ABRYSVO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εμβόλια, άλλα ιικά εμβόλια. Κωδικός ATC: J07BX05 Μηχανισμός δράσης Το Abrysvo περιέχει δύο αντιγόνα ανασυνδυασμένης σταθεροποιημένης προ της σύντηξης πρωτεΐνης F του RSV που αντιπροσωπεύουν τις υποομάδες RSV-A και RSV-B. Η προ της σύντηξης πρωτεΐνη F είναι ο κύριος στόχος των αντισωμάτων εξουδετέρωσης που αποτρέπουν τη λοίμωξη από RSV. Μετά από ενδομυική χορήγηση, τα αντιγόνα προ της σύντηξης πρωτεΐνης F προκαλούν ανοσολογική απόκριση, η οποία προστατεύει από τη νόσο του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (LRTD, lower respiratory tract disease), που σχετίζεται με τον RSV. Στα βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εμβολιάστηκαν με Abrysvo μεταξύ της 24ης και της 36ης εβδομάδας της κύησης, η προστασία έναντι της LRTD που σχετίζεται με τον RSV οφείλεται στη μεταφορά των αντισωμάτων εξουδετέρωσης του RSV μέσω του πλακούντα. Οι ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω προστατεύονται με ενεργητική ανοσοποίηση. Κλινική αποτελεσματικότητα Βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 μηνών με ενεργητική ανοσοποίηση των εγκύων γυναικών Η μελέτη 1 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (σε αναλογία 1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας άπαξ δόσης Abrysvo στην πρόληψη της LRTD που σχετίζεται με τον RSV σε βρέφη που γεννήθηκαν από έγκυες γυναίκες που εμβολιάστηκαν μεταξύ της 24ης και της 36ης εβδομάδας της κύησης. Η ανάγκη επαναληπτικού εμβολιασμού σε επόμενες εγκυμοσύνες δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως LRTD που σχετίζεται με τον RSV ορίστηκε η επιβεβαίωση RSV μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφής (RT-PCR) και με διενέργεια ιατρικής επίσκεψης σε άτομα, σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα αναπνευστικά συμπτώματα: γρήγορη αναπνοή, χαμηλός κορεσμός οξυγόνου (SpO2 < 95%) και εισολκή του θωρακικού τοιχώματος. Η σοβαρή LRTD που σχετίζεται με τον RSV ορίστηκε ως LRTD που σχετίζεται με τον RSV που πληρούσε επιπλέον τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: πολύ γρήγορη αναπνοή, χαμηλός κορεσμός οξυγόνου (SpO2 < 93%), συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου υψηλής ροής μέσω ρινικού σωλήνα ή μηχανικός αερισμός, εισαγωγή στη ΜΕΘ για > 4 ώρες ή/και αδυναμία ανταπόκρισης/απώλεια των αισθήσεων. Στη μελέτη αυτή, 3.711 έγκυες γυναίκες με μη επιπλεγμένη, μονήρη κύηση τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα Abrysvo και 3.709 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ως αποτελεσματικότητα του εμβολίου (Vaccine efficacy, VE) ορίστηκε η μείωση του σχετικού κινδύνου του καταληκτικού σημείου στην ομάδα Abrysvo σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου για τα βρέφη που γεννήθηκαν από έγκυες γυναίκες που συμμετείχαν στην παρεμβατική μελέτη. Στην κύρια ανάλυση, υπήρχαν δύο κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα οποία αξιολογήθηκαν παράλληλα: σοβαρή LRTD με θετικό RSV για την οποία χρειάστηκε ιατρική 7 παρακολούθηση και LRTD με θετικό RSV για την οποία χρειάστηκε ιατρική παρακολούθηση, η οποία εκδηλώθηκε εντός 90, 120, 150 ή 180 ημερών μετά τη γέννηση. Από τις έγκυες γυναίκες που έλαβαν το Abrysvo, το 65% ήταν λευκής φυλής, το 20% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανίδες και το 29% ήταν Ισπανόφωνες/Λατινοαμερικανίδες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 29 έτη (εύρος 16-45 έτη), το 0,2% των συμμετεχόντων ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών και το 4,3% ήταν ηλικίας κάτω των 20 ετών. Η διάμεση ηλικία κύησης κατά τον εμβολιασμό ήταν 31 εβδομάδες και 2 ημέρες (εύρος 24 εβδομάδες και 0 ημέρες έως 36 εβδομάδες και 4 ημέρες). Η διάμεση ηλικία κύησης του βρέφους κατά τη γέννηση ήταν 39 εβδομάδες και 1 ημέρα (εύρος 27 εβδομάδες και 3 ημέρες έως 43 εβδομάδες και 6 ημέρες). Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου παρουσιάζεται στους Πίνακες 2 και 3. Πίνακας 2 Αποτελεσματικότητα του εμβολίου Abrysvo έναντι της σοβαρής LRTD για την οποία χρειάστηκε ιατρική παρακολούθηση, η οποία προκαλείται από τον RSV - σε βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 μηνών με ενεργητική ανοσοποίηση των εγκύων γυναικών - Μελέτη 1 Χρονική περίοδος Abrysvo Εικονικό φάρμακο VE% Αριθμός περιπτώσεων Αριθμός περιπτώσεων (CI)α Ν = 3.495 Ν = 3.480 90 ημέρες 6 33 81,8 (40,6, 96,3) 120 ημέρες 12 46 73,9 (45,6, 88,8) 150 ημέρες 16 55 70,9 (44,5, 85,9) 180 ημέρες 19 62 69,4 (44,3, 84,1) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, VE = αποτελεσματικότητα του εμβολίου α 99,5% CI στις 90 ημέρες, 97,58% CI σε επόμενα διαστήματα Πίνακας 3 Αποτελεσματικότητα του εμβολίου Abrysvo έναντι της LRTD για την οποία χρειάστηκε ιατρική παρακολούθηση, η οποία προκαλείται από τον RSV - σε βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 μηνών με ενεργητική ανοσοποίηση των εγκύων γυναικών - Μελέτη 1 Χρονική περίοδος Abrysvo Εικονικό φάρμακο VE% Αριθμός περιπτώσεων Αριθμός περιπτώσεων (CI)α Ν = 3.495 Ν = 3.480 90 ημέρες 24 56 57,1 (14,7, 79,8) 120 ημέρες 35 81 56,8 (31,2, 73,5) 150 ημέρες 47 99 52,5 (28,7, 68,9) 180 ημέρες 57 117 51,3 (29,4, 66,8) CI = διάστημα εμπιστοσύνης, VE = αποτελεσματικότητα του εμβολίου α 99,5% CI στις 90 ημέρες, 97,58% CI σε επόμενα διαστήματα Διενεργήθηκε μια μεταγενέστερη ανάλυση της VE ανάλογα με την ηλικία κύησης της μητέρας για σοβαρή LRTD για την οποία χρειάστηκε ιατρική παρακολούθηση που εκδηλώθηκε εντός 180 ημερών, η VE ήταν 57,2% (95% CI 10,4, 80,9) για τις γυναίκες που εμβολιάστηκαν νωρίς στην εγκυμοσύνη (24 έως <30 εβδομάδες) και 78,1% (95% ΔΕ 52,1, 91,2) για τις γυναίκες που εμβολιάστηκαν αργότερα στο επιλέξιμο διάστημα εγκυμοσύνης (30 έως 36 εβδομάδες). Για την LRTD για την οποία χρειάστηκε ιατρική παρακολούθηση που εκδηλώθηκε εντός 180 ημερών, η VE ήταν 30,9% (95% CI -14,4, 58,9) για τις γυναίκες που εμβολιάστηκαν νωρίς στην εγκυμοσύνη (24 έως <30 εβδομάδες) και 62,4% (95% CI 41,6, 76,4) για τις γυναίκες που εμβολιάστηκαν αργότερα στο επιλέξιμο διάστημα εγκυμοσύνης (30 έως 36 εβδομάδες). 8 Άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω Η Μελέτη 2 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Abrysvo στην πρόληψη της νόσου LRTD που σχετίζεται με τον RSV σε άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω. Ως LRTD που σχετίζεται με τον RSV ορίστηκε η επιβεβαιωμένη με RT-PCR νόσος του RSV με δύο ή περισσότερα ή με τρία ή περισσότερα από τα ακόλουθα αναπνευστικά συμπτώματα εντός 7 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και τα οποία διαρκούν περισσότερο από 1 ημέρα κατά τη διάρκεια της ίδιας νόσου: νέα εμφάνιση πονόλαιμου ή αυξημένος βήχας, συριγμός, παραγωγή πτυέλων, δύσπνοια (≥ 25 αναπνοές/λεπτό ή αύξηση κατά 15% από την αρχική τιμή ηρεμίας). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 1:1) ώστε να λάβουν Abrysvo (n = 18.487) ή εικονικό φάρμακο (n = 18.479). Κατά την ένταξη έγινε στρωματοποίηση με βάση την ηλικία: 60- 69 ετών (63%), 70-79 ετών (32%) και ≥ 80 ετών (5%). Άτομα με σταθερές χρόνιες υποκείμενες παθήσεις ήταν επιλέξιμα για τη μελέτη αυτή και 52% των συμμετεχόντων είχαν τουλάχιστον 1 προκαθορισμένη πάθηση. 16% των συμμετεχόντων εντάχθηκαν με σταθερές χρόνιες καρδιοπνευμονικές παθήσεις, όπως άσθμα (9%), χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (7%) ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2%). Τα ανοσοκατεσταλμένα άτομα ήταν μη επιλέξιμα. Ο κύριος στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου (VE), η οποία ορίστηκε ως η μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης πρώτου επεισοδίου LRTD που σχετίζεται με τον RSV στην ομάδα Abrysvo σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου κατά την πρώτη περίοδο RSV. Από τους συμμετέχοντες που έλαβαν το Abrysvo, το 51% ήταν άνδρες και το 80% ήταν λευκής φυλής, το 12% ήταν μαύρης φυλής ή Aφροαμερικανοί και το 42% ήταν Ισπανόφωνοι/Λατινοαμερικανοί. Η διάμεση τιμή ηλικίας των συμμετεχόντων ήταν τα 67 έτη (εύρος 59-95 έτη). Στο τέλος της πρώτης περιόδου RSV η ανάλυση κατέδειξε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα για το Abrysvo όσον αφορά τη μείωση της LRTD που σχετίζεται με τον RSV με ≥ 2 συμπτώματα και με ≥ 3 συμπτώματα. Οι πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου στο τέλος της πρώτης περιόδου RSV (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 7,4 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. 9 Πίνακας 4 Αποτελεσματικότητα του εμβολίου Abrysvo κατά της νόσου RSV - ενεργητική ανοσοποίηση ατόμων ηλικίας 60 ετών και άνω - Μελέτη 2 Καταληκτικό σημείο Abrysvo Εικονικό VE (%) αποτελεσματικότητας φάρμακο (95% CI) Ν n N n Πρώτο επεισόδιο LRTD Συνολικά 18.058 15 18.076 43 65,1 (35,9, 82,0) που σχετίζεται με τον Ηλικία 60- 11.305 10 11.351 25 60,0 (13,8, 82,9) RSV με ≥ 2 69 ετών συμπτώματαα Ηλικία 70- 5.750 4 5.742 12 66,7 (-10,0, 92,2) 79 ετών Με ≥ 1 9.377 8 9.432 22 63,6 (15,2, 86,0) σημαντική υποκείμενη πάθηση Πρώτο επεισόδιο LRTD Συνολικά 18.058 2 18.076 18 88,9 (53,6, 98,7) που σχετίζεται με τον Ηλικία 60- 11.305 2 11.351 11 81,8 (16,7, 98,0) RSV με ≥ 3 69 ετών συμπτώματαβ Ηλικία 70- 5.750 0 5.742 4 100 (-51,5, 100,0) 79 ετών Με ≥ 1 9.377 2 9.432 11 81,8 (16,7, 98,0) σημαντική υποκείμενη πάθηση CI - διάστημα εμπιστοσύνης, RSV - αναπνευστικός συγκυτιακός ιός, VE - αποτελεσματικότητα εμβολίου N = αριθμός συμμετεχόντων, n = αριθμός περιπτώσεων α Σε μια διερευνητική ανάλυση στην υποομάδα RSV A (Abrysvo n = 3, εικονικό φάρμακο n = 16), η VE ήταν 81,3% (CI 34,5, 96,5) και στην υποομάδα RSV B (Abrysvo n = 12, εικονικό φάρμακο n = 26), η VE ήταν 53,8% (CI 5,2, 78,8). β Σε μια διερευνητική ανάλυση στην υποομάδα RSV A (Abrysvo n = 1, εικονικό φάρμακο n = 5), η VE ήταν 80,0% (CI -78,7, 99,6) και στην υποομάδα RSV B (Abrysvo n = 1, εικονικό φάρμακο n = 12), η VE ήταν 91,7% (CI 43,7, 99,8). Δεν μπορεί να συναχθεί συμπέρασμα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου στην υποομάδα των συμμετεχόντων ηλικίας 80 ετών και άνω (995 και 981 συμμετέχοντες στις ομάδες του Abrysvo και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα), λόγω του μικρού συνολικού αριθμού περιπτώσεων που συγκεντρώθηκαν (7 περιπτώσεις LRTD που σχετίζεται με τον RSV με ≥ 2 συμπτώματα και 3 περιπτώσεις LRTD που σχετίζεται με τον RSV με ≥ 3 συμπτώματα). Αποτελεσματικότητα κατά της LRTD που σχετίζεται με τον RSV κατά τη διάρκεια 2 περιόδων RSV σε άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω Σε 2 περιόδους RSV με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 16,4 μηνών, η VE έναντι της LRTD που σχετίζεται με τον RSV με ≥ 2 συμπτώματα ήταν 58,8% (95% CI 43,0, 70,6, 54 περιπτώσεις στην ομάδα του Abrysvo και 131 περιπτώσεις στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και με ≥ 3 συμπτώματα ήταν 81,5% (95% CI 63,3, 91,6, 10 περιπτώσεις στην ομάδα του Abrysvo και 54 περιπτώσεις στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Η VE έναντι της LRTD που σχετίζεται με τον RSV που προκαλείται από τον RSV-A και τον RSV-B ήταν 66,3% (95% CI 47,2, 79,0) και 50,0% (95% CI 18,5, 70,0) για περιπτώσεις με ≥ 2 συμπτώματα LRTD, αντίστοιχα και 80,6% (95% CI 52,9, 93,4) και 86,4% (95% CI 54,6, 97,4) για περιπτώσεις με ≥ 3 συμπτώματα LRTD, αντίστοιχα. Σε 2 περιόδους RSV, οι αναλύσεις υποομάδων της VE ανά ηλικία και σημαντικές υποκείμενες παθήσεις ήταν συνεπείς με τη VE στο τέλος της πρώτης περιόδου RSV και υποστηρίζουν σταθερή VE σε διάφορες ομάδες ηλικιών και κινδύνου. Ανοσογονικότητα σε άτομα ηλικίας 18 έως 59 ετών 10 Η μελέτη 3 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοσογονικότητας του Abrysvo σε άτομα ηλικίας 18 έως 59 ετών που θεωρούνταν υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαρής LRTD που προκαλείται από τον RSV. Στη μελέτη 3 εγγράφησαν άτομα που είχαν χρόνιες πνευμονικές (συμπεριλαμβανομένου του άσθματος), καρδιαγγειακές (εξαιρουμένης της μεμονωμένης υπέρτασης), νεφρικές, ηπατικές, νευρολογικές, αιματολογικές ή μεταβολικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδους διαβήτη και του υπερ/υποθυρεοειδισμού). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν μία άπαξ δόση Abrysvo (n=437) ή εικονικού φαρμάκου (n=217). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά στη μελέτη 3 ήταν γενικά παρόμοια όσον αφορά την ηλικία, τη φυλή και την εθνικότητα μεταξύ των συμμετεχόντων που έλαβαν Abrysvo και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το πενήντα τρία τοις εκατό (53%) ήταν 18 έως 49 ετών και το 47% ήταν 50 έως 59 ετών. Οι ομάδες του εμβολίου και του εικονικού φαρμάκου ήταν παρόμοιες όσον αφορά την ύπαρξη τουλάχιστον μίας προκαθορισμένης ιατρικής πάθησης που περιλάμβανε 53% με ≥1 χρόνια πνευμονική πάθηση, 8% με ≥1 καρδιαγγειακή πάθηση, 42% με διαβήτη και 31% με ≥1 άλλη νόσο (ηπατική, νεφρική, νευρολογική, αιματολογική ή άλλη μεταβολική νόσο). Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε άτομα ηλικίας 18 έως 59 ετών τεκμαίρεται από την ανοσογεφύρωση με τη μελέτη 2, όπου η αποτελεσματικότητα του εμβολίου καταδείχθηκε σε άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω. Τα κριτήρια μη κατωτερότητας πληρούνταν για τα άτομα υψηλού κινδύνου ηλικίας 18 έως 59 ετών σε σύγκριση με ένα τυχαία επιλεγμένο υποσύνολο ανοσογονικότητας (εξωτερική ομάδα ελέγχου) ατόμων ηλικίας ≥60 ετών από τη μελέτη 2 για την αναλογία των γεωμετρικών μέσων τίτλων εξουδετέρωσης (GMT) του RSV από τα κατώτερα όρια των αμφίπλευρων τιμών 95% CI >0,667 (1,5πλάσιο περιθώριο μη κατωτερότητας) και για τη διαφορά στα ποσοστά οροαπόκρισης κατά τα κατώτερα όρια των αμφίπλευρων τιμών 95% CI >-10% τόσο για τον RSV A όσο και για τον RSV B. Πίνακας 5 Σύγκριση των προσαρμοσμένων στο μοντέλο GMT τίτλου εξουδετέρωσης του RSV στον 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό με το Abrysvo, 18 έως 59 ετών υψηλού κινδύνου (Μελέτη 3) έναντι 60 ετών και άνω (Μελέτη 2) Μελέτη 3 18-59 ετών Μελέτη 2 ≥60 ετών Σύγκριση ANCOVA υψηλού κινδύνου Υποομάδες n Προσαρμοσμένος n Προσαρμοσμένος Προσαρμοσμένος RSV GMT (95% CI) GMT (95% CI) GMR (95% CI) A 435 41.097 408 26.225 1,57 (1,396, 1,759) (37.986, 44.463) (24.143, 28.486) B 437 37.416 408 24.680 1,52 (1,333, 1,725) (34.278, 40.842) (22.504, 27.065) CI - διάστημα εμπιστοσύνης, GMR - γεωμετρικός μέσος λόγος, GMT - γεωμετρικός μέσος τίτλος 11 Πίνακας 6 Σύγκριση των ποσοστών οροαπόκρισης τίτλου εξουδετέρωσης του RSV 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό με το Abrysvo, 18 έως 59 ετών υψηλού κινδύνου (Μελέτη 3) έναντι 60 ετών και άνω (Μελέτη 2) Μελέτη 3 18-59 ετών υψηλού Μελέτη 2 ≥ 60 ετών Σύγκριση κινδύνου Υποομάδες n/N (%) 95% CI n/N (%) 95% CI Διαφορά RSV (95% CI) A 405/435 (93) 90,3, 95,3 359/408 (88) 84,4, 91,0 5,1 (1,2, 9,2) B 408/437 (93) 90,6, 95,5 347/408 (85) 81,2, 88,4 8,3 (4,2, 12,6) CI - διάστημα εμπιστοσύνης Ανοσογονικότητα σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα ηλικίας 18 ετών και άνω Η μελέτη 4 (C3671023 - Υπομελέτη B) ήταν μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοσογονικότητας του Abrysvo σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα ηλικίας ≥18 ετών. Οι συμμετέχοντες είχαν ιστορικό μεταμόσχευσης συμπαγούς οργάνου (νεφρού, ήπατος, πνεύμονα ή καρδιάς) τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την ένταξη, νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και υπό αιμοκάθαρση, αυτοάνοσων φλεγμονωδών διαταραχών υπό ενεργό ανοσοτροποποιητική θεραπεία ή προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα υπό ενεργό ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Οι συμμετέχοντες έλαβαν 2 δόσεις Abrysvo με μεσοδιάστημα 1 μήνα. Μία άπαξ δόση του Abrysvo ήταν επαρκής για να προκαλέσει ισχυρές αποκρίσεις εξουδετέρωσης κατά προσέγγιση 8 ή 9 φορές πάνω από τις τιμές αναφοράς έναντι του RSV A και του RSV B σε συμμετέχοντες ηλικίας ≥18 ετών με παθήσεις που προκαλούν ανοσοκαταστολή (n=188). Οι αποκρίσεις δεν αυξήθηκαν περαιτέρω με τη δεύτερη δόση του Abrysvo 1 μήνα μετά την πρώτη δόση. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Abrysvo σε παιδιά ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών για την πρόληψη της νόσου του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος που προκαλείται από τον RSV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Δεν εφαρμόζεται.