AFLOXOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

AFLOXOL 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 2 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε ασκός προπυλενίου με 100 ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 200 mg φλουκοναζόλης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε ml περιέχει 9 mg χλωριούχου νατρίου (ισοδύναμο με 0,154 mmol νάτριο) (βλ.

παράγραφο 4.4.).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για έγχυση.

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα χωρίς ορατά σωματίδια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το AFLOXOL ενδείκνυται στις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις (Βλ. παράγραφο 5.1.).

Το AFLOXOL ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία των:

• Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (Βλ. παράγραφο 4.4.).

• Κοκκιδιοειδομυκητίασης (Βλ. παράγραφο 4.4.).

• Διηθητικής καντιντίασης.

• Καντιντίασης των βλεννογόνων συμπεριλαμβανομένων των: Στοματοφαρυγγική και οισοφαγική καντιντίαση, καντιντουρία και χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών), εάν η οδοντική υγιεινή ή η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς. Το AFLOXOL ενδείκνυται σε ενήλικες για τη προφύλαξη από:

• Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επανεμφάνισής της.

• Υποτροπή στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.

• Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (Βλ.

παράγραφο 5.1.)).

Το AFLOXOL ενδείκνυται σε τελειόμηνα νεογνά, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας από 0 έως 17 ετών:

Το AFLOXOL χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων (στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και για την προφύλαξη από καντιντιασικές μολύνσεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το AFLOXOL μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (Βλ. παράγραφο 4.4.).

Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την κατάλληλη χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση θα πρέπει να βασίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης.

Ενήλικες:

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλ.

«Νεφρική Δυσλειτουργία»)

Νεφρική δυσλειτουργία:

Το AFLOXOL απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Σε χορήγηση άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών ), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση εφόδου από 50 mg έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά από αυτή την αρχική τη δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο πίνακα:

Οι ασθενείς που βρίσκονται σε τακτική αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση της κρεατινίνης τους.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου, η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Βλ. παραγράφους 4.4. και 4.8.).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 400 mg μία φορά την ημέρα στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το AFLOXOL χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.

Για παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε τη δοσολογία στην παράγραφο «Νεφρική δυσλειτουργία». Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για τα «τελειόμηνα νεογνά» τα οποία συχνά εμφανίζουν πρωτογενή νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ δείτε παρακάτω).

Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):

Έφηβοι (από 12 έως 17 χρόνων):

Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.

Τελειόμηνα νεογνά (από 0 έως 27 ημέρες):

Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά. Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (Βλ. παράγραφο 5.2.).

Τρόπος χορήγησης:

Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα ή με ενδοφλέβια έγχυση, η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης από την ενδοφλέβια στην από του στόματος, ή το αντίστροφο, δεν υπάρχει καμία ανάγκη να αλλάξει η ημερήσια δόση.

Η ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να γίνεται με ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 10 ml/λεπτό.

Το AFLOXOL βρίσκεται σε μορφή διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) προς έγχυση, κάθε 200 mg (ασκός των 100 ml) περιέχουν 15 mmol από καθένα από τα ιόντα Na+ και Cl-. Λόγω του ότι το AFLOXOL είναι διαθέσιμο ως διάλυμα χλωριούχου νατρίου, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο ρυθμός χορήγησης υγρών σε ασθενείς που χρειάζονται περιορισμό νατρίου ή υγρών.

Για οδηγίες χρήσης του προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε συγγενή σκευάσματα αζολών ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση τερφεναδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν AFLOXOL σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg ανά ημέρα ή μεγαλύτερες με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων. Η συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP3A4 όπως σισαπρίδη, αστεμιζόλη, πιμοζίδη, κινιδίνη και ερυθρομυκίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη (Βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5.).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλήςΗ φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της τριχοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Η μελέτη έδειξε ότι δεν ήταν ανώτερη από τη γκριζεοφουλβίνη και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Ως εκ τούτου, το AFLOXOL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.

Κρυπτοκόκκωση Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και υποδόρια κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.

Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων, όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της ιστοπλάσμωσης είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.

Νεφρικό σύστημα Το AFLOXOL πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (Βλ.

παράγραφο 4.2.).

Ανεπάρκεια των επινεφριδίων Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων και αυτό θα μπορούσε επίσης αν και σπάνια να ισχύει και για τη φλουκοναζόλη. Επινεφριδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη περιγράφεται στην ενότητα 4.5 «Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα».

Σύστημα ήπατος και χοληφόρων Το AFLOXOL πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η χορήγηση φλουκοναζόλης έχει συσχετισθεί σε σπάνιες περιπτώσεις με σοβαρή ηπατοτοξικότητα που σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις ήταν μοιραία, ιδίως για ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε ασθενείς που παίρνουν φλουκοναζόλη και εμφανίζουν

ηπατοτοξικότητα δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, διάρκεια θεραπείας και φύλο ή ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα από φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εξέλιξης σοβαρής ηπατικής βλάβης. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για ενδεικτικά συμπτώματα σοβαρής ηπατικής νόσου (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται έναν γιατρό.

Καρδιαγγειακό σύστημα Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί παράταση του διαστήματος QT μέσω αναστολής του ρεύματος του Επανορθωτικού Διαύλου Καλίου (Rectifier Potassium Channel current, I ). Η προκαλούμενη από άλλα φαρμακευτικά kr προϊόντα (όπως η αμιωδαρόνη) παράταση του διαστήματος QT μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί AFLOXOL. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν στην έκβαση. Οι ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).

Το AFLOXOL πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αλοφαντρίνη Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QTc στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5.).

Δερματολογικές αντιδράσεις Σπάνια, ασθενείς έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Αν εμφανιστεί εξάνθημα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις, το οποίο θεωρηθεί ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, η περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο πρέπει να διακοπεί. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.

Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Υπερευαισθησία Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Kυτόχρωμα P450 Η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4.

Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19. Ασθενείς που λαμβάνουν το AFLOXOL ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν μικρό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, θα πρέπει να παρακολουθούνται (Βλ. παράγραφο 4.5.).

Τερφεναδίνη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg την ημέρα και τερφεναδίνης πρέπει να πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή (Βλ. παραγράφους 4.3. και 4.5.).

Καντιντίαση Μελέτες έχουν καταδείξει έναν αυξανόμενο επιπολασμό των λοιμώξεων από είδη Candida, εκτός της C. albicans. Αυτά συχνά έχουν εγγενώς αντοχή (π.χ. C. krusei και C. auris) ή εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (C. glabrata). Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία, λόγω αποτυχίας της θεραπείας.

Συνεπώς, συνιστάται στους συνταγογράφους να λαμβάνουν υπόψη τους τον επιπολασμό της αντοχής των διαφόρων ειδών Candida στη φλουκοναζόλη.

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,154 mmol νατρίου ανά ml. Να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε ελεγχόμενη δίαιτα, χαμηλή σε νάτριο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 354,2 mg νατρίου ανά 100 ml, που ισοδυναμεί με το 17,7% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

Σισαπρίδη Έχουν αναφερθεί καρδιακά επεισόδια, που περιλαμβάνουν torsades de pointes (πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία), σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σισαπρίδη. Μια μελέτη ελέγχου έδειξε ότι ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως και 20 mg σισαπρίδης τέσσερις φορές την ημέρα, οδήγησε σε σημαντική αύξηση των επιπέδων σισαπρίδης στο πλάσμα και σε παράταση του διαστήματος QTc. Ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης με σισαπρίδη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Τερφεναδίνη Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης την ημέρα ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων.

Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλ. παράγραφο 4.3), ενώ η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.

Αστεμιζόλη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις στην εμφάνιση torsades de pointes. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης αντενδείκνυται (Βλ. παράγραφο 4.3.).

Πιμοζίδη Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα πιμοζίδης μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις στην εμφάνιση torsades de pointes. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης αντενδείκνυται (Βλ. παράγραφο 4.3).

Κινιδίνη Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις με την εμφάνιση torsades de pointes. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης αντενδείκνυται (Βλ. παράγραφο 4.3).

Ερυθρομυκίνη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης αυξάνει τον κίνδυνο της καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes), και συνεπώς, τον κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού θανάτου. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης αντενδείκνυται (Βλ. παράγραφο 4.3.).

Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

Αλοφαντρίνη Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της αλοφαντρίνης στο πλάσμα εξαιτίας του ανασταλτικού αποτελέσματος στο CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης και της αλοφαντρίνης έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας (παράταση του διαστήματος QT, torsades de pointes) και κατά συνέπεια να οδηγήσει σε αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Θα πρέπει να αποφεύγεται αυτός ο συνδυασμός (βλέπε παράγραφο 4.4.).

Ταυτόχρονη χρήση, η οποία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή:

Αμιωδαρόνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης ενδέχεται να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης, ιδίως με υψηλή δόση φλουκοναζόλης (800 mg).

Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη Ριφαμπικίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της ΑUC και βράχυνση κατά 20% της ημιπεριόδου ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος χορηγούμενη φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε ασθενείς που ακολουθούν ολική σωματική ακτινοβόληση για μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν προκύπτει κλινικά σημαντική διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.

Υδροχλωροθειαζίδη Σε μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν φλουκοναζόλη, αύξησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Ένα αποτέλεσμα αυτής της τάξης μεγέθους δεν θα πρέπει να καθιστά αναγκαία τη μεταβολή του δοσολογικού σχήματος της φλουκοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και διουρητικά φάρμακα.

Επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η φλουκοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) ισοενζύμου 2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19. Επιπρόσθετα με τις παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP2C9 και το CYP3A4 όταν συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη. Ως εκ τούτου, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται αυτοί οι συνδυασμοί και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς ημιπεριόδου ζωής της (Βλ. παράγραφο 4.3.).

Aμπροσιτινίμπη:

Η φλουκοναζόλη (αναστολέας του CYP2C19, 2C9, 3A4) αύξησε την έκθεση της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά 155%. Εάν συγχορηγηθεί με

φλουκοναζόλη, προσαρμόστε τη δόση της αμπροσιτινίμπης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της αμπροσιτινίμπης.

Αλφεντανύλη Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (400 mg) και ενδοφλέβιας αλφεντανύλης (20 μg/kg) σε υγιείς εθελοντές η AUC της αλφεντανύλης διπλασιάστηκε, πιθανόν μέσω αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφεντανύλης.

Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη Η φλουκοναζόλη αυξάνει την επίδραση της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5- νορτριπτυλίνη και/ή η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.

Αμφοτερικίνη Β Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης B σε μολυσμένα φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από Cryptococcus neoformans και ανταγωνιστική δράση των δύο φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Αspergillus fumigatus. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.

Αντιπηκτικά Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ή αντιπηκτικά της κατηγορίας της ινδανεδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού.

Βενζοδιαζεπίνες (Βραχείας Δράσης), π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη πρόσληψη φλουκοναζόλης 200 mg και από του στόματος μιδαζολάμης 7,5 mg αύξησε την AUC και την ημίσεια ζωή της μιδαζολάμης 3,7 φορές και 2,2 φορές, αντίστοιχα. Φλουκοναζόλη 200 mg ημερησίως χορηγούμενη παράλληλα με 0,25 mg από του στόματος τριαζολάμη αύξησε την AUC και την ημίσεια ζωή της τριαζολάμης 4,4 φορές και 2,3 φορές, αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχει παρατηρηθεί ενίσχυση και παράταση των επιδράσεων στην τριαζολάμη.

Στην περίπτωση που απαιτείται η ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της βενζοδιαζεπίνης και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Καρβαμαζεπίνη Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης και έχει παρατηρηθεί μια αύξηση της καρβαμαζεπίνης του ορού στο 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από την καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης, ανάλογα με τη συγκέντρωση των μετρήσεων/αποτελέσματα.

Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου Ορισμένοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των ανταγωνιστών διαύλου ασβεστίου.

Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σελεκοξίμπη Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπη (200 mg), η Cmax και η AUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκε κατά 68% και 134%, αντίστοιχα. Μπορεί να είναι απαραίτητο το ήμισυ της δόσης της σελεκοξίμπης όταν συνδυάζεται με φλουκοναζόλη.

Κυκλοφωσφαμίδη Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη οδηγεί στην αύξηση της χολερυθρίνης και της κρεατινίνης στον ορό. Ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας όμως, αυξημένη προσοχή για τον κίνδυνο αυξημένης χολερυθρίνης και κρεατινίνης στον ορό.

Φαιντανύλη Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.

Αναστολείς ΗMG CoA αναγωγάσης Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA που μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία είναι απαραίτητη, ο ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης και επίσης η κινάση της κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται. Οι αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA θα πρέπει να διακόπτονται εάν παρατηρηθεί σημαντική αύξηση της κινάσης της κρεατινίνης ή διαγνωστεί/υπάρχει η υποψία μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης. . Ενδέχεται να είναι απαραίτητες χαμηλότερες δόσεις των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης των στατινών.

Ιμπρουτινίμπη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ιμπρουτινίμπης στο πλάσμα και ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο τοξικότητας. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση της ιμπρουτινίμπης σε 280 mg μία φορά την ημέρα (δυο καψάκια) για τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα και να παρέχετε στενή κλινική παρακολούθηση.

Ιβακαφτόρη (μόνη της ή σε συνδυασμό με φάρμακα της ίδιας θεραπευτικής κατηγορίας): Η συγχορήγηση με ιβακαφτόρη, έναν ενισχυτή του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση σε ιβακαφτόρη κατά 3 φορές και την έκθεση σε υδροξυμεθυλο-ιβακαφτόρη (Μ1) κατά 1,9 φορές. Είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό), σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό).

Ολαπαρίμπη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, περιορίστε τη δόση της ολαπαρίμπης σε 200 mg δύο φορές την ημέρα.

Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους)

Κυκλοσπορίνη Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης.

Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη 200 mg ημερησίως και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημερησίως) παρατηρήθηκε αύξηση 1,8 φορές στην AUC της κυκλοσπορίνης.

Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί με μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης.

Εβερόλιμους Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί in vivo ή in vitro, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στον ορό μέσω της αναστολής του CYP3A4.

Σιρόλιμους Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο αίμα, πιθανόν μέσω της αναστολής του μεταβολισμού του σιρόλιμους μέσω του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεϊνης.

Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί με μια προσαρμογή της δόσης του σιρόλιμους ανάλογα με τις μετρήσεις αποτελέσματος/συγκέντρωσης.

Τακρόλιμους Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμους στον ορό, έως και 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του τακρόλιμους μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμοκοκινητικές μεταβολές όταν το τακρόλιμους χορηγείται ενδοφλεβίως.

Αυξημένα επίπεδα τακρόλιμους έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί ανάλογα με τη συγκέντρωση του τακρόλιμους.

Λοσαρτάνη Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοσαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη της (Ε-31 74), ο οποίος είναι υπεύθυνος για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού των II- υποδοχέων της αγγειοτενσίνης που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για την αρτηριακή τους πίεση.

Λουρασιδόνη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στο πλάσμα. Εάν η ταυτόχρονη χρήση

δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση της λουρασιδόνης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της λουρασιδόνης.

Μεθαδόνη Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Η C και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23% και 81% αντίστοιχα όταν max συγχορηγήθηκε με φλουκοναζόλη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της φλουρβιπροφαίνης μόνο. Ομοίως, η C και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S- (+) – max ιβουπροφαίνη] αυξήθηκε κατά 15% και 82% αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεμικό μίγμα ιβουπροφαίνης (400 mg) σε σύγκριση με τη χορήγηση του ρακεμικού μίγματος ιβουπροφαίνης μόνο.

Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ. ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζεται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης.

Φαινυτοΐνη Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg φαινυτοΐνης ενδοφλεβίως, προκάλεσε αύξηση της AUC της φαινυτοΐνης κατά 75% και της Cmin κατά 128%. Σε συγχορήγηση, τα επίπεδα της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται, προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα φαινυτοΐνης.

Πρεδνιζόνη Υπήρξε μία αναφορά περιστατικού όπου ένας ασθενής που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και έλαβε πρεδνιζόνη παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διεκόπη μία τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης προφανώς ενίσχυσε τη δραστηριότητα του CYP3A4, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση του μεταβολισμού της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.

Ριφαμπουτίνη Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό, οδηγώντας σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης μέχρι 80%. Υπήρξαν αναφορές για ραγοειδίτιδα σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκε φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε θεραπεία συνδυασμού, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα συμπτώματα της τοξικότητας της ριφαμπουτίνης.

Σακουιναβίρη Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και τη Cmax της σακουιναβίρης περίπου στο 50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουιναβίρης μέσω του CYP3A4 και της αναστολής της P-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση σακουιναβίρης/ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί και θα μπορούσε να είναι πιο εκσεσημασμένη. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της σακουιναβίρης.

Σουλφονυλουρίες Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής των ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (π.χ. χλωροπροπαμίδη, γλυβενκλαμίδη, γλυπιζίδη και τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Κατά τη συγχορήγηση συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας.

Θεοφυλλίνη Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόση 200 mg επί 14 ημέρες, προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων από τη θεοφυλλίνη πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας από τη θεοφυλλίνη κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης. Η θεραπεία πρέπει να τροποποιείται καταλλήλως επί εμφάνισης σημείων τοξικότητας.

Τοφασιτινίμπη: Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται όταν η τοφασιτινίμπη συγχορηγείται με φάρμακα που προκαλούν αφενός μέτρια αναστολή του CYP3A4 και αφετέρου ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη). Συνεπώς, συνιστάται η μείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης στα 5 mg μία φορά την ημέρα όταν συνδυάζεται με αυτά τα φάρμακα.

Τολβαπτάνη: Η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξάνεται σημαντικά (200% στην AUC; 80% στην Cmax) όταν η τολβαπτάνη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4, συγχορηγείται με τη

φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, με κίνδυνο σημαντικής αύξησης των ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά σημαντική διούρηση, αφυδάτωση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης, η δόση της τολβαπτάνης θα πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με τις οδηγίες στις συνταγογραφικές πληροφορίες της τολβαπτάνης και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά για οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τολβαπτάνη.

Αλκαλοειδή της βίνκα Παρότι δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ. βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα, η οποία είναι πιθανόν να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.

Βιταμίνη Α Με βάση την περίπτωση-αναφορά σε έναν ασθενή που ελάμβανε συνδυαστική θεραπεία με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (μια όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, έχουν αναπτυχθεί σχετικές με το ΚΝΣ ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί, αλλά πρέπει να ληφθεί υπόψη η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ΚΝΣ.

Βορικοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4): Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12h για 1 ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12h για 2,5 ημέρες) και από του στόματος φλουκοναζόλη (400 mg την πρώτη ημέρα και στη συνέχεια 200 mg κάθε 24h για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άντρες εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση στη Cmax και AUC της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή η συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί.

Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.

Ζιδοβουδίνη Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη C και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74% max αντίστοιχα, λόγω της μείωσης κατά περίπου 45% της από του στόματος κάθαρσης της ζιδοβουδίνης. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν το

συνδυασμό πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.

Αζιθρομυκίνη Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg της φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUCs της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24% αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μια μελέτη παρατήρησης έχει υποδείξει έναν αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Δεδομένα από αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που έλαβαν μία αθροιστική δόση ≤ 150 mg φλουκοναζόλης, η οποία χορηγήθηκε κατά το πρώτο τρίμηνο, δεν δείχνουν αύξηση του συνολικού κινδύνου δυσπλασιών στο έμβρυο. Σε μια μεγάλη μελέτη παρατήρησης κοόρτης, η έκθεση σε από του στόματος φλουκοναζόλη κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με μικρή αύξηση του κινδύνου μυοσκελετικών δυσπλασιών, που αντιστοιχεί σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν αθροιστικές δόσεις ≤ 450 mg σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν τοπικές αζόλες και σε περίπου 4 επιπλέον περιστατικά ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν αθροιστικές δόσεις άνω των 450 mg. Ο προσαρμοσμένος

σχετικός κίνδυνος ήταν 1,29 (95% CI 1,05 έως 1,58) για την από στόματος φλουκοναζόλη 150 mg και 1,98 (95% CI 1,23 έως 3,17) για δόσεις άνω των 450 mg φλουκοναζόλης Υπάρχουν αναφορές πολύμορφων συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένης της βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας των ώτων, των γιγαντιαίων πρόσθιων πηγών εμβρυακού κρανίου, της κύρτωσης του μηριαίου οστού και της κερκιδο-βραχιόνιας συνόστωσης)) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με υψηλές δόσεις (400-800 mg ημερησίως) φλουκοναζόλης για τουλάχιστον 3 ή περισσότερους μήνες για κοκκιδιοϊδομυκητίαση. Η συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση φλουκοναζόλης και σε αυτά τα συμβάματα δεν είναι σαφής. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα του αναπαραγωγικού συστήματος (βλέπε παράγραφο 5.3.).

Πριν μια γυναίκα μείνει έγκυος, συνιστάται μια περίοδος έκπλυσης (wash-out period)

περίπου 1 εβδομάδας (η οποία αντιστοιχεί σε 5-6 χρόνους ημίσειας ζωής) μετά από μεμονωμένη δόση ή διακοπή ενός κύκλου θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η φλουκοναζόλη σε συνήθεις δόσεις και βραχυχρόνιες θεραπείες δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Η φλουκοναζόλη σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός από δυνητικά απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις.

Θηλασμός Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Ο θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ δόση φλουκοναζόλης 150 mg.

Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης. Τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και στην υγεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για AFLOXOL και οποιεσδήποτε πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις στο παιδί που θηλάζει, από το AFLOXOL ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.

Γονιμότητα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών επίμυων (βλέπε παράγραφο 5.3.).

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του AFLOXOL στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανή εμφάνιση ζάλης ή σπασμών (Βλ. παράγραφο 4.8.) ενώ παίρνουν το AFLOXOL και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανιστεί.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε συσχέτιση με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνά (≥1/100 έως <1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του αίματος και εξάνθημα.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη στις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών σε παιδιά είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με φλουκοναζόλη και ταυτόχρονα έχουν αναφερθεί παραισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.

Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, συνήθως αρκεί η συμπτωματική αντιμετώπιση (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου, εφόσον είναι αναγκαία).

Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα. Η αύξηση της διούρησης μπορεί να αυξήσει πιθανώς το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Η εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες μειώνει τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα κατά περίπου 50%.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, Παράγωγα Τριαζολίου, Κωδικός ATC: J02 AC01 Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14-α- απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες.. Η συσσώρευση των 14-α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για ένζυμα του μυκητιακού κυτοχρώματος P-450 από ό,τι για διάφορα συστήματα ενζύμων του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.

Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.

Ευαισθησία in vitro:

In vitro, η φλουκοναζόλη εμφανίζει αντιμυκητιακή δράση έναντι των περισσοτέρων κλινικά κοινών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis, C.

Tropicalis). Η C. glabrata παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, ενώ η C.

krusei και η C. auris έχουν αντοχή στη φλουκοναζόλη.

Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) και η επιδημιολογική τιμή αποκοπής (ECOFF, epidemiological cut-off value) της φλουκοναζόλης για την C. guillermondii είναι υψηλότερες από ότι για την C. albicans.

Η φλουκοναζόλη παρουσιάζει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και Cryptococcus gattii καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκητών Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει μια συσχέτιση μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση αν και ατελής σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχημένης κλινικής απόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και σε μικρότερο βαθμό της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.

Μηχανισμοί αντοχής Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.

Σε συνήθως ευαίσθητα είδη Candida, ο πιο συχνά συναντώμενος μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής περιλαμβάνει τα ένζυμα στόχους των αζολών τα οποία είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Η αντοχή μπορεί να προκληθεί μέσω μετάλλαξης, αυξημένης παραγωγής ενός ενζύμου, μηχανισμούς εκροής φαρμάκου ή την ανάπτυξη αντισταθμιστικών μονοπατιών.

Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης από είδη Candida εκτός από της C. albicans, τα οποία συχνά έχουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris). Σε τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία. Οι μηχανισμοί αντοχής δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως σε κάποια εγγενώς ανθεκτικά (C. krusei) ή αναδυόμενα (C. auris) είδη Candida.

Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)

Με βάση τις αναλύσεις των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της in vitro ευαισθησίας και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFST (Υποεπιτροπή ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Αντιµικροβιακούς Παράγοντες) έχει καθορίσει όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2020), έκδοση 3) Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες, Aντιμυκητιασικοί Παράγοντες, πίνακες Ορίων Ευαισθησίας για την ερμηνεία των MICs, Έκδοση 10,0, σε ισχύ από 2020- 02-04). Αυτά έχουν χωριστεί σε όρια ευαισθησίας που είναι ανεξάρτητα από τα είδη, τα οποία έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές MIC συγκεκριμένων ειδών, και με βάση όρια ευαισθησίας που σχετίζονται με τα είδη για αυτά τα είδη που συνδέονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας δίνονται στον παρακάτω πίνακα:

S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό Α=Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές MIC συγκεκριμένων ειδών. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο σε οργανισμούς που δεν έχουν ειδικά όρια ευαισθησίας.

--=Ο έλεγχος ευαισθησίας δε συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο.

* = Ως σύνολο η C. glabrata βρίσκεται στην κατηγορία Ι. Οι MICs έναντι της C. glabrata πρέπει να ερμηνεύονται ως αντοχή όταν υπερβαίνουν τα 16 mg/L. Η κατηγορία ευαίσθητο (≤0.001 mg/L) είναι απλώς για να αποφευχθεί η εσφαλμένη ταξινόμηση των στελεχών "I" ως στελεχών "S". Ι - Ευαίσθητο, αυξημένη έκθεση (Susceptible, increased exposure): Ένας μικροοργανισμός κατηγοριοποιείται ως Ευαίσθητος, αυξημένη έκθεση, όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα θεραπευτικής επιτυχίας επειδή η έκθεση στον παράγοντα αυξάνεται προσαρμόζοντας το δοσολογικό σχήμα ή από τη συγκέντρωσή του στο σημείο της

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες κατόπιν χορήγησής της από το στόμα ή ενδοφλεβίως.

Απορρόφηση Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων, που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της από του στόματος φλουκοναζόλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε κατάσταση νηστείας επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες

μετά τη λήψη της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση.

Ενενήντα τις εκατό τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται κατά την 4-5 ημέρα με πολλαπλή δοσολογία μια φορά την ημέρα. Η χορήγηση μιας δόσης εφόδου (την ημέρα 1), διπλάσιας από τη συνήθη ημερήσια δόση, επιτρέπει στα επίπεδα στο πλάσμα να φτάσουν τα 90% στα επίπεδα σταθερής κατάστασης έως την ημέρα 2.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11-12%).

Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοια των επιπέδων αυτού στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων αυτού στο πλάσμα.

Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κεράτινη στοιβάδα, στην επιδερμίδα του χορίου και στο έκκριμα του ιδρώτα. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κεράτινη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κεράτινη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g.

Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια και η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετασχηματισμός Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Μόνο το 11% της ραδιενεργούς δόσης απεκκρίνεται σε μια αλλαγμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5.). Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φλουκοναζόλης για την αποβολή στο πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής είναι η νεφρική απέκκριση, με περίπου 80% της

χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία.

Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία μιας δόσης στην κολπική καντιντίαση και για μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GFR κάτω από 20 ml/min) ο χρόνος ημισείας ζωής αυξάνεται από 30 ώρες σε 98 ώρες. Επομένως χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και λιγότερο με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από τρεις ώρες αιμοδιύλισης, αποβάλλεται περίπου το 50% της φλουκοναζόλης από το αίμα.

Φαρμακοκινητική κατά το θηλασμό Μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 10 γυναίκες που θήλαζαν, οι οποίες είχαν σταματήσει προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό στα βρέφη τους, εκτίμησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα και στο μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία άπαξ δόση φλουκοναζόλης 150 mg. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 98% αυτής στο μητρικό πλάσμα. Η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα ήταν 2,61 mg/L στις 5,2 ώρες μετά τη δόση. Η υπολογισμένη ημερήσια δόση φλουκοναζόλης για το βρέφος από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας μια μέση κατανάλωση γάλακτος 150 ml/kg/ημέρα) βάσει της μέσης τιμής της μέγιστης συγκέντρωσης στο γάλα είναι 0,39 mg/kg/ημέρα, η οποία είναι περίπου 40% της συνιστώμενης νεογνικής δόσης (ηλικίας <2 εβδομάδων) ή 13% της συνιστώμενης βρεφικής δόσης για την καντιντίαση των βλεννογόνων.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγηθήκαν εφάπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.

Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μg h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος

• ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές

δόσεις. Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα, ύστερα από