Περιγραφή
Ο προσδιορισμός των αυτοαντισωμάτων έναντι της πρωτεΐνης p53 αποκτά αυξανόμενη σημασία στην ογκολογική διάγνωση. Περίπου στο 60% των καρκίνων, παρατηρείται μετάλλαξη στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53, η οποία οδηγεί σε απώλεια της ανασταλτικής λειτουργίας της πρωτεΐνης p53 στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα αυτοαντισώματα p53 στοχεύουν την τροποποιημένη πρωτεΐνη p53 που προκύπτει από τη μετάλλαξη. Αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανεξάρτητος καρκινικός δείκτης με υψηλή ειδικότητα για την έγκαιρη ανίχνευση ύποπτων νεοπλασιών, την παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου, καθώς και την παρακολούθηση μετά από χειρουργική αφαίρεση όγκου ή χημειοθεραπεία.
Το γονίδιο p53 εντοπίζεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 17 και αναγνωρίζεται εδώ και χρόνια ο κρίσιμος ρόλος του ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Η αδρανοποίηση του p53 προδιαθέτει τα κύτταρα σε κακοήθη μετασχηματισμό, γι’ αυτό και αναφέρεται ως «ο φύλακας του γονιδιώματος». Αποτελεί την πιο συχνή μετάλλαξη που ανιχνεύεται σε καρκίνους, εμφανιζόμενη στο ήμισυ όλων των συμπαγών όγκων, υπογραμμίζοντας τη σημασία του στην προστασία των κυττάρων από την καρκινογένεση. Η συχνότητα των μεταλλάξεων ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, από 5%-12% σε κακοήθειες του τραχήλου της μήτρας και αιματολογικές, έως 40%-50% στον καρκίνο του παχέος εντέρου και των ωοθηκών. Επιπλέον, σε καρκίνους χωρίς ανιχνεύσιμη μετάλλαξη p53, θεωρείται ότι υπάρχει δυσλειτουργία του p53, πιθανώς λόγω μηχανισμών διαφορετικών από τη μετάλλαξη.
Η p53 λειτουργεί ως καταστολέας όγκων, αναστέλλοντας την εξάπλωση ελαττωματικών κυττάρων. Η ρύθμισή της επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες ως απόκριση σε κυτταρικό στρες ή βλάβες, όπως βλάβη του DNA, υποξία, μείωση μήκους τελομερών, ογκογονική διέγερση ή ακτινοβολία. Το γονίδιο p53 κωδικοποιεί μια φωσφοπρωτεΐνη 393 αμινοξέων, με μοριακό βάρος 53 kDa, η οποία διακρίνεται σε τρεις περιοχές: μια αμινοτελική (-NH2) (αμινοξέα 1-100), μια κεντρική (αμινοξέα 100-300) και μια καρβοξυτελική (-COOH) (αμινοξέα 320-360). Σχεδόν όλες οι μεταλλάξεις εντοπίζονται στην κεντρική περιοχή, η οποία περιέχει τις θέσεις δέσμευσης του DNA. Συνεπώς, η δυσλειτουργία του p53 πιθανότατα οφείλεται σε μεταλλάξεις που μεταβάλλουν τον τρόπο δέσμευσης του DNA. Η έκφραση της φυσιολογικής πρωτεΐνης p53 είναι ενδοπυρηνική, με χρόνο ημιζωής 5-30 λεπτά, και υπόκειται σε πολύπλοκη ρύθμιση. Η ενεργή p53 ασκεί ογκοκατασταλτική δράση προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και αυτοφαγία. Η διακοπή του κυτταρικού κύκλου παρέχει αρχικά επιπλέον χρόνο στο κύτταρο για την επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA.
Η διαταραχή της μεταγραφικής λειτουργίας του γονιδίου p53 και η επακόλουθη παραγωγή μιας ανενεργού μεταλλαγμένης πρωτεΐνης p53 επιτρέπει στα κύτταρα να διαφύγουν τους ελέγχους της κυτταρικής απόπτωσης. Αυτό οδηγεί σε ανεξέλεγκτη εξάπλωση μη φυσιολογικών κυττάρων και προδιάθεση για κακοήθη μετασχηματισμό.
