ARZERRA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG12

Μηχανισμός δράσης

Η οφατουμουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο αντί-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) με θεωρητικό μέσο μοριακό βάρος 145kDa. Το μόριο CD20 είναι μία διαμεμβρανική φωσφοπρωτεΐνη που εκφράζεται στα Β λεμφοκύτταρα από το στάδιο του προ-Β έως το στάδιο του ώριμου Β λεμφοκυττάρου. Το μόριο CD20 εκφράζεται επίσης σε ένα μικρό κλάσμα των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων. Η υποδόρια οδός χορήγησης της οφατουμουμάμπης και η επακόλουθη αποδέσμευση/απορρόφηση από τον ιστό επιτρέπει τη σταδιακή αλληλεπίδραση με τα Β κύτταρα. Η δέσμευση της οφατουμουμάμπης στο CD20 επάγει τη λύση των Β CD20+ κυττάρων κυρίως μέσω της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) και σε μικρότερο βαθμό μέσω της αντισωματοεξαρτώμενης κυτταρικής κυτταροτοξικότητας (ADCC). Η οφατουμουμάμπη έχει επίσης αποδειχθεί ότι επάγει τη λύση των κυττάρων τόσο με υψηλή όσο και με χαμηλή έκφραση του CD20. Τα Τ κύτταρα που εκφράζουν το CD20 επίσης μειώνονται από την οφατουμουμάμπη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων

Στις κλινικές μελέτες στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση με χρήση οφατουμουμάμπης 20 mg κάθε 4 εβδομάδες, μετά το αρχικό δοσολογικό σχήμα των 20 mg τις ημέρες 1, 7 και 14, η χορήγηση οδήγησε σε ταχεία και παρατεταμένη μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων έως κάτω του LLN (οριζόμενου ως 40 κύτταρα/µl) ήδη από τις δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της φάσης συντήρησης την εβδομάδα 4, επιτεύχθηκαν συνολικά επίπεδα Β-κυττάρων της τάξεως των <10 κυττάρων/µl στο 94% των ασθενών, με το ποσοστό των ασθενών να αυξάνεται στο 98% την εβδομάδα 12, και διατηρήθηκαν επί 120 εβδομάδες (δηλαδή καθ’ όλη τη διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας).

Ανάκαμψη των B-κυττάρων

Δεδομένα από κλινικές μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση υποδηλώνουν διάμεσο χρόνο έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων στο LLN ή στην τιμή έναρξης 24,6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η δημιουργία μοντέλου PK-Β κυττάρων και η προσομοίωση για την μείωση των Β-κυττάρων επικυρώνουν αυτά τα δεδομένα, προβλέποντας διάμεσο χρόνο έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων στο LLN 23 εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Ανοσογονικότητα

