IMJUDO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα φαρμάκων αντισωμάτων, κωδικός ATC: L01FX20

Μηχανισμός δράσης

Το Αντιγόνο-4 που σχετίζεται με τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (CTLA-4) εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων. Η αλληλεπίδραση του CTLA-4 με τους συνδέτες του, CD80 και CD86, περιορίζει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων τελεστών, μέσω ενός αριθμού πιθανών μηχανισμών, αλλά κυρίως περιορίζοντας τη συνδιεγερτική σηματοδότηση μέσω του CD28. H τρεμελιμουμάμπη είναι ένα εκλεκτικό, πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα IgG2 που αναστέλλει την αλληλεπίδραση του CTLA-4 με τους CD80 και CD86, ενισχύοντας έτσι την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων, με αποτέλεσμα την αυξημένη ποικιλομορφία των Τ-κυττάρων και την ενισχυμένη αντικαρκινική δράση.

Ο συνδυασμός της τρεμελιμουμάμπης, ενός αναστολέα του CTLA-4, και της δουρβαλουμάμπης, ενός αναστολέα του PD-L1, έχει ως αποτέλεσμα βελτιωμένες αντικαρκινικές αποκρίσεις στον μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

ΗΚΚ - μελέτη HIMALAYA Η αποτελεσματικότητα του Tremelimumab 300 mg ως εφάπαξ δόση σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη αξιολογήθηκε στη Μελέτη HIMALAYA, μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο ανεγχείρητο ΗΚΚ (uHCC), οι οποίοι δεν έλαβαν προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ΗΚΚ. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με Καρκίνο του Ήπατος Σταδίου C ή B κατά το σύστημα σταδιοποίησης του καρκίνου του ήπατος της Κλινικής της Βαρκελώνης (BCLC) (μη επιλέξιμοι για τοπική θεραπεία) και Στάδιο A κατά Child-Pugh.

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις ή ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων, συνυπάρχουσα λοίμωξη από ιογενή ηπατίτιδα Β και ηπατίτιδα C, ενεργή ή προηγούμενη τεκμηριωμένη αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (GI) εντός 12 μηνών, ασκίτη που έχρηζε μη φαρμακολογικής παρέμβασης εντός 6 μηνών, ηπατική εγκεφαλοπάθεια εντός 12 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενεργές ή προηγούμενες τεκμηριωμένες αυτοάνοσες ή φλεγμονώδεις διαταραχές.

Ασθενείς με κιρσούς οισοφάγου συμπεριλήφθηκαν εκτός από αυτούς με ενεργή ή προηγούμενη τεκμηριωμένη αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα εντός 12 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη.

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την μακροαγγειακή διήθηση (MVI) (ναι έναντι όχι), την αιτιολογία της ηπατικής νόσου (επιβεβαιωμένος ιός ηπατίτιδας Β έναντι επιβεβαιωμένου ιού ηπατίτιδας C έναντι άλλων) και Κατάστασης Απόδοσης κατά ECOG (0 έναντι 1). Στη μελέτη HIMALAYA τυχαιοποιήθηκαν 1.171 ασθενείς 1:1:1 για να λάβουν:

• Δουρβαλουμάμπη 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες
• Tremelimumab 300 mg ως εφάπαξ δόση + δουρβαλουμάμπη 1.500 mg, ακολουθούμενα από δουρβαλουμάμπη 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες
• Σοραφενίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως

Οι αξιολογήσεις των όγκων διεξάγονταν κάθε 8 εβδοδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και ακολούθως κάθε 12 εβδομάδες μετέπειτα. Οι αξιολογήσεις επιβίωσης διεξάγονταν κάθε μήνα για τους πρώτους 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας και ακολούθως κάθε 2 μήνες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η Συνολική Επιβίωση (OS) για τη σύγκριση του Tremelimumab 300 mg ως εφάπαξ δόση σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη έναντι σοραφενίμπης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR) που αξιολογήθηκαν από Ερευνητή σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) v1.1.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Τα δημογραφικά στοιχεία του συνολικού πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση ήταν τα εξής: άνδρες (83,7%), ηλικία < 65 ετών (50,4%), Λευκοί (44,6%), Ασιάτες (50,7%), Μαύροι ή Αφρο Αμερικάνοι (1,7%), Άλλη φυλή (2,3%), Κατάσταση Απόδοσης κατά ECOG 0 (62,6%), Στάδιο Child-Pugh Α (99,5%), μακροαγγειακή διήθηση (22,5%), εξωηπατική εξάπλωση (53,4%), AFP κατά την αρχική εκτίμηση < 400 ng/ml (63,7%), AFP κατά την αρχική εκτίμηση ≥ 400 ng/ml (34,5%), ιογενής αιτιολογία, ηπατίτιδα Β (30,6%), ηπατίτιδα C (27,2%), μη φλεγμονώδης (42,2%), αξιολογήσιμα δεδομένα PD-L1 (86,3%), PD-L1 θετικότητα της περιοχής του όγκου (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [Ventana PD-L1 (SP263) δοκιμασία].

