PHESGO(πhεσγο)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FY01

Μηχανισμός δράσης

Το pertuzumab and trastuzumab περιέχει περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη, οι οποίες είναι υπεύθυνες για το θεραπευτικό αποτέλεσμα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και βορυαλουρονιδάση άλφα, ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται για την αύξηση της διασποράς και της απορρόφησης των συνδυαστικά συσκευασμένων ουσιών, όταν χορηγείται υποδόρια. Η περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη είναι ανασυνδυασμένα εξανθρωποποιημένα (Ig)G1 μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία στοχεύουν στον υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2). Και οι δύο ουσίες δεσμεύονται σε ξεχωριστές υπο-περιοχές του HER2, χωρίς να ανταγωνίζονται, και έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς για τη αναστολή της HER2 σηματοδότησης:

• Η περτουζουμάμπη στοχεύει ειδικά στο εξωκυττάριο τμήμα διμερισμού (υποπεριοχή ΙΙ) του HER2 και κατά συνέπεια, μπλοκάρει τον εξαρτώμενο από το συνδέτη ετεροδιμερισμό του HER2 με άλλα μέλη της οικογένειας HER, συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), του HER3 και του HER4. Κατά συνέπεια, η περτουζουμάμπη αναστέλλει την αρχόμενη από το συνδέτη ενδοκυττάρια σηματοδότηση μέσω δύο μείζονων μονοπατιών σηματοδότησης, της ενεργοποιούμενης από τα μιτογόνα πρωτεϊνικής κινάσης (MAP) και της φωσφοϊνοσιτίδης 3-κινάσης (PI3K). Η αναστολή αυτών των μονοπατιών σηματοδότησης μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωση, αντίστοιχα.
• Η τραστουζουμάμπη δεσμεύεται στην υπο-περιοχή IV, του εξωκυττάριου τμήματος της HER2 πρωτεΐνηςμε στόχο την αναστολή των ανεξάρτητων από το συνδέτη, HER2 επαγόμενων σημάτων πολλαπλασιασμού και επιβίωσης στα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν το HER2. Επιπλέον, και οι δύο ουσίες μεσολαβούν στην εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική τοξικότητα (ADCC). In vitro, τόσο η επαγόμενη από την περτουζουμάμπη ADCC όσο και η επαγόμενη από την τραστουζουμάμπη ADCC, ασκούνται με προτίμηση στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν το HER2 σε σχέση με τα καρκινικά κύτταρα που δεν υπερεκφράζουν το HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αυτή η ενότητα παρουσιάζει την κλινική εμπειρία από το συνδυασμό σταθερής δόσης περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης του pertuzumab and trastuzumab και από την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη σε ασθενείς με πρώιμο και μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2.

Κλινική εμπειρία του pertuzumab and trastuzumab σε ασθενείς με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού

Η κλινική εμπειρία του pertuzumab and trastuzumab βασίζεται σε δεδομένα από μια κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙΙ (FEDERICA WO40324) και μία κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ (PHRANCESCA MO40628) σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2. Η υπερέκφραση του HER2 καθορίστηκε σε κεντρικό εργαστήριο και ορίστηκε ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή ως λόγος ενίσχυσης στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH) ≥ 2 στη δοκιμή που περιγράφεται παρακάτω.

FEDERICA WO40324

Η FEDERICA ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 500 ασθενείς με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού που ήταν εγχειρήσιμος ή τοπικά προχωρημένος (συμπεριλαμβανομένου του φλεγμονώδους), με μέγεθος όγκου > 2 cm ή θετικούς λεμφαδένες στο πλαίσιο εισαγωγικής και επικουρικής θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, ώστε να λάβουν 8 κύκλους εισαγωγικής χημειοθεραπείας με ταυτόχρονη χορήγηση 4 κύκλων είτε pertuzumab and trastuzumab είτε ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης, κατά τη διάρκεια των Κύκλων 5-8. Οι ερευνητές επέλεξαν μία από τις δύο ακόλουθες εισαγωγικές χημειοθεραπείες για συγκεκριμένους ασθενείς:

