ACTONEL-GR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Actonel GR 35 mg γαστροανθεκτικό δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 35 mg νατριούχου ρισεδρονάτης (ισοδυναμεί με 32,5 mg ρισεδρονικό οξύ).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικό δισκίo.

Οβάλ, κίτρινου χρώματος, και φέρουν την ένδειξη «EC 35» στη μία πλευρά.

Οι διαστάσεις του δισκίου είναι οι εξής: πλάτος 13 mm, μήκος 6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος των καταγμάτων (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες είναι ένα δισκίο των 35 mg από το στόμα μία φορά την εβδομάδα. Το δισκίο θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδας.

Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά για την οστεοπόρωση δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά με βάση τα οφέλη και τους πιθανούς κινδύνους της ρισεδρονάτης για κάθε ασθενή ξεχωριστά, ιδιαίτερα μετά από 5 ή περισσότερα χρόνια χρήσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Από τους ασθενείς που έλαβαν ρισεδρονάτη 35 mg γαστροανθεκτικά δισκία σε μελέτες οστεοπόρωσης μετά την εμμηνόπαυση, το 59% ήταν 65 ετών και άνω, ενώ το 13% ήταν 75 και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και των νεότερων ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ασθενείς εκείνους, οι οποίοι έχουν ήπιας έως μέτριας μορφής νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση της νατριούχου ρισεδρονάτης αντενδείκνυται σε ασθενείς με

σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η νατριούχος ρισεδρονάτη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω ανεπαρκών δεδομένων ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Oι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το Actonel GR των 35 mg από του στόματος, αμέσως μετά το πρωινό γεύμα. Η χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο πόνου στην άνω κοιλιακή χώρα (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2)

Tο δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και να μην απομυζάται ή μασάται. Προκειμένου να διευκολυνθεί η μεταφορά του δισκίου στο στομάχι, το Actonel GR των 35 mg θα πρέπει να ληφθεί σε όρθια θέση με ένα ποτήρι σκέτο νερό (120 ml). Μετά από τη λήψη του δισκίου οι ασθενείς δεν πρέπει να ξαπλώνουν για τα επόμενα 30 λεπτά (βλ. παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο λήψης συμπληρωματικά ασβεστίου και βιταμίνης D εφόσον η διαιτητική πρόσληψη είναι ανεπαρκής.

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε, εφόσον παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να λάβουν ένα δισκίο Actonel GR των 35 mg, την ημέρα που θα γίνει αντιληπτό. Στη συνέχεια, οι ασθενείς πρέπει να επανέλθουν στη λήψη του ενός δισκίου μία φορά την εβδομάδα, κατά την ημέρα που λαμβάνεται κανονικά το δισκίο. Την ίδια ημέρα δεν πρέπει να λαμβάνονται δύο δισκία.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπασβεστιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κύηση και γαλουχία.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (όπως είναι το ασβέστιο, το μαγνήσιο, ο σίδηρος και το αργίλιο) παρεμποδίζουν την απορρόφηση των διφωσφονικών και δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με το Actonel GR των 35 mg (βλ. παράγραφο 4.5). Προκειμένου να επιτευχθεί η επιδιωκόμενη αποτελεσματικότητα, είναι αναγκαία η αυστηρή τήρηση των δοσολογικών συστάσεων (βλ. παράγραφο 4.2).

Η αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών στη θεραπεία της οστεοπόρωσης σχετίζεται με την παρουσία χαμηλής οστικής πυκνότητας και/ή τα εμφανή κατάγματα.

Η μεγάλη ηλικία ή οι κλινικοί παράγοντες κινδύνου για κατάγματα δεν αποτελούν από μόνα τους επαρκή λόγο έναρξης θεραπείας της οστεοπόρωσης με κάποιο διφωσφονικό.

