Ελκώδης Κολίτιδα

Επιστημονική Ομάδα Εργασίας

Επιστημονική Ομάδα Εργασίας για την ολοκλήρωση και επικαιροποίηση των Διαγνωστικών και Θεραπευτικών Πρωτοκόλλων Συνταγογράφησης για τα Γαστρεντερολογικών Νοσημάτων.

Παπαθεοδωρίδης Γεώργιος (Συντονιστής), Γαστρεντερολόγος, Καθηγητής, Διευθυντής Πανεπιστημιακής Γαστρεντερολογικής Κλινικής, Γ.Ν.Α. «Λαϊκό»
Βιάζης Νικόλαος, Γαστρεντερολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ, Γαστρεντερολογικού Τμήματος, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός - Πολυκλινική»
Ελευσινιώτης Ιωάννης, Παθολόγος, Καθηγητής, Διευθυντής Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Γενικό Ογκολογικό Νοσοκομείο Κηφισιάς «Οι Άγιοι Ανάργυροι»
Ζωγράφος Κωνσταντίνος, Γαστρεντερολόγος, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών
Μάντζαρης Γεράσιμος, Γαστρεντερολόγος, πρώην Συντονιστής Διευθυντής Γαστρεντερολογικού Τμήματος, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός - Πολυκλινική»
Μπάμιας Γεώργιος, Γαστρεντερολόγος, Καθηγητής, Γ’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Γ.Ν.Ν.Θ.Α. «Η Σωτηρία»
Τριανταφύλλου Κωνσταντίνος, Γαστρεντερολόγος, Καθηγητής, Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. «Αττικόν»
Θηραίος Ελευθέριος, Γενικός/Οικογενειακός Ιατρός, Διευθυντής Ε.Σ.Υ., Κ.Υ. Βάρης, Προϊστάμενος Γενικής Διεύθυνσης ΟΔΙΠΥ Α.Ε., Πρόεδρος της Ιατρικής Εταιρείας Αθηνών
Μήτρου Παναγιώτα, Ειδικός Παθολόγος - Διαβητολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών, Προϊσταμένη Αυτοτελούς Τμήματος Θεραπευτικών Πρωτοκόλλων και Μητρώων Ασθενών

Γραμματειακή υποστήριξη: Τσαπαρίκου Δήμητρα

1. Ορισμός

Η ελκώδης κολίτιδα είναι χρόνια ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του παχέος εντέρου που προσβάλλει το ορθό και μπορεί να επεκτείνεται σε άλλοτε άλλη έκταση κεντρικότερα με τρόπο συνεχή και ομότιμο. Η κλινική διαδρομή της χαρακτηρίζεται συνήθως από περιόδους ύφεσης άλλοτε άλλης διάρκειας που εναλλάσσονται με περιόδους έξαρσης και σπανιότερα από συνεχή δραστηριότητα.

2. Ταξινόμηση

Με βάση την έκταση της προσβολής

Ορθίτιδα: Προσβολή (ενδοσκοπικά) μόνο του ορθού
Αριστερή ελκώδης κολίτιδα: Προσβολή (ενδοσκοπικά) από το ορθό μέχρι τη σπληνική καμπή
Εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα: Προσβολή (ενδοσκοπικά) εγγύτερα της σπληνικής καμπής

Με βάση τη δραστηριότητα

Ύφεση: φυσιολογικός αριθμός κενώσεων για τον συγκεκριμένο ασθενή με φυσιολογική σύσταση και απουσία προσμίξεων, ιδίως αίματος
Έξαρση: οξεία νόσος

Ήπια: ≤4 διαρροϊκές (± αίμα) κενώσεις/ημέρα χωρίς συστηματικές φλεγμονώδεις εκδηλώσεις (σφύξεις ≤90/min, θ ≤37,8°C, Hb >11,5 g/dl, ΤΚΕ ≤30 mm και CRP# ≤30 mg/dl).

Μέτριας βαρύτητας: >4 διαρροϊκές (± αίμα) κενώσεις/ημέρα, χωρίς συστηματικές εκδηλώσεις φλεγμονής (σφύξεις ≤90/min, θ ≤37,8°C, Hb ≥11,5 g/dl, ΤΚΕ ≤30 mm και CRP# ≤30 mg/dl).

Βαρεία: ≥6 αιμορραγικές κενώσεις/ημέρα και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια συστηματικής προσβολής: α) ταχυσφυγμία (>90/min) ή β) πυρετός (θ >37,8°C) ή γ) Hb <10,5 g/dl ή δ) ΤΚΕ >30 mm ή ε) CRP# >30 mg/dl

Η πρόγνωση επιδεινώνεται όταν συνυπάρχουν ≥2 κριτήρια συστηματικής προσβολής.

#CRP συνήθους ευαισθησίας με φυσιολογικό όριο 5 mg/dl (ισχύει για όλο το κείμενο αυτού του πρωτοκόλλου).

3. Φαρμακευτικό Οπλοστάσιο

5-αμινοσαλικυλικό οξύ (5-ASA) από το στόμα

Σουλφασαλαζίνη (Sulphasalazine)
Μεσαλαζίνη που απελευθερώνεται με βάση το pH (pH-dependent release mesalazine)
Βραδείας αποδέσμευσης μεσαλαζίνη (Slow release mesalazine)
5-ASA συνδεδεμένο με αδρανές μόριο (Balsalazide)* ή άλλο μόριο 5-ASA (olsalazine)*
Κοκκία μεσαλαζίνης και Multi Matrix MMX μεσαλαζίνη

5-αμινοσαλικυλικό οξύ (5-ASA) από το ορθό

Υποκλυσμοί (1 g* και 4 g)
Αφρός*
Υπόθετα (0,5 g και 1 g)

Κορτικοστεροειδή^

Πρεδνιζολόνη, μεθυλ-πρεδνιζολόνη, υδροκορτιζόνη, βουδεζονίδη**

Ανοσοκατασταλτικά

Αζαθειοπρίνη, μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη
Κυκλοσπορίνη, Tacrolimus

Αντι-TNFα παράγοντες#

Infliximab, Adalimumab, Golimumab

Αντι-ιντεγκρίνες#

Vedolizumab

Αναστολείς JAK κινασών#

Tofacitinib
Upadacitinib
Filgotinib

Αναστολείς ιντερλευκίνης 12/23#

Ustekinumab

Τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P)#

Ozanimod

Αναστολείς ιντερλευκίνης 23p19#

Mirikizumab
Risankizumab

Όλα τα φάρμακα μετά την κατηγορία των ανοσοκατασταλτικών (δηλαδή αντι-TNFα παράγοντες, αντι-ιντεγκρίνες, αναστολείς JAK κινασών, αναστολείς ιντερλευκίνης 12/23, τροποποιητές των υποδοχέων S1P, αναστολείς ιντερλευκίνης 23p19) χαρακτηρίζονται ως προηγμένες θεραπείες.

*Δεν διατίθενται στην Ελληνική αγορά. ^Ως δισκία, ενέσιμο διάλυμα, υποκλυσμοί. **Σε υποκλυσμούς υγρών και αφρού. #Τα νεότερα φάρμακα εμφανίζονται παραπάνω καθώς και στις ανθεκτικές μορφές και τις υποτροπές της ελκώδους κολίτιδας στις συνήθεις θεραπείες ανά κατηγορία και ανάλογα με τη χρονολογική διαθεσιμότητά τους στην Ελλάδα.

Βάσει του δημοσιευμένου Δελτίου Τύπου του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκου (ΕΟΦ) στις 19/9/2022: «Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) και οι Επικεφαλής Αρμοδίων Αρχών Φαρμάκων (HMA) εξέδωσαν κοινή δήλωση (joint statement) η οποία επιβεβαιώνει ότι τα εγκεκριμένα στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) βιοομοειδή είναι ανταλλάξιμα με το φάρμακο αναφοράς τους ή με αντίστοιχο βιοομοειδές». «Η ανταλλαξιμότητα (interchangeability) αναφέρεται στη δυνατότητα ανταλλαγής ενός φαρμάκου με ένα άλλο φάρμακο το οποίο αναμένεται να έχει το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα. HMA και EMA θεωρούν ότι αφού ένα βιοομοειδές εγκριθεί στην ΕΕ, είναι ανταλλάξιμο, με την έννοια ότι το βιοομοειδές μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντί του προϊόντος αναφοράς (ή αντίστροφα) ή ένα βιοομοειδές μπορεί να αντικατασταθεί από άλλο βιοομοειδές του ίδιου προϊόντος αναφοράς».

4. Ανθεκτικές Μορφές Ελκώδους Κολίτιδας στις Συνήθεις Θεραπείες

Στη μεσαλαζίνη (5-αμινοσαλικυλικά, 5-ASA)

Οξεία, ενεργός νόσος, παρά την καθημερινή χορήγηση μέγιστης θεραπείας (4,8 g μεσαλαζίνης per os ή ισοδύναμης δόσης άλλης φαρμακοτεχνικής μορφής μεσαλαζίνης) και υποκλυσμών/υπόθετων μεσαλαζίνης* για 2-4 εβδομάδες (εβδ.).

Στα κορτικοστεροειδή

Εξαρτημένη από κορτικοστεροειδή νόσος: Υποτροπή συμπτωμάτων όταν μειώνεται η δόση των κορτικοστεροειδών (<20 mg/ημέρα) ή εντός 3 μηνών από την διακοπή τους.
Ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή νόσος: Νόσος που δεν ανταποκρίνεται στα 40 mg πρεδνιζολόνης/ημέρα για 2-4 εβδ.

Στις θειοπουρίνες

Η νόσος παραμένει ενεργός μετά 4-6 μήνες από τη χορήγηση πλήρους θεραπείας (αζαθειοπρίνη σε δόση 2-2,5 mg/kg/ημ. ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημέρα).

Στους αντι-TNFα παράγοντες

Infliximab: ενεργός νόσος μετά τη 14η εβδ. θεραπείας (5-10 mg/kg iv τις εβδ. 0, 2, 6 και την εβδομάδα 14 ή 5 mg/kg iv τις εβδ. 0, 2 και ίσως 6 και 120 mg υποδορίως 4 εβδ. αργότερα και κάθε 2 εβδ. έως την εβδ. 14)# (πρωτογενής μη ανταπόκριση).
Adalimumab: ενεργός νόσος μετά τη 14η εβδ. θεραπείας (160/80mg sc τις εβδ. 0 & 2 και 40 mg sc κάθε 1-2 εβδ.)# (πρωτογενής μη ανταπόκριση).
Golimumab: ενεργός νόσος μετά τη 14η εβδ. θεραπείας (200/100mg sc τις εβδ. 0 & 2 και 50/100 mg sc για ΣΒ </≥80 kg αντίστοιχα κάθε 4 εβδ.) (πρωτογενής μη ανταπόκριση).

Στις αντι-ιντεγκρίνες

Vedolizumab: Ενεργός νόσος την 14η-20η εβδ. μετά τη χορήγηση θεραπείας (300 mg iv τις εβδ. 0, 2 και 6 και μετά 300 mg iv κάθε 4 ή 8 εβδ. ή 108 mg sc κάθε 2 εβδ. μετά από ≥2 iv εγχύσεις 300 mg)# (πρωτογενής μη ανταπόκριση).

Στους αναστολείς των JAK κινασών

Tofacitinib: Ενεργός νόσος την 16η εβδ. μετά τη χορήγηση θεραπείας με δόση 10 mg x2/ημέρα (πρωτογενής μη ανταπόκριση). Ο ασθενής θα πρέπει να έχει εμφανίσει μερική ανταπόκριση τις πρώτες 8 εβδ. θεραπείας προκειμένου να συνεχίσει την αγωγή για ακόμα 8 εβδ.
Upadacitinib: Ενεργός νόσος την 16η εβδ. μετά τη χορήγηση θεραπείας με δόση 45 mg/ημέρα (πρωτογενής μη ανταπόκριση). Ο ασθενής θα πρέπει να έχει εμφανίσει μερική ανταπόκριση τις πρώτες 8 εβδ. θεραπείας προκειμένου να συνεχίσει την αγωγή για ακόμα 8 εβδ.
Filgotinib: Ενεργός νόσος την 22η εβδ. μετά τη χορήγηση θεραπείας με δόση 200 mg/ημέρα (πρωτογενής μη ανταπόκριση). Ο ασθενής θα πρέπει να έχει εμφανίσει μερική ανταπόκριση τις πρώτες 10 εβδ. προκειμένου να συνεχίσει την αγωγή για ακόμα 12 εβδ.

Στους αναστολείς ιντερλευκίνης 12/23

Ustekinumab: Ενεργός νόσος την 16η εβδ. θεραπείας (6 mg/kg iv αρχικά και μετά 90 mg sc στις 8 εβδ.) (πρωτογενής μη ανταπόκριση).

Στον τροποποιητή των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης

Ozanimod: Ενεργός νόσος μετά από 14-16 εβδομάδες χορήγησης στη δόση των 0,92 mg ημερησίως.

Στους αναστολείς ιντερλευκίνης 23p19

Mirikizumab: Ενεργός νόσος την 12η εβδ. θεραπείας μετά από την συνήθη θεραπεία εφόδου (300 mg iv στις 0, 4, 8 εβδ.) ή την 24η εβδ. θεραπείας μετά από παρατεταμένη θεραπεία εφόδου (300 mg iv και στις 12, 16, 20 εβδ.) (πρωτογενής μη ανταπόκριση).
Risankizumab: Ενεργός νόσος (απουσία θεραπευτικού οφέλους) την 24η εβδ. θεραπείας μετά από θεραπεία εφόδου (1200 mg iv στις 0, 4, 8 εβδ.) και 2 δόσεις θεραπείας συντήρησης (180 ή 360 mg sc τις εβδ. 12 και 20).

*Δόσεις υποκλυσμών μεσαλαζίνης >1 g/ημέρα δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

#Τα εντατικοποιημένα δοσολογικά σχήματα χορήγησης προηγμένων θεραπειών απαιτούν έγκριση μέσω του Συστήματος Ηλεκτρονικής Προέγκρισης Φαρμάκων του ΕΟΠΥΥ.

5. Υποτροπές της Ελκώδους Κολίτιδας στις Συνήθεις Θεραπείες

Σε κάθε υποτροπή νόσου πριν προβείτε σε θεραπευτικές αλλαγές επιβεβαιώστε:

Καλή συμμόρφωση με τη θεραπεία
Απουσία ανεπιθύμητης ενέργειας της θεραπείας
Απουσία λοίμωξης (πχ clostridium difficile)

Στη μεσαλαζίνη (5-αμινοσαλικυλικά, 5-ASA)

Υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία με μέγιστη δόση μεσαλαζίνης (4,8 g ή ισοδύναμο άλλης φαρμακευτικής μορφής μεσαλαζίνης) και 1 g τοπικής θεραπείας καθημερινά (υπόθετα, αφρός ή υποκλυσμοί αναλόγως της έκτασης της νόσου).

Στα κορτικοστεροειδή

Δεν ενδείκνυνται ως θεραπεία συντήρησης.

Στις θειοπουρίνες

Η νόσος υποτροπιάζει παρά την επιβεβαιωμένη χορήγηση πλήρους θεραπείας (αζαθειοπρίνη σε δόση 2,5 mg/kg/ημέρα ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημέρα).

Στους αντι-TNFα παράγοντες

Infliximab: υποτροπή νόσου παρά τη μέγιστη θεραπεία συντήρησης συμπεριλαμβανομένου και του εντατικοποιημένου δοσολογικού σχήματος (10 mg/kg iv κάθε 4 εβδ.)#
Adalimumab: υποτροπή νόσου παρά τη μέγιστη θεραπεία συντήρησης συμπεριλαμβανομένου και του εντατικοποιημένου δοσολογικού σχήματος (40 mg sc κάθε εβδ. ή 80 mg sc κάθε 2 εβδ.)#
Golimumab: υποτροπή νόσου παρά τη μέγιστη θεραπεία συντήρησης συμπεριλαμβανομένου και του εντατικοποιημένου δοσολογικού σχήματος (100 mg sc κάθε 4 εβδ.)

Στις αντι-ιντεγκρίνες

Vedolizumab: υποτροπή νόσου παρά μέγιστη θεραπεία συντήρησης, συμπεριλαμβανομένου και του εντατικοποιημένου δοσολογικού σχήματος (300 mg κάθε 4 εβδ.)#

Στους αναστολείς των JAK κινασών

Tofacitinib: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 5 mg x2/ημέρα (ή τη μέγιστη θεραπεία συντήρησης με 10 mg x2/ημέρα σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών).

Η θεραπεία σε δόση 10 mg x2/ημέρα δεν συνιστάται σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρόμβωση, μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο ή κακοήθεια.
Upadacitinib: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 15 mg/ημέρα (ή τη μέγιστη θεραπεία συντήρησης με 30 mg/ημέρα σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών).

Η θεραπεία συντήρησης με δόση 30 mg/ημέρα μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία εφόδου με 45 mg/ημέρα για 16 εβδομάδες και έχουν αυξημένο φλεγμονώδες φορτίο. Η θεραπεία συντήρησης με δόση 30 mg/ημέρα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηλικία ≥65 ετών και/ή γνωστό παράγοντα κινδύνου για φλεβική θρόμβωση, μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο ή κακοήθεια.
Filgotinib: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 200 mg/ημέρα.

Σε ενήλικες ηλικίας ≥65 ετών και/ή γνωστό παράγοντα κινδύνου για φλεβική θρόμβωση, μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο ή κακοήθεια, η συνιστώμενη δόση για θεραπεία συντήρησης είναι 100 mg/ημέρα. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, η δόση μπορεί να κλιμακωθεί σε 200 mg/ημέρα. Γενικώς, σε μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Στους αναστολείς ιντερλευκίνης 12/23

Ustekinumab: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 90 mg sc κάθε 8 εβδ.

Στον τροποποιητή των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης

Ozanimod: Υποτροπή της νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με ένα καψάκιο των 0,92 mg ημερησίως.

Στους αναστολείς ιντερλευκίνης 23p19

Mirikizumab: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 200 mg (2 ενέσεις των 100 mg) sc κάθε 4 εβδ.
Risankizumab: υποτροπή νόσου παρά τη θεραπεία συντήρησης με 180 ή 360 mg sc κάθε 8 εβδ.

6. Θεραπευτική Προσέγγιση Ανάλογα με την Εντόπιση της Νόσου

Ελκώδης Ορθίτιδα — προσβολή ήπιας βαρύτητας

Θεραπεία εκλογής της ελκώδους ορθίτιδας ήπιας βαρύτητας είναι η χορήγηση μεσαλαζίνης από το ορθό σε μορφή υπόθετων.

Η θεραπευτική δόση είναι 1 g μεσαλαζίνης ημερησίως είτε εφ’ άπαξ ή σε 2 διαιρεμένες δόσεις και πρέπει να χορηγηθεί για 4 εβδ. Σε 2 εβδ. επιφέρει κλινική και ενδοσκοπική ύφεση σε ποσοστό μέχρι 64% των ασθενών. Δεν υπάρχει δοσοεξαρτώμενο θεραπευτικό όφελος και η περαιτέρω αύξηση της δόσης δεν βελτιώνει το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Η τοπική θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική από την από του στόματος θεραπεία με μεσαλαζίνη.

Εάν επέλθει ύφεση, χορηγείται θεραπεία συντήρησης (min: 3 g/εβδ.).

Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης (ανθεκτική) ή πρώιμη υποτροπή, χορηγείται θεραπεία νόσου μέτριας βαρύτητας.

Ελκώδης Ορθίτιδα — προσβολή μέτριας βαρύτητας

Η θεραπεία εκλογής για την ελκώδη ορθίτιδα μέτριας βαρύτητας είναι η χορήγηση μεσαλαζίνης per os (≥2 g/ημέρα) + υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα) για 4 εβδ.

Εάν επέλθει ύφεση, χορηγείται θεραπεία συντήρησης με την ίδια δόση μεσαλαζίνης per os και υπόθετα μεσαλαζίνης (min: 3 g/εβδ.).

Σε μη ανταπόκριση ή επιδείνωση ή πρώιμη υποτροπή με τη μεσαλαζίνη, προτείνεται η χορήγηση πρεδνιζολόνης per os σε δόση 20-40 mg/ημέρα για 1-2 εβδ., με σταδιακή μείωση κατά 5 mg/εβδ., μαζί με υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g) ή αφρό κορτικοειδών. Σε αυτή την περίπτωση, ως θεραπεία συντήρησης χορηγείται η ίδια δόση μεσαλαζίνης per os, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μαζί με α) υπόθετα μεσαλαζίνης (min: 3 g/εβδ.) ή β) εναλλακτικά αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg).

Σε μη ανταπόκριση ή αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης, χορηγείται:

α) infliximab iv (5 mg/kg τις εβδ. 0, 2, 6 και μετά κάθε 8 εβδ.) ή sc (120 mg κάθε 2 εβδ. με έναρξη 4 εβδ. μετά από 2 ή 3 iv εγχύσεις 5 mg/kg τις εβδ. 0, 2 και ίσως 6) ή
β) adalimumab sc (160 mg αρχικά, 80 mg μετά 2 εβδ. και μετά 40 mg κάθε 2 εβδ.) ή
γ) golimumab sc (200 mg αρχικά, 100 mg μετά 2 εβδ. και μετά-50 ή 100 mg για ΣΒ <80 ή ≥80 kg κάθε 4 εβδ.) ή
δ) vedolizumab (300 mg iv τις εβδ. 0, 2, 6 και μετά 300 mg iv κάθε 8 εβδ. ή 108 mg sc κάθε 2 εβδ. μετά από ≥2 iv εγχύσεις 300 mg) ή
ε) tofacitinib per os (10 mg x2/ημέρα για 8 εβδ. και στη συνέχεια 5 mg x 2/ημέρα) ή
στ) ustekinumab (αρχικά iv 6 mg/kg [260/390/520 mg ή 2/3/4 amp για άτομα ΣΒ ≤55/55-85/>85 kg], 90 mg sc στις 8 εβδ. και μετά 90 mg κάθε 12 ή 8 εβδ. βάση κλινικής εκτίμησης) ή
ζ) ozanimod per os (0,23 mg/ημέρα τις πρώτες 4 ημέρες, 0,46 mg/ημέρα τις ημέρες 5-7 και 0,92 mg/ημέρα από την 8η ημέρα και μετά) ή
η) upadacitinib per os (45 mg/ημέρα για 8 εβδ. και στη συνέχεια 15 mg/ημέρα — σε ειδικές ομάδες ασθενών 45 mg/ημέρα για 16 εβδ. και πιθανόν στη συνέχεια 30 mg/ημέρα) ή
θ) filgotinib per os (200 mg/ημέρα — σε ειδικές ομάδες ασθενών 200 mg/ημέρα για 10-22 εβδ. και στη συνέχεια 100 mg/ημέρα) ή
ι) mirikizumab (iv 300 mg τις εβδ. 0, 4 και 8 ή ακόμη και τις εβδ. 12, 16, 20 και μετά 200 mg sc κάθε 4 εβδ.) ή
ια) risankizumab (iv 1200 mg τις εβδ. 0, 4 και 8 και μετά 180 ή 360 mg sc, αναλόγως βελτίωσης, την εβδ. 12 και κάθε 8 εβδ.).

Ελκώδης Ορθίτιδα — βαρειά προσβολή

Χορηγείται πρεδνιζολόνη per os, σε δόση 40 mg/ημέρα για 1-2 εβδ., με σταδιακή μείωση κατά 5 mg/εβδ., μαζί με υπόθετα μεσαλαζίνης (1g) ή αφρό κορτικοειδών.

Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης ή επιδείνωσης ή πρώιμης υποτροπής, ακολουθούμε τα βήματα αντιμετώπισης βαρείας ελκώδους κολίτιδας (ανεξαρτήτως της έκτασης της νόσου).

Εάν ο ασθενής ανταποκριθεί, ως θεραπεία συντήρησης χορηγείται αζαθειοπρίνη (2–2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg) ± μεσαλαζίνη per os (≥2 g/ημέρα) ± υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα).

Σε μη ανταπόκριση ή αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης, χορηγείται προηγμένη θεραπεία (όπως ανωτέρω: infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib, ustekinumab, ozanimod, upadacitinib, filgotinib, mirikizumab ή risankizumab).

Αριστερόπλευρη και εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα — ήπια προσβολή

Η θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση μεσαλαζίνης per os (≥2 g/ημέρα) + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα) για 4-8 εβδ.

Εάν επέλθει ύφεση χορηγείται θεραπεία συντήρησης με την ίδια δόση μεσαλαζίνης per os και ενδεχόμενα περιοδική χορήγηση υποκλυσμών μεσαλαζίνης.

Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης ή επιδείνωσης ή πρώιμης υποτροπής, χορηγείται πρεδνιζολόνη per os (20-40 mg/ημέρα για 1-2 εβδ., με σταδιακή μείωση κατά 5 mg/εβδ.) ή βουδεζονίδη MMX 9 mg για 8 εβδ., μαζί με υποκλυσμούς μεσαλαζίνης (1 g) ή με αφρό κορτικοστεροειδών.

Στην περίπτωση αυτή, ως θεραπεία συντήρησης χορηγείται αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg) ± μεσαλαζίνη per os (≥2 g/ημέρα) ± υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα).

Σε μη ανταπόκριση ή αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης, χορηγείται προηγμένη θεραπεία (όπως αναφέρθηκε ανωτέρω για την ελκώδη ορθίτιδα μέτριας βαρύτητας).

Αριστερόπλευρη και εκτεταμένη ελκώδης κολίτιδα — μέτριας βαρύτητας προσβολή

Η θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση μεσαλαζίνης per os [≥3 g/ημέρα (max: 4,8 g)] + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα) για 8 εβδ.

Εάν επέλθει ύφεση, χορηγείται θεραπεία συντήρησης με την ίδια δόση μεσαλαζίνης per os και ενδεχόμενα περιοδική χορήγηση υποκλυσμών μεσαλαζίνης.

Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης ή επιδείνωσης ή πρώιμης υποτροπής, χορηγείται πρεδνιζολόνη per os (40 mg/ημέρα για 1-2 εβδ., με σταδιακή μείωση κατά 5 mg/εβδ.) ή βουδεζονίδη MMX 9 mg για 8 εβδ., μαζί με υποκλυσμούς μεσαλαζίνης (1 g) ή αφρό κορτικοστεροειδών.

Στην περίπτωση αυτή, ως θεραπεία συντήρησης χορηγείται αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg) ± μεσαλαζίνης per os (≥2 g/ημέρα) ± υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημέρα).

Σε μη ανταπόκριση ή σε αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης, χορηγείται προηγμένη θεραπεία (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib, ustekinumab, ozanimod, upadacitinib, filgotinib, mirikizumab, risankizumab) όπως αναλυτικά ανωτέρω.

Θεραπεία Ελκώδους Κολίτιδας — Βαρεία προσβολή (ανεξαρτήτως έκτασης)

Απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο & εντατικό σχήμα κορτικοστεροειδών, σε συνδυασμό με όλα τα παρακάτω:

Μεθυλ-πρεδνιζολόνη iv 20-25 mg x3/ημέρα ή υδροκορτιζόνη 100 mg x4/ημέρα για 5-7 ημέρες ± τοπικά κορτικοστεροειδή
Αντιπηκτικά (προφυλακτικά)
Αντιβιοτικά (σε περίπτωση τοξικού μεγάκολου ή σηπτικών επιπλοκών)
Συχνός έλεγχος ζωτικός σημείων, κενώσεων, εξέταση κοιλίας
Καθημερινά γενική αίματος, δείκτες φλεγμονής (CRP), α/α κοιλίας (ύπτια)

Σε ανταπόκριση, προχωρούμε σε σταδιακή διακοπή του κορτικοστεροειδούς, προσθέτουμε μεσαλαζίνη per os [≥3 g/ημέρα (max: 4,8 g)] + μεσαλαζίνη σε υποκλυσμούς ή υπόθετα (σε ορθίτιδα). Κατά περίπτωση, χορηγούμε και αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg).

Σε μη ανταπόκριση μέχρι την 3η ημέρα (>8 αιμορραγικές κενώσεις ή 3-8 αιμορραγικές κενώσεις και CRP >45 mg/dl), χορηγούμε:

α) infliximab iv 5-10 mg/kg τις εβδ. 0, 2, 6 και μετά κάθε 8 εβδ. [συγχορήγηση με αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg)] ή
β) κυκλοσπορίνη iv 2 mg/kg/ημέρα για 7-10 ημέρες (επίπεδα 200-400 ng/ml) και επί ανταπόκρισης per os κυκλοσπορίνη σε δόση 5 mg/kg/ημέρα για 3 μήνες σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη στις παραπάνω δόσεις ή
γ) tacrolimus 0,1 mg/kg/ημέρα για 7-10 ημέρες (επίπεδα 10-15 ng/ml) ή
δ) κολεκτομή.

Στην τριπλή ανοσοκατασταλτική θεραπεία χορηγείται προφύλαξη κατά της πνευμονοκύστης jirovecii ή carinii (τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη 800/160 mg ημερησίως).

Σε μη ανταπόκριση σε infliximab, κυκλοσπορίνη ή tacrolimus εντός 4-7 ημερών, απαιτείται κολεκτομή.

7. Χρήση Προηγμένων Θεραπειών στην Ελκώδη Κολίτιδα

Οι ενδείξεις χορήγησης προηγμένων θεραπειών στην ελκώδη κολίτιδα είναι οι ακόλουθες:

Συχνές υποτροπές νόσου, ανεξαρτήτως έκτασης, που δεν ανταποκρίνονται στη συνδυασμένη θεραπεία με μεσαλαζίνη (από το στόμα και το ορθό), στεροειδή και θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη) για 3-6 μήνες.
Νόσος μέτριας βαρύτητας, ανεξαρτήτως έκτασης, που δεν ανταποκρίνεται στο συνδυασμό 40 mg πρεδνιζολόνης από το στόμα (ή ισοδύναμης δόσης άλλου κορτικοστεροειδούς) και μεσαλαζίνη (από το στόμα και το ορθό) για 4 εβδ.
Βαρειά νόσος που δεν ανταποκρίνεται σε iv θεραπεία κορτικοστεροειδών για 3 ημέρες, ιδίως εάν οι ασθενείς είχαν λάβει στο παρελθόν ανεπιτυχώς θειοπουρίνες (ισχύει για το infliximab).

Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που λαμβάνουν προηγμένη θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα παρακάτω:

Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με infliximab iv (5 mg/kg κάθε 8 εβδ.) ή infliximab sc 120 mg κάθε 2 εβδ.) ή adalimumab sc (40 mg κάθε 2 εβδ.), μπορούν να λάβουν παροδικά εντατικότερη θεραπεία (infliximab iv 5 mg/kg κάθε 4 ή 6 εβδ. ή 10 mg/kg κάθε 8 εβδ., με μέγιστη δόση 10 mg/kg κάθε 4 εβδ. ή infliximab sc 120 mg κάθε εβδ ή adalimumab 40 mg κάθε εβδ. ή 80 mg sc κάθε 2 εβδ.).# Μετά από 2-3 κύκλους, επιχειρείται επάνοδος στο αρχικό σχήμα. Εναλλακτικά, χορηγείται vedolizumab, tofacitinib, ustekinumab, ozanimod, upadacitinib, filgotinib, mirikizumab ή risankizumab. Η χρήση TDM (Therapeutic Drug Monitoring), δηλαδή μέτρηση των επιπέδων του φαρμάκου και αντισωμάτων κατά του φαρμάκου, παρέχει αξιόπιστη τεκμηρίωση για την αιτία απώλειας της ανταπόκρισης και τις εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.
Ασθενείς που πρωτοθεραπεύονται με συνδυασμό θειοπουρίνης και αντι-TNFα ή αντι-ιντεγκρινικού παράγοντα, συνεχίζουν μόνο με αντι-TNFα παράγοντα ή αντι-ιντεγκρίνη, όταν ολοκληρώσουν τουλάχιστον 1 έτος συνδυασμένης θεραπείας, επειδή η διακοπή της προηγμένης θεραπείας συνδυάζεται με μεγάλα ποσοστά υποτροπής. Εάν υποτροπιάσουν σε μονοθεραπεία με αντι-TNFα παράγοντα, προστίθεται ξανά θειοπουρίνη ή επιλέγεται εναλλακτική προηγμένη θεραπεία.
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με vedolizumab iv 300 mg κάθε 8 εβδ., μπορούν να λάβουν θεραπεία με δόση 300 mg κάθε 4 εβδ.
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με tofacitinib 5 mg x 2/ημέρα μπορούν να λάβουν θεραπεία με δόση 10 mg x2/ημέρα, εφόσον δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση, μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και κακοήθεια. Η αυξημένη αυτή δόση θα πρέπει να χορηγείται για τη συντομότερη δυνατή διάρκεια.
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με ustekinumab 90 mg sc κάθε 12 εβδ., μπορούν να λάβουν θεραπεία με 90 mg sc κάθε 8 εβδ ή ακόμη πιο εντατικοποιημένο σχήμα με 90 mg sc κάθε 4 εβδ.#
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με upadacitinib 15 mg/ημέρα, μπορεί να λάβουν upadacitinib σε δόση 30 mg/ημέρα, εφόσον είναι <65 ετών και δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση, μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και κακοήθεια. Η αυξημένη αυτή δόση θα πρέπει να χορηγείται για τη συντομότερη δυνατή διάρκεια.
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με filgotinib 100 mg/ημέρα, μπορούν να κλιμακώσουν τη δόση σε 200 mg/ημέρα, εφόσον είναι <65 ετών και δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση, μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και κακοήθεια. Για μακροχρόνια θεραπεία, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Ασθενείς που υποτροπιάζουν σε θεραπεία συντήρησης με mirikizumab 200 mg sc κάθε 4 εβδ., μπορούν να λάβουν θεραπεία με νέο σχήμα εφόδου με 3 δόσεις των 300 mg iv κάθε 4 εβδ. και, εφόσον επιτευχθεί κλινικό όφελος, συνεχίζουν με τη συνήθη θεραπεία συντήρησης (200 mg sc κάθε 4 εβδ.).
Η κολεκτομή συνιστά πάντα εναλλακτική θεραπεία, που πρέπει να συζητείται με τον ασθενή σε κάθε θεραπευτική αποτυχία της φαρμακευτικής θεραπείας.

8. Παράρτημα — Θεραπευτικοί Αλγόριθμοι

Θεραπευτικός αλγόριθμος Ελκώδους Ορθίτιδας — Προσβολή ήπιας βαρύτητας

Υπόθετα μεσαλαζίνης 1 g/ημέρα για 4 εβδομάδες
Εάν επέλθει ύφεση → θεραπεία συντήρησης (min: 3 g/εβδομάδα)
Μη ανταπόκριση (ανθεκτική) ή πρώιμη υποτροπή → Θεραπεία νόσου μέτριας βαρύτητας

Θεραπεία Ελκώδους Ορθίτιδας — Προσβολή μέτριας βαρύτητας

Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημέρα) + υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.) για 4 εβδομάδες
Εάν ύφεση → θεραπεία συντήρησης: ίδια δόση μεσαλαζίνης per os + υπόθετα μεσαλαζίνης (min: 3 g/εβδ.)
Μη ανταπόκριση ή επιδείνωση ή πρώιμη υποτροπή → Πρεδνιζολόνη per os (20-40 mg/ημ. για 1-2 εβδ. και μετά σταδιακή μείωση κατά 5 mg/εβδ.) + υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.) ή αφρό κορτικοειδών
Ως θεραπεία συντήρησης: Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημ.) + υπόθετα μεσαλαζίνης (min: 3 g/εβδ.) ή αζαθειοπρίνη (2,5 mg/kg/ημ.) ή μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημ.)
Σε μη ανταπόκριση/αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης → προηγμένες θεραπείες (Infliximab, Infliximab sc, Adalimumab, Golimumab, Vedolizumab, Tofacitinib, Ustekinumab, Ozanimod, Upadacitinib, Filgotinib, Mirikizumab, Risankizumab) στις δοσολογίες που αναφέρθηκαν.

Θεραπεία Ελκώδους Ορθίτιδας — Βαρεία προσβολή

Πρεδνιζολόνη per os (40 mg/ημ. για 1-2 εβδ. και μετά μείωση κατά 5 mg/εβδ.) + Υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.) ή αφρό κορτικοειδών
Σε ανταπόκριση, θεραπεία συντήρησης: Αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg) ή Μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg) ± Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημ.) ± Υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.)
Μη ανταπόκριση ή επιδείνωση ή πρώιμη υποτροπή → Αντιμετώπιση βαρείας ελκώδους κολίτιδας (ανεξαρτήτως έκτασης νόσου)
Σε μη ανταπόκριση, αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης → προηγμένες θεραπείες όπως ανωτέρω

Θεραπεία Αριστερής και Εκτεταμένης Ελκώδους Κολίτιδας — Ήπιας βαρύτητας προσβολή

Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημέρα) + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (min: 1 g/ημ.) για 4-8 εβδομάδες
Εάν ύφεση → θεραπεία συντήρησης: ίδια δόση μεσαλαζίνης per os ± περιοδικά υποκλυσμοί μεσαλαζίνης
Μη ανταπόκριση ή επιδείνωση ή πρώιμη υποτροπή → Πρεδνιζολόνη per os (20-40 mg/ημ. για 1-2 εβδ. και μετά μείωση κατά 5 mg/εβδ.) ή Βουδεζονίδη MMX 9 mg/ημ. για 8 εβδ., + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (min: 1 g/ημ.) ή αφρός κορτικοειδών
Ως θεραπεία συντήρησης: Αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg/ημ.) ή Μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημ.) ± Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημ.) ± υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.)
Σε μη ανταπόκριση, αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες → προηγμένες θεραπείες όπως ανωτέρω

Θεραπεία Αριστερής και Εκτεταμένης Ελκώδους Κολίτιδας — Μέτριας βαρύτητας προσβολή

Μεσαλαζίνη per os (≥3 g*/ημέρα — max: 4,8 g*/ημ.) + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (min: 1 g/ημ.) για 8 εβδομάδες
Εάν ύφεση → θεραπεία συντήρησης: ίδια δόση μεσαλαζίνης per os ± περιοδικά υποκλυσμοί μεσαλαζίνης
Μη ανταπόκριση ή επιδείνωση ή πρώιμη υποτροπή → Πρεδνιζολόνη per os (40 mg/ημ. για 1-2 εβδ. και μετά μείωση κατά 5 mg/εβδ.) ή Βουδεζονίδη MMX 9 mg/ημ. για 8 εβδ., + υποκλυσμοί μεσαλαζίνης (min: 1 g/ημ.) ή αφρός κορτικοειδών
Ως θεραπεία συντήρησης: Αζαθειοπρίνη (2-2,5 mg/kg/ημ.) ή Μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημ.) ± Μεσαλαζίνη per os (≥2 g*/ημ.) ± υπόθετα μεσαλαζίνης (1 g/ημ.)
Σε μη ανταπόκριση, αντένδειξη/δυσανεξία στα κορτικοστεροειδή, μη ανταπόκριση ή υποτροπή στις θειοπουρίνες ή αν επείγει η επίτευξη της ύφεσης → προηγμένες θεραπείες όπως ανωτέρω

Θεραπεία Ελκώδους Κολίτιδας — Βαρεία προσβολή (ανεξαρτήτως έκτασης)

Εισαγωγή στο Νοσοκομείο & εντατικό σχήμα κορτικοειδών:

iv 20-25mg x3/ημέρα μεθυλ-πρεδνιζολόνη iv ή 100 mg x4/ημ. υδροκορτιζόνης x5-7 ημ.
± τοπικά κορτικοστεροειδή
Αντιπηκτικά (προφυλακτικά)
Αντιβιοτικά (τοξικό μεγάκολο/σηπτικές επιπλοκές)
Συχνός έλεγχος ζωτικός σημείων, κενώσεων, εξέταση κοιλίας
Καθημερινά: Γενική αίματος, δείκτες φλεγμονής, α/α κοιλίας

Σε ανταπόκριση: Σταδιακή διακοπή κορτιζόνης + Μεσαλαζίνη per os [≥3 g*/ημ. (max: 4,8 g*/ημέρα)] + Μεσαλαζίνη σε υποκλυσμούς ή υπόθετα (σε ορθίτιδα) ± Αζαθειοπρίνη (2,5 mg/kg/ημέρα) ή Μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημέρα).

3η ημέρα: Μη ανταπόκριση ή επιδείνωση:

Infliximab# iv 5-10 mg/kg τις εβδ. 0, 2, 6 και μετά κάθε 8 εβδ. ή
Κυκλοσπορίνη# 2 mg/kg/ημ. iv για 7-10 ημ. και μετά per os 5 mg/kg/ημ. (επίπεδα 150-250 ng/ml) ή
Tacrolimus# per os 0,1 mg/kg/ημ. (επίπεδα 10-15 ng/ml) για 7-10 ημ. ή
Κολεκτομή

Σε μη ανταπόκριση εντός 4-7 ημερών: Κολεκτομή.

#Μαζί με Αζαθειοπρίνη (2,5 mg/kg/ημ.) ή Μερκαπτοπουρίνη (1-1,5 mg/kg/ημ.).

*ή ισοδύναμη δόση άλλης φαρμακοτεχνικής μορφής