• 4 κύκλοι δοξορουβικίνης (60 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδης (600 mg/m2) κάθε 2 εβδομάδες, ακολουθούμενοι από πακλιταξέλη (80 mg/m2) εβδομαδιαίως για 12 εβδομάδες
• 4 κύκλοι δοξορουβικίνης (60 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδης (600 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους δοσεταξέλης (75 mg/m2 για τον πρώτο κύκλο και στη συνέχεια 100 mg/m2 σε επόμενους κύκλους, κατά την κρίση του ερευνητή) κάθε 3 εβδομάδες Μετά τη χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με pertuzumab and trastuzumab ή με ενδοφλέβια περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη, με τον ίδιο τρόπο που υποβλήθηκαν σε θεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση, για επιπλέον 14 κύκλους, έτσι ώστε να ολοκληρωθούν 18 κύκλοι HER2 στοχευμένης θεραπείας. Οι ασθενείς έλαβαν επίσης επικουρική ακτινοθεραπεία και ενδοκρινική θεραπεία, σύμφωνα με την τοπική πρακτική. Σε περίοδο επικουρικής θεραπείας, επιτράπηκε η αντικατάσταση της ενδοφλέβιας τραστουζουμάμπης με υποδόρια τραστουζουμάμπη, κατά την κρίση του ερευνητή. Η HER2 στοχευμένη θεραπεία χορηγήθηκε κάθε 3 εβδομάδες, σύμφωνα με τον Πίνακα 3, ως εξής:

Πίνακας 3: Δοσολογία και χορήγηση pertuzumab and trastuzumab, ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης, ενδοφλέβιας τραστουζουμάμπης και υποδόριας τραστουζουμάμπης

Η FEDERICA σχεδιάστηκε για να αποδείξει τη μη κατωτερότητα της συγκέντρωσης ορού Ctrough της περτουζουμάμπης του Κύκλου 7 (δηλαδή, πριν από τη δόση του Κύκλου 8) για την περτουζουμάμπη που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab, σε σύγκριση με την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη (πρωτεύον καταληκτικό σημείο). Σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία κατά τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης περιελάμβαναν τη μη κατωτερότητα της συγκέντρωσης ορού Ctrough της τραστουζουμάμπης του Κύκλου 7 για την τραστουζουμάμπη που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab, σε σύγκριση με την ενδοφλέβια τραστουζουμάμπη, την έκβαση αποτελεσματικότητας (τοπικά αξιολογημένη, συνολική παθολογονατομική πλήρης ανταπόκριση, tpCR) και την έκβαση ασφάλειας. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και τα κλινικά αποτελέσματα (iDFS και OS). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ισοκατανεμήθηκαν επαρκώς μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας και η διάμεση ηλικία των ασθενών, υπό θεραπεία στη μελέτη, ήταν τα 51 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε νόσο με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (61,2%), νόσο με θετικούς λεμφαδένες (57,6%) και ήταν Καυκάσιοι (65,8%). Για την μη κατωτερότητα των εκθέσεων στη περτουζουμάμπη και στη τραστουζουμάμπη που εμπεριέχονται στο pertuzumab and trastuzumab, ανατρέξτε στην Φαρμακοκινητικές. Για το προφίλ ασφαλείας ανατρέξτε στην Ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ανάλυση του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας, tpCR (τοπικά αξιολογημένη), που ορίζεται ως η απουσία διηθητικής νόσου στο μαστό και στους μασχαλιαίους λαμφαδένες (ypT0/is, ypN0), παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. Τα αποτελέσματα από την τελική ανάλυση του iDFS και του OS με κλινική καταληκτική ημερομηνία 2 Ιουνίου 2023 και διάμεση παρακολούθηση 51 μηνών φαίνονται επίσης στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Σύνοψη της αποτελεσματικότητας

1 Διάστημα εμπιστοσύνης για ένα διωνυμικό δείγμα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Pearson-Clopper 2 Ανάλυση στρωματοποιημένη ανά κατάσταση κεντρικού ορμονικού υποδοχέα, κλινικό στάδιο και τύπο χημειοθεραπείας

PHRANSCESCA (MO40628)

Η μελέτη MO40628 διερεύνησε την ασφάλεια της αλλαγής μεταξύ της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης και του υποδόριου pertuzumab and trastuzumab και αντίστροφα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) με πρωταρχικό στόχο να αξιολογηθεί η προτίμηση της ασθενούς είτε για την ενδοφλέβια είτε για την υποδόρια οδό χορήγησης: 85% των ασθενών προτίμησαν την υποδόρια οδό, ενώ το 13,8% προτίμησε την ενδοφλέβια χορήγηση και το 1,2% δεν είχε προτίμηση. Συνολικά 160 ασθενείς συμπεριλήφθησαν σε αυτήν τη δισκελή, διασταυρούμενης μετάβασης μελέτη: 80 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο Σκέλος A (3 κύκλοι ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης ακολουθούμενοι από 3 κύκλους pertuzumab and trastuzumab) και 80 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο Σκέλος B (3 κύκλοι pertuzumab and trastuzumab ακολουθούμενοι από 3 κύκλους ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης). Στην πρωτογενή ανάλυση, η διάμεση έκθεση στην επικουρική περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη (IV και SC χορήγηση) ήταν 11 κύκλοι (εύρος: 6 έως 15).

