Κλινική σημασία
Η πολυπαραμετρική ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης σε καρκινικούς όγκους του μαστού αποτελεί ένα διαγνωστικό εργαλείο που αξιολογεί συγκεκριμένα γονίδια για την πρόβλεψη της πορείας της νόσου, του κινδύνου υποτροπής και μετάστασης, καθώς και για την καθοδήγηση της θεραπευτικής επιλογής. Στόχος είναι η ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων. Κάθε καρκίνος του μαστού διαθέτει ένα μοναδικό γενετικό προφίλ, διαφορετικό από τον υγιή περιβάλλοντα ιστό. Τα γονίδια του όγκου καθορίζουν την ταχύτητα ανάπτυξής του, την πιθανότητα μετάστασης, την ορμονοεξάρτητη ανάπτυξη (οιστρογόνα, προγεστερόνη), την υπερέκφραση πρωτεϊνών όπως η Her-2/neu, και την ανταπόκριση σε διάφορες θεραπείες. Η ρύθμιση των γονιδίων του όγκου επιτυγχάνεται μέσω της γονιδιακής έκφρασης, δηλαδή του χρόνου και της ποσότητας παραγωγής RNA και πρωτεϊνών. Τα αποτελέσματα της γονιδιακής έκφρασης περιλαμβάνουν τόσο την αύξηση (υπερέκφραση) όσο και τη μείωση (υποέκφραση) της παραγωγής των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Οι πολυπαραμετρικές εξετάσεις μετρούν ταυτόχρονα την έκφραση πολλών καρκινικών γονιδίων, με το συνολικό αποτέλεσμα να εκφράζεται ως βαθμολογία, η οποία χρησιμοποιείται για την πρόβλεψη της συμπεριφοράς του όγκου.
Τι ελέγχει η εξέταση
Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τον συχνότερο καρκίνο στις γυναίκες (εξαιρουμένου του καρκίνου του δέρματος) και τη δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο. Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου, το 2008 αναμένονταν 182.460 νέες περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου του μαστού και 67.770 περιπτώσεις in situ, ενώ 40.480 γυναίκες και 450 άνδρες προβλεπόταν να καταλήξουν από τη νόσο. Η επιτυχής αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού βασίζεται στην έγκαιρη διάγνωση, την άμεση έναρξη θεραπείας και την επιλογή της βέλτιστης, εξατομικευμένης θεραπείας για κάθε ασθενή και τύπο καρκίνου. Οι καρκίνοι διαφέρουν ως προς την επιθετικότητα, την παρουσία υποδοχέων οιστρογόνων ή προγεστερόνης (που προάγουν την ανάπτυξη), την υπερέκφραση Her-2/neu, και την ευαισθησία στη χημειοθεραπεία. Η θεραπεία συνήθως περιλαμβάνει συνδυασμούς χειρουργικής επέμβασης, ακτινοθεραπείας, χημειοθεραπείας, ορμονοθεραπείας, στοχευμένης και ενίοτε βιολογικής θεραπείας. Η επιλογή της θεραπείας καθορίζεται από παράγοντες όπως η ηλικία και η γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς, το μέγεθος του όγκου, η παρουσία υποδοχέων προγεστερόνης/οιστρογόνων, η υπερέκφραση Her-2/neu, ο βαθμός διαφοροποίησης του όγκου, το στάδιο της νόσου (εντοπισμένος, τοπικά προχωρημένος, μεταστατικός) και η παρουσία καρκινικών κυττάρων στους λεμφαδένες. Ασθενείς με μικρούς, εντοπισμένους καρκίνους χωρίς λεμφαδενική διήθηση ενδέχεται να λάβουν επικουρικές θεραπείες (π.χ. χημειοθεραπεία, ταμοξιφαίνη για ορμονοευαίσθητους καρκίνους) για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής. Ωστόσο, οι επικουρικές θεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές σε όλους τους ασθενείς. Οι πολυπαραμετρικές εξετάσεις γονιδιακής έκφρασης στοχεύουν στην αξιολόγηση της πρόγνωσης και του κινδύνου υποτροπής, παρέχοντας πληροφορίες για το ποιες ασθενείς θα ωφεληθούν από την επικουρική θεραπεία. Αυτές οι εξετάσεις είναι σχετικά νέες, απαιτούν μικρή ποσότητα ιστού όγκου και εξειδικευμένη επεξεργασία. Προς το παρόν, χρησιμοποιούνται κυρίως σε καρκίνους χωρίς λεμφαδενική διήθηση και έχουν αναπτυχθεί για συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών. Παρόλο που μπορούν να βοηθήσουν στην ταυτοποίηση ασθενών με υψηλό ή χαμηλό κίνδυνο υποτροπής, η πλήρης κλινική τους χρησιμότητα βρίσκεται ακόμα υπό διερεύνηση. Πολλές πολυπαραμετρικές εξετάσεις γονιδιακής έκφρασης είναι διαθέσιμες, αλλά οι περισσότερες θεωρούνται ερευνητικά εργαλεία. Δύο από αυτές, το Oncotype DX και το MammaPrint, έχουν λάβει έγκριση από τον FDA. Το Oncotype DX περιλαμβάνεται στις συστάσεις της ASCO (2007) για την πρόβλεψη του κινδύνου υποτροπής σε ασθενείς που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη. Η ASCO θεωρεί το MammaPrint και άλλες εξετάσεις (όπως το Rotterdam Signature και το Breast Cancer Gene Expression Ratio) πολλά υποσχόμενες, αλλά απαιτούνται επιπλέον δεδομένα για την κλινική τους χρησιμότητα πριν από την υιοθέτηση επίσημων συστάσεων. Το NCCN και η NBCC αναγνωρίζουν επίσης το δυναμικό αυτών των εξετάσεων, αλλά τονίζουν την ανάγκη περαιτέρω έρευνας. Μεγάλες κλινικές δοκιμές, όπως η TAILORx και η MINDACT, βρίσκονται σε εξέλιξη για να διευκρινίσουν την κλινική χρησιμότητα και την ικανότητα αυτών των εξετάσεων να καθοδηγήσουν τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, με τα αποτελέσματα να αναμένονται σε αρκετά χρόνια.
Η εξέταση
Εξετάσεις Oncotype DX Πρόκειται για ένα προφίλ έκφρασης 21 γονιδίων (16 σχετιζόμενα με τον καρκίνο και 5 γονίδια αναφοράς), αναλύοντας την έκφραση κάθε γονιδίου εις τριπλούν. Χρήση Αξιολογεί την πιθανότητα υποτροπής του καρκίνου του μαστού και εκτιμά το όφελος από την επικουρική χημειοθεραπεία. Τύπος ασθενή/όγκου Ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο καρκίνο σταδίου Ι ή ΙΙ, θετικό στους υποδοχείς οιστρογόνων, αρνητικό στους λεμφαδένες, που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη. Τύπος δείγματος Ιστός όγκου ενσωματωμένος σε παραφίνη και σταθεροποιημένος με φορμαλίνη. Μέθοδος Ποσοτική RT-PCR (αντίστροφη μεταγραφάση-αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης). Αποτελέσματα Παρέχεται μια βαθμολογία επανεμφάνισης του όγκου από 0 έως 100. Βαθμολογία <18 υποδηλώνει χαμηλό κίνδυνο υποτροπής εντός 10 ετών, >31 υψηλό κίνδυνο, και 18-30 ενδιάμεσο κίνδυνο. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από την επικουρική χημειοθεραπεία. Κατάσταση της εξέτασης Εγκεκριμένη από τον FDA, εμπορικά διαθέσιμη.
MammaPrint Αποτελεί ένα προφίλ έκφρασης 70 καρκινικών γονιδίων, αναλύοντας την έκφραση κάθε γονιδίου εις τριπλούν, μαζί με γονίδια αναφοράς για κανονικοποίηση και αρνητικούς μάρτυρες. Χρήση Προβλέπει την πιθανότητα επανεμφάνισης του καρκίνου εντός 5 έως 10 ετών. Τύπος ασθενή/όγκου Πρόσφατα διαγνωσμένοι ασθενείς κάτω των 61 ετών με καρκίνο σταδίου Ι ή ΙΙ, με μέγεθος όγκου <5 εκατοστά και αρνητικούς λεμφαδένες. Τύπος δείγματος Φρέσκο κατεψυγμένο δείγμα όγκου με τουλάχιστον 30% κακοήθη κύτταρα. Μέθοδος Μικροσυστοιχίες DNA. Αποτελέσματα Υπολογίζεται ένας δείκτης έκφρασης γονιδίων και γίνεται προγνωστική κατάταξη σε χαμηλού ή υψηλού κινδύνου. Κατάσταση της εξέτασης Εγκεκριμένη από τον FDA, εμπορικά διαθέσιμη στην Ολλανδία.
Breast Cancer Gene Expression Ratio, 2-gene ratio, H/I ή HOXB13/IL17BR Πρόκειται για μια εξέταση έκφρασης 2 γονιδίων που αξιολογεί τον λόγο έκφρασης H:I μεταξύ του γονιδίου homeobox (HOXB13) και του γονιδίου του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-17Β (IL-17BR). Χρήση Συμβάλλει στην πρόβλεψη της υποτροπής του καρκίνου. Τύπος ασθενή/όγκου Πρόσφατα διαγνωσμένοι ασθενείς με καρκίνο του μαστού, θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων και αρνητικούς λεμφαδένες. Τύπος δείγματος Ιστός όγκου ενσωματωμένος σε παραφίνη και σταθεροποιημένος με φορμαλίνη. Μέθοδος Ποσοτική RT-PCR. Αποτελέσματα Δίνονται ως λόγος H:I, με τον κίνδυνο υποτροπής εντός 5 ετών να αυξάνεται ανάλογα με την αύξηση του λόγου. Κατάσταση της εξέτασης Εμπορικά διαθέσιμη, αλλά η ASCO συνιστά περαιτέρω αξιολόγηση των δεδομένων για την κλινική της χρήση.
Rotterdam Signature 76- Gene Panel Αυτή η εξέταση μετρά την έκφραση 76 γονιδίων. Εξήντα γονίδια στοχεύουν στην αξιολόγηση δειγμάτων θετικών στους υποδοχείς οιστρογόνων, ενώ 16 γονίδια αξιολογούν δείγματα αρνητικά στους υποδοχείς οιστρογόνων. Χρήση Βοηθά στην πρόβλεψη του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου. Τύπος ασθενή/όγκου Ασθενείς με καρκίνο του μαστού και αρνητικούς λεμφαδένες. Τύπος δείγματος Φρέσκο κατεψυγμένο δείγμα όγκου. Μέθοδος Μικροσυστοιχίες έκφρασης RNA. Αποτελέσματα Δίνονται ως κίνδυνος υποτροπής. Κατάσταση της εξέτασης Σε ερευνητικό στάδιο, δεν είναι εμπορικά διαθέσιμη.
Συχνές ερωτήσεις
- Τι γίνεται στην περίπτωση που ο καρκίνος του μαστού δεν πληροί τα κριτήρια για την πολυπαραμετρική εξέταση της έκφρασης γονιδίων? Αν δεν πληροί τα κριτήρια, τότε αυτές οι εξετάσεις δεν θα είναι δυνατό να χρησιμοποιηθούν. Μελλοντικές μελέτες μπορεί να υποστηρίζουν την χρήση της εξέτασης και σε άλλους πληθυσμούς ασθενών.
- Πρέπει να κάνω περισσότερες από μια πολυπαραμετρικές εξετάσεις έκφρασης γονιδίων? Αυτό δεν είναι γενικά απαραίτητο. Αν και οι εξετάσεις που είναι έως τώρα διαθέσιμες, δεν αλληλεπικαλύπτει η μια την άλλη στα γονίδια που αξιολογούνται, τα ευρήματά τους στοχεύουν στην αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου.
- Μπορεί μια εξέταση αίματος να χρησιμοποιηθεί για να γίνουν οι εξετάσεις έκφρασης γονιδίων? Οι εξετάσεις αίματος χρησιμοποιούνται για να αξιολογήσουν άλλες πλευρές του καρκίνου του μαστού αλλά δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν να γίνουν οι πολυπαραμετρικές εξετάσεις έκφρασης γονιδίων. Αυτό που αξιολογείται είναι η πιθανή συμπεριφορά του όγκου οπότε η εξέταση απαιτεί ιστό και κύτταρα του όγκου.