BERINERT 2000

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο κληρονομικό αγγειοοίδημα: C1-αναστολέας, προερχόμενος από πλάσμα. Κωδικός ATC: B06AC01.

Ο αναστολέας της C1-εστεράσης είναι μια γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος με μοριακό βάρος 105 kD και ένα τμήμα υδατανθράκων 40%. Η συγκέντρωσή του στο ανθρώπινο πλάσμα κυμαίνεται γύρω στα 240 mg/l. Εκτός από την παρουσία του στο ανθρώπινο πλάσμα, ο αναστολέας της C1-εστεράσης περιέχεται επίσης στον πλακούντα, τα ηπατικά κύτταρα, τα μονοπύρηνα και τα αιμοπετάλια. Ο αναστολέας της C1-εστεράσης ανήκει στο σύστημα του αναστολέα (σερπίνης) της σερινοπρωτεάσης του ανθρώπινου πλάσματος, όπου ανήκουν και άλλες πρωτεΐνες όπως η αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η α-2-αντιπλασμίνη, η α-1-αντιθρυψίνη και άλλες.

Μηχανισμός δράσης

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο αναστολέας της C1-εστεράσης φράσσει την κλασική οδό του συστήματος συμπληρώματος αδρανοποιώντας τα ενζυμικά ενεργά συστατικά C1s και C1r. Το ενεργό ένζυμο σχηματίζει ένα σύμπλοκο με τον αναστολέα με στοιχειομετρία 1:1. Επίσης, ο αναστολέας της C1-εστεράσης αντιπροσωπεύει τον πιο σημαντικό αναστολέα της εξ’ επαφής ενεργοποίησης της πήξης αναστέλλοντας τον παράγοντα XIIa και τα τμήματά του. Επιπροσθέτως, χρησιμεύει, πέραν της α-2-μακροσφαιρίνης, ως κύριος αναστολέας της καλλικρεΐνης του πλάσματος. Η θεραπευτική επίδραση του C1-Inhibitor, Plasma Derived στο κληρονομικό αγγειοοίδημα επάγεται από την υποκατάσταση της ανεπαρκούς δραστικότητας του αναστολέα της C1-εστεράσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του C1-Inhibitor, Plasma Derived για προφύλαξη ρουτίνας με σκοπό την πρόληψη των επεισοδίων HAE καταδείχθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (Μελέτη 3001). Η μελέτη αξιολόγησε 90 ενήλικες και εφήβους με συμπτωματικό HAE τύπου I ή II. Η διάμεση (εύρος) ηλικία των ασθενών ήταν 40 (12 έως 72) έτη, από τους οποίους 60 ασθενείς ήταν γυναίκες και 30 ασθενείς ήταν άνδρες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 60 IU/kg ή 40 IU/kg C1-Inhibitor, Plasma Derived για μια περίοδο θεραπείας 16 εβδομάδων και εικονικό φάρμακο για την υπόλοιπη περίοδο θεραπείας 16 εβδομάδων. Οι ασθενείς χορήγησαν υποδόρια C1-Inhibitor, Plasma Derived ή εικονικό φάρμακο οι ίδιοι στους εαυτούς τους 2 φορές την εβδομάδα. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε για τις τελευταίες 14 εβδομάδες κάθε περιόδου θεραπείας. Οι επιλεγέντες ασθενείς μπόρεσαν επίσης να συμμετάσχουν σε ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για έως 140 εβδομάδες (Μελέτη 3002). Περίπου οι μισοί ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη επέκτασης συμμετείχαν στη Μελέτη 3001 (64/126, 50,8%), η οποία συνέβαλε στις ομοιότητες μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης.

Μελέτη 3001:

Η χορήγηση S.C. δόσεων C1-Inhibitor, Plasma Derived των 60 IU/kg ή 40 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα κατέληξε σε σημαντική διαφορά στον κανονικοποιημένο ως προς τον χρόνο αριθμό των επεισοδίων HAE (αναλογία του αριθμού των επεισοδίων ως προς τον χρόνο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 1). Ο κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός των επεισοδίων HAE σε ασθενείς που έλαβαν δόση 60 IU/kg ήταν 0,52 επεισόδια ανά μήνα σε σύγκριση με 4,03 επεισόδια ανά μήνα κατά τη λήψη του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Ο κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE σε ασθενείς που έλαβαν δόση 40 IU/kg ήταν 1,19 επεισόδια ανά μήνα σε σύγκριση με 3,61 επεισόδια ανά μήνα κατά τη λήψη του εικονικού φαρμάκου (p <0,001).