Κλινική εμπειρία της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη στον HER2θετικό καρκίνο του μαστού

Η κλινική εμπειρία της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη βασίζεται στα δεδομένα από δύο τυχαιοποιημένες μελέτες εισαγωγικής θεραπείας, φάσης ΙΙ, σε πρώιμο καρκίνο του μαστού (μία ελεγχόμενη), μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη, εισαγωγικής θεραπείας, φάσης ΙΙ, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας, και μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ και μια μελέτη μονού σκέλους φάσης ΙΙ, σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η υπερέκφραση του HER2 καθορίστηκε σε κεντρικό εργαστήριο και ορίστηκε ως βαθμολογία 3+ στην IHC ή ως λόγος ενίσχυσης ≥ 2 στην ISH στις μελέτες που περιγράφονται παρακάτω.

Πρώιμος καρκίνος του μαστού

Εισαγωγική θεραπεία

Στη πλαίσιο εισαγωγικής θεραπείας, οι τοπικά προχωρημένοι και οι φλεγμονώδεις καρκίνοι του μαστού θεωρούνται υψηλού κινδύνου ανεξάρτητα από την κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα. Στο πρώιμο στάδιο καρκίνου του μαστού, το μέγεθος του όγκου, ο βαθμός κακοήθειας, η κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα και οι μεταστάσεις στους λεμφαδένες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην αξιολόγηση του κινδύνου. Η ένδειξη στην εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου του μαστού βασίζεται στην απόδειξη βελτίωσης στο ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης και τάσεων βελτίωσης στην επιβίωση ελεύθερης νόσου (DFS), τα οποία ωστόσο δεν καθιερώνουν ή μετρούν με ακρίβεια όφελος αναφορικά με μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, όπως η συνολική επιβίωση (OS) ή η DFS.

NEOSPHERE (WO20697)

Η μελέτη NEOSPHERE είναι μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή φάσης ΙΙ με περτουζουμάμπη και πραγματοποιήθηκε σε 417 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο, πρώιμο, φλεγμονώδη ή τοπικά προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού (T2-4d, πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου > 2εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) ή LVEF < 55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, ώστε να λάβουν ένα από τα ακόλουθα σχήματα εισαγωγικής θεραπείας για 4 κύκλους πριν από τη χειρουργική επέμβαση:

• Τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη
• Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη
• Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη
• Περτουζουμάμπη συν δοσεταξέλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνου μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη) και θετικότητα σε υποδοχέα οιστρογόνων (ER) ή προγεστερόνης (PgR). Η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 75 mg/m2, ακολουθούμενη από 75 mg/m2 ή 100 mg/m2 (εάν ήταν ανεκτή) κάθε 3 εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους 5-φθοριοουρακίλης (600 mg/m2), επιρουβικίνης (90 mg/m2), κυκλοφωσφαμίδης (600 mg/m2) (FEC) χορηγούμενους ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, και τραστουζουμάμπης χορηγούμενης ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, μέχρι τη συμπλήρωση ενός έτους θεραπείας. Οι ασθενείς που έλαβαν μόνο περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη πριν από τη χειρουργική επέμβαση, έλαβαν στη συνέχεια τόσο FEC όσο και δοσεταξέλη μετά από τη χειρουργική επέμβαση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) στο μαστό (ypT0/is). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης, το ποσοστό χειρουργικής επέμβασης συντήρησης του μαστού (μόνο για τους όγκους T2-3), η DFS, και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Στα επιπλέον διερευνητικά ποσοστά pCR περιλαμβάνονταν η κατάσταση των λεμφαδένων (ypT0/isN0 και ypT0N0). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοκατανεμημένα (η διάμεση ηλικία ήταν 49-50 έτη, η πλειοψηφία ήταν καυκάσιοι (71%)) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά το 7% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, 32% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 61% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν θετική για ορμονικούς υποδοχείς νόσο (η οποία ορίζεται ως ER-θετική και/ή PgR-θετική). Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ποσοστό pCR (ypT0/is) παρατηρήθηκε στις ασθενείς που έλαβαν περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με τις ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (45,8% έναντι 29%, τιμή p = 0,0141). Ανάλογο μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό της pCR. Η διαφορά στο ποσοστό της pCR θεωρείται πιθανό να μεταφράζεται σε κλινικά ουσιαστική διαφορά στις μακροχρόνιες εκβάσεις και υποστηρίζεται από θετικές τάσεις στην PFS (λόγος κινδύνου [HR] = 0.69, 95% CI 0.34, 1.40) και στη DFS (HR = 0.60, 95% CI 0.28, 1.27). Τα ποσοστά pCR καθώς και το μέγεθος του οφέλους με την περτουζουμάμπη (περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη) ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα των ασθενών με όγκους θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς (διαφορά 6% στην pCR στο μαστό) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς για ορμονικούς υποδοχείς όγκους (διαφορά 26,4% στην pCR στο μαστό). Τα ποσοστά pCR ήταν παρόμοια στους ασθενείς με εγχειρήσιμη έναντι τοπικά προχωρημένης νόσου. Υπήρξαν πολύ λίγες ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα, αλλά το ποσοστό pCR ήταν υψηλότερο στις ασθενείς που έλαβαν περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