Στις μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση, η συνολική επίπτωση των επαγόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADAs) ήταν 0,2% (2 από 914) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη και δεν ανευρέθησαν ασθενείς με ενισχυτικά της θεραπείας ή εξουδετερωτικά ADA. Η επίδραση των θετικών τίτλων ADA στη φαρμακοκινητική, στο προφίλ ασφάλειας ή στην κινητική των B-κυττάρων δεν μπορεί να αξιολογηθεί δεδομένης της χαμηλής επίπτωσης των ADA των σχετιζόμενων με την οφατουμουμάμπη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οφατουμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία βασικές μελέτες φάσης III με ίδιο σχεδιασμό (Μελέτη 1 [ASCLEPIOS I] και Μελέτη 2 [ASCLEPIOS II]) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (RMS) ηλικίας 18 έως 55 ετών, κατάσταση αναπηρίας κατά τη διαλογή με βαθμολογία στην Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 0 έως 5,5 και που είχαν εμφανίσει μία τουλάχιστον τεκμηριωμένη υποτροπή κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους ή δύο υποτροπές κατά τη διάρκεια των προηγούμενων δύο ετών ή μαγνητική τομογραφία (MRI) θετική για βλάβες προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους. Εντάχθηκαν τόσο νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς όσο και ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν την τρέχουσα θεραπεία τους. Στις δύο μελέτες, 927 και 955 ασθενείς με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση, αντίστοιχα, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν είτε υποδόριες ενέσεις οφατουμουμάμπης 20 mg κάθε 4 εβδομάδες, ξεκινώντας την εβδομάδα 4 μετά το αρχικό δοσολογικό σχήμα τριών δόσεων 20 mg εβδομαδιαίως τις πρώτες 14 ημέρες (τις ημέρες 1, 7 και 14) είτε καψάκια τεριφλουνομίδης 14 mg από το στόμα μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς έλαβαν επίσης αντίστοιχα το εικονικό φάρμακο που αναλογούσε στο άλλο θεραπευτικό σκέλος ώστε να διασφαλισθεί η τυφλοποίηση (σχεδιασμός με διπλό εικονικό φάρμακο). Η διάρκεια της θεραπείας διέφερε για μεμονωμένους ασθενείς με βάση το πότε πληρούνταν τα κριτήρια για το τέλος της μελέτης. Και στις δύο μελέτες, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 85 εβδομάδες, 33,0% των ασθενών στην ομάδα της οφατουμουμάμπης έναντι 23,2% των ασθενών στην ομάδα της τεριφλουνομίδης έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 96 εβδομάδες. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα σε όλα τα θεραπευτικά σκέλη και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 2). Η μέση ηλικία ήταν τα 38 έτη, η μέση διάρκεια της νόσου ήταν τα 8,2 έτη από την εμφάνιση του πρώτου συμπτώματος και η μέση βαθμολογία EDSS ήταν 2,9. Το 40% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με τροποποιητική της νόσου θεραπεία (DMT) και το 40% είχαν βλάβες Τ1 προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) στην αρχική τους μαγνητική τομογραφία (MRI). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό επιβεβαιωμένων υποτροπών (ARR) με βάση την EDSS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τον χρόνο έως την επιδείνωση της αναπηρίας στην EDSS (επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες και στους 6 μήνες), οριζόμενη ως αύξηση στην EDSS κατά ≥1,5, ≥1 ή ≥0,5 σε ασθενείς με αρχική EDSS 0, 1 έως 5 ή ≥5,5, αντίστοιχα. Τα πρόσθετα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον αριθμό των βλαβών Τ1 προσλαμβανουσών γαδολίνιο ανά μαγνητική τομογραφία (MRI), το ετησιοποιημένο ποσοστό νέων ή μεγεθυνόμενων βλαβών Τ2 και τη συγκέντρωση νευροϊνιδίων ελαφριάς αλυσίδας (NfL) στον ορό. Τα σχετιζόμενα με την αναπηρία βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν σε μετα-ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων από την Μελέτη 1 και την Μελέτη 2 ASCLEPIOS, όπως οριζόταν στα πρωτόκολλα των μελετών.

Πίνακας 2 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη

Τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και για τις δύο μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 3, το Διάγραμμα 1 και το Διάγραμμα 2. Και στις δύο μελέτες φάσης III, η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη παρουσίασε σημαντική μείωση στο ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών κατά 50,5% και 58,4%, αντίστοιχα. Η προκαθορισμένη μετα-ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων έδειξε ότι η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της επιβεβαιωμένης στους 3 μήνες εξέλιξης της αναπηρίας (CDP) κατά 34,3% και τον κίνδυνο της επιβεβαιωμένης στους 6 μήνες εξέλιξης της αναπηρίας κατά 32,4% (βλ. Διάγραμμα 1). Η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τον αριθμό των βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία Τ1 κατά 95,9% και το ποσοστό των νέων ή των μεγεθυνόμενων βλαβών T2 κατά 83,5% (οι τιμές αντιπροσωπεύουν μέσες μειώσεις για τις συνδυασμένες μελέτες). Η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις NfL από την πρώτη αξιολόγηση στους 3 μήνες (βλ. Πίνακα 3 και Διάγραμμα 2). Kαθόλη τη διάρκεια των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε στα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συγκριτικά με την τεριφλουνομίδη παρόμοια επίδραση της οφατουμουμάμπης και σε διερευνητικές υποομάδες, καθοριζόμενες από το φύλο, την ηλικία, το σωματικό βάρος, την προηγούμενη θεραπεία της ΠΣ με μη-στεροειδή και την αναπηρία και την ενεργότητα της νόσου κατά την έναρξη.

Πίνακας 3 Επισκόπηση των βασικών αποτελεσμάτων από μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση

1 Επιβεβαιωμένες υποτροπές (συνοδεύονται από κλινικά σημαντική μεταβολή στην EDSS). 2 Εκτιμήσεις Kaplan-Meier στους 24 μήνες. Οι επιβεβαιωμένες εξελίξεις της αναπηρίας στους 3 και 6 μήνες αξιολογήθηκαν με βάση προοπτικά σχεδιασμένη ανάλυση των συνδυασμένων δεδομένων από τις δύο μελέτες φάσης III και ορίστηκαν ως κλινικά σημαντικές αυξήσεις στην EDSS που διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 3 ή 6 μήνες, αντίστοιχα. Μία κλινικά σημαντική αύξηση στην EDSS καθορίζεται ως αύξηση κατά τουλάχιστον 1,5 βαθμούς αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 0, αύξηση κατά τουλάχιστον 1,0 βαθμό αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 1,0-5,0 και αύξηση κατά τουλάχιστον 0,5 βαθμό αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 5,5 ή υψηλότερη.

