ABOXOMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Aboxoma 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg απιξαμπάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 91 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Καστανοκίτρινα, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με την ένδειξη 5 στη μία πλευρά του δισκίου. Διαστάσεις δισκίου: μήκος x πλάτος 10,5 x 5,5 mm περίπου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ), με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ηλικία ≥ 75 ετών, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (Κατηγορίας ≥ ΙΙ κατά NYHA).

Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4 για αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ).

Θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως μικρότερης των 18 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης είναι 5 mg λαμβανόμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως.

Μείωση της δόσης Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης είναι 2,5 mg λαμβανόμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: ηλικία ≥ 80 ετών, σωματικό βάρος ≤ 60 kg, ή κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L).

Η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.

σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ είναι 10 mg λαμβανόμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 5 mg λαμβανόμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες, η βραχυχρόνια θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να βασίζεται στους παράγοντες παροδικού κινδύνου (π.χ., πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση).

Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ είναι 2,5 mg λαμβανόμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Όταν ενδείκνυται η πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, η δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να ξεκινά μετά την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας με απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή με άλλο αντιπηκτικό, όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1 παρακάτω (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Πίνακας 1: Σύσταση δόσης (θεραπεία ΦΘΕ)

Η διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς Η θεραπεία με απιξαμπάνη για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών θα πρέπει να ξεκινά μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες αρχικής παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία με απιξαμπάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δοσολογική κλίμακα σύμφωνα με το σωματικό βάρος. Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 35 kg, αναγράφεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Σύσταση δόσης για τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 35 kg

Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος < 35 kg, όπως ανατρέξετε στην περίληψη των

χαρακτηριστικών του προϊόντος για τα κοκκία απιξαμπάνης σε καψάκια για άνοιγμα και για τα επικαλυμμένα κοκκία απιξαμπάνης σε φακελίσκους.

Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας της ΦΘΕ στον παιδιατρικό πληθυσμό, η διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους και του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράλειψη δόσεων σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς Μια παραλειφθείσα πρωινή δόση θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μόλις αυτό γίνει αντιληπτό και μπορεί να ληφθεί μαζί με τη βραδινή δόση. Μια παραλειφθείσα βραδινή δόση μπορεί να ληφθεί μόνο το ίδιο βράδυ, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει δύο δόσεις το επόμενο πρωί. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει τη λήψη της τακτικής δόσης δύο φορές ημερησίως όπως συνιστάται την επόμενη ημέρα.

Αλλαγή θεραπείας Η αλλαγή της θεραπείας από παρεντερικά αντιπηκτικά σε Aboxoma (και αντιστρόφως) μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αλλαγή της θεραπείας από ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) σε Aboxoma Κατά τη μετάβαση ασθενών από θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) σε Aboxoma, πρέπει να διακόπτεται η βαρφαρίνη ή άλλη θεραπεία με ΑΒΚ και να ξεκινά το Aboxoma όταν ο διεθνής κανονικοποιημένος λόγος (INR) είναι < 2.

Αλλαγή από Aboxoma σε θεραπεία με ΑΒΚ Κατά τη μετάβαση ασθενών από το Aboxoma σε θεραπεία με ΑΒΚ, πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του Aboxoma για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με ΑΒΚ. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης του Aboxoma με θεραπεία ΑΒΚ, πρέπει να πραγματοποιηθεί μέτρηση του INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του Aboxoma. Η συγχορήγηση του Aboxoma με θεραπεία ΑΒΚ πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο INR να είναι ≥ 2.

Ηλικιωμένοι Θεραπεία ΦΘΕ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

ΜΒΚΜ – Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Ενήλικοι ασθενείς Σε ενήλικους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις:

- για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

- για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg, απαιτείται μείωση της δόσης (βλ.

παραπάνω υποπαράγραφο σχετικά με τη Μείωση της δόσης). Ελλείψει άλλων κριτηρίων για μείωση της δόσης (ηλικία, σωματικό βάρος), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ.

παράγραφο 5.2).

Σε ενήλικους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2):

- για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή,

- για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε

ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση απιξαμπάνης των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως.

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Με βάση δεδομένα σε ενήλικες και περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Το Aboxoma αντενδείκνυται σε ενήλικους ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με θρομβοπάθεια και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4. και 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορίας A ή B κατά Child Pugh). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης(ALT)/ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) >2 x ULN ή ολικής χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, το Aboxoma πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πριν από την έναρξη του Aboxoma, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση της ηπατικής λειτουργίας.

Θεραπεία ΦΘΕ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

ΜΒΚΜ – Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου 4.2).

Η χορήγηση της απιξαμπάνης σε παιδιά βασίζεται σε ένα σχήμα σταθερής δόσης ανά βαθμίδα σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα (ΜΒΚΜ)

Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χρήση της απιξαμπάνης ενώ υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Η χορήγηση της απιξαμπάνης μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ενήλικους ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι οποίοι μπορεί να χρήζουν καρδιομετατροπής.

Για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποκλεισμού θρόμβου του αριστερού κόλπου με προσπέλαση με απεικονιστική καθοδήγηση [π.χ. διοισοφάγεια ηχοκαρδιογραφία (ΤΕΕ) ή αξονική τομογραφία (CT)] πριν από την καρδιομετατροπή, σε συμφωνία με τις καθιερωμένες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με απιξαμπάνη, θα πρέπει να χορηγούνται 5 mg δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 2,5 ημέρες (5 μονές δόσεις) πριν από την καρδιομετατροπή, για να διασφαλιστεί η επαρκής αντιπηκτική δραστικότητα (βλ. παράγραφο 5.1). Το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να μειώνεται σε 2,5 mg απιξαμπάνης χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 2,5 ημέρες (5 μονές δόσεις) εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία).

Εάν απαιτείται καρδιομετατροπή πριν να είναι δυνατή η χορήγηση 5 δόσεων απιξαμπάνης, θα πρέπει να χορηγηθεί μια δόση φόρτισης 10 mg, ακολουθούμενη από χορήγηση 5 mg δύο φορές ημερησίως.

Το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να μειώνεται σε μια δόση φόρτισης 5 mg, ακολουθούμενη από 2,5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια για τη μείωση της δόσης (βλ.

παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία). Η χορήγηση της δόσης φόρτισης θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν από την καρδιομετατροπή (βλ. παράγραφο 5.1).

Για όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή, θα πρέπει να αναζητείται πριν από την καρδιομετατροπή, επιβεβαίωση ότι ο ασθενής έχει λάβει απιξαμπάνη, σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης. Οι αποφάσεις σχετικά με την έναρξη και τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις συστάσεις των καθιερωμένων κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιπηκτική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή.

Ασθενείς με ΜΒΚΜ και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) και/ή διαδερμική στεφανιαία αγγειοπλαστική (PCI)

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία με απιξαμπάνη στη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ΜΒΚΜ, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες σε ασθενείς με ΟΣΣ και/ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI, μετά την επίτευξη αιμόστασης (βλ.

παραγράφους 4.4, 5.1).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε άλλες ενδείξεις εκτός από τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε νεογνά και για άλλες ενδείξεις (βλ. επίσης παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, η απιξαμπάνη δεν συνιστάται για χρήση σε νεογνά και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών σε άλλες ενδείξεις εκτός από τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρόληψης της θρομβοεμβολής. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την πρόληψη της θρομβοεμβολής περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς Από στόματος χρήση.

Το Aboxoma πρέπει να καταπίνεται με νερό, με ή χωρίς τροφή.

Για τους ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα δισκία Aboxoma μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως από στόματος ως εναιώρημα σε νερό, ή σε διάλυμα γλυκόζης 5% (G5W), ή σε χυμό μήλου ή αναμεμιγμένα με πολτό μήλου (βλ. παράγραφο 5.2).

Εναλλακτικά, τα δισκία Aboxoma μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως μέσω ρινογραστρικού σωλήνα ως εναιώρημα σε 60 ml νερού ή G5W (βλ. παράγραφο 5.2).

Τα θρυμματισμένα δισκία Aboxoma παραμένουν σταθερά στο νερό, σε G5W, σε χυμό μήλου και σε πολτό μήλου για έως και 4 ώρες.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.

- Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με θρομβοπάθεια και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ.

παράγραφο 5.2).

- Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για μείζονα αιμορραγία. Μπορεί να περιλαμβάνει υφιστάμενη ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατο τραυματισμό του εγκεφάλου ή πρόσφατη κάκωση του νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή οφθαλμολογική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς ή πιθανολογούμενους οισοφαγικούς κιρσούς, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδονωτιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.

- Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα, π.χ., μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτηπαρίνη, κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (φονταπαρινούξη κτλ.), από στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ριβαροξαμπάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, κτλ.) εκτός υπό ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2), όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ενός ανοιχτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος αιμορραγίας Όπως συμβαίνει με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν απιξαμπάνη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται προσεκτική χρήση σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση της απιξαμπάνης πρέπει να διακοπεί εάν προκύψει σοβαρή αιμορραγία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με απιξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντι-Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις, στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε απιξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στην υποστήριξη κλινικών αποφάσεων π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ.

Για τους ενήλικες υπάρχει διαθέσιμος ένας ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της απιξαμπάνης. Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (όπως ανατρέξετε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάγγισης φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, χορήγησης συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση προϊόντων PCC-4 παραγόντων για την αναστροφή της αιμορραγίας στους παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς που έχουν λάβει απιξαμπάνη.

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση Λόγω του αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή με αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRIs), ή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ),

συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Μετά από χειρουργική επέμβαση, δεν συνιστάται η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με άλλους αναστολείς της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν τον συνδυασμό αυτής της θεραπείας με απιξαμπάνη.