TRYPHAENA (BO22280)

Η TRYPHAENA είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 225 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με HER2-θετικό, τοπικά προχωρημένο, εγχειρήσιμο ή φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού (T2-4d˙ πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου > 2 εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) ή LVEF < 55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, ώστε να λάβουν ένα από τα τρία σχήματα εισαγωγικής θεραπείας, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ως εξής:

• 3 κύκλοι FEC ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενοι όλοι ταυτόχρονα με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη
• 3 κύκλοι μονοθεραπείας με FEC, ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενους ταυτόχρονα με τραστουζουμάμπη και περτουζουμάμπη
• 6 κύκλοι TCH σε συνδυασμό με περτουζουμάμπη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνου του μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη) και θετικότητα σε ER και/ή PgR. Η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Το FEC (5-φθοριοουρακίλη [500 mg/m2], η επιρουβικίνη [100 mg/m2], η κυκλοφωσφαμίδη [600 mg/m2] χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες για 3 κύκλους. Η δοσιταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση ενδοφλέβιας έγχυσης 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες με επιλογή για κλιμάκωση έως τα 100 mg/m2, κατά την κρίση του ερευνητή, εάν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή. Ωστόσο, στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με TCH, η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στα 75 mg/m2 (δεν επιτρέπονταν κλιμάκωση) και η καρβοπλατίνη (AUC 6) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν τραστουζουμάμπη προκειμένου να συμπληρωθεί ένα έτος θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό pCR στο μαστό (ypT0/is), η DFS, η PFS και η OS. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοκατανεμημένα (η μέση ηλικία ήταν 49-50 έτη, η πλειοψηφία των ασθενών ήταν Καυκάσιοι [77%]) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 6% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, το 25% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 69% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε έκαστη ομάδα θεραπείας είχαν ER-θετική και/ή PgR-θετική νόσο. Συγκριτικά με τα δημοσιευμένα δεδομένα για παρόμοια θεραπευτικά σχήματα χωρίς περτουζουμάμπη, υψηλα ποσοστά pCR παρατηρήθηκαν και στα 3 σκέλη θεραπείας (βλέπε Πίνακα 5). Συνεπές μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό της pCR που χρησιμοποιήθηκε. Τα ποσοστά pCR ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα των ασθενών με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 46,2% έως 50%) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 65% έως 83,8%). Τα ποσοστά pCR ήταν παρόμοια στις ασθενείς με εγχειρήσιμη και τοπικά προχωρημένη νόσο. Υπήρξαν πολύ λίγες ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα.

Πίνακας 5 NEOSPHERE (Μελέτη WO20697) και TRYPHAENA (BO22280): Επισκόπηση αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

FEC: 5-φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη, TCH: δοσεταξέλη, καρβοπλατίνη και τραστουζουμάμπη, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1. 95% CI για ένα διωνυμικό δείγμα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Pearson-Clopper.
2. Η θεραπεία με περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη και περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη συγκρίθηκε με τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη, ενώ η θεραπεία με περτουζουμάμπη + δοσεταξέλη συγκρίθηκε με περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη.
3. Περίπου 95% CI για τη διαφορά των δύο ποσοστών ανταπόκρισης χρησιμοποιώντας μέθοδο Hauck-Anderson.
4. Τιμή p από τον έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel, με προσαρμογή πολλαπλότητας Simes.
5. Η κλινική ανταπόκριση αποτυπώνει ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή μερική (PR) ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου (στην πρωτοπαθή βλάβη του μαστού).