Διάγραμμα 1 Χρόνος έως την πρώτη εξέλιξη της αναπηρίας επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες ανά θεραπεία (ASCLEPIOS Μελέτη 1 και Μελέτη 2 συνδυασμένες, ομάδα πλήρους ανάλυσης)

Εκτίμηση Kaplan-Meier του αθροιστικού ποσοστού συμβάντων (%) 24 22 20 18 15,0%1 16 14 12 10,9%1 10 8 Μείωση κινδύνου: 34,3%, p=0,003

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η οφατουμουμάμπη έχει προφίλ παρατεταμένης αποδέσμευσης/απορρόφησης (Τmax 4,3 ημέρες) και απορροφάται κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος. Μία μηνιαία υποδόρια δόση 20 mg οδηγεί σε μέση AUCtau 483 µg*h/ml και μέση Cmax 1,43 µg/ml σε σταθερή κατάσταση.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν 5,42 λίτρα μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση οφατουμουμάμπης σε δόση 20 mg.

Βιομετασχηματισμός

Η οφατουμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη για την οποία το αναμενόμενο μεταβολικό μονοπάτι είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα από πανταχού ευρισκόμενα πρωτεολυτικά ένζυμα.

Αποβολή

Η οφατουμουμάμπη αποβάλλεται με δύο τρόπους: μία οδό διαμεσολαβούμενη από το στόχο που σχετίζεται με τη δέσμευση σε Β-κύτταρα και μία οδό ανεξάρτητη από το στόχο που διαμεσολαβείται από μη ειδική ενδοκυττάρωση η οποία συνοδεύεται από ενδοκυττάριο καταβολισμό, όπως συμβαίνει και με άλλα μόρια IgG. Τα Β-κύτταρα που υπάρχουν κατά την έναρξη οδηγούν σε μεγαλύτερη συμμετοχή της κάθαρσης της οφατουμουμάμπης που διαμεσολαβείται από το στόχο κατά την έναρξη της θεραπείας. Η χορήγηση της οφατουμουμάμπης οδηγεί σε ισχυρή μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων με αποτέλεσμα τη μειωμένη συνολική κάθαρση. Ο χρόνος ημιζωής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 16 ημέρες μετά την επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση οφατουμουμάμπης σε δόση 20 mg.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η οφατουμουμάμπη είχε μη γραμμική φαρμακοκινητική σχετιζόμενη με την μειωμένη κάθαρσή της με την πάροδο του χρόνου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικες άνω των 55 ετών

Δεν υπάρχουν ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς άνω των 55 ετών λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της οφατουμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Φύλο

Το φύλο είχε μέτρια (12%) επίδραση στον κεντρικό όγκο κατανομής της οφατουμουμάμπης σε ανάλυση πληθυσμών μεταξύ μελετών, με υψηλότερες τιμές Cmax και AUC να παρατηρούνται σε γυναίκες ασθενείς (48% των ασθενών σε αυτή την ανάλυση ήταν άντρες και 52% ήταν γυναίκες). Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και δεν συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης.

Σωματικό βάρος

Με βάση τα αποτελέσματα μίας ανάλυσης πληθυσμού διαμέσου των μελετών, το σωματικό βάρος ταυτοποιήθηκε ως συμμεταβλητή της έκθεσης (Cmax και AUC) στην οφατουμουμάμπη σε άτομα με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση. Ωστόσο, το σωματικό βάρος δεν επηρέασε τις μετρήσεις ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί εξειδικευμένες μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες συμπεριελήφθησαν ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία με ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, επειδή η οφατουμουμάμπη δεν απεκκρίνεται μέσω των ούρων, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειαστούν τροποποίηση δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεδομένου ότι ο ηπατικός μεταβολισμός των μονοκλωνικών αντισωμάτων όπως η οφατουμουμάμπη είναι αμελητέος, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την φαρμακοκινητική της. Επομένως, οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειάζονται τροποποίηση της δόσης.

Απορρόφηση Μετά την υποδόρια χορήγηση, η οφατουμουμάμπη έχει προφίλ παρατεταμένης αποδέσμευσης/απορρόφησης (Τmax 4,3 ημέρες) και απορροφάται κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος. Μία μηνιαία υποδόρια δόση 20 mg οδηγεί σε μέση AUCtau 483 µg*h/ml και μέση…