Πίνακας 1. Κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE (Αριθμός/Μήνας)

Διαφορά θεραπείας (μεταξύ των ασθενών)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HAE = κληρονομικό αγγειοοίδημα, N = αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, n = αριθμός ασθενών με δεδομένα, LS = Ελάχιστα τετράγωνα.

• Από ένα μικτό μοντέλο.

Η διάμεση (25ο, 75ο εκατοστημόριο) ποσοστιαία μείωση του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 95% (79, 100) με δόση 60 IU/kg και 89% (70, 100) με δόση 40 IU/kg του C1-Inhibitor, Plasma Derived μεταξύ ασθενών με αξιολογήσιμα δεδομένα και στις δύο περιόδους θεραπείας. Το ποσοστό των ανταποκρινόμενων ασθενών (95% CI) με μείωση ≥50% του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE με το C1-Inhibitor, Plasma Derived σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 83% (73%, 90%). Ενενήντα τοις εκατό (90%) των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με δόση 60 IU/kg και 76% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με δόση 40 IU/kg. Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) των ασθενών που έλαβαν δόση 60 IU/kg και 53% των ασθενών που έλαβαν δόση 40 IU/kg είχαν ≥1 επεισόδια HAE ανά 4 εβδομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο και <1 επεισόδια HAE ανά 4 εβδομάδες θεραπείας με C1-Inhibitor, Plasma Derived. Συνολικά το 40% των ασθενών που έλαβαν δόση 60 IU/kg και 38% των ασθενών που έλαβαν δόση 40 IU/kg δεν είχαν επεισόδια και η διάμεση τιμή του αριθμού των επεισοδίων HAE ανά μήνα ήταν 0,3 και με τις δύο δόσεις. Το C1-Inhibitor, Plasma Derived κατέληξε σε σημαντική διαφορά του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης (αναλογία του αριθμού των χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης ως προς τον χρόνο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μια δόση Βerinert των 60 IU/kg είχε ως αποτέλεσμα μια μέση τιμή του ποσοστού της χρήσης του φαρμάκου διάσωσης ίσης με 0,3 χρήσεις ανά μήνα σε σύγκριση με 3,9 χρήσεις ανά μήνα με το εικονικό φάρμακο. Μια δόση Βerinert των 40 IU/kg είχε ως αποτέλεσμα μια μέση τιμή του ποσοστού της χρήσης του φαρμάκου διάσωσης ίσης με 1,1 χρήσεις ανά μήνα σε σύγκριση με τις 5,6 χρήσεις ανά μήνα με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη 3002:

Η μακροχρόνια ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του C1-Inhibitor, Plasma Derived για προφύλαξη ρουτίνας με σκοπό την πρόληψη των επεισοδίων HAE καταδείχθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, παράλληλων σκελών μελέτη. Σύμφωνα με τη μελέτη, αξιολογήθηκαν 126 ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με συμπτωματικό HAE τύπου I ή II, από τους οποίους 64 ασθενείς μετέβησαν από τη μελέτη 3001 και 62 ήταν νέοι ασθενείς. Η διάμεση ηλικία (εύρος) των ασθενών ήταν 41,0 (8-72) έτη. Οι ασθενείς με μηνιαίο ποσοστό επεισοδίων 4,3 μέσα σε 3 μήνες πριν τη συμμετοχή τους στη μελέτη, εντάχθηκαν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία για 1,5 έτη κατά μέσο όρο, ενώ 44 ασθενείς (34,9%) είχαν περισσότερα από 2 έτη έκθεσης. Η μέση λειτουργική δραστικότητα του C1-INH στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε σε 52,0% με δόση 40 IU/kg και 66,6% με δόση 60 IU/kg. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλή και παρόμοια και στις δύο ομάδες (11,3 και 8,5 συμβάντα ανά ασθενή ανά έτος με δόση 40 IU/kg και 60 IU/kg, αντίστοιχα). Ο μέσος (SD) κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE ήταν 0,45 (0,737) επεισόδια ανά μήνα με δόση 40 IU και 0,45 (0,858) επεισόδια ανά μήνα με δόση 60 IU. Το ποσοστό των ανταποκρινόμενων ασθενών (95% CI) με μείωση ≥ 50% του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE με το C1-Inhibitor, Plasma Derived σε σύγκριση με τον κανονικοποιημένο ως προς τον χρόνο αριθμό επεισοδίων HAE που χρησιμοποιείται για την ικανοποίηση των κριτηρίων συμμετοχής στη Μελέτη 3002 ήταν 93,5% (84,6%, 97,5%) στο σκέλος της θεραπείας με δόση 40 IU/kg και 91,7% (81,9%, 96,4%) στο σκέλος της θεραπείας με δόση 60 IU/kg. Το ποσοστό των ασθενών με κανονικοποιημένη ως προς τον χρόνο συχνότητα < 1 επεισοδίου HAE ανά 4 εβδομάδες ήταν 79,4% με τη δόση 40 IU/kg και 85,7% με τη δόση 60 IU/kg. Το ποσοστό των ασθενών χωρίς επεισόδια HAE ήταν 34,9% με δόση 40 IU/kg και 44,4% με δόση 60 IU/kg (καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης με μέγιστη διάρκεια έκθεσης > 2,5 ετών). Από τους 23 ασθενείς που έλαβαν δόση 60 IU/kg για περισσότερα από 2 έτη, 19 (83%) ήταν χωρίς επεισόδια κατά τη διάρκεια των μηνών 25 έως 30 της θεραπείας. Ο μέσος κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης ήταν 0,26 (0,572) χρήσεις ανά μήνα με τη δόση 40 IU/kg και 0,31 (0,804) χρήσεις ανά μήνα με τη δόση 60 IU/kg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του C1-Inhibitor, Plasma Derived αξιολογήθηκαν σε μια υποομάδα 11 ασθενών ηλικίας 8 έως <17 ετών στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη προφύλαξης ρουτίνας (Μελέτη 3001) και στην τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενης με δραστική θεραπεία μελέτη (Μελέτη 3002). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των υποομάδων κατά ηλικία ήταν συμβατά με τα συνολικά αποτελέσματα.

Οι φαρμακοκινητικές (ΡΚ) ιδιότητες του C1-Inhibitor, Plasma Derived για υποδόρια χρήση περιγράφηκαν πρωτίστως με τη χρήση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μεθόδων σε σύνολο δεδομένων από 3 κλινικές δοκιμές σε υγιείς ανθρώπους και ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση δυο φορές εβδομαδιαίως, το C1-Inhibitor, Plasma Derived απορροφάται βραδέως, με διάμεσο χρόνο (95% CI (confidence interval, διάστημα εμπιστοσύνης)) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης (tmax) περίπου 59 ώρες (23, 134 ώρες). Με βάση έναν διάμεσο (95% CI) φαινομενικό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 69 ωρών (24, 250 ώρες), η κατάσταση ισορροπίας του C1-INH αναμένεται εντός 3 εβδομάδων θεραπείας. Μια μέση (95% CI) ελάχιστη συγκέντρωση του λειτουργικού C1-INH στην κατάσταση ισορροπίας της τάξης του 48% (25,1, 102%) αναμένεται μετά από υποδόρια χορήγηση 60 IU/kg C1-Inhibitor, Plasma Derived δυο φορές εβδομαδιαίως. Η μέση (95% CI) σχετική βιοδιαθεσιμότητα (F) του C1-Inhibitor, Plasma Derived μετά από υποδόρια χορήγηση υπολογίστηκε ότι είναι περίπου 43% (35,2, 50,2%).

Κατανομή και Αποβολή

Η μέση πληθυσμιακή (95% CI) κάθαρση και ο φαινομενικός όγκος κατανομής του C1-Inhibitor, Plasma Derived υπολογίστηκαν ότι είναι περίπου 83 mL/hr (72,7, 94,2 mL/hr) και 4,33 L (3,51, 5,15 L). Η κάθαρση του C1-INH βρέθηκε ότι συσχετίζεται θετικά με το συνολικό σωματικό βάρος. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του υποδόριου C1-Inhibitor, Plasma Derived στην κατάσταση ισορροπίας βρέθηκαν ότι είναι ανεξάρτητες των δόσεων μεταξύ 20-80 IU/kg σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του C1INH σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών που να διαχωρίζονται με βάση το φύλο, τη φυλή, την ηλικία ή την ύπαρξη νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας. Η πληθυσμιακή ανάλυση, με βάση την ηλικία (8 έως 72 ετών), δεν έδειξε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του C1-INH.