BERENICE (W029217)

Η BERENICE είναι μια μη τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, πολυεθνική δοκιμή Φάσης ΙΙ που πραγματοποιήθηκε σε 401 ασθενείς με HER2- θετικό τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη ή πρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού (με πρωτοπαθείς όγκους > 2 cm σε διάμετρο ή νόσο θετική για λεμφαδένες). Η μελέτη BERENICE περιελάμβανε δύο παράλληλες ομάδες ασθενών. Οι ασθενείς που θεωρήθηκαν κατάλληλοι για εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη συν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη/ταξάνη έλαβαν ένα από τα δύο ακόλουθα σχήματα, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ως εξής:

• Κοόρτη A - 4 κύκλοι dose-dense δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης κάθε δύο εβδομάδες, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη.
• Κοόρτη B - 4 κύκλοι FEC, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους περτουζουμάμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη. Μετά τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες ενδοφλεβίως, για να ολοκληρώσουν ένα χρόνο θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της δοκιμής BERENICE είναι η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της καρδιακής ασφάλειας, δηλαδή η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) της Κατηγορίας III/IV κατά NYHA και οι πτώσεις του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), ήταν συνεπές με τα προηγούμενα δεδομένα στο πλαίσιο της εισαγωγικής θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επικουρική θεραπεία

Στο επικουρικό πλαίσιο, με βάση τα δεδομένα της μελέτης APHINITY, ασθενείς με πρώιμο HER2θετικό καρκίνο του μαστού που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής ορίζονται ως αυτοί με νόσο θετική στους λεμφαδένες ή αρνητική στους ορμονικούς υποδοχείς.

APHINITY (BO25126)

Η APHINITY είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης ΙΙΙ που πραγματοποιήθηκε σε 4.804 ασθενείς με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού, στους οποίους πραγματοποιήθηκε εξαίρεση του πρωτογενούς όγκου πριν από την τυχαιοποίηση. Στη συνέχεια, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν περτουζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο, σε συνδυασμό με επικουρική θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία. Οι ερευνητές επέλεξαν ένα από τα παρακάτω σχήματα χημειοθεραπείας βασισμένα ή μη σε ανθρακυκλίνες για τους επιμέρους ασθενείς:

• 3 ή 4 κύκλοι FEC ή 5-φθοριοουρακίλης, δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης (FAC), ακολουθούμενοι από 3 ή 4 κύκλους δοσεταξέλης ή από 12 κύκλους εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης
• 4 κύκλοι AC ή επιρουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης (EC), ακολουθούμενοι από 3 ή 4 κύκλους δοσεταξέλης ή από 12 κύκλους εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης
• 6 κύκλοι δοσεταξέλης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη Η περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη χορηγούνταν ενδοφλέβια (βλ. Δοσολογία) κάθε 3 εβδομάδες, με έναρξη την 1η ημέρα του πρώτου κύκλου θεραπείας που περιείχε ταξάνη, για συνολικά 52 εβδομάδες (έως 18 κύκλοι) ή μέχρι την υποτροπή της νόσου, την αναίρεση της συγκατάθεσης ή τη μη διαχειρίσιμη τοξικότητα. Χορηγήθηκαν συνήθεις δόσεις 5-φθοριοουρακίλης, επιρουβικίνης, δοξορουβικίνης, κυκλοφωσφαμίδης, δοσεταξέλης, πακλιταξέλης και καρβοπλατίνης. Μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία και/ή σε ορμονοθεραπεία σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς την εμφάνιση διηθητικής νόσου (IDFS), η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη ομόπλευρη τοπική ή περιοχική εμφάνιση υποτροπής του διηθητικού καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού ή ως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η IDFS, συμπεριλαμβανομένου ενός δεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου εκτός του καρκίνου του μαστού, η OS, η DFS, το χρονικό διάστημα χωρίς υποτροπή (RFI) και το χρονικό διάστημα χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFI). Τα δημογραφικά στοιχεία ισοκατανεμήθηκαν επαρκώς μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 51 έτη και οι ασθενείς ήταν γυναίκες σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99%. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε νόσο με θετικούς λεμφαδένες (63%) και/ή θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (64%), και ήταν Καυκάσιοι (71%). Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 45,4 μηνών, στη μελέτη APHINITY παρουσιάστηκε μείωση του κινδύνου υποτροπής ή θανάτου σε ποσοστό 19% ([HR] = 0.81, 95% CI 0.66, 1.00 p-τιμή 0.0446) στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν περτουζουμάμπη σε σύγκριση με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο. Τα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη APHINITY συνοψίζονται στον Πίνακα 6 και στην Εικόνα 1.