Η ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων αντι-p53 αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Crawford το 1982 στο 9% των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Η έρευνα για τα αυτοαντισώματα αναζωογονήθηκε τη δεκαετία του 1990, όταν αναγνωρίστηκε ο κρίσιμος ρόλος του γονιδίου p53 στην καρκινογένεση. Η ακριβής αιτία της διέγερσης της παραγωγής των αυτοαντισωμάτων αντι-p53 παραμένει άγνωστη, αλλά πιστεύεται ότι σχετίζεται με την παρουσία μετάλλαξης p53 και την υπερέκφραση της πρωτεΐνης p53.
Ο επιπολασμός των αντισωμάτων αντι-p53 συσχετίζεται με τον βαθμό κακοήθειας του καρκίνου. Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αντισωμάτων αντι-p53 σχετίζεται στατιστικά και με υψηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων στο γονίδιο p53.
Αμιάντωση: Υπάρχουν στατιστικά στοιχεία που υποδεικνύουν σχέση μεταξύ των αυτοαντισωμάτων p53 και της επακόλουθης ανάπτυξης κακοήθειας, με θετική προγνωστική αξία και μέσο χρόνο διάγνωσης έως 4 έτη.
Καρκίνος του προστάτη: Ασθενείς με καρκίνο του προστάτη εμφανίζουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ολικού ειδικού προστατικού αντιγόνου και αντισωμάτων p53 σε σύγκριση με ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη. Ωστόσο, τα αντισώματα p53 στον ορό ενδέχεται να μην συσχετίζονται με το κλινικό στάδιο της νόσου.
Καρκίνος ωοθηκών: Η ευαισθησία των αντισωμάτων p53 στον ορό, ως μοναδικός δείκτης για καρκινώματα των ωοθηκών, είναι χαμηλή και δεν αναφέρεται σημαντική πρόσθετη επίδραση στο ποσοστό ανίχνευσης του CA 125 (αν και το CA 125 συσχετίζεται με τα αντισώματα p53 στον ορό). Δεν έχουν αναφερθεί συσχετίσεις μεταξύ των αντισωμάτων p53 και του κλινικού σταδίου, της ηλικίας ή της ιστολογίας αυτών των καρκίνων.
Καρκίνωμα της μήτρας: Έως και 23% των ασθενών με καρκίνωμα της μήτρας έχουν θετικά αντισώματα p53 στον ορό.
Καρκίνος του μαστού: Μεταξύ 8% και 11% των ασθενών είναι θετικές για αντισώματα p53 σε δοκιμασίες προσυμπτωματικού ελέγχου.
Μεσοθηλίωμα υπεζωκότα: Έως και 7% των ασθενών με κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα είναι θετικοί για αντισώματα p53, ενώ στον καρκίνο του πνεύμονα η ευαισθησία κυμαίνεται μεταξύ 15% και 17%.
Καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων οισοφάγου: Έως και 27%-30% των ασθενών είναι θετικοί για αντισώματα p53 στον ορό. Υψηλός τίτλος p53 μετά την εκτομή του όγκου αποτελεί προγνωστικό δείκτη υποτροπής. Ένας υψηλός τίτλος p53 είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας και υποδηλώνει προχωρημένο στάδιο καρκινώματος του οισοφάγου. Το ποσοστό των ασθενών με αντισώματα p53 στον ορό μπορεί να είναι υψηλότερο σε σύγκριση με το CEA σε ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα.
Αδενοκαρκίνωμα: Τα αντισώματα p53 στον ορό ανιχνεύονται σε ποσοστό έως 18%-63% των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα, αλλά μόνο στο 3% των ασθενών με αδένωμα. Σε σύγκριση με τους άλλους δύο δείκτες αδενοκαρκινώματος, το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) και το καρκινικό αντιγόνο CA19-9, οι οποίοι δεν έδειξαν σημαντική διαφορά μεταξύ επιφανειακού αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου και αδενώματος, το p53 μπορεί να συμβάλει στη διαφοροποίηση μεταξύ των δύο δυσπλασιών.
Ψευδώς θετικά αποτελέσματα στον φυσιολογικό ανθρώπινο πληθυσμό είναι μικρότερα από 1.1% έως και 3.6% σε ασθενείς με αναπνευστικές παθήσεις.
Δεν έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σύνδρομο Sjogren ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Πώς γίνεται
Η μέτρηση των αυτοαντισωμάτων p53 πραγματοποιείται μέσω αιμοληψίας. Δεν απαιτείται προηγούμενη νηστεία.