Σε υπερήλικες (ηλικίας >80 ετών) τα δεδομένα για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας των διφωσφονικών, περιλαμβανόμενης και της ρισεδρονάτης, είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Η υπασβεστιαιμία πρέπει να θεραπεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ρισεδρονάτη. Άλλες διαταραχές του μεταβολισμού των οστών και των ανόργανων αλάτων (π.χ. δυσλειτουργία του παραθυρεοειδούς, υποβιταμίνωση D) πρέπει να θεραπεύονται κατά την έναρξη της θεραπείας με

ρισεδρονάτη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες ανώτερου γαστρεντερικού Τα διφωσφονικά έχουν συσχετιστεί με οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, οισοφαγικές εξελκώσεις και γαστροδωδεκαδακτυλικές εξελκώσεις. Επομένως, απαιτείται προσοχή:

- Σε ασθενείς που έχουν ιστορικό οισοφαγικών βλαβών, οι οποίες καθυστερούν τη διέλευση από τον οισοφάγο ή την κένωση του οισοφάγου π.χ. στένωση ή αχαλασία

- Σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να παραμείνουν σε όρθια θέση για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά από τη λήψη του δισκίου.

- Εάν η ρισεδρονάτη χορηγείται σε ασθενείς με ενεργά ή πρόσφατα προβλήματα του οισοφάγου ή του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος (περιλαμβανομένου του γνωστού οισοφάγου Barrett).

Οι ιατροί οι οποίοι συνταγογραφούν το φάρμακο πρέπει να τονίζουν τη σημασία των οδηγιών χορήγησης σε αυτούς τους ασθενείς, καθώς και της επαγρύπνησης όσον αφορά σε σημεία και συμπτώματα πιθανής οισοφαγικής αντίδρασης. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να ζητήσουν έγκαιρα ιατρική φροντίδα εάν αναπτύξουν συμπτώματα οισοφαγικού ερεθισμού όπως δυσφαγία, πόνο κατά την κατάποση, οπισθοστερνικό πόνο ή νέο/επιδεινωθέν αίσθημα καύσου.

Οστεονέκρωση της γνάθου Σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν θεραπευτικά σχήματα κυρίως ενδοφλεβίως χορηγούμενων διφωσφονικών έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου, η οποία γενικά σχετίζεται με εξαγωγή οδόντων και/ή τοπική λοίμωξη (περιλαμβάνεται η οστεομυελίτιδα). Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ελάμβαναν επίσης χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή. Οστεονέκρωση της γνάθου έχει αναφερθεί και σε ασθενείς με οστεοπόρωση που λαμβάνουν διφωσφονικά από το στόμα.

Οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική αγωγή θα πρέπει να προηγείται της θεραπείας με διφωσφονικά σε ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (π.χ. καρκίνος, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, κορτικοστεροειδή, κακή στοματική υγιεινή).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν επεμβατικούς οδοντικούς χειρισμούς, εάν αυτό είναι εφικτό. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου κατά τη διάρκεια θεραπείας με διφωσφονικά, η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί μετά από οδοντιατρικό χειρουργείο. Σε ασθενείς στους οποίους είναι απαραίτητοι οι οδοντικοί χειρισμοί, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα προκειμένου να υποδειχθεί εάν η διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικά μειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.

Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού θα πρέπει να καθορίζει το σχέδιο διαχείρισης κάθε ασθενή βάσει της εξατομικευμένης αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου.

Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.

Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για την

οστεοπόρωση. Αυτά τα εγκάρσια ή μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να συμβούν οπουδήποτε κατά μήκος του μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα τροχαντήρα μέχρι και ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με απεικονιστικά ευρήματα καταγμάτων κόπωσης, εβδομάδες ή και μήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες κάταγμα μηριαίου.

Τα κατάγματα είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστούν πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που έλαβαν διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του μηριαίου άξονα.

Πτωχή επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει επίσης αναφερθεί. Η διακοπή των διφωσφονικών σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο κάταγμα μηριαίου θα πρέπει να εκτιμηθεί εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου οφέλους.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά οι ασθενείς πρέπει να ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, στο ισχίο ή στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του μηριαίου.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά γαστροανθεκτικό δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, σίδηρο και αργίλιο) παρεμποδίζουν την απορρόφηση των δισφοφονικών και θα πρέπει να λαμβάνονται σε διαφορετική ώρα της ημέρας από τη νατριούχο ρισεδρονάτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Η νατριούχος ρισεδρονάτη δε μεταβολίζεται συστηματικά, δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και δεσμεύεται σε μικρό βαθμό από τις πρωτεΐνες.

Η συγχορήγηση της νατριούχου ρισεδρονάτης 35 mg γαστροανθεκτικών δισκίων με τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων εσομεπραζόλη αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της ρισεδρονάτης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 60% και 22% αντίστοιχα, αλλά οι κλινικές επιπτώσεις που μετρήθηκαν από τις αλλαγές στην πυκνότητα μάζας σώματος δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Εάν θεωρείται απαραίτητο, η νατριούχος ρισεδρονάτη μπορεί να χορηγείται μαζί με οιστρογόνα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της νατριούχου ρισεδρονάτης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γαλουχία Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι ένα μικρό ποσό νατριούχου ρισεδρονάτης περνάει στο μητρικό γάλα.

Η νατριούχος ρισεδρονάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα απλό την επίδραση της νατριούχου ρισεδρονάτης στην γονιμότητα.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η νατριούχος ρισεδρομάτη δεν έχει κάποια ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με δισκία ρισεδρονάτης είναι γαστρεντερικές διαταραχές όπως κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, ναυτία, δυσκοιλιότητα, μυοσκελετικός πόνος και πονοκέφαλος.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών που έχει προκύψει από κλινικές μελέτες Η νατριούχος ρισεδρονάτη διερευνήθηκε σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 15.000 ασθενείς. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και συνήθως δεν απαιτήθηκε διακοπή της αγωγής.

Ανεπιθύμητα συμβάματα αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, οι οποίες αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για διάστημα έως 36 μηνών με 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης την ημέρα (n=5.020) ή με εικονικό φάρμακο (n=5.048) και τα οποία θεωρείται ότι πιθανόν έχουν σχέση με τη νατριούχο ρισεδρονάτη καταγράφονται παρακάτω, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη κατάταξη (η συχνότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου εμφανίζεται σε παρένθεση): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

* Η συχνότητα δεν προκύπτει από τις μελέτες οστεοπόρωσης φάσης ΙΙΙ. Η συχνότητα βασίζεται σε ευρήματα ανεπιθύμητων συμβαμάτων/εργαστηριακών/επανεκτίμησης αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων από προηγούμενης φάσης κλινικές μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ, που συνέκρινε ρισεδρονάτη 35 mg γαστροανθεκτικών δισκίων και νατριούχο ρισεδρονάτη 5 mg ημερησίως (άμεσης απελευθέρωσης) οι περισσότεροι ασθενείς που χρησιμοποίησαν ΜΣΑΦ/ασπιρίνη ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες χρήζουσες θεραπείας από το ανώτερο γαστρεντερικό από τους μη χρήστες.

Η συχνότητα των ασθενών που ανέφεραν τέτοια συμβάντα ήταν:

- 22,0% στους χρήστες ΜΣΑΦ / ασπιρίνης έναντι 15,7% στους μη χρήστες ΜΣΑΦ/ασπιρίνης στην ομάδα 35 mg αμέσως μετά το πρωινό

- 29,8% στους χρήστες ΜΣΑΦ / ασπιρίνης έναντι 15,3% στους μη χρήστες ΜΣΑΦ/ασπιρίνης στην ομάδα των 35 mg 30 λεπτά πριν το πρωινό

- 22,4% στους χρήστες NSAID / ασπιρίνης έναντι 13,4% στους μη χρήστες ΜΣΑΦ/ασπιρίνης στην ομάδα άμεσης απελευθέρωσης 5 mg πριν από το πρωινό Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης πόνου από το ανώτερο γαστρεντερικό όταν η ρισεδρονάτη 35 mg γαστροανθεκτικά δισκία ελήφθη σε κατάσταση νηστείας, 30 λεπτά πριν από το πρωινό.

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών χρήζουσες θεραπείας από το κατώτερο γαστρεντερικό ήταν 22,1% στην ομάδα των 35 mg αμέσως μετά το πρωινό, 20,1% στην ομάδα των 35 mg 30 λεπτών πριν από το πρωινό και 15,6% στην ομάδα άμεσης απελευθέρωσης των 5 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, οι ακόλουθες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί :

Σπάνιες: Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου (ανεπιθύμητη ενέργεια της κατηγορίας των διφωσφονικών).

Πολύ σπάνιες: Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου (ανεπιθύμητη ενέργεια της κατηγορίας των διφωσφονικών).

Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οφθαλμικές διαταραχές:

Ιρίτιδα, ραγοειδίτιδα, φλεγμονή οφθαλμικού κόγχου.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Οστεονέκρωση της γνάθου Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Υπερευαισθησία και δερματικές αντιδράσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται το αγγειοοίδημα και οι πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές και περιλαμβάνουν μεμονωμένες αναφορές συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και λευκοκυτταροκλαστικής αγγειίτιδας.

Απώλεια μαλλιών Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Αναφυλακτική αντίδραση Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σοβαρές ηπατικές διαταραχές. Στις περισσότερες από τις περιπτώσεις που αναφέρθηκαν οι ασθενείς ελάμβαναν επίσης και άλλα προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατικές διαταραχές.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).

Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας με τη νατριούχο ρισεδρονάτη.

Μπορεί να παρουσιαστούν μειώσεις στο ασβέστιο του ορού μετά από σημαντική υπερδοσολογία.

Ορισμένοι από τους ασθενείς αυτούς είναι δυνατό να παρουσιάσουν επίσης σημεία και συμπτώματα υπασβεστιαιμίας.

Για τη δέσμευση της ρισεδρονάτης και τη μείωση της απορρόφησης της νατριούχου ρισεδρονάτης πρέπει να χορηγείται γάλα ή αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο, ασβέστιο ή αργίλιο.

Δεν έχει αξιολογηθεί ο αντίκτυπος αυτής της παρέμβασης για το Actonel GR 35 mg γαστροανθεκτικά δισκία. Το Actonel GR 35 mg γαστροανθεκτικό σκεύασμα είναι λιγότερο ευαίσθητο στην δεσμευτική επίδραση των δισθενών κατιόντων. Πρότυπες διαδικασίες που είναι αποτελεσματικές για τη θεραπεία της υποασβεστιαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης ασβεστίου ενδοφλεβίως, αναμένεται να αποκαταστήσουν φυσιολογικές ποσότητες ιονισμένου ασβεστίου και να βελτιώσουν σημεία και συμπτώματα υποασβεστιαιμίας.

Σε περιπτώσεις σημαντικής υπερδοσολογίας, προκειμένου να απομακρυνθεί η νατριούχος ρισεδρονάτη που δεν έχει απορροφηθεί μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πλύσης του στομάχου εντός 30 λεπτών από την κατάποση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών των οστών, Φάρμακα που επηρεάζουν τη δομή των οστών και την ανοργανοποίηση, διφωσφονικά Κωδικός ATC: M05BA07 Μηχανισμός δράσης Η νατριούχος ρισεδρονάτη είναι ένας διφωσφονικός πυριδινυλεστέρας που δεσμεύεται στον υδροξυαπατίτη των οστών και αναστέλλει την απορρόφηση των οστών μέσω των οστεοκλαστών. Η

οστική εναλλαγή μειώνεται ενώ διατηρείται η δραστικότητα των οστεοβλαστών και η επιμετάλλωση στα οστά.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε προκλινικές μελέτες, η νατριούχος ρισεδρονάτη εμφάνισε ισχυρή αντι-οστεοκλαστική και αντι- απορροφητική δραστικότητα ενώ αύξησε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο την οστική μάζα και τη βιο- μηχανική σκελετική αντοχή. Η δραστικότητα της νατριούχου ρισεδρονάτης επιβεβαιώθηκε από μετρήσεις των βιοχημικών δεικτών της οστικής εναλλαγής κατά τη διάρκεια φαρμακοδυναμικών και κλινικών μελετών. Σε μελέτες με μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, παρατηρήθηκαν μειώσεις στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής εναλλαγής στον 3ο μήνα και στα επόμενα χρονικά σημεία. Οι μειώσεις στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής εναλλαγής ήταν παρόμοιες με την ρισεδρονάτη 35 mg γαστροανθεκτικά δισκία εβδομαδιαία και την ρισεδρονάτη 5 mg ημερησίως σε όλα τα χρονικά σημεία.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης:

Με βάση τα αποτελέσματα ως προς τις αλλαγές των μέσων όρων της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, τα 35 mg Actonel GR γαστροανθεκτικά δισκία (n = 307 μετά το πρωινό και n = 308 πριν από το πρωινό) αποδείχθηκαν θεραπευτικά ισοδύναμα των 5 mg Actonel, χορηγούμενα ημερησίως (n=307) σε μια διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, διάρκειας ενός έτους, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση.

Το Actonel GR 35 mg γαστροανθεκτικά δισκία που χορηγήθηκε είτε πριν είτε μετά το πρωινό αποδείχθηκε ότι είναι θεραπευτικά ισοδύναμο με το Actonel 5 mg ημερησίως (μορφή άμεσης απελευθέρωσης) σε μια διετή, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπόρωση. Το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της εκατοστιαίας αλλαγής από την αρχική τιμή στην BMD τηςοσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (LS) την εβδομάδα 52 επιτεύχθηκε.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική τιμή της BMD της οσφυϊκής μοίρας την εβδομάδα 104. μη σπονδυλικά κατάγματα την εβδομάδα 104 που ήταν σύμφωνα με το πρωταρχικό τελικό αποτέλεσμα. και αλλαγή στους δείκτες οστικής εναλλαγής.

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας στο 1 έτος (Primary Analysis Population), καθώς και τα αποτελέσματα 2 ετών (Πληθυσμός τελικού σημείου εβδομάδας 104).

LS Mean Difference[b] (95% CI) -1.1 (-1.8, -0.4) -0.9 (-1.6, -0.2)

N = number of intent-to-treat patients within specified treatment; n = number of patients with values at baseline and at the visit.

* Indicates a statistically significant difference from baseline determined from 95% CI unadjusted for multiple comparisons.

[a] at 1 year and 2 year LOCF [b] LS Mean Difference is 5 mg daily minus 35 mg weekly treatment.

[c] Based on PE Population (all ITT patients who had analyzable lumbar spine BMD data at both baseline and Week 52 LOCF Endpoint)

[d] Based on Week 104-Endpoint population(all ITT patients who had analyzable lumbar spine BMD data at both baseline and Week 104 LOCF Endpoint)

Στο κλινικό πρόγραμμα για τη νατριούχο ρισεδρονάτη, χορηγούμενη μία φορά την ημέρα μελετήθηκε η επίδραση αυτής στον κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων του ισχίου και των σπονδύλων και συμπεριελήφθησαν πρώιμες και όψιμες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με κάταγμα και χωρίς κάταγμα.

Μελετήθηκαν ημερήσιες δόσεις των 2,5 mg και 5 mg και σε όλες τις ομάδες, συμπεριλαμβανόμενης και της ομάδας ελέγχου χορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D (στην περίπτωση που τα αρχικά επίπεδα ήταν χαμηλά). Ο απόλυτος και ο σχετικός κίνδυνος νέων καταγμάτων των σπονδύλων και του ισχίου υπολογίσθηκε με την ανάλυση του χρόνου ως προς την εμφάνιση του πρώτου συμβάματος.

• Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (n=3.661) συμπεριελήφθησαν γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, ηλικίας κάτω των 85 ετών με κατάγματα των σπονδύλων κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Η χορήγηση 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ημερησίως για 3 έτη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης νέων σπονδυλικών καταγμάτων σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Σε γυναίκες με τουλάχιστον 2 ή κατ’ ελάχιστον 1 σπονδυλικό κάταγμα, η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 49% και 41%, αντίστοιχα (συχνότητα νέων καταγμάτων των σπονδύλων με νατριούχο ρισεδρονάτη 18,1% και 11,3%, ενώ με εικονικό φάρμακο 29% και 16,3%, αντίστοιχα).

• Σε δύο επιπλέον ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες συμπεριελήφθησαν γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, ηλικίας άνω των 70 ετών με ή και χωρίς κατάγματα των σπονδύλων κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες, ηλικίας 70-79 ετών με οστική πυκνότητα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, Τ -score < -3 SD (εύρος κατασκευαστή, ήτοι -2,5 SD εφαρμόζοντας τη μέθοδο NHANES III) και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου.

Mπορούσαν να συμπεριληφθούν γυναίκες, ηλικίας > 80 ετών βάσει ενός τουλάχιστον, μη σκελετικού παράγοντα κινδύνου για κάταγμα ισχίου ή με χαμηλή οστική πυκνότητα στον αυχένα του μηριαίου οστού. Στατιστική σημαντικότητα ως προς την αποτελεσματικότητα της ρισεδρονάτης έναντι του εικονικού φαρμάκου επιτυγχάνεται μόνο εφόσον συγκεντρωθούν τα στοιχεία από τις δύο ομάδες θεραπείας με 2,5 mg και 5 mg. Τα ακόλουθα αποτελέσματα βασίζονται μόνο σε μια μεταγενέστερη ανάλυση των υποομάδων, όπως καθορίζεται από την κλινική πρακτική και τους πρόσφατους ορισμούς της οστεοπόρωσης:

- Στην υποομάδα των ασθενών με οστική πυκνότητα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, βαθμολογία Τ ≤-2,5 SD (NHANES III) και τουλάχιστον με ένα σπονδυλικό κάταγμα στην αρχή της μελέτης, η νατριούχος ρισεδρονάτη χορηγούμενη επί 3 έτη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων του ισχίου κατά 46% σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (συχνότητα των καταγμάτων του ισχίου στις ομάδες συνδυασμού με 2,5 mg και 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης 3,8%, ενώ με το εικονικό φάρμακο 7,4%).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νατριούχου ρισεδρονάτης ερευνήθηκε σε μία μελέτη 3 ετών (μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο [placebo], πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων μελέτη, διάρκειας ενός έτους ακολουθούμενη από θεραπεία ανοικτής χορήγησης 2

ετών) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 4 ετών έως < 16 ετών με ήπια έως μέτρια ατελή οστεογένεση. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που ζύγιζαν 10-30 kg ελάμβαναν 2,5 mg ρισεδρονάτης ημερησίως και οι ασθενείς των οποίων το σωματικό βάρος ήταν > 30 kg ελάμβαναν 5 mg την ημέρα.

Μετά από την ολοκλήρωση της τυχαιοποιημένης, διπλά-τυφλής, ελεγχόμενης με placebo φάσης, διάρκειας ενός έτους, καταδείχθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση της οστικής πυκνότητας (BMD)

στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης για την ομάδα της ρισεδρονάτης έναντι της ομάδας placebo. Ωστόσο, στην ομάδα της ρισεδρονάτης βρέθηκε αυξημένος αριθμός ασθενών με κατ’ ελάχιστον 1, νέο μορφομετρικό σπονδυλικό κάταγμα (διάγνωση με ακτινογραφία), συγκριτικά με την ομάδα placebo. Κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου, διάρκειας ενός έτους, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν κλινικά κατάγματα ήταν 30,9% στην ομάδα της ρισεδρονάτης και 49% στην ομάδα placebo. Κατά την περίοδο της ανοικτής χορήγησης, όταν όλοι οι ασθενείς έλαβαν ρισεδρονάτη (12ος μήνας έως 36ος μήνας), κλινικά κατάγματα αναφέρθηκαν σε ποσοστό 65,3% των ασθενών που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα placebo και 52,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά στην ομάδα της ρισεδρονάτης.

Συνολικά, τα αποτελέσματα δεν υποστηρίζουν τη χρήση της νατριούχου ρισεδρονάτης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ατελή οστεογένεση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) για το Actonel GR 35 mg γαστροανθεκτικό δισκίο είναι ~ 3 ώρες όταν χορηγείται το πρωί 4 ώρες πριν από το γεύμα. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των ρισεδρονάτης 35 mg γαστροανθεκτικών δισκίων που χορηγήθηκαν μετά από πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά ήταν 2 έως 4 φορές υψηλότερη από την αντίστοιχη σύνθεση άμεσης απελευθέρωσης που χορηγήθηκε 30 λεπτά πριν από ένα πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Επίδραση τροφίμων Η παρουσία τροφής δεν επηρέασε σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα των γαστροανθεκτικών δισκίων.

Κατανομή Στους ανθρώπους, ο μέσος όγκος κατανομής σε κατάσταση σταθεροποιημένης ισορροπίας είναι 6,3 l/kg.

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 24% περίπου.

Βιομετασχηματισμός Δεν υπάρχουν στοιχεία συστηματικού μεταβολισμού της νατριούχου ρισεδρονάτης.

Αποβολή Το μισό περίπου της δόσης που απορροφάται απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 24 ώρες και μετά από 28 ημέρες ανακτάται στα ούρα το 85% μιας ενδοφλέβιας δόσης. Η μέση νεφρική κάθαρση είναι 105 ml/λεπτό και η μέση ολική κάθαρση είναι 122 ml/λεπτό και η διαφορά αυτή ενδεχομένως αποδίδεται στην κάθαρση λόγω προσρόφησης στο οστό. Η νεφρική κάθαρση δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση και υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της νεφρικής κάθαρσης και της κάθαρσης κρεατινίνης. Η μη απορροφημένη νατριούχος ρισεδρονάτη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα κόπρανα. Μετά την από στόματος

χορήγηση, το προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου εμφανίζει τρεις φάσεις απέκκρισης με τελικό χρόνο ημιζωής 480 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Χρήστες ακετυλοσαλικυλικού οξέος/μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ)

Μεταξύ των τακτικών χρηστών ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ (3 ή περισσότερες ημέρες ανά εβδομάδα) η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νατριούχο ρισεδρονάτη ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.5).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα δοσο-εξαρτώμενης δόσης Σε τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους και σκύλους εντοπίσθηκαν τοξικές δοσοεξαρτώμενες δράσεις στο ήπαρ των ζώων, κυρίως υπό τη μορφή αύξησης των ενζύμων με ιστολογικές αλλοιώσεις στον αρουραίο μετά από τη χορήγηση της νατριούχου ρισεδρονάτης. Η κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων δεν είναι γνωστή. Τοξικότητα των όρχεων παρουσιάσθηκε σε αρουραίους και σκύλους σε δόσεις που θεωρήθηκαν ότι ήταν πάνω από το ανώτατο θεραπευτικό όριο έκθεσης του ανθρώπου. Στα τρωκτικά συχνά σημειώθηκαν δοσοεξαρτώμενες συχνότητες ερεθισμού των ανώτερων αεραγωγών. Παρόμοιες δράσεις εντοπίσθηκαν και με τα άλλα διφωσφονικά. Σε μακροχρόνιες μελέτες με τρωκτικά παρουσιάσθηκε επίσης κάποια δράση στο κατώτερο αναπνευστικό, παρ’ όλο που η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι σαφής.

Τα αποτελέσματα μιας μελέτης τοξικότητας δοσο-εξαρτώμενης δόσης 13 εβδομάδων σε σκύλους που συνέκρινε το γαστροανθεκτικό σκεύασμα ρισεδρονάτης με το συμβατικό ρισεδρονάτη έδειξαν παρόμοιο προφίλ τοξικότητας για τις δύο συνθέσεις.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους δεν έδειξε δυσμενείς επιδράσεις σε δόσεις από το στόμα έως και 16 mg / kg / ημέρα, που αντιστοιχούν σε συστηματική έκθεση (AUC ορού 0-24 ώρες) περίπου 30 φορές υψηλότερη από αυτήν στους ανθρώπους που έλαβαν δόση 30 mg / ημέρα.

Σε υψηλότερα επίπεδα δόσης, παρατηρήθηκε συστηματική τοξικότητα, ατροφία των όρχεων και μειωμένη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά αυτές οι επιδράσεις είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία.

Σε μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε εκθέσεις παρόμοιες με τις κλινικές εκθέσεις διαπιστώθηκαν μεταβολές της οστεοποίησης στο στέρνο ή/και το κρανίο των εμβρύων στους αρουραίους που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά καθώς επίσης υπασβεστιαιμία και θνητότητα σε θήλεις εγκύους κατά τον τοκετό. Δεν υπήρξε κάποια ένδειξη τερατογένεσης σε δόση 3,2 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε αρουραίους και σε δόση 10 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε κουνέλια, παρά το γεγονός ότι τα διαθέσιμα στοιχεία αφορούν μόνο σε ένα μικρό αριθμό κουνελιών. Η τοξική δράση στις μητέρες πρόλαβε τη δοκιμασία με υψηλότερες δόσεις.

Μελέτες σχετικά με τη γενετική τοξικότητα και την καρκινογένεση δεν παρουσίασαν κάποιους ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Στεατικό οξύ Στεατικό μαγνήσιο Γαστροανθεκτική επικάλυψη: Μεθακρυλικό οξύ – μεθυλέστερος ακρυλικός συμπολυμερές (1:1)

Κιτρικός τριαιθυλεστέρας (Ε1505)

Τάλκη (Ε553b)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο E172 Σιμεθικόνη Πολυσορβικό 80 (Ε433)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από διαφανές PVC/φύλλο αλουμινίου σε χάρτινο κουτί.

Κυψέλες σε συσκευασίες που περιέχουν 1, 2, 4, 10, 12 ή 16 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμιά ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Innovis Pharma A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144 15351 Παλλήνη, Αττική Τηλ.: +30 216 200 5600

E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

88803/08-09-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

08-09-2020/31-03-2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