Σε μια κλινική μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η ταυτόχρονη χρήση ΑΣΟ αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με απιξαμπάνη από 1,8% ανά έτος σε 3,4% ανά έτος και αύξησε το κίνδυνο αιμορραγίας με βαρφαρίνη από 2,7% ανά έτος σε 4,6% ανά έτος. Σε αυτή την κλινική μελέτη, υπήρξε περιορισμένη (2,1%) χρήση ταυτόχρονης διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Μια κλινική μελέτη ενέταξε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με ΟΣΣ και/ή ασθενείς που υποβάλλονταν σε PCI και σε μια προγραμματισμένη περίοδο θεραπείας με αναστολέα του P2Y12, με ή χωρίς ΑΣΟ, και αντιπηκτικά από στόματος (είτε απιξαμπάνη είτε ΑΒΚ) για 6 μήνες. Η ταυτόχρονη χρήση ΑΣΟ αύξησε τον κίνδυνο της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH (Διεθνής Εταιρεία για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση) ή της ΚΣΜΜ (Κλινικά Σημαντικής Μη Μείζονος) αιμορραγίας σε άτομα που λάμβαναν θεραπεία με απιξαμπάνη από 16,4% ανά έτος σε 33,1% ανά έτος (βλ.

Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς κολπική μαρμαρυγή, χαρακτηριζόμενοι από πολλαπλές καρδιακές και μη καρδιακές συννοσηρότητες, οι οποίοι έλαβαν ΑΣΟ ή τον συνδυασμό ΑΣΟ και κλοπιδογρέλης, αναφέρθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH για την απιξαμπάνη (5,13% ανά έτος) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,04% ανά έτος).

Στη μελέτη CV185325, δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικά αιμορραγικά συμβάντα στους 12 παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν ταυτόχρονα σε θεραπεία με απιξαμπάνη και ΑΣΟ ≤ 165 mg ημερησίως.

Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού αγγειακoύ εγκεφαλικού επεισοδίου Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά στη χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού αγγειακoύ εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε απιξαμπάνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Ως εκ τούτου, η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε αυτήν την κατάσταση.

Η απιξαμπάνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς. Ως εκ τούτου, η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα άμεσα δρώντα από Στόματος Αντιπηκτικά (DOACs), όπως η απιξαμπάνη, δεν συνιστώνται σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και έχουν ιστορικό θρόμβωσης.

Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (σε αντιπηκτικό του λύκου, σε αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και σε αντισώματα έναντι της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης I), η θεραπεία με DOACs μπορεί να συνδέεται με αυξημένα ποσοστά πολλαπλών θρομβωτικών συμβάντων σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης K.

Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες

Η απιξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν από την εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή τις επεμβατικές διαδικασίες με μέτριο ή υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες η πιθανότητα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ή για τις οποίες ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μη αποδεκτός.

Η απιξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή τις επεμβατικές διαδικασίες με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες οποιαδήποτε αιμορραγία που εμφανίζεται αναμένεται να είναι ελάχιστη, μη κρίσιμη στο σημείο που εμφανίζεται ή εύκολα ελεγχόμενη.

Σε περίπτωση που η χειρουργική επέμβαση ή οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορούν να καθυστερήσουν, απαιτείται κατάλληλη προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντα χαρακτήρα της παρέμβασης.

Η χορήγηση της απιξαμπάνης θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατό υπό την προϋπόθεση ότι το επιτρέπει η κλινική κατάσταση και ότι έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση (για καρδιομετατροπή βλ. παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή, δεν χρειάζεται να διακοπεί η θεραπεία με απιξαμπάνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Προσωρινή διακοπή Η διακοπή των αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένης της απιξαμπάνης, για ενεργό αιμορραγία, εκλεκτική χειρουργική επέμβαση, ή επεμβατικές διαδικασίες θέτει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης. Οι αποκλίσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν για οποιαδήποτε αιτία απαιτείται να διακοπεί προσωρινά η αντιπηκτική θεραπεία με απιξαμπάνη, πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία το συντομότερο δυνατό.

Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου αιματώματος ή αιματώματος νωτιαίου μυελού που μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να αυξηθεί από τη μετεγχειρητική χρήση μόνιμων επισκληρίδιων καθετήρων ή από την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Οι μόνιμοι επισκληρίδιοι ή ενδορραχιαίοι καθετήρες πρέπει να αφαιρούνται τουλάχιστον 5 ώρες πριν από την πρώτη δόση απιξαμπάνης. Ο κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί επίσης από την τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ., αιμωδία ή αδυναμία των κάτω άκρων, δυσλειτουργία εντέρου ή ουροδόχου κύστης). Εάν παρατηρηθεί νευρολογική έκπτωση, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη.

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση της απιξαμπάνης με μόνιμους ενδορραχιαίους ή επισκληρίδιους καθετήρες. Σε περίπτωση που υπάρχει τέτοια ανάγκη και βάσει των γενικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών της απιξαμπάνης, πρέπει να παρέλθει ένα χρονικό διάστημα 20- 30 ωρών (δηλ., 2 x ημίσεια ζωή) μεταξύ της τελευταίας δόσης της απιξαμπάνης και της αφαίρεσης του καθετήρα, και πρέπει να παραλειφθεί τουλάχιστον μία δόση πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Η επόμενη δόση της απιξαμπάνης πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 5 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Όπως με όλα τα νέα αντιπηκτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η εμπειρία με νευραξονικό αποκλεισμό είναι περιορισμένη και, ως εκ τούτου, συνιστάται πολύ μεγάλη προσοχή κατά τη χρήση της απιξαμπάνης επί παρουσίας νευραξονικού αποκλεισμού.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον χρόνο τοποθέτησης ή αφαίρεσης νευραξονικού καθετήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς ενώ λαμβάνουν απιξαμπάνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις, να διακόπτεται η απιξαμπάνη και να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ενός βραχείας δράσης παρεντερικού αντιπηκτικού.

Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται ως εναλλακτική της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές συνθήκες.

Ασθενείς με ενεργό καρκίνο Οι ασθενείς με ενεργό καρκίνο μπορεί να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο τόσο φλεβικής θρομβοεμβολής όσο και αιμορραγικών συμβάντων. Όταν εξετάζεται η απιξαμπάνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ ή της ΠΕ σε ασθενείς με καρκίνο, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση των οφελών έναντι των κινδύνων (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Ενήλικοι ασθενείς Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15- 29 mL/min), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) και οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση απιξαμπάνης των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς Οι παιδιατρικοί ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να λαμβάνουν απιξαμπάνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η αυξανόμενη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Επίσης, η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με ΑΣΟ σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή εξαιτίας του δυνητικώς μεγαλύτερου κινδύνου αιμορραγίας.

Σε ενήλικες, το χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η απιξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με θρομβοπάθεια και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορίας A ή B κατά Child Pugh) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων ALT/AST >2 x ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η απιξαμπάνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2). Πριν από την έναρξη της απιξαμπάνης, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση της ηπατικής λειτουργίας.

Αλληλεπίδραση με αναστολείς τόσο του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) όσο και της P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στην απιξαμπάνη στο διπλάσιο (βλ. παράγραφο 4.5) ή περισσότερο με την παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στην απιξαμπάνη (π.χ., σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP 3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της έκθεσης στην απιξαμπάνη κατά ~50%. Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας στη συγχορήγηση απιξαμπάνης μαζί με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp σε σχέση με την απιξαμπάνη μόνο.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παράγραφο 4.5):

- για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή,

- η απιξαμπάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP 3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Εργαστηριακές παράμετροι Οι εξετάσεις πήξης του αίματος [π.χ., χρόνος προθρομβίνης (PT), INR και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)] επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από τον μηχανισμό δράσης της απιξαμπάνης. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας (βλ.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Λακτόζη Το Aboxoma περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς των CYP3A4 και P-gp Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα), έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 2 φορές της μέσης AUC της απιξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της μέσης C της απιξαμπάνης.

max Η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι δραστικές ουσίες οι οποίες δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της Pgp, (π.χ., αμιωδαρόνη, κλαριθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ναπροξένη, κινιδίνη, βεραπαμίλη) αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της απιξαμπάνης στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της απιξαμπάνης όταν συγχορηγείται με παράγοντες που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη (360 mg μία φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC της απιξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της C . Η ναπροξένη (500 mg, μονή δόση), ένας αναστολέας της P-gp αλλά max όχι του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της C της απιξαμπάνης, αντίστοιχα. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg, δύο φορές την ημέρα), ένας max αναστολέας της P-gp και ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές και κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και της C της απιξαμπάνης, αντίστοιχα.

max Επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε μείωση κατά προσέγγιση της τάξης του 54% και 42% της μέσης AUC και C max της απιξαμπάνη, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort)

ενδέχεται επίσης να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων της απιξαμπάνης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της απιξαμπάνης κατά την συγχορηγούμενη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα, ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ. Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά, αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, SSRIs/SNRIs και ΜΣΑΦ Λόγω του αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά, εκτός υπό ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας, όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ενός ανοιχτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.3).

Μετά από συνδυασμό χορήγησης ενοξαπαρίνης (40 mg μονή δόση) και απιξαμπάνης (5 mg μονή δόση), παρατηρήθηκε συνεργιστικό αποτέλεσμα στη δράση του αντι-Xa Παράγοντα.

Δεν αποδείχθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η απιξαμπάνη συγχορηγήθηκε με ΑΣΟ 325 mg μία φορά ημερησίως.

Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με κλοπιδογρέλη (75 mg μία φορά ημερησίως) ή με συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ΑΣΟ 162 mg μία φορά ημερησίως, ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg μία φορά ημερησίως) σε μελέτες Φάσης Ι, δεν έδειξε κάποια σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου ροής, ή περαιτέρω αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, συγκριτικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων χωρίς απιξαμπάνη. Οι αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, και aPTT) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις της μονοθεραπείας με απιξαμπάνη.

Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της C της απιξαμπάνης, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αντίστοιχες max αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος για την απιξαμπάνη. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην επίδραση της ναπροξένης στην προκαλούμενη από αραχιδονικό οξύ συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, ούτε κλινικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου ροής μετά τη συγχορήγηση απιξαμπάνη και ναπροξένης.

Παρά την ύπαρξη αυτών των ευρημάτων, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες συγχορηγούνται με απιξαμπάνη. Η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με SSRIs/SNRIs, ΜΣΑΦ, ΑΣΟ και/ή αναστολείς του P2Y12 καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη συγχορήγηση με άλλους αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων (όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, διπυριδαμόλη, δεξτράνη ή σουλφινοπυραζόνη) ή με θρομβολυτικούς παράγοντες. Καθώς αυτοί οι παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την απιξαμπάνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη CV185325, δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικά αιμορραγικά συμβάντα στους 12 παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν ταυτόχρονα σε θεραπεία με απιξαμπάνη και ΑΣΟ ≤ 165 mg ημερησίως.

Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η απιξαμπάνη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη. Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απιξαμπάνης. Μετά τη χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μαζί, η μέση AUC και C για max την απιξαμπάνη ήταν χαμηλότερες κατά 15% και κατά 18% σε σχέση με την περίπτωση που αυτά χορηγούνταν μεμονωμένα. Η χορήγηση της απιξαμπάνης 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε επίδραση στην AUC ή τη C της απιξαμπάνης.

max Επίδραση της απιξαμπάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro μελέτες της απιξαμπάνης δεν έδειξαν ανασταλτική επίδραση στη δράση των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 (IC50 > 45 μM) ενώ παρατηρήθηκε στους ασθενείς μικρή ανασταλτική επίδραση της δράσης του CYP2C19 (IC50 > 20 μM) σε συγκεντρώσεις που είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η απιξαμπάνη δεν επέφερε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 σε συγκέντρωση μέχρι τα 20 μM. Συνεπώς, η απιξαμπάνη δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Η απιξαμπάνη δεν είναι σημαντικός αναστολέας της P-gp.

Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, όπως περιγράφεται παρακάτω, η απιξαμπάνη δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης.

Διγοξίνη Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης (20 mg μία φορά ημερησίως) με διγοξίνη (0,25 mg μία φορά ημερησίως), ένα υπόστρωμα της P-gp, δεν επηρέασε την AUC ή τη C της διγοξίνης. Επομένως, η max απιξαμπάνη δεν αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από την P-gp μετακίνηση του υποστρώματος.

Ναπροξένη Η συγχορήγηση μονών δόσεων απιξαμπάνης (10 mg) και ναπροξένης (500 mg), ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, δεν επέφερε καμία επίπτωση στην AUC ή τη C της ναπροξένης.

max Ατενολόλη Η συγχορήγηση μίας μονής δόσης απιξαμπάνης (10 mg) και ατενολόλης (100 mg), ένας συνήθης β- αποκλειστής, δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της ατενολόλης.

Ενεργός άνθρακας Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στην απιξαμπάνη (βλ. παράγραφο 4.9).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά.

Τα δεδομένα αλληλεπιδράσεων που αναφέρονται παραπάνω ελήφθησαν σε ενήλικες και οι προειδοποιήσεις της παραγράφου 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της απιξαμπάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της απιξαμπάνης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η απιξαμπάνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της απιξαμπάνης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με την απιξαμπάνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε απιξαμπάνη δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα. (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η απιξαμπάνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε ενήλικες, η ασφάλεια της απιξαμπάνης έχει εξεταστεί σε 4 κλινικές μελέτες Φάσης III που συμπεριελάμβαναν περισσότερους από 15.000 ασθενείς: πάνω από 11.000 ασθενείς στις μελέτες ΜΒΚΜ και πάνω από 4.000 ασθενείς στις μελέτες θεραπείας ΦΘΕ (θεραπεία ΦΘΕ), για μέση

συνολική έκθεση 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγία, θλάση, επίσταξη και αιμάτωμα (βλ. Πίνακα 3 για το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και τις συχνότητες ανά ένδειξη).

Στις μελέτες ΜΒΚΜ, η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με την απιξαμπάνη ήταν 24,3% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης και 9,6% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης, η επίπτωση των μειζόνων γαστρεντερικών αιμορραγιών κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένων της αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού, του κατώτερου γαστρεντερικού και της αιμορραγίας του ορθού) με απιξαμπάνη ήταν 0,76%/έτος. Η επίπτωση της μείζονος ενδοφθάλμιας αιμορραγίας κατά ISTH με απιξαμπάνη ήταν 0,18%/έτος.

Στις μελέτες θεραπείας της ΦΘΕ, η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με την απιξαμπάνη ήταν 15,6% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης και 13,3% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 3 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που κατατάσσονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) σε ενήλικες για τη ΜΒΚΜ και για την πρόληψη της ΦΘΕ ή τη θεραπεία της ΦΘΕ και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως < 18 ετών για τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στον Πίνακα 3 για τους παιδιατρικούς ασθενείς προέρχονται από τη μελέτη CV185325, στην οποία έλαβαν απιξαμπάνη για τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Πίνακας 3: Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

* Δεν υπήρξαν περιστατικά γενικευμένου κνησμού στη CV185057 (μακροχρόνια πρόληψη ΦΘΕ)

†Ο όρος «Αιμορραγία εγκεφάλου» εμπεριέχει όλες τις ενδοκρανιακές ή τις ενδονωτιαίες αιμορραγίες (δηλαδή αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αιμορραγία κελύφους του φακοειδούς πυρήνα, παρεγκεφαλιδική αιμορραγία, ενδοκοιλιακή ή υποσκληρίδιος αιμορραγία).

‡ Περιλαμβάνει την αναφυλακτική αντίδραση, την υπερευαισθησία σε φάρμακο και την υπερευαισθησία.

§ Περιλαμβάνει έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία, αιμορραγία εντός του εμμηνορυσιακού κύκλου και κολπική αιμορραγία.

Η χρήση της απιξαμπάνης ενδέχεται να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιοδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα θα ποικίλουν ανάλογα με την εστία και τον βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η ασφάλεια της απιξαμπάνης έχει εξεταστεί σε 1 κλινική μελέτη Φάσης Ι και σε 3 κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ που συμπεριελάμβαναν 970 ασθενείς. Από τους ασθενείς αυτούς, οι 568 ασθενείς έλαβαν μία ή περισσότερες δόσεις απιξαμπάνης με μέση συνολική έκθεση 1, 24, 331 και 80 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες, ανάλογα με το σωματικό βάρος τους, δόσεις ενός κατάλληλου για την ηλικία σκευάσματος απιξαμπάνης.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της απιξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως < 18 ετών ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων και ήταν γενικά σταθερό στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η επίσταξη και η μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία (βλ. Πίνακα 3 για το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών και τις συχνότητες ανά ένδειξη).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς, αναφέρθηκαν πιο συχνά σε σύγκριση με τους ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με απιξαμπάνη, αλλά στην ίδια κατηγορία συχνότητας με τους παιδιατρικούς ασθενείς στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας, επίσταξη (πολύ συχνή), μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία (πολύ συχνή), υπερευαισθησία και αναφυλαξία (συχνές), κνησμός (συχνή), υπόταση (συχνή), αιματοχεσία (συχνή), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (συχνή), αλωπεκία (συχνή) και μετεγχειρητική αιμορραγία (συχνή). Η μόνη εξαίρεση ήταν η μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία, η οποία αναφέρθηκε ως συχνή στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτός από μία, αναφέρθηκαν αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα χημειοθεραπεία για υποκείμενη κακοήθεια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με απιξαμπάνη ενδέχεται να προκαλέσει υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Στην περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η πηγή της αιμορραγίας. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο έναρξης κατάλληλης θεραπείας, π.χ., χειρουργικής αιμόστασης, μετάγγισης φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος ή χορήγησης ενός παράγοντα αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η από στόματος χορηγούμενη απιξαμπάνη σε υγιή ενήλικα άτομα σε δόσεις έως 50 mg ημερησίως για 3 έως 7 ημέρες (25 mg δύο φορές ημερησίως (bid) για 7 ημέρες ή 50 mg μία φορά ημερησίως (od) για 3 ημέρες) δεν επέφερε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια.

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 και 6 ώρες μετά την κατάποση δόσης 20 mg απιξαμπάνης μείωσε τη μέση AUC της απιξαμπάνης κατά 50% και 27%, αντίστοιχα, και δεν είχε καμία επίδραση στη C . Η μέση ημίσεια ζωή της απιξαμπάνης μειώθηκε από 13,4 ώρες όταν η max απιξαμπάνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε 5,3 ώρες και 4,9 ώρες, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας 2 και 6 ώρες μετά την απιξαμπάνη. Συνεπώς, η χορήγηση ενεργού άνθρακα θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη ή της τυχαίας κατάποσης.

Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC της απιξαμπάνης κατά 14% σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), όταν χορηγήθηκε μία μονή δόση απιξαμπάνης 5 mg από στόματος. Ως εκ τούτου, η

αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί έναν αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη.

Για καταστάσεις στις οποίες απαιτείται αναστροφή της αντιπηκτικής δραστικότητας, λόγω απειλητικής για τη ζωή ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας, είναι διαθέσιμος ένας παράγοντας αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa (andexanet alfa) για ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4). Μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa.