Πίνακας 6 Συνολική αποτελεσματικότητα: Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)

Επεξήγηση συντομογραφιών (Πίνακας 6): HR: λόγος κινδύνου. CI: διάστημα εμπιστοσύνης. ITT: πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία

1. Όλες οι αναλύσεις στρωματοποιήθηκαν με κριτήριο την κατάσταση των λεμφαδένων, την έκδοση πρωτοκόλλου, την κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα βάσει της κεντρικής αξιολόγησης και το σχήμα επικουρικής χημειοθεραπείας.
2. Το ποσοστό χωρίς συμβάν στην 3ετία εξήχθη με τη μέθοδο Kaplan-Meier.
3. Δεδομένα από την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση.

Εικόνα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς παρουσία διηθητικής νόσου

[Image: Kaplan-Meier curve of IDFS]

IDFS = επιβίωση χωρίς παρουσία διηθητικής νόσου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Pla = εικονικό φάρμακο, Ptz = περτουζουμάμπη, Τ = τραστουζουμάμπη. Η εκτίμηση της IDFS στα 4 έτη ήταν 92,3% στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε περτουζουμάμπη έναντι 90,6% στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Κατά τον χρόνο εκτίμησης, το διάμεσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 45,4 μήνες.

Αποτελέσματα ανάλυσης υποομάδων

Κατά το χρόνο της κύριας ανάλυσης, τα οφέλη της περτουζουμάμπης ήταν εμφανέστερα σε ασθενείς υποομάδων υψηλού κινδύνου υποτροπής: ασθενείς με νόσο θετική για λεμφαδένες ή με νόσο αρνητική για ορμονικούς υποδοχείς (βλ. πίνακα 7).

Πίνακας 7 Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε υποομάδες ανά κατάσταση λεμφαδένων και ορμονικών υποδοχέων1

Προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, συνεπώς, τα αποτελέσματα θεωρούνται περιγραφικά. 1 Οι εκτιμήσεις των ποσοτών της IDFS στη υποομάδα με νόσο θετική για λεμφαδένες ήταν 92% έναντι 90,2% στα 3 έτη και 89,9% έναντι 86,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο αρνητική για λεμφαδένες, οι εκτιμήσεις των ποσοτών της IDFS ήταν 97,5% έναντι 98,4% στα 3 έτη και 96,2% έναντι 96,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο αρνητική για ορμονικούς υποδοχείς, οι εκτιμήσεις των ποσοτών της IDFS ήταν 92,8% έναντι 91,2% στα 3 έτη και 91% έναντι 88,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο θετική για ορμονικούς υποδοχείς οι εκτιμήσεις των ποσοτών της IDFS ήταν 94,8% έναντι 94,4% στα 3 έτη και 93,0% έναντι 91,6% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα που αναφέρονται από ασθενείς (PRO)

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αξιολόγηση της συνολικής κατάστασης της υγείας, του ρόλου και της σωματικής λειτουργικότητας, καθώς και των οφειλόμενων στη θεραπεία συμπτωμάτων, που ανέφεραν οι ασθενείς, με τη χρήση των ερωτηματολογίων EORTC QLQ-C30 και EORTC QLQ-BR23. Στις αναλύσεις των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από ασθενείς, η διαφορά 10 μονάδων θεωρήθηκε κλινικά σημαντική. Κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας και στα δύο σκέλη της θεραπείας καταδείχθηκε μια κλινικά σημαντική μεταβολή στις βαθμολογίες για τη σωματική λειτουργικότητα των ασθενών, τη συνολική κατάσταση της υγείας και τη διάρροια. Η μέση μείωση από τη βαθμολογία κατά την έναρξη της μελέτης για τη σωματική λειτουργικότητα ήταν, τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή, -10,7 (95% CI -11,4, -10) στο σκέλος της περτουζουμάμπης και -10,6 (95% -11,4, -9,9) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου˙ η μείωση στη συνολική κατάσταση της υγείας ήταν -11,2 (95% CI -12,2, -10,2) στο σκέλος της περτουζουμάμπης και -10,2 (95% CI -11,1, -9,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η μεταβολή στα συμπτώματα της διάρροιας αυξήθηκε κατά +22,3 (95% CI 21, 23,6) στο σκέλος της περτουζουμάμπης έναντι +9,2 (95% CI 8,2, 10,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη συνέχεια, η σωματική λειτουργικότητα και η συνολική κατάσταση της υγείας, κατά τη διάρκεια της στοχευμένης θεραπείας, επανήλθαν και στα δύο σκέλη στα επίπεδα που καταγράφονταν κατά την έναρξη της μελέτης. Τα συμπτώματα της διάρροιας επανήλθαν στα επίπεδα που καταγράφονταν κατά την έναρξη της μελέτης μετά τη HER2 θεραπεία στο σκέλος της περτουζουμάμπης. Η προσθήκη της περτουζουμάμπης στην τραστουζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία δεν επηρέασε τη συνολική λειτουργικότητα ρόλου των ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη

H CLEOPATRA (WO20698) είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία πρραγματοποιήθηκε σε 808 ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα μη χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου δεν συμπεριλήφθησαν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Λόγω του αποκλεισμού των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δράση της περτουζουμάμπης στις εγκεφαλικές μεταστάσεις. Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη τοπικά υποτροπιάζουσα νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1, ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη ή περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη. Η περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκαν στις καθιερωμένες δόσεις σε σχήμα ανά 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την απόσυρση της συγκατάθεσης ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας. Η δοσιταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε τρεις εβδομάδες για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η δόση της δοσεταξέλης μπορούσε να κλιμακωθεί στα 100 mg/m2, κατά την κρίση του ερευνητή, αν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF), και ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου (οποιασδήποτε αιτίας), αν ο θάνατος επήλθε σε διάστημα 18 εβδομάδων από την τελευταία εκτίμηση του όγκου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η OS, η PFS (όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων, σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής FACT-B. Οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν νόσο θετική για ορμονικούς υποδοχείς (η οποία ορίζεται ως ER-θετική και/ή PgR-θετική) και οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες και το 11% όλων των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη. Σύνολο 43% των ασθενών και στις δύο θεραπευτικές ομάδες είχε λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία. Το διάμεσο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 65% (εύρος 50% - 88%) και στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μελέτης CLEOPATRA συνοψίζονται στον Πίνακα 8. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF) καταδείχθηκε στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόμου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF).

Πίνακας 8 Σύνοψη της αποτελεσματικότητας από τη μελέτη CLEOPATRA

• Κύρια ανάλυση επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, καταληκτική ημερομηνία 13 Μαΐου 2011. ** Βασιζόμενη στα συμβάντα τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, καταληκτική ημερομηνία 11 Φεβρουαρίου 2014. *** Ασθενείς με βέλιστη συνολική ανταπόκριση επιβεβαιωμένης πλήρους (CR) ή μερικής (PR) ανταπόκρισης κατά RECIST. † Αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή τη μερική (PR) ανταπόκριση. ^ Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης βασίζονται στις εκτιμήσεις του όγκου σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF). Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων βάσει των παραγόντων στρωματοποίησης της γεωγραφικής περιοχής και της προηγούμενης επικουρικής/εισαγωγικής θεραπείας ή του de novo μεταστατικού καρκίνου του μαστού (βλ. Εικόνα 2). Μια post-hoc διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη (n = 88), ο λόγος κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ήταν 0,62 (95% ΔΕ 0,35, 1,07), συγκριτικά με το 0,60 (95% ΔΕ 0,43, 0,83) για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η οποία δεν περιλάμβανε τραστουζουμάμπη (n = 288).

Εικόνα 2 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ανά υποομάδα ασθενών

[Image: PFS by IRF by patient subgroup]

Η βασιζόμενη στα συμβάντα τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) πραγματοποιήθηκε όταν οι 389 ασθενείς είχαν καταλήξει (221 στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 168 στην ομάδα υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη). Το στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ της ομάδας υπό θεραπεία με περτουζουμάμπη, το οποίο παρατηρήθηκε προηγουμένως σε μια διάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (η οποία πραγματοποιήθηκε ένα έτος μετά την πρωταρχική ανάλυση), διατηρήθηκε (HR = 0,68, p = 0,0002 έλεγχος λογαριθμικής αξιολόγησης (log-rank test)). Ο διάμεσος χρόνος έως το θάνατο ήταν 40,8 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 56,5 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη (βλ. Πίνακα 8, Εικόνα 3). Μια περιγραφική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS), που πραγματοποιήθηκε στο τέλος της μελέτης όταν είχαν πεθάνει 515 ασθενείς (280 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 235 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη), κατέδειξε ότι το στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη διατηρήθηκε στην πάροδο του χρόνου μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 99 μηνών (HR = 0,69, p <0,0001 έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης [log-rank test]˙ διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο 40,8 μήνες [ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο] έναντι 57,1 μηνών [ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη]). Οι εκτιμήσεις επιβίωσης ορόσημο στα 8 έτη ήταν 37% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με περτουζουμάμπη και 23% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Εικόνα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier της βασιζόμενης στα συμβάντα συνολικής επιβίωσης

[Image: Kaplan-Meier curve of OS]