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πινακα 4 και την Εικόνα 1.

Πίνακας 4. Δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη HIMALAYA για το Tremelimumab 300 mg με δουρβαλουμάμπη έναντι Σοραφενίμπης

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της OS (Image placeholder for Figure 1 showing Kaplan-Meier curve of OS)

ΜΜΚΠ - μελέτη POSEIDON Η POSEIDON ήταν μια μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της δουρβαλουμάμπης με ή χωρίς Tremelimumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Η POSEIDON ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε 1.013 μεταστατικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR ή γονιδιωματικές ανωμαλίες όγκου της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK). Ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά τεκμηριωμένο μεταστατικό ΜΜΚΠ ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία ή οποιαδήποτε άλλη συστηματική θεραπεία για μεταστατικό ΜΜΚΠ. Πριν από την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη κατάσταση PD-L1 του όγκου με τη χρήση της δοκιμασίας Ventana PD-L1 (SP263). Οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης (PS) του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ή 1 κατά την ένταξη.

Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργό ή προηγούμενη καταγεγραμμένη αυτοάνομη νόσο, ενεργές και/ή μη θεραπευμένες εγκεφαλικές μεταστάσεις, ιστορικό ανοσοανεπάρκειας, χορήγηση συστηματικής ανοσοκαταστολής εντός 14 ημερών πριν από την έναρξη του Tremelimumab ή της δουρβαλουμάμπης, εκτός από τη φυσιολογική δόση των συστηματικών κορτικοστεροειδών, ενεργή φυματίωση ή ηπατίτιδα Β ή C ή λοίμωξη HIV ή ασθενείς που έλαβαν ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο εντός 30 ημερών πριν ή μετά την έναρξη του Tremelimumab και/ή της δουρβαλουμάμπης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 των κυττάρων του όγκου (TC ≥ 50% έναντι TC < 50%), το στάδιο της νόσου (Στάδιο IVA έναντι Σταδίου IVB, σύμφωνα με την 8η έκδοση της Αμερικανικής Μικτής Επιτροπής για τον Καρκίνο) και την ιστολογία (μη πλακώδης έναντι πλακώδους).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν:

• Σκέλος 1: Tremelimumab 75 mg με δουρβαλουμάμπη 1.500 mg και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενα από δουρβαλουμάμπη 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Μια πέμπτη δόση Tremelimumab 75 mg χορηγήθηκε την Εβδομάδα 16 μαζί με τη δόση 6 της δουρβαλουμάμπης.
• Σκέλος 2: Δουρβαλουμάμπη 1.500 mg και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενα από δουρβαλουμάμπη 1.500 mg κάθε 4 εβδομάδες ως μονοθεραπεία.
• Σκέλος 3: Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν 2 επιπλέον κύκλους (συνολικά 6 κύκλους μετά την τυχαιοποίηση), όπως ενδείκνυται κλινικά, κατά την κρίση του ερευνητή.

Οι ασθενείς έλαβαν ένα από τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα:

• Μη πλακώδης ΜΜΚΠ
  • Πεμετρεξέδη 500 mg/m2 με καρβοπλατίνη AUC 5-6 ή σισπλατίνη 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες. Εκτός εάν αντενδείκνυται από τον ερευνητή, μπορούσε να χορηγηθεί θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξέδη.
• Πλακώδης ΜΜΚΠ
  • Γεμσιταβίνη 1.000 ή 1.250 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 με σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5-6 την Ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.
• Μη πλακώδης ή πλακώδης ΜΜΚΠ
  • Nab-πακλιταξέλη 100 mg/m2 τις Ημέρες 1, 8 και 15 με καρβοπλατίνη AUC 5-6 την Ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.