Η αναστροφή των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της απιξαμπάνης, όπως αποδείχτηκε από τις μεταβολές που παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, ήταν έκδηλη στο τέλος της έγχυσης και έφτασε στις αρχικές τιμές εντός 4 ωρών μετά την έναρξη χορήγησης ενός PCC 4 παραγόντων με έγχυση 30 λεπτών σε υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση προϊόντων PCC 4 παραγόντων για την αναστροφή της αιμορραγίας σε άτομα που έχουν λάβει απιξαμπάνη. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εμπειρία ως προς τη χρήση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa σε άτομα που λαμβάνουν απιξαμπάνη. Θα μπορούσε να εξεταστεί η περίπτωση επαναχορήγησης ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να γίνει τιτλοποίηση ανάλογα με την εξέλιξη της αιμορραγίας.

Ένας ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της απιξαμπάνης δεν έχει τεκμηριωθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό (όπως ανατρέξετε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για το andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί επίσης το ενδεχόμενο μετάγγισης φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, ή χορήγησης συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa.

Ανάλογα με την κατά τόπους διαθεσιμότητα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η γνωμοδότηση ενός ειδικού σε θέματα πηκτικότητας στην περίπτωση μείζονος αιμορραγίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF02 Μηχανισμός δράσης H απιξαμπάνη είναι ένας ισχυρός, από στόματος χορηγούμενος, αναστρέψιμος, άμεσος και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας του ενεργού κέντρου του παράγοντα Xa. Δεν απαιτείται αντιθρομβίνη ΙΙΙ για την αντιθρομβωτική δράση. H απιξαμπάνη αναστέλλει τον ελεύθερο και τον δεσμευμένο στο θρόμβο παράγοντα Xa και τη δράση της προθρομβινάσης. Η απιξαμπάνη δεν έχει άμεσες επιδράσεις στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, αλλά αναστέλλει έμμεσα την προκαλούμενη από τη θρομβίνη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Αναστέλλοντας τον παράγοντα Xa, η απιξαμπάνη προλαμβάνει τη δημιουργία θρομβίνης και την ανάπτυξη θρόμβου. Προκλινικές μελέτες της απιξαμπάνης σε ζωικά μοντέλα έχουν αποδείξει αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης σε προστατευτικές για την αιμόσταση δόσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της απιξαμπάνης αντικατοπτρίζουν τον μηχανισμό δράσης (αναστολή του FXa). Ως αποτέλεσμα της αναστολής του FXa, η απιξαμπάνη επιμηκύνει τους χρόνους σε εξετάσεις πήξης του αίματος όπως ο χρόνος προθρομβίνης (PT), ο INR και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Σε ενήλικες, οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. Δεν συνιστώνται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της απιξαμπάνης. Στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, η απιξαμπάνη μείωσε το ενδογενές δυναμικό της θρομβίνης, έναν δείκτη μέτρησης της παραγωγής θρομβίνης στο ανθρώπινο πλάσμα.

Επίσης η απιξαμπάνη επιδεικνύει δραστικότητα κατά του FXa όπως φαίνεται μέσω της μείωσης της ενζυμικής δράσης του Παράγοντα Xa σε πολλαπλά εμπορικά αντιδραστήρια αντι-FXa, ωστόσο τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ των αντιδραστηρίων. Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ενήλικες είναι διαθέσιμα μόνο για την χρωμογονική δοκιμασία Rotachrom® Heparin. Η δραστικότητα κατά του FXa παρουσιάζει μια στενή άμεση γραμμική σχέση με τη συγκέντρωση της απιξαμπάνης στο πλάσμα, που φτάνει στις μέγιστες τιμές κατά τη στιγμή των μέγιστων συγκεντρώσεων της απιξαμπάνης στο πλάσμα. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δραστικότητας κατά του FXa είναι σχεδόν γραμμική σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων απιξαμπάνης. Τα αποτελέσματα από τις παιδιατρικές μελέτες με απιξαμπάνη υποδεικνύουν ότι η γραμμική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης και της δραστικότητας κατά του FXa συνάδει με τη σχέση που έχει τεκμηριωθεί προηγουμένως στους ενήλικες. Αυτό ενισχύει τον τεκμηριωμένο μηχανισμό δράσης της απιξαμπάνης ως εκλεκτικού αναστολέα του FXa.

Ο Πίνακας 4 παρακάτω δείχνει την προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση και τη δραστικότητα κατά του Παράγοντα Xa για κάθε ένδειξη των ενηλίκων. Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν απιξαμπάνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μια διακύμανση μικρότερη από 1,7 φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν απιξαμπάνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ ή για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μια διακύμανση μικρότερη από 2,2 φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα.

Πίνακας 4: Προβλεπόμενη έκθεση σε απιξαμπάνη σε σταθερή κατάσταση και δραστικότητα κατά του Παράγοντα Xa

*Πληθυσμός προσαρμοσμένης δόσης, βάσει 2 εκ των 3 κριτηρίων μείωσης δόσης στη μελέτη ARISTOTLE.

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με απιξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντί Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε απιξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στην υποστήριξη κλινικών αποφάσεων, π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση.

Οι παιδιατρικές μελέτες με απιξαμπάνη χρησιμοποίησαν τη δοκιμή STA® Liquid Anti-Xa για τον ποσοτικό προσδιορισμό της απιξαμπάνης. Τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες υποδεικνύουν ότι η γραμμική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης και της δραστικότητας κατά του Παράγοντα Xa (ΑΧΑ) συνάδει με τη σχέση που έχει τεκμηριωθεί προηγουμένως στους ενήλικες.

Αυτό ενισχύει τον τεκμηριωμένο μηχανισμό δράσης της απιξαμπάνης ως εκλεκτικού αναστολέα του FXa.

Σε όλες τις βαθμίδες σωματικού βάρους 9 έως ≥ 35 kg στη Μελέτη CV185155, ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) AXA min και AXA max κυμάνθηκε μεταξύ 27,1 (22,2) ng/mL και 71,9 (17,3) ng/mL, που αντιστοιχεί σε γεωμετρικούς μέσους όρους (%CV) C και C 30,3 (22) ng/mL και 80,8 minss maxss (16,8) ng/mL. Οι εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε αυτά τα εύρη AXA με τη χρήση του παιδιατρικού δοσολογικού σχήματος ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν δόση 2,5 mg απιξαμπάνης δύο φορές ημερησίως.

Σε όλες τις βαθμίδες σωματικού βάρους 6 έως ≥ 35 kg στη Μελέτη CV185362, ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) AXA min και AXA max κυμάνθηκε μεταξύ 67,1 (30,2) ng/mL και 213 (41,7) ng/mL, που αντιστοιχεί σε γεωμετρικούς μέσους όρους (%CV) C και C 71,3 (61,3) ng/mL και 230 minss maxss (39,5) ng/mL. Οι εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε αυτά τα εύρη AXA με τη χρήση του παιδιατρικού δοσολογικού σχήματος ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν δόση 5 mg απιξαμπάνης δύο φορές ημερησίως.

Σε όλες τις βαθμίδες σωματικού βάρους 6 έως ≥ 35 kg στη Μελέτη CV185325, ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) AXA min και AXA max κυμάνθηκε μεταξύ 47,1 (57,2) ng/mL και 146 (40,2) ng/mL, που αντιστοιχεί σε γεωμετρικούς μέσους όρους (%CV) C και C 50 (54,5) ng/mL και 144 minss maxss (36,9) ng/mL. Οι εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε αυτά τα εύρη AXA με τη χρήση του παιδιατρικού δοσολογικού σχήματος ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν δόση 5 mg απιξαμπάνης δύο φορές ημερησίως.

Η προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση και η δραστικότητα κατά του Παράγοντα Xa από τις παιδιατρικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η διακύμανση σε σταθερή κατάσταση από τις μέγιστες έως τις ελάχιστες τιμές στις συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης και στα επίπεδα AXA ήταν περίπου 3πλάσια (ελάχ., μέγ.: 2,65-3,22) στον συνολικό πληθυσμό.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

Συνολικά 23.799 ενήλικοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα (ARISTOTLE:

απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης, AVERROES: απιξαμπάνη έναντι ΑΣΟ) συμπεριλαμβανομένων 11.927 που τυχαιοποιήθηκαν σε απιξαμπάνη. Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της απιξαμπάνης στην πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) και έναν ή περισσότερους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου όπως:

- προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΠΙΕ)

- ηλικία ≥ 75 ετών

- υπέρταση

- σακχαρώδης διαβήτης

- συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (Κατηγορίας ≥ ΙΙ κατά NYHA)

Μελέτη ARISTOTLE Στη μελέτη ARISTOTLE, συνολικά 18.201 ενήλικοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή θεραπεία με απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [4,7%], βλ. παράγραφο 4.2) ή βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3,0), οι ασθενείς

εκτέθηκαν στη δραστική ουσία της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 20 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,1 έτη, η μέση βαθμολογία κατά CHADS ήταν 2,1, το 18,9% των ασθενών είχε προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΠΙΕ.

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού) και συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 5) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE

Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το διάμεσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR 2-3) ήταν 66%.

Η απιξαμπάνη επέδειξε μείωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, η αναλογία κινδύνου για την απιξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Εξετάστηκαν τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μείζονος αιμορραγίας και θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας σε μία προκαθορισμένη στρατηγική ιεραρχικών δοκιμών για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου 1 στη δοκιμή. Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα επιτεύχθηκε επίσης στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία τόσο για τη μείζονα αιμορραγία όσο και για τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 6). Με τη βελτίωση της παρακολούθησης του INR, τα παρατηρούμενα οφέλη της απιξαμπάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη αναφορικά με τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μειώνονται.

Πίνακας 6: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE

* Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH).

† Kλινικά Σημαντική Μη Μείζων.

Στη μελέτη ARISTOTLE, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 1,8% για την απιξαμπάνη και 2,6% για τη βαρφαρίνη.

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας κατά CHADS , της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή του ΠΙΕ και του διαβήτη ήταν σύμφωνες με τις κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τον συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη δοκιμή.

