VYXEOS LIPOSOMAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, συνδυασμοί αντινεοπλασματικών φαρμάκων, κυταραβίνη και δαουνορουβικίνη κωδικός ATC: L01XY01.

Μηχανισμός δράσης

Το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin είναι ένα λιποσωμιακό σκεύασμα ενός σταθερού συνδυασμού δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης με μοριακή αναλογία 1:5. Η μοριακή αναλογία 1:5 έχει φανεί in vitro και in vivo ότι μεγιστοποιεί τη συνεργιστική αντικαρκινική δράση στην AML.

Η δαουνορουβικίνη έχει αντιμιτωτική και κυτταροτοξική δράση, που επιτυγχάνεται μέσω σχηματισμού συμπλεγμάτων με DNA, αναστέλλοντας τη δράση της τοποϊσομεράσης ΙΙ, αναστέλλοντας τη δράσης της DNA πολυμεράσης, επηρεάζοντας τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, και παράγοντας ελεύθερες ρίζες που προκαλούν βλάβη στο DNA.

Η κυταραβίνη είναι ένας ειδικός για τη φάση του κυτταρικού κύκλου αντινεοπλασματικός παράγοντας, που επηρεάζει κύτταρα μόνο κατά τη διάρκεια της φάσης S της κυτταρικής διαίρεσης. Ενδοκυτταρικά, η κυταραβίνη μετατρέπεται σε κυταραβίνη-5-τριφωσφορική (ara-CTP), που είναι ο ενεργός μεταβολίτης. Ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται ότι το ara-CTP δρα κυρίως μέσω αναστολής της σύνθεσης του DNA. Η ενσωμάτωση στο DNA και στο RNA μπορεί επίσης να συμβάλλει σε κυτταροτοξικότητα στην κυταραβίνη.

Τα λιποσωμάτια του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin παρουσιάζουν παρατεταμένο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα έπειτα από ενδοφλέβια έγχυση, με περισσότερο από το 99% της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης στο πλάσμα να παραμένει ενθυλακωμένο εντός των λιποσωματίων. Το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin διανέμει ένα συνεργιστικό συνδυασμό δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα για παρατεταμένο διάστημα χρόνου. Με βάση δεδομένα σε ζώα, τα λιποσωμάτια του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin συσσωρεύονται και παραμένουν σε υψηλή συγκέντρωση στο μυελό των οστών, όπου κατά προτίμηση προσλαμβάνονται άθικτα από τα λευχαιμικά κύτταρα σε μια διαδικασία ενεργούς εγκόλπωσης. Σε ποντικούς που έχουν λευχαιμία, τα λιποσωμάτια προσλαμβάνονται από τα λευχαιμικά κύτταρα σε μεγαλύτερη έκταση από ό,τι από τα φυσιολογικά κύτταρα μυελού των οστών. Μετά από εσωτερίκευση, τα λιποσωμάτια του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin υποβάλλονται σε αποδόμηση, απελευθερώνοντας δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη εντός του ενδοκυτταρικού περιβάλλοντος, επιτρέποντας στα φαρμακευτικά προϊόντα να ασκήσουν τη συνεργιστική αντινεοπλασματική δράση τους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin σε ενήλικες για τη θεραπεία νεοδιαγνωσμένης AML αξιολογήθηκε σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη (Μελέτη 301) και η αποτελεσματικότητα του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin σε παιδιατρικούς ασθενείς για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας AML αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη, την AAML 1421.

Μελέτη 301 σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου AML που δεν είχαν λάβει θεραπεία