Το Tremelimumab χορηγήθηκε έως και 5 δόσεις, εκτός εάν υπήρχε εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η δουρβαλουμάμπη και η θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξέδη με βάση την ιστολογία (όταν εφαρμόζεται) συνεχίστηκαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι αξιολογήσεις των όγκων διεξήχθησαν την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες, μέχρι να επιβεβαιωθεί η αντικειμενική πρόοδος της νόσου. Οι αξιολογήσεις επιβίωσης διεξάγονταν κάθε 2 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS) για τη δουρβαλουμάμπη + χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (Σκέλος 2) έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα μόνο (Σκέλος 3). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η PFS και η OS για το Tremelimumab + δουρβαλουμάμπη + χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (Σκέλος 1) και τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο (Σκέλος 3). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR). Η PFS, το ORR και η DoR εκτιμήθηκαν με τη χρήση Tυφλoποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Επιτροπής Αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) v1.1.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική εκτίμηση ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Τα δημογραφικά στοιχεία του συνολικού πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση ήταν τα εξής: άνδρες (76%), ηλικία ≥ 65 ετών (47,1%), ηλικία ≥ 75 ετών (11,3%), διάμεση ηλικία 64 ετών (εύρος: 27 έως 87 ετών), Λευκοί (55,9%), Ασιάτες (34,6%), Μαύροι ή Αφροαμερικάνοι (2,0%), άλλοι (7,6%), μη Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι (84,2%), ενεργοί καπνιστές ή πρώην καπνιστές (78,0%), Κατάστασης Απόδοσης κατά ECOG/ΠΟΥ 0 (33,4%) και Κατάστασης Απόδοσης κατά ECOG/ΠΟΥ 1 (66,5%). Τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν τα εξής: Στάδιο ΙVΑ (50,0%), Στάδιο ΙVΒ (49,6%), υποομάδες πλακώδους ιστολογικού τύπου (36,9%), μη πλακώδους ιστολογικού τύπου (62,9%), εγκεφαλικές μεταστάσεις (10,5%), έκφραση του PD-L1 των κυττάρων του όγκου TC ≥ 50% (28,8%), έκφραση του PD-L1 των κυττάρων του όγκου TC < 50% (71,1%).

Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS με Tremelimumab + δουρβαλουμάμπη + χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (Σκέλος 1) έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα μόνο (Σκέλος 3). Το Tremelimumab + δουρβαλουμάμπη + χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS έναντι της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα μόνο. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται παρακάτω.

Πίνακας 5. Δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη POSEIDON

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της OS (Image placeholder for Figure 2 showing Kaplan-Meier curve of OS)

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (Image placeholder for Figure 3 showing Kaplan-Meier curve of PFS)

Η Εικόνα 4 συνοψίζει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της OS με βάση την έκφραση του PD-L1 του όγκου σε αναλύσεις προκαθορισμένης υποομάδας.

Εικόνα 4. Δενδρόγραμμα της OS ανά επίπεδο έκφρασης του PD-L1 για το Tremelimumab + δουρβαλουμάμπη + χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα

Πληθυσμός ηλικιωμένων Συνολικά 75 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών εντάχθηκαν στα σκέλη Tremelimumab σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (n=35) και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο (n=40) της μελέτης POSEIDON. Παρατηρήθηκε διερευνητική αναλογία κινδύνου (HR) 1,05 (95% CI: 0,64, 1,71) για την OS για το Tremelimumab σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα σε αυτήν την υποομάδα της μελέτης. Λόγω του διερευνητικού χαρακτήρα αυτής της ανάλυσης της υποομάδας δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα, αλλά συνιστάται προσοχή όταν εξετάζεται το σχήμα αυτό για ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tremelimumab σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μελέτη D419EC00001 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη εύρεσης και επέκτασης δόσης, για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας και της φαρμακοκινητικής του Tremelimumab σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με δουρβαλουμάμπη, σε παιδιατρικούς ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις συμπαγείς όγκους (εκτός από τους πρωτοπαθείς όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος) που είχαν εξέλιξη της νόσου και για τους οποίους δεν υπάρχει πρότυπο θεραπείας. Στη μελέτη εντάχθηκαν 50 παιδιατρικοί ασθενείς με ηλικιακό εύρος από 1 έως 17 έτη με κατηγορίες πρωτοπαθούς όγκου: νευροβλάστωμα, συμπαγής όγκος και σάρκωμα. Οι ασθενείς έλαβαν Tremelimumab 1 mg/kg είτε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg είτε δουρβαλουμάμπη 30 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενο από δουρβαλουμάμπη ως μονοθεραπεία κάθε 4 εβδομάδες. Στη φάση εύρεσης δόσης, της συνδυαστικής θεραπείας Tremelimumab και δουρβαλουμάμπης προηγήθηκε ένας μόνο κύκλος της δουρβαλουμάμπης. Ωστόσο, 8 ασθενείς στη συγκεκριμένη φάση διέκοψαν τη θεραπεία πριν λάβουν Tremelimumab. Επομένως, από τους 50 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 42 έλαβαν Tremelimumab σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη και 8 έλαβαν μόνο δουρβαλουμάμπη. Στη φάση επέκτασης δόσης, αναφέρθηκε ένα ORR 5,0% (1/20 ασθενείς) στην ανάλυση του αξιολογήσιμου για απόκριση πληθυσμού. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφάλειας σε σχέση με τα γνωστά προφίλ ασφάλειας του Tremelimumab και της δουρβαλουμάμπης σε ενήλικες. Βλέπε (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Η φαρμακοκινητική (PK) της τρεμελιμουμάμπης αξιολογήθηκε για την τρεμελιμουμάμπη ως μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Η PK της τρεμελιμουμάμπης μελετήθηκε σε ασθενείς με δόσεις που κυμαίνονταν από 75 mg έως 750 mg ή 10 mg/kg που χορηγήθηκαν ενδοφλέβια μια φορά κάθε 4 ή 12 εβδομάδες ως μονοθεραπεία ή ως εφάπαξ δόση των 300 mg. Η PK έκθεση αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση (γραμμική PK) σε δόσεις ≥ 75 mg. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε σε περίπου 12 εβδομάδες. Με βάση τη PK ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε ασθενείς (n = 1605), οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με τρεμελιμουμάμπη ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στο εύρος δόσης ≥ 75 mg (ή 1 mg/kg) κάθε 3 ή 4 εβδομάδες, η εκτιμώμενη καθάρση (CL) της τρεμελιμουμάμπης και ο όγκος κατανομής (Vd) ήταν 0,309 l/ημέρα και 6,33 l αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 14,2 ημέρες. Οι πρωταρχικές οδοί αποβολής της τρεμελιμουμάμπης είναι ο καταβολισμός πρωτεϊνών μέσω δικτυοενδοθηλιακού συστήματος ή διαμεσολαβούμενης από τον στόχο εναπόθεσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ηλικία (18-87 ετών), το σωματικό βάρος (34-149 kg), το φύλο, η θετική κατάσταση αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADA), τα επίπεδα αλβουμίνης, τα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), τα επίπεδα κρεατινίνης, ο τύπος του όγκου, η φυλή ή η κατάσταση κατά ECOG/ΠΟΥ δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τρεμελιμουμάμπης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ήπια (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 60 έως 89 ml/min) και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 30 έως 59 ml/min) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη PK της τρεμελιμουμάμπης. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 15 έως 29 ml/min) στη PK της τρεμελιμουμάμπης δεν είναι γνωστή, η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Ωστόσο, καθώς η κάθαρση των IgG μονοκλωνικών αντισωμάτων δεν γίνεται πρωτίστως μέσω νεφρικών οδών, η μεταβολή στη νεφρική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στην τρεμελιμουμάμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ULN και AST > ULN ή χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) και η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη PK της τρεμελιμουμάμπης. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή ΑST) στη PK της τρεμελιμουμάμπης δεν είναι γνωστή, η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Ωστόσο, καθώς η κάθαρση των IgG μονοκλωνικών αντισωμάτων δεν γίνεται πρωτίστως μέσω ηπατικών οδών, η μεταβολή στην ηπατική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στην τρεμελιμουμάμπη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της τρεμελιμουμάμπης σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη αξιολογήθηκε σε μια μελέτη 50 παιδιατρικών ασθενών με ηλικιακό εύρος από 1 έως 17 έτη στη μελέτη D419EC00001. Οι ασθενείς έλαβαν τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg είτε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη 20 mg/kg είτε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη 30 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολουθούμενο από δουρβαλουμάμπη ως μονοθεραπεία κάθε 4 εβδομάδες. Με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η συστηματική έκθεση στην τρεμελιμουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ≥ 35kg που λάμβαναν τρεμελιμουμάμπη 1 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενηλίκους που λάμβαναν 1 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, ενώ σε παιδιατρικούς ασθενείς < 35kg η έκθεση ήταν χαμηλότερη σε σχέση με τους ενηλίκους.