HR= λόγος κινδύνου, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, Pla= Εικονικό φάρμακο, Ptz= περτουζουμάμπη, T= τραστουζουμάμπη, D= δοσεταξέλη. Δεν εντοπίστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας στη Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής, σύμφωνα με την εκτίμηση των βαθμολογιών FACT-B TOI-PFB.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το pertuzumab and trastuzumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με καρκίνο του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Τα αποτελέσματα ΦΚ για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της συγκέντρωσης Ctrough της περτουζουμάμπης του Κύκλου 7 (δηλαδή πριν από τη δόση του Κύκλου 8), κατέδειξε τη μη κατωτερότητα της περτουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab (γεωμετρική μέση τιμή 88,7 mcg/mL) σε σύγκριση με την ενδοφλέβια περτουζουμάμπη (γεωμετρική μέση τιμή 72,4 mcg/mL) με αναλογία των γεωμετρικών μέσων τιμών 1,22 (90% ΔΕ: 1,14-1,31). Το κατώτερο όριο του αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 90% για την αναλογία των γεωμετρικών μέσων τιμών της περτουζουμάμπης εντός του pertuzumab and trastuzumab και της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης ήταν 1,14, δηλαδή μεγαλύτερο από το προκαθορισμένο όριο 0,8. Τα αποτελέσματα ΦΚ για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, τη Ctrough της τραστουζουμάμπης του Κύκλου 7 (δηλαδή πριν από τη δόση του κύκλου 8), κατέδειξαν τη μη κατωτερότητα της τραστουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab (γεωμετρική μέση τιμή 57,5 mcg/mL) σε σύγκριση με την ενδοφλέβια τραστουζουμάμπη (γεωμετρική μέση τιμή 43,2 mcg/mL) με αναλογία των γεωμετρικών μέσων τιμών 1,33 (90% CI: 1,24 - 1,43).

Απορρόφηση

Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) της περτουζουμάμπης εντός του pertuzumab and trastuzumab και ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 157 mcg/mL και 3,82 ημέρες, αντίστοιχα. Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 0,712 και ο ρυθμός απορρόφησης πρώτης τάξης (Ka) είναι 0,348 (1/ημέρα). Η διάμεση Cmax της τραστουζουμάμπης εντός του pertuzumab and trastuzumab και ο Tmax ήταν 114 mcg/mL και 3,84 ημέρες, αντίστοιχα. Με βάση τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 0,771 και ο Ka είναι 0,404 (1/ημέρα).

Κατανομή

Με βάση τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, ο όγκος κατανομής του κεντρικού (Vc) διαμερίσματος της περτουζουμάμπης εντός του pertuzumab and trastuzumab σε έναν τυπικό ασθενή, ήταν 2,77 λίτρα. Με βάση τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, ο Vc διαμερίσματος της υποδόριας τραστουζουμάμπης σε έναν τυπικό ασθενή ήταν 2,91 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του pertuzumab and trastuzumab δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση της περτουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab ήταν 0,163 L/ημέρα και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του φαρμάκου (t1/2) ήταν περίπου 24,3 ημέρες. Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση της τραστουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab ήταν 0,111 L/ημέρα. Η τραστουζουμάμπη εκτιμάται ότι επιτυγχάνει συγκεντρώσεις που είναι <1 mcg/mL (περίπου 3% του προβλεπόμενου βάσει πληθυσμού Cmin,ss ή περίπου 97% έκπλυση) σε τουλάχιστον 95% των ασθενών 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του pertuzumab and trastuzumab σε ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού της περτουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab και της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης, η ηλικία δε βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά την ΦΚ της περτουζουμάμπης. Σε ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού της υποδόριας ή ενδοφλέβιας τραστουζουμάμπης, η ηλικία έχει καταδειχθεί ότι δεν έχει καμία επίδραση στη διάθεση της τραστουζουμάμπης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του pertuzumab and trastuzumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού της περτουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab και της ενδοφλέβιας περτουζουμάμπης, καταδείχθηκε ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την έκθεση στην περτουζουμάμπη˙ ωστόσο, στις φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού συμπεριλήφθηκαν μόνο περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, Σε μια ΦΚ ανάλυση πληθυσμού της υποδόριας και ενδοφλέβιας τραστουζουμάμπης, καταδείχθηκε ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει τη διάθεση της τραστουζουμάμπης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού της περτουζουμάμπης που εμπεριέχεται στο pertuzumab and trastuzumab, καταδείχθηκε ότι η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την έκθεση στην περτουζουμάμπη. Ωστόσο, στις ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού συμπεριλήφθηκαν μόνο περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Τα μόρια IgG1 όπως η περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα που δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό. Επομένως, οι αλλαγές στην ηπατική λειτουργία είναι απίθανο να έχουν επίδραση στην αποβολή της περτουζουμάμπης και της τραστουζουμάμπης.