Η μελέτη 301 ήταν μια Φάσης 3 τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή, με παράλληλα σκέλη, μελέτη ανωτερότητας η οποία αξιολόγησε το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin έναντι ενός τυπικού συνδυασμού κυταραβίνης και δαουνορουβικίνης (7+3) σε 309 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 60 και 75 ετών με υψηλού κινδύνου AML που δεν είχαν λάβει θεραπεία. Οι ασθενείς με τους ακόλουθους υποτύπους AML περιλήφθηκαν στη μελέτη: σχετιζόμενη με θεραπεία AML (t-AML), μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο AML (MDS AML) και χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία AML (CMMoL AML) με τεκμηριωμένο ιστορικό MDS ή CMMoL πριν από το μετασχηματισμό σε AML, και de novo AML με αλλαγές καρυοτύπου χαρακτηριστικές της μυελοδυσπλασίας (σύμφωνα με τα κριτήρια 2008 WHO). Η μελέτη περιλάμβανε 2 φάσεις, 1) Φάση θεραπείας κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν έως και 2 σχήματα επαγωγής και 2 σχήματα σταθεροποίησης, και 2) μια Φάση παρακολούθησης, η οποία ξεκινά 30 ημέρες μετά το τελευταίο σχήμα επαγωγής ή σταθεροποίησης και συνεχίστηκε για έως και 5 χρόνια από την τυχαιοποίηση. Ο αριθμός των επαγωγών και των σταθεροποιήσεων που έλαβε ένας ασθενής εξαρτήθηκε από την πλήρη ανταπόκριση (CR) ή την πλήρη ανταπόκριση με ατελή ανάκαμψη (CRi), που επιβεβαιώθηκε μέσω αξιολόγησης του μυελού των οστών. Σε κλινικές μελέτες μόνο, 100 μονάδες/m2/ημέρα cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin (ισοδύναμο με 44 mg/100 mg/m2) χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά τις ημέρες 1, 3, και 5 για την πρώτη επαγωγή και τις ημέρες 1 και 3 για ασθενείς που απαιτούσαν μια δεύτερη επαγωγή. Μια δεύτερη επαγωγή συστήθηκε ιδιαίτερα για ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν CR ή Cri στο πρώτο σχήμα επαγωγής και ήταν υποχρεωτική για ασθενείς που πέτυχαν μεγαλύτερη από 50% μείωση στο ποσοστό βλαστών. Η μετά την ύφεση θεραπεία με μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) επιτράπηκε είτε στη θέση της χημειοθεραπείας σταθεροποίησης είτε μετά από αυτήν. Για τα σχήματα σταθεροποίησης, σε κλινικές μελέτες μόνο, η δόση του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin μειώθηκε σε 65 μονάδες/m2/ημέρα (ισοδύναμο με 29mg/65 mg/m2) τις ημέρες 1 και 3. Στο σκέλος 7+3, η πρώτη επαγωγή αποτελείτο από κυταραβίνη 100 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1 έως 7 μέσω συνεχούς έγχυσης, και δαουνορουβικίνη 60 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1, 2, και 3 ενώ ως δεύτερη επαγωγή και σταθεροποίηση χορηγήθηκε κυταραβίνη τις ημέρες 1 έως 5 και δαουνορουβικίνη τις ημέρες 1 και 2. Τυχαιοποιήθηκαν 153 ασθενείς στο cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin και 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου 7+3. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 68 (εύρος 60-75 ετών), 61% ήταν άνδρες, και 88% είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-1. Στη γραμμή βάσης, το 20% είχε t-AML, το 54% είχε AML με προγενέστερη αιματολογική διαταραχή και το 25% είχε de novo AML με σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία κυτταρογενετικές ανωμαλίες˙ το 34% είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με κάποιο υπομεθυλιτωτικό παράγοντα για MDS˙ το 54% είχε μη φυσιολογικό καρυότυπο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά γραμμής βάσης ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Μετάλλαξη στο FLT3 προσδιορίστηκε στο 15% (43/279) των ασθενών που εξετάστηκαν και μετάλλαξη στο NPM1 προσδιορίστηκε στο 9% (25/283) των ασθενών που εξετάστηκαν.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση η οποία μετρήθηκε από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως το θάνατο από οποιοδήποτε αίτιο. Το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin κατέδειξε ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΙΤΤ σε σύγκριση με το 7+3 θεραπευτικό σχήμα σύγκρισης (Εικόνα 1). Η διάμεση επιβίωση για την ομάδα θεραπείας με το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin ήταν 9,56 μήνες σε σύγκριση με 5,95 μήνες για την ομάδα θεραπείας 7+3 (Λόγος κινδύνου = 0,69, 95% Δ.Ε. = 0,52, 0,90, αμφίπλευρη δοκιμασία log- rank p = 0,005).

Το συνολικό ποσοστό της HSCT ήταν 34% (52/153) στο σκέλος με το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin και 25% (39/156) στο σκέλος ελέγχου.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, πληθυσμός ITT

[Διάγραμμα Kaplan-Meier]

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 301

Συντμήσεις: Δ.Ε. = Διάστημα εμπιστοσύνης, CR= Πλήρης ανταπόκριση, CRi= Πλήρης ανταπόκριση με ατελή ανάκαμψη

α τιμή p από στρωματοποιημένη δοκιμασία log rank με στρωματοποίηση ανά ηλικία και υπότυπο AML β τιμή p από στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel με στρωματοποίηση ανά ηλικία και υπότυπο AML

Παρακολούθηση 60 μηνών

Ο ρυθμός συνολικής επιβίωσης για 60 μήνες ήταν υψηλότερος για το σκέλος θεραπείας του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin (18%) έναντι του σκέλους θεραπείας 7+3 (8%), ενώ ο λόγος κινδύνου ήταν 0,70, 95% Δ.Ε. = 0,55, 0,91.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υποτροπιάζουσα AML

Η αποτελεσματικότητα του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin ως εφάπαξ παράγοντας αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης 1/2, μονού σκέλους (AAML 1421), η οποία διεξήχθη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin σε 38 παιδιατρικούς και νέους ενήλικες ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με πρώτη υποτροπή της AML. Η θεραπεία της μελέτης συνίστατο σε έναν κύκλο επαγωγής με cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin 59 mg/135 mg/m2 που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως επί 90 λεπτά τις ημέρες 1, 3 και 5 και ακολουθήθηκε από φλουνταραμπίνη, κυταραβίνη, και G-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων) (θεραπευτικό πρωτόκολλο FLAG) για τον κύκλο 2. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 11 έτη (εύρος, 1-21 ετών). Οι οχτώ (21%) από τους ασθενείς ήταν μεταξύ 18 και 21 ετών. Οι ασθενείς που έλαβαν ισοδύναμα δαουνορουβικίνης > 450 mg/m2 αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (το οποίο οριζόταν ως CR ή CRp) έπειτα από το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin (Κύκλος 1) ακολουθούμενο από FLAG (Κύκλος 2). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 68% (90% ΔΕ Clopper-Pearson 53% έως 80%). Μετά τον κύκλο 1, 16 (43%) ασθενείς είχαν ανταπόκριση στη θεραπεία CR + CRp, συμπεριλαμβανομένων 14 (38%) ασθενών οι οποίοι πέτυχαν CR και με βάση τα 7 άτομα με διαθέσιμα δεδομένα υποτροπής, η διάμεση διάρκεια CR ήταν 284 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που χορηγούνται ως cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin διερευνήθηκε σε ενήλικους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μια δόση δαουνορουβικίνης 44 mg/m2 και κυταραβίνης 100 mg/m2 χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών τις ημέρες 1, 3, και 5. Η φαρμακοκινητική κάθε φαρμακευτικού προϊόντος βασίστηκε σε συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (δηλ. ενθυλακωμένο συν μη-ενθυλακωμένο φαρμακευτικό προϊόν). Μετά τη δόση που χορηγήθηκε την ημέρα 5, οι μέσες (% συντελεστής διακύμανσης [CV]) μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) για τη δαουνορουβικίνη ήταν 26,0 (32,7%) mcg/ml και για την κυταραβίνη ήταν 62,2 (33,7%) mcg/ml. Το μέσο (%CV) εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) κατά τη διάρκεια ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος για τη δαουνορουβικίνη ήταν 637 (38,4%) mcg.h/ml και για την κυταραβίνη ήταν 1.900 (44,3%)mcg.h/ml. Όταν η δαουνορουβικίνη και η κυταραβίνη χορηγούνται ως συστατικά του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin, τα λιποσωμάτια εμφανίζονται να διέπουν την κατανομή τους στους ιστούς και τους ρυθμούς αποβολής, επομένως, ενώ τα μη-λιποσωμιακά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν εμφανώς διαφορετική κάθαρση (CL), όγκο κατανομής (V), και τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2) το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin κάνει αυτές τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους να συγκλίνουν. Η αναλογία συσσώρευσης ήταν 1,3 για τη δαουνορουβικίνη και 1,4 για την κυταραβίνη. Δεν υπήρχαν αποδείξεις για χρονοεξαρτώμενη κινητική ή μείζονες αποκλίσεις από την αναλογικότητα των δόσεων σε όλο το εύρος από 1,3 mg/3 mg ανά m2 έως 59 mg/134 mg ανά m2 (0,03 έως 1,3 φορές η εγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής (%CV) για τη δαουνορουβικίνη είναι 6,6 l (36,8%) και για την κυταραβίνη είναι 7,1 l (49,2%). Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος δεν αξιολογήθηκε.

Μεταβολισμός και βιομετασχηματισμός

Παρόμοια με τη μη-λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη, επακόλουθα της απελευθέρωσης από τα λιποσωμάτια του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin, τόσο η δαουνορουβικίνη όσο και η κυταραβίνη μεταβολίζονται εκτενώς στο σώμα. Η δαουνορουβικίνη καταλύεται κυρίως από ηπατική και μη-ηπατική αλδο-κετο αναγωγάση και καρβονυλο-αναγωγάση στον ενεργό μεταβολίτη δαουνορουβικινόλη. Η κυταραβίνη μεταβολίζεται από την απαμινάση της κυτιδίνης στον ανενεργό μεταβολίτη 1-β-D-αραβινοφουρανοσυλουρακίλη (AraU). Σε αντίθεση με τη μη-λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη, που μεταβολίζονται γρήγορα στους αντίστοιχους μεταβολίτες, η δαουνορουβικίνη και η κυταραβίνη μετά τη χορήγηση του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin είναι ελεύθερες βάσεις ενθυλακωμένες σε λιποσωμάτια. Τα προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου που ελήφθησαν από 13 έως 26 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin 100 μονάδες/m2 (ισοδύναμο με 44 mg/ m² δαουνορουβικίνης και 100 mg/ m² κυταραβίνης) τις ημέρες 1, 3, και 5 έδειξαν ότι η αναλογία μέσης AUClast μεταβολίτη:μητρικής ένωσης για τη δαουνορουβικινόλη και την AraU ήταν 1,79% και 3,22% εκείνης για τη δαουνορουβικίνη και την κυταραβίνη, αντίστοιχα, που είναι χαμηλότερες από εκείνες που αναφέρονται συνήθως για μη-λιποσωμιακά προϊόντα, ~40-60% για δαουνορουβικινόλη:δαουνορουβικίνη και ~80% για AraU:κυταραβίνη. Τα χαμηλότερα ποσοστά αναλογιών μεταβολίτη:μητρικής ένωσης μετά τη χορήγηση του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης στην κυκλοφορία είναι εγκλωβισμένο εντός των λιποσωματίων του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin, όπου είναι απρόσιτα σε ένζυμα που μεταβολίζουν φαρμακευτικά προϊόντα.

Αποβολή

Το cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin παρουσιάζει παρατεταμένη ημιζωή (%CV) 31,5 ωρών (28,5%) για τη δαουνορουβικίνη και 40,4 ωρών (24,2%) για την κυταραβίνη με περισσότερο από το 99% της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης στο πλάσμα να παραμένει ενθυλακωμένο εντός των λιποσωματίων. Η κάθαρση (%CV) είναι 0,16 l/ώρα (53,3%) για τη δαουνορουβικίνη και 0,13 l/h (60,2%) για την κυταραβίνη.

Η απέκκριση στα ούρα της δαουνορουβικίνης και της δαουνορουβικινόλης αντιστοιχεί στο 9% της χορηγούμενης δόσης δαουνορουβικίνης, και η απέκκριση στα ούρα της κυταραβίνης και της AraU αντιστοιχεί στο 71% της χορηγούμενης δόσης κυταραβίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στις παραμέτρους κάθαρσης και όγκου της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης με βάση την ηλικία (1 έως 81 ετών), το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος, τον δείκτη μάζας σώματος, και τον αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι κανονικοποιημένες ως προς τη δόση μέσες εκθέσεις της ολικής δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από 59 mg/135 mg/m2 ήταν συγκρίσιμες με αυτές της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης μετά από 44 mg/100 mg/m2 σε ενήλικες.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin σε ασθενείς ηλικίας > 85 ετών δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση μία ειδική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της μέτριας έως βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin και μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κάθαρση της δαουνορουβικίνης ή της κυταραβίνης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στη γραμμή βάσης Οι πιθανές επιδράσεις της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου που αντιμετωπίζεται με αιμοκάθαρση στη φαρμακοκινητική της δαουνορουβικίνης και της κυταραβίνης που χορηγήθηκαν ως cytarabine and daunorubicin cytarabine and daunorubicin είναι άγνωστες (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της συνολικής δαουνορουβικίνης και κυταραβίνης δεν τροποποιήθηκε σε ασθενείς με χολερυθρίνη ≤ 50 μmol/l. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με χολερυθρίνη μεγαλύτερη από 50 μmol/l είναι άγνωστη.