Η επίπτωση των μειζόνων γαστρεντερικών αιμορραγιών κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένων της αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού, του κατώτερου γαστρεντερικού και της αιμορραγίας του ορθού) ήταν 0,76%/έτος με απιξαμπάνη και 0,86%/έτος με βαρφαρίνη.

Τα αποτελέσματα για τη μείζονα αιμορραγία για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας κατά CHADS , της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή του ΠΙΕ και του διαβήτη ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα για τον συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη δοκιμή.

Μελέτη AVERROES Στη μελέτη AVERROES συνολικά 5.598 ενήλικοι ασθενείς που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ακατάλληλοι να λάβουν θεραπεία με ΑΒΚ τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη απιξαμπάνης 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [6,4%], βλ. παράγραφο 4.2) ή ΑΣΟ. Το ΑΣΟ χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως σε δόση 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ή 324 mg (6,6%) σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς εκτέθηκαν στη δραστική ουσία της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 14 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,9 έτη, η μέση βαθμολογία κατά CHADS ήταν 2,0 και το 13,6% των ασθενών είχε προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΠΙΕ.

Στους συχνούς λόγους ακαταλληλότητας για θεραπεία με ΑΒΚ στη μελέτη AVERROES περιλαμβάνονταν τα παρακάτω: η λήψη μετρήσεων του INR στα ζητούμενα διαστήματα ήταν αδύνατη/απίθανη (42,6%), ο ασθενής αρνήθηκε θεραπεία με ΑΒΚ (37,4%), βαθμολογία κατά CHADS = 1 και ο γιατρός δεν συνέστησε ΑΒΚ (21,3%), αναξιοπιστία ασθενούς ως προς την τήρηση των οδηγιών των φαρμακευτικών προϊόντων ΑΒΚ (15,0%), και δυσκολία/αναμενόμενη δυσκολία στην επικοινωνία με τον ασθενή σε περίπτωση επείγουσας αλλαγής της δόσης (11,7%).

Η μελέτη AVERROES διακόπηκε πρώιμα βάσει σύστασης από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων λόγω σαφών ενδείξεων μείωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής με ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.

Στη μελέτη AVERROES, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,5% για την απιξαμπάνη και 1,3% για το ΑΣΟ.

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού ή μη καθορισμένου) ή της συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 7) σε σύγκριση με το ΑΣΟ.

Πίνακας 7: Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES

* Αξιολογήθηκε με βάση τη στρατηγική διαδοχικών ελέγχων που σχεδιάστηκε για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου I στη δοκιμή.

† Δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ της απιξαμπάνης και του ΑΣΟ (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Αιμορραγικά συμβάντα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES

*Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH).

† Κλινικά σημαντικό, μη μείζον Ασθενείς με ΜΒΚΜ με ΟΣΣ και/ή που υποβάλλονται σε PCI Η AUGUSTUS, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή με παραγοντικό σχεδιασμό 2 επί 2 ενέταξε 4.614 ενήλικους ασθενείς με ΜΒΚM οι οποίοι είχαν ΟΣΣ (43%) και/ή είχαν υποβληθεί σε PCI (56%). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία υποβάθρου με αναστολέα του

P2Y12 (κλοπιδογρέλη: 90,3%) που συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο φροντίδας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για έως και 14 ημέρες μετά το ΟΣΣ και/ή την PCI στη λήψη είτε απιξαμπάνης 5 mg δύο φορές ημερησίως (2,5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ο ασθενής πληρούσε δύο ή περισσότερα κριτήρια για τη μείωση της δόσης. Το 4,2% έλαβε χαμηλότερη δόση) ή ΑΒΚ και είτε ΑΣΟ (81 mg μία φορά ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία ήταν τα 69,9 έτη, το 94% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν είχε βαθμολογία κατά CHA DS -VASc > 2, και το 47% είχε 2 2 βαθμολογία κατά HAS-BLED > 3. Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη ΑΒΚ, το ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR 2-3) ήταν 56%, με το 32% του χρόνου χαμηλότερα από το TTR και το 12% υψηλότερα από το TTR.

Ο κύριος σκοπός της μελέτης AUGUSTUS ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας, με κύριο καταληκτικό σημείο τη μείζονα αιμορραγία κατά ISTH ή την ΚΣΜΜ αιμορραγία. Στη σύγκριση της απιξαμπάνης έναντι των ΑΒΚ, το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH ή της ΚΣΜΜ αιμορραγίας στον μήνα 6 παρουσιάστηκε σε 241 (10,5%) και 332 (14,7%) ασθενείς στο σκέλος της απιξαμπάνης και στο σκέλος των ΑΒΚ, αντίστοιχα (HR=0,69, 95% CI: 0,58, 0,82, αμφίπλευρο p<0,0001 για τη μη κατωτερότητα και p<0,0001 για την ανωτερότητα). Για τους ΑΒΚ, πρόσθετες αναλύσεις με τη χρήση υποομάδων ανά TTR κατέδειξαν ότι το υψηλότερο ποσοστό αιμορραγιών συσχετιζόταν με το χαμηλότερο τεταρτημόριο του TTR. Το ποσοστό αιμορραγιών ήταν παρόμοιο μεταξύ της απιξαμπάνης και του υψηλότερου τεταρτημορίου του TTR.

Στη σύγκριση ΑΣΟ έναντι εικονικού φαρμάκου, το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH ή της ΚΣΜΜ αιμορραγίας στον μήνα 6 παρουσιάστηκε σε 367 (16,1%) και σε 204 (9,0%) ασθενείς στο σκέλος του ΑΣΟ και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2.23, αμφίπλευρο p<0,0001).

Συγκεκριμένα, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απιξαμπάνη, μείζονα ή ΚΣΜΜ αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 157 (13,7%) και σε 84 (7,4%) ασθενείς στο σκέλος του ΑΣΟ και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ΑΒΚ, μείζονα ή ΚΣΜΜ αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 208 (18,5%) και σε 122 (10,8%) ασθενείς στο σκέλος του ΑΣΟ και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Οι άλλες επιδράσεις της θεραπείας αξιολογήθηκαν ως δευτερεύον σκοπός της μελέτης, με σύνθετα καταληκτικά σημεία.

Στη σύγκριση της απιξαμπάνης έναντι των ΑΒΚ, το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή της νέας νοσηλείας παρουσιάστηκε σε 541 (23,5%) και σε 632 (27,4%) ασθενείς στο σκέλος της απιξαμπάνης και στο σκέλος των ΑΒΚ, αντίστοιχα. Το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή του ισχαιμικού επεισοδίου (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση ενδοπρόθεσης ή επείγουσα επαναγγείωση) παρουσιάστηκε σε 170 (7,4%) και 182 (7,9%) ασθενείς στο σκέλος της απιξαμπάνης και στο σκέλος των ΑΒΚ, αντίστοιχα.

Στη σύγκριση του ΑΣΟ έναντι του εικονικού φαρμάκου, το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή της νέας νοσηλείας παρουσιάστηκε σε 604 (26,2%) και σε 569 (24,7%) ασθενείς στο σκέλος του ΑΣΟ και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή του ισχαιμικού επεισοδίου (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση ενδοπρόθεσης ή επείγουσα επαναγγείωση) παρουσιάστηκε σε 163 (7,1%) και σε 189 (8,2%) ασθενείς στο σκέλος του ΑΣΟ και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Η EMANATE, μια πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, συμπεριέλαβε 1.500 ενήλικους ασθενείς, οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με από στόματος αντιπηκτικά είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για λιγότερες από 48 ώρες και είχε προγραμματιστεί να υποβληθούν σε καρδιομετατροπή για ΜΒΚΜ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε απιξαμπάνη ή ηπαρίνη και/ή ΑΒΚ για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Πραγματοποιήθηκε ηλεκτρική και/ή φαρμακολογική καρδιομετατροπή μετά από τουλάχιστον 5 δόσεις απιξαμπάνης 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)) ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά από δόση φόρτισης 10 mg (ή δόση φόρτισης 5 mg σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)), εάν απαιτήθηκε πρωιμότερη καρδιομετατροπή. Στην ομάδα της

απιξαμπάνης, 342 ασθενείς έλαβαν δόση φόρτισης (331 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 10 mg και 11 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 5 mg).

Δεν παρουσιάστηκαν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (0%) στην ομάδα της απιξαμπάνης (n = 753), ενώ παρουσιάστηκαν 6 (0,80%) αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στην ομάδα της ηπαρίνης και/ή των ΑΒΚ (n = 747, σχετικός κίνδυνος (RR) 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας συνέβη σε 2 ασθενείς (0,27%) στην ομάδα της απιξαμπάνης και σε 1 ασθενή (0,13%)

στην ομάδα της ηπαρίνης και/ή των ΑΒΚ. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα συστηματικής εμβολής.

Συμβάντα μείζονος αιμορραγίας και κλινικά σημαντικής μη μείζονος (ΚΣΜΜ) αιμορραγίας παρουσιάστηκαν σε 3 (0,41%) και 11 (1,50%) ασθενείς, αντίστοιχα, στην ομάδα της απιξαμπάνης, σε σύγκριση με 6 (0,83%) και 13 (1,80%) ασθενείς στην ομάδα της ηπαρίνης και/ή των ΑΒΚ.

Αυτή η διερευνητική μελέτη κατέδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας με απιξαμπάνη και ηπαρίνη και/ή ΑΒΚ στο πλαίσιο της καρδιομετατροπής.

Το κλινικό πρόγραμμα σε ενήλικες (AMPLIFY: απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης, AMPLIFY-EXT: απιξαμπάνη έναντι εικονικού φαρμάκου) σχεδιάστηκε ώστε να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της απιξαμπάνης για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και/ή της ΠΕ (AMPLIFY), και για την παρατεταμένη θεραπεία για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ μετά από 6 έως 12 μήνες αντιπηκτικής αγωγής για ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ (AMPLIFY-EXT). Και οι δύο μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές, πολυεθνικές δοκιμές σε ασθενείς με συμπτωματική κεντρική ΕΒΦΘ ή συμπτωματική ΠΕ. Όλα τα κύρια καταληκτικά σημεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας τεκμηριώθηκαν από μια ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη επιτροπή.

Μελέτη AMPLIFY Στη μελέτη AMPLIFY συνολικά 5.395 ενήλικοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με απιξαμπάνη 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από απιξαμπάνη 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 6 μήνες, ή σε θεραπεία με ενοξαπαρίνη 1 mg/kg χορηγούμενη υποδόρια δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 5 ημέρες (μέχρι INR≥ 2) και βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3.0) χορηγούμενη από στόματος για 6 μήνες.

Η μέση ηλικία ήταν τα 56,9 έτη και το 89,8% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα συμβάντα ΦΘΕ.

Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το μέσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (INR 2,0-3,0) ήταν 60,9. Η απιξαμπάνη έδειξε να μειώνει τα ποσοστά υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ ή θανάτου σχετιζόμενου με ΦΘΕ σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, ο σχετικός κίνδυνος για την απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ήταν 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη καταδείχθηκε ως μη κατώτερη της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης στο συνδυασμένο κύριο καταληκτικό σημείο τεκμηριωμένης υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ (μη θανατηφόρα ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρα ΠΕ) ή σχετιζόμενου με ΦΘΕ θανάτου (βλ. Πίνακα 9).

Πίνακας 9: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY Απιξαμπάνη Ενοξαπαρίνη/Βαρφαρίνη Σχετικός κίνδυνος N=2.609 N=2.635 (95% CI)

n (%) n (%)

* Μη κατώτερη σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη (τιμή p <0,0001)

Η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης στην αρχική θεραπεία της ΦΘΕ ήταν σταθερή μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία για ΠΕ [σχετικός κίνδυνος 0,9, 95% CI (0,5, 1,6)] ή ΕΒΦΘ [σχετικός κίνδυνος 0,8, 95% CI (0,5, 1,3)]. Η αποτελεσματικότητα σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), νεφρικής λειτουργίας, έκτασης του δείκτη ΠE, θέσης του θρόμβου ΕΒΦΘ και προηγούμενης παρεντερικής χρήσης ηπαρίνης, ήταν γενικά σταθερή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία. Στη μελέτη, η απιξαμπάνη ήταν στατιστικά ανώτερη της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας [σχετικός κίνδυνος 0,31, διάστημα εμπιστοσύνης 95% (0,17, 0,55), τιμή P <0,0001] (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη μελέτη AMPLIFY

Τα ποσοστά τεκμηριωμένης μείζονος αιμορραγίας και ΚΣΜΜ αιμορραγίας σε οποιοδήποτε ανατομικό σημείο ήταν γενικά χαμηλότερα στην ομάδα της απιξαμπάνης σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης. Τεκμηριωμένη μείζων γαστρεντερική αιμορραγία κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 6 (0,2%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με απιξαμπάνη και σε 17 (0,6%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη.

Μελέτη AMPLIFY-EXT Στη μελέτη AMPLIFY-EXT συνολικά 2.482 ενήλικοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με απιξαμπάνη 2,5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως, απιξαμπάνη 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως ή με εικονικό φάρμακο για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση 6 έως 12 μηνών αρχικής αντιπηκτικής αγωγής. Από αυτούς, 836 ασθενείς (33,7%)

συμμετείχαν στη μελέτη AMPLIFY πριν την εγγραφή τους στη μελέτη AMPLIFY-EXT.

Η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη και το 91,7% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα συμβάντα ΦΘΕ.

Στη μελέτη, και οι δύο δόσεις απιξαμπάνης ήταν στατιστικά ανώτερες του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο συμπτωματικής, υποτροπιάζουσας ΦΘΕ (μη θανατηφόρα ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρα ΠΕ) ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY-EXT

Θάνατος 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06, 0,45 (0,12, σχετιζόμενος με 1,37) 1,71)

ΦΘΕ ¥ Τιμή p < 0,0001 *Για ασθενείς με περισσότερα από ένα συμβάντα να συμβάλλουν στο σύνθετο καταληκτικό σημείο, αναφέρθηκε μόνο το πρώτο συμβάν (π.χ. εάν ένας συμμετέχων παρουσίασε ΕΒΦΘ και στη συνέχεια ΠΕ, αναφέρθηκε μόνο η ΕΒΦΘ)

†Κάθε συμμετέχων μεμονωμένα μπορούσε να παρουσιάσει περισσότερα από ένα συμβάντα και να αντιπροσωπευθεί και στις δύο ταξινομήσεις Η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης στην πρόληψη υποτροπής μιας ΦΘΕ διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, ΔΜΣ και νεφρικής λειτουργίας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας και για τις δύο δόσεις απιξαμπάνης δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας + ΚΣΜΜ, ελάσσονος αιμορραγίας και όλων των αιμορραγιών μεταξύ των ομάδων απιξαμπάνης 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και του εικονικού φαρμάκου (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη μελέτη AMPLIFY-EXT

Τεκμηριωμένη μείζων γαστρεντερική αιμορραγία κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με απιξαμπάνη στη δόση των 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε κανέναν ασθενή στη δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως < 18 ετών

Η μελέτη CV185325 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη της απιξαμπάνης για τη θεραπεία της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Αυτή η περιγραφική μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας συμπεριέλαβε 217 παιδιατρικούς ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής θεραπείας για ΦΘΕ και για πρόληψη υποτροπιάζουσας ΦΘΕ: 137 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 1 (12 έως < 18 ετών), 44 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 2 (2 έως < 12 ετών), 32 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 3 (28 ημερών έως < 2 ετών)

και 4 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα 4 (γέννηση έως < 28 ημερών). Ο δείκτης ΦΘΕ επιβεβαιώθηκε με απεικόνιση και εκτιμήθηκε ανεξάρτητα. Πριν από την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς έλαβαν αντιπηκτική αγωγή με καθιερωμένη θεραπεία για έως και 14 ημέρες (η μέση διάρκεια (SD) της θεραπείας με αντιπηκτική αγωγή με καθιερωμένη θεραπεία πριν από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης ήταν 4,8 (2,5) ημέρες και το 92,3% των ασθενών ξεκίνησε ≤ 7 ημέρες). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε ένα κατάλληλο για την ηλικία σκεύασμα απιξαμπάνης (δόσεις προσαρμοσμένες ανάλογα με το σωματικό βάρος ισοδύναμες με δόση φόρτισης 10 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες ακολουθούμενες από 5 mg δύο φορές ημερησίως στους ενήλικες) ή στην καθιερωμένη θεραπεία. Για τους ασθενείς ηλικίας 2 έως < 18 ετών, η καθιερωμένη θεραπεία περιλάμβανε ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ΗΧΜΒ), μη κλασματοποιημένες ηπαρίνες (ΜΚΗ)

ή ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ). Για ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως < 2 ετών, η καθιερωμένη θεραπεία περιορίζονταν σε ηπαρίνες (ΜΚΗ ή ΗΧΜΒ). Η κύρια φάση θεραπείας διήρκεσε 42 έως 84 ημέρες για τους ασθενείς ηλικίας < 2 ετών και 84 ημέρες στους ασθενείς ηλικίας > 2 ετών. Οι ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως < 18 ετών που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη απιξαμπάνης, είχαν την επιλογή να συνεχίσουν τη θεραπεία με απιξαμπάνη για 6 έως 12 επιπλέον εβδομάδες στη φάση επέκτασης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο σημείο όλων των απεικονιστικά επιβεβαιωμένων και τεκμηριωμένων συμπτωματικών και ασυμπτωματικών υποτροπιαζόντων συμβάντων ΦΘΕ και του θανάτου σχετιζόμενου με ΦΘΕ. Κανένας ασθενής σε καμία από τις ομάδες θεραπείας δεν είχε θάνατο σχετιζόμενο με ΦΘΕ. Συνολικά 4 (2,8%) ασθενείς στην ομάδα της απιξαμπάνης και 2 (2,8%) ασθενείς στην ομάδα της καθιερωμένης θεραπείας είχαν τουλάχιστον 1 τεκμηριωμένο συμπτωματικό ή ασυμπτωματικό υποτροπιάζον συμβάν ΦΘΕ.

Το διάμεσο εύρος της έκθεσης σε 143 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος της απιξαμπάνης ήταν 84,0 ημέρες. Η έκθεση υπερέβη τις 84 ημέρες σε 67 (46,9%) ασθενείς. Το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο ασφάλειας μείζονος και ΚΣΜΜ αιμορραγίας παρατηρήθηκε σε 2 (1,4%)

ασθενείς που έλαβαν απιξαμπάνη έναντι 1 (1,4%) ασθενούς που έλαβε καθιερωμένη θεραπεία, με RR 0,99 (95% CI 0,1, 10,8). Σε όλες τις περιπτώσεις, επρόκειτο για ΚΣΜΜ αιμορραγίες. Ελάσσων αιμορραγία αναφέρθηκε σε 51 (35,7%) ασθενείς στην ομάδα της απιξαμπάνης και σε 21 (29,6%)

ασθενείς στην ομάδα της καθιερωμένης θεραπείας, με RR 1,19 (95% CI 0,8, 1,8).

Μείζων αιμορραγία ορίστηκε ως η αιμορραγία που πληροί ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: (i) θανατηφόρα αιμορραγία, (ii) κλινικά έκδηλη αιμορραγία σχετιζόμενη με μια μείωση στην αιμοσφαιρίνη (Hgb) κατά τουλάχιστον 20 g/L (2 g/dL) σε μια περίοδο 24 ωρών, (iii) αιμορραγία η οποία είναι οπισθοπεριτοναϊκή, πνευμονική, ενδοκρανιακή ή κατά τα άλλα αφορά το κεντρικό νευρικό σύστημα και (iv) αιμορραγία που απαιτεί χειρουργική επέμβαση σε χειρουργική αίθουσα (συμπεριλαμβανομένης της επεμβατικής ακτινολογίας).

ΚΣΜΜ αιμορραγία ορίστηκε ως η αιμορραγία που πληροί ένα ή και τα δύο από τα ακόλουθα: (i)

έκδηλη αιμορραγία για την οποία χορηγείται προϊόν αίματος και η οποία δεν αποδίδεται άμεσα στην υποκείμενη ιατρική κατάσταση του ατόμου και (ii) αιμορραγία που απαιτεί ιατρική ή χειρουργική επέμβαση για την αποκατάσταση της αιμόστασης, εκτός χειρουργικής αίθουσας.

Ελάσσων αιμορραγία ορίστηκε ως κάθε έκδηλη ή μακροσκοπική ένδειξη αιμορραγίας που δεν πληροί τα παραπάνω κριτήρια είτε για μείζονα αιμορραγία είτε για κλινικά σημαντική, μη μείζονα αιμορραγία. Η εμμηνορροϊκή αιμορραγία ταξινομήθηκε ως ελάσσον αιμορραγικό συμβάν παρά ως κλινικά σημαντικό, μη μείζον.

Σε 53 ασθενείς που εισήλθαν στη φάση επέκτασης και έλαβαν θεραπεία με απιξαμπάνη, δεν

αναφέρθηκε κανένα συμβάν συμπτωματικής και ασυμπτωματικής υποτροπιάζουσας ΦΘΕ ή θνησιμότητας σχετιζόμενης με ΦΘΕ. Κανένας ασθενής στη φάση επέκτασης δεν παρουσίασε κάποιο τεκμηριωμένο μείζον αιμορραγικό συμβάν ή κάποιο αιμορραγικό συμβάν ΚΣΜΜ. Οχτώ (8/53, 15,1%) ασθενείς στη φάση επέκτασης παρουσίασαν ελάσσονα αιμορραγικά συμβάντα.

Υπήρξαν 3 θάνατοι στην ομάδα της απιξαμπάνης και 1 θάνατος στην ομάδα της καθιερωμένης θεραπείας, οι οποίοι αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ως μη σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Κανένας από αυτούς τους θανάτους δεν οφειλόταν σε ΦΘΕ ή σε αιμορραγικό συμβάν σύμφωνα με την τεκμηρίωση που διενεργήθηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή τεκμηρίωσης συμβάντων.

Η βάση δεδομένων ασφάλειας για την απιξαμπάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στη Μελέτη CV185325 για τη θεραπεία της ΦΘΕ και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ, η οποία συμπληρώνεται από τη μελέτη PREVAPIX-ALL και τη μελέτη SAXOPHONE για την πρωτογενή προφύλαξη της ΦΘΕ, καθώς και από τη μελέτη CV185118 με χορήγηση μονής δόσης. Περιλαμβάνει 970 παιδιατρικούς ασθενείς, 568 από τους οποίους έλαβαν απιξαμπάνη.

Δεν υπάρχει εγκεκριμένη παιδιατρική ένδειξη για την πρωτογενή προφύλαξη της ΦΘΕ.

Πρόληψη ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή λεμφοβλαστικό λέμφωμα (ΟΛΛ, ΛΛ)

Στη μελέτη PREVAPIX-ALL, συνολικά 512 ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έως < 18 ετών νεοδιαγνωσμένοι με ΟΛΛ ή ΛΛ, που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία εφόδου συμπεριλαμβανομένης της ασπαραγινάσης μέσω μιας μόνιμης συσκευής κεντρικής φλεβικής πρόσβασης, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε ανοικτής επισήμανσης θρομβοπροφυλακτική αγωγή με απιξαμπάνη ή σε καθιερωμένη θεραπεία (χωρίς συστηματική αντιπηκτική αγωγή). Η απιξαμπάνη χορηγήθηκε σύμφωνα με ένα σχήμα σταθερής δόσης, κατά βαθμίδες σωματικού βάρους, σχεδιασμένο για την απόδοση εκθέσεων συγκρίσιμων με εκείνες που παρατηρούνται σε ενήλικες που έχουν λάβει 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Πίνακα 13). Η απιξαμπάνη παρασχέθηκε με τη μορφή δισκίου 2,5 mg, δισκίου 0,5 mg ή πόσιμου διαλύματος 0,4 mg/mL. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο σκέλος της απιξαμπάνης ήταν 25 ημέρες.

Πίνακας 13: Δοσολογία απιξαμπάνης στη μελέτη PREVAPIX-ALL

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο τεκμηριωμένης συμπτωματικής και ασυμπτωματικής μη θανατηφόρας εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής, εγκεφαλικής θρόμβωσης φλεβώδους κόλπου και θανάτου σχετιζόμενου με φλεβική θρομβοεμβολή. Η επίπτωση του κύριου καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας ήταν 31 (12,1%) στο σκέλος της απιξαμπάνης έναντι 45 (17,6%) στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Η μείωση του σχετικού κινδύνου δεν έφτασε σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο.

Τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας τεκμηριώθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ISTH. Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας, η μείζων αιμορραγία, παρουσιάστηκε στο 0,8% των ασθενών στο κάθε σκέλος θεραπείας. ΚΣΜΜ αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 11 ασθενείς (4,3%) στο σκέλος της απιξαμπάνης και σε 3 ασθενείς (1,2%) στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Το πιο σύνηθες συμβάν ΚΣΜΜ αιμορραγίας που συνέβαλε στη διαφορά της θεραπείας ήταν η ήπιας έως μέτριας βαρύτητας επίσταξη. Συμβάντα ελάσσονας αιμορραγίας παρουσιάστηκαν σε 37 ασθενείς στο σκέλος της απιξαμπάνης (14,5%) και σε 20 ασθενείς (7,8%) στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας.

Πρόληψη θρομβοεμβολής (ΘE) σε παιδιατρικούς ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη καρδιακή νόσο Η SAXOPHONE ήταν μια τυχαιοποιημένη 2:1 ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, συγκριτική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως <18 ετών με συγγενή ή επίκτητη καρδιακή νόσο που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής. Οι ασθενείς έλαβαν είτε απιξαμπάνη είτε την καθιερωμένη θρομβοπροφυλακτική αγωγή με ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους.

Η απιξαμπάνη χορηγήθηκε σύμφωνα με ένα σχήμα σταθερής δόσης, κατά βαθμίδες σωματικού βάρους, σχεδιασμένο για την απόδοση εκθέσεων συγκρίσιμων με εκείνες που παρατηρούνται σε ενήλικες που έχουν λάβει δόση 5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Πίνακα 14). Η απιξαμπάνη παρασχέθηκε με τη μορφή δισκίου 5 mg, δισκίου 0,5 mg ή πόσιμου διαλύματος 0,4 mg/mL. Η μέση διάρκεια έκθεσης στο σκέλος της απιξαμπάνης ήταν 331 ημέρες.

Πίνακας 14: Δοσολογία απιξαμπάνης στη μελέτη SAXOPHONE

Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας, ένα σύνθετο από τεκμηριωμένη, οριζόμενη με βάση την ISTH, μείζονα αιμορραγία και ΚΣΜΜ αιμορραγία, παρουσιάστηκε σε 1 (0,8%) από τους 126 ασθενείς στο σκέλος της απιξαμπάνης και σε 3 (4,8%) από τους 62 ασθενείς στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ασφάλειας των τεκμηριωμένων μειζόνων, ΚΣΜΜ, και του συνόλου των αιμορραγικών συμβάντων ήταν παρόμοια ως προς την επίπτωση και στα δύο σκέλη θεραπείας. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας της διακοπής του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος, μη ανεκτικότητας ή αιμορραγίας αναφέρθηκε σε 7 (5,6%) συμμετέχοντες στο σκέλος της απιξαμπάνης και σε 1 (1,6%) συμμετέχοντα στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας.

Κανένας ασθενής δεν βίωσε θρομβοεμβολικό συμβάν σε οποιοδήποτε από τα σκέλη της θεραπείας.

Δεν υπήρξε κανένας θάνατος σε οποιοδήποτε από τα σκέλη της θεραπείας.

Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε προοπτικά για την περιγραφική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια λόγω της αναμενόμενης χαμηλής επίπτωσης της ΘΕ και των αιμορραγικών συμβάντων σε αυτόν τον πληθυσμό. Λόγω της παρατηρηθείσας χαμηλής επίπτωσης της ΘΕ στη μελέτη αυτή, δεν κατέστη δυνατή η οριστική αξιολόγηση του οφέλους έναντι του κινδύνου.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών για τη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει απιξαμπάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Σε ενήλικες, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της απιξαμπάνης είναι περίπου 50% για δόσεις μέχρι 10 mg. Η απιξαμπάνη απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) να εμφανίζονται 3 max έως 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή τη C της max απιξαμπάνης στη δόση των 10 mg. Η απιξαμπάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Η απιξαμπάνη επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης για τις από στόματος χορηγούμενες δόσεις μέχρι 10 mg. Σε δόσεις ≥ 25 mg η απιξαμπάνη επιδεικνύει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διαλυτοποίηση με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παράμετροι έκθεσης στην απιξαμπάνη παρουσιάζουν χαμηλή έως μέτρια μεταβλητότητα, η οποία αποτυπώνεται

στην ενδοατομική και διατομική μεταβλητότητα της τάξης του ~20% CV και ~30% CV, αντίστοιχα.

Μετά τη χορήγηση από στόματος 10 mg απιξαμπάνης ως εναιώρημα 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 ml νερού, η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση μετά τη χορήγηση από στόματος 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg.

Μετά τη χορήγηση από στόματος 10 mg απιξαμπάνης υπό μορφή 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 g πολτού μήλου, οι τιμές C και AUC ήταν 21% και 16% χαμηλότερες, αντίστοιχα, max συγκριτικά με τη χορήγηση 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg. Η μείωση της έκθεσης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Μετά τη χορήγηση ενός θρυμματισμένου δισκίου απιξαμπάνης των 5 mg ως εναιώρημα σε 60 ml G5W μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, η έκθεση ήταν παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες με τη συμμετοχή υγιών ατόμων που έλαβαν από στόματος μία μονή δόση 5 mg απιξαμπάνης υπό μορφή δισκίου.

Δεδομένου του προβλέψιμου, αναλογικού με τη δόση, φαρμακοκινητικού προφίλ της απιξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί ισχύουν στις χαμηλότερες δόσεις απιξαμπάνης.

Η απιξαμπάνη απορροφάται γρήγορα, επιτυγχάνοντας μέγιστη συγκέντρωση (C ) περίπου 2 ώρες max μετά τη χορήγηση μονής δόσης.

Κατανομή Σε ενήλικες, η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 87%. Ο όγκος κατανομής (Vss)

είναι περίπου 21 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η αποβολή της απιξαμπάνης γίνεται μέσω πολλών οδών. Από τη δόση της απιξαμπάνης που χορηγείται σε ενήλικες, το 25% περίπου ανακτήθηκε υπό τη μορφή μεταβολιτών, με την πλειονότητα να ανακτάται στα κόπρανα. Σε ενήλικες, η νεφρική απέκκριση της απιξαμπάνης ευθυνόταν για το 27% περίπου της συνολικής κάθαρσης. Παρατηρήθηκε η επιπλέον συμβολή της απέκκρισης μέσω των χοληφόρων και της άμεσης εντερικής απέκκρισης σε κλινικές και μη κλινικές μελέτες, αντίστοιχα.

Σε ενήλικες, η απιξαμπάνη έχει συνολική κάθαρση περίπου 3,3 L/ώρα και ημίσεια ζωή 12 ωρών περίπου.

Στα παιδιά, η απιξαμπάνη έχει συνολική φαινόμενη κάθαρση περίπου 3,0 L/ώρα.

Η O-απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στην 3-οξο-πιπεριδινύλο ρίζα αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Η απιξαμπάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 με μικρή συμμετοχή από τα CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2J2. Η αμετάβλητη απιξαμπάνη αποτελεί το βασικό σχετιζόμενο με τη δραστική ουσία συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Η απιξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων, της P-gp και της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνο του μαστού (BCRP).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δέσμευση της απιξαμπάνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (μεγαλύτεροι των 65 ετών) παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τους νεαρότερους ασθενείς, με μέσες τιμές AUC υψηλότερες κατά 32% περίπου και καμία διαφορά στη C .

max Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε καμία επίπτωση της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας στη μέγιστη συγκέντρωση της απιξαμπάνης. Υπήρξε μια αύξηση στην έκθεση στην απιξαμπάνη σχετιζόμενη με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετρήθηκε μέσω της κάθαρσης της κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 – 80 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 50 mL/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 16, 29 και 44%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική κάθαρση της κρεατινίνης. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δραστικότητας κατά του FXa.

Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η AUC της απιξαμπάνης αυξήθηκε κατά 36% όταν χορηγήθηκε μία μονή δόση απιξαμπάνης 5 mg αμέσως μετά την αιμοκάθαρση, σε σύγκριση με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC της απιξαμπάνης κατά 14% σε αυτά τα άτομα με ESRD, όταν ξεκίνησε δύο ώρες μετά από την χορήγηση μίας μονής δόσης απιξαμπάνης 5 mg, που αντιστοιχεί σε κάθαρση της απιξαμπάνης 18 mL/min. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί έναν αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 ετών, η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ορίζεται ως ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) μικρότερος από 30 mL/min/1,73 m2 επιφάνειας σώματος (ΔΜΣ). Στη Μελέτη CV185325, σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών, οι τιμές ουδού που ορίζουν τη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ανά φύλο και μεταγεννητική ηλικία συνοψίζονται στον Πίνακα 15 παρακάτω. Η καθεμία αντιστοιχεί σε eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ΔΜΣ για ασθενείς ηλικίας ≥ 2 ετών.

Πίνακας 15: Τιμές ουδού επιλεξιμότητας eGFR για τη μελέτη CV185325

*Τιμή ουδού επιλεξιμότητας για τη συμμετοχή στη μελέτη CV185325, όπου ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίστηκε σύμφωνα με την επικαιροποιημένη εξίσωση Schwartz (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009).

Αυτή η τιμή ουδού σύμφωνα με το πρωτόκολλο αντιστοιχούσε στην τιμή eGFR κάτω από την οποία ένας υποψήφιος ασθενής θεωρούνταν ότι είχε «ανεπαρκή νεφρική λειτουργία» που απέκλειε τη συμμετοχή στη Μελέτη CV185325. Κάθε τιμή ουδού ορίστηκε ως eGFR < 30% 1 τυπικής απόκλισης (SD) κάτω από το εύρος αναφοράς του GFR για την ηλικία και το φύλο. Οι τιμές ουδού για ασθενείς ηλικίας < 2 ετών αντιστοιχούν σε eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, που αποτελεί τον συμβατικό ορισμό της σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς ηλικίας > 2 ετών.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης ≤ 55 mL/min/1,73 m2 δεν συμμετείχαν στη Μελέτη CV185325, αν και εκείνοι με ήπια έως μέτρια επίπεδα νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR ≥ 30 έως < 60 mL/min/1,73 m2 ΔΜΣ) ήταν κατάλληλοι για ένταξη. Με βάση τα δεδομένα για τους ενήλικες και τα περιορισμένα δεδομένα σε όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με απιξαμπάνη, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Έκπτωση ηπατικής λειτουργίας Σε μια μελέτη όπου συγκρίθηκαν 8 άτομα με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, βαθμολογίας 5

κατά Child-Pugh A (n = 6) και βαθμολογίας 6 (n = 2), και 8 άτομα με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, βαθμολογίας 7 κατά Child-Pugh B (n = 6) και βαθμολογίας 8 (n = 2), με 16 υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική μονής δόσης απιξαμπάνης 5 mg δεν μεταβλήθηκαν σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Οι αλλαγές στη δραστικότητα κατά του Παράγοντα Xa και στον INR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ατόμων με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και των υγιών ατόμων.

Φύλο Η έκθεση στην απιξαμπάνη ήταν περίπου 18% υψηλότερη σε γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες.

Οι διαφορές μεταξύ των φύλων στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες δεν μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Εθνική καταγωγή και φυλή Τα αποτελέσματα όλων των μελετών φάσης I δεν έδειξαν καμία ευδιάκριτη διαφορά στη φαρμακοκινητική της απιξαμπάνης μεταξύ Λευκών/Καυκάσιων, Ασιατών και Έγχρωμων/ΑφροΑμερικανών ατόμων. Τα ευρήματα μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε επίπεδο πληθυσμού ασθενών που έλαβαν απιξαμπάνη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης I.

Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες που σχετίζονται με την εθνική καταγωγή και τη φυλή δεν μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Συγκριτικά με την έκθεση ατόμων με σωματικό βάρος 65 έως 85 kg σε απιξαμπάνη, το σωματικό βάρος > 120 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου χαμηλότερη έκθεση και το σωματικό βάρος < 50 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου υψηλότερη έκθεση.

Η χορήγηση της απιξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε σχήμα σταθερής δόσης ανά βαθμίδα σωματικού βάρους.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Σε ενήλικες, η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και πολλών ΦΔ καταληκτικών σημείων (δραστικότητα κατά του FXa [ΑΧΑ], INR, PT, aPTT) έχει αξιολογηθεί μετά από τη χορήγηση ευρέος φάσματος δόσεων (0,5 – 50 mg). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δραστικότητας κατά του Παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα μέσω ενός γραμμικού μοντέλου. Η ΦΚ/ΦΔ σχέση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ήταν σύμφωνη με αυτή που τεκμηριώθηκε στα υγιή άτομα.

Παρομοίως, τα αποτελέσματα από την ΦΚ/ΦΔ αξιολόγηση της απιξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς υποδεικνύουν μια γραμμική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης και της ΑΧΑ. Αυτή είναι σύμφωνη με τη σχέση που είχε προηγουμένως τεκμηριωθεί σε ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στη γονιμότητα και την εμβρυική ανάπτυξη και νεανικής τοξικότητας.

Οι κυριότερες επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν εκείνες που σχετίζονται με τη φαρμακοδυναμική δράση της απιξαμπάνης στις παραμέτρους πήξης του αίματος. Στις μελέτες τοξικότητας διαπιστώθηκε μικρή έως καμία αύξηση στην αιμορραγική διάθεση. Ωστόσο, δεδομένου ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε χαμηλότερη ευαισθησία των μη κλινικών ειδών σε σχέση με τον άνθρωπο, το αποτέλεσμα αυτό πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή, όταν επεκτείνεται στον άνθρωπο.

Στο γάλα αρουραίων, διαπιστώθηκε υψηλή αναλογία γάλακτος – μητρικού πλάσματος (κατά προσέγγιση C 8, κατά προσέγγιση AUC 30), πιθανά λόγω της ενεργητικής μεταφοράς μέσα στο max γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)

Λακτόζη μονοϋδρική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Νάτριο λαουρυλοθειικό Υδροξυαιθυλοκυτταρίνη Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Υπρομελλόζη (E464)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης (E553b)

Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (διαφανές φύλλο PVC/PVDC/PVC//φύλλο Alu): 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Περιλαμβάνεται Κάρτα Ασθενούς σε κάθε συσκευασία φαρμάκου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

55843/25-05-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Μαΐου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).