Περιγραφή
Η ανεπάρκεια της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης (DBP) αποτελεί μια σπάνια, αυτοσωμική υπολειπόμενη γενετική πάθηση που επηρεάζει τη λειτουργία των υπεροξεισωμάτων. Τα υπεροξεισώματα είναι οργανίδια των κυττάρων που διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο σε μεταβολικές διεργασίες, όπως η διάσπαση των λιπαρών οξέων. Η ανεπάρκεια DBP οδηγεί σε διαταραχή της διάσπασης συγκεκριμένων λιπαρών οξέων, προκαλώντας ποικίλα προβλήματα υγείας. Πρόκειται για μια διαταραχή της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων στα υπεροξεισώματα, η οποία οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο HSD17B4 και κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Ο επιπολασμός της νόσου εκτιμάται σε 1 στα 100.000 άτομα. Η παθολογία αυτή έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση στο πλάσμα λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFA), καθώς και πριστανικού και φυτανικού οξέος. Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας DBP περιλαμβάνεται στον ευρύτερο Γενετικό Έλεγχο Μονογονιδιακών Νοσημάτων, ο οποίος καλύπτει περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα. Η γενετική βάση της ανεπάρκειας DBP έγκειται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HSD17B4, το οποίο κωδικοποιεί την D-διλειτουργική πρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεΐνη είναι απαραίτητη για δύο βασικές ενζυμικές δραστηριότητες εντός των υπεροξεισωμάτων: την ενοϋλο-CoA υδρατάση και την 3-υδροξυακυλο-CoA αφυδρογονάση. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο οδηγούν σε ανεπαρκή παραγωγή λειτουργικής D-διλειτουργικής πρωτεΐνης. Οι ενζυμικές δραστηριότητες της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης είναι κρίσιμες για τη διάσπαση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFAs) και των λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Η ανεπάρκεια αυτών των δραστηριοτήτων προκαλεί συσσώρευση των VLCFA και των λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας, οδηγώντας σε βλάβες σε διάφορους ιστούς και όργανα. Τα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν νευρολογική συμμετοχή (αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία, επιληπτικές κρίσεις), ηπατική δυσλειτουργία (ηπατομεγαλία), μυϊκή αδυναμία και υποτονία, καθώς και προβλήματα όρασης και ακοής. Μπορεί επίσης να επηρεαστούν η καρδιά, οι νεφροί και ο σκελετός. Η έναρξη και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών, με εκδηλώσεις από τη βρεφική ηλικία έως την παιδική. Προς το παρόν, δεν υπάρχει θεραπεία για την ανεπάρκεια DBP. Η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική και περιλαμβάνει διαιτητική διαχείριση, φυσικοθεραπεία, εργοθεραπεία και συμπτωματική αγωγή, με στόχο την ανακούφιση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Η πρόγνωση ποικίλλει και η διαταραχή μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή σε σοβαρές περιπτώσεις. Ο βαθμός της νευρολογικής βλάβης και η έκταση της προσβολής των οργάνων καθορίζουν τη συνολική πρόγνωση. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων. Η διάγνωση περιλαμβάνει βιοχημικές εξετάσεις για την ανίχνευση αυξημένων επιπέδων συγκεκριμένων λιπαρών οξέων σε δείγματα αίματος ή ούρων, ενώ ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις στο γονίδιο HSD17B4 επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Οι υπεροξεισωμικές διαταραχές προκύπτουν είτε από ελαττώματα στη βιογένεση των υπεροξεισωμάτων είτε από δυσλειτουργία βασικών ενζύμων του μεταβολισμού τους. Η ανεπάρκεια DBP ανήκει στη δεύτερη κατηγορία, συνήθως λόγω σημειακής μετάλλαξης ή διαγραφής στο γονίδιο HSD17B4. Η D-διλειτουργική πρωτεΐνη, γνωστή και ως πολυλειτουργικό ένζυμο τύπου 2 (MFE-2), είναι υπεύθυνη για τη δεύτερη και τρίτη αντίδραση της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων στα υπεροξεισώματα. Η ανεπάρκεια DBP ταξινομείται σε τρεις υποτύπους (I, II, III) ανάλογα με την ανεπάρκεια της ενζυμικής δραστηριότητας. Οι συχνότερες παθογόνες παραλλαγές είναι η c.46G>A (p.Gly16Ser), που σχετίζεται με DBP τύπου III, και η c.1369A>T (p.Asn457Tyr), που προκαλεί DBP τύπου II. Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας DBP αναλύει τις δύο συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου HSD17B4. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η συγκεκριμένη τεχνική ανάλυσης εστιάζει μόνο στις αναφερόμενες μεταλλάξεις, οι οποίες είναι οι σημαντικότερες και συχνότερες βιβλιογραφικά. Ενδέχεται να υπάρχουν άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις που δεν ανιχνεύονται με αυτή τη μέθοδο, για τις οποίες απαιτούνται διαφορετικές τεχνικές, όπως η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
Πώς γίνεται
Ο γενετικός έλεγχος για την ανεπάρκεια της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης πραγματοποιείται με τη συλλογή γενετικού υλικού από το εσωτερικό των παρειών (με χρήση μπατονέτας). Η διαδικασία μπορεί να γίνει είτε με λήψη του δείγματος στις εγκαταστάσεις της Διαγνωστικής Αθηνών, είτε με λήψη του δείγματος στο σπίτι, όπου αποστέλλονται τα απαραίτητα υλικά συλλογής και η επιστροφή του δείγματος γίνεται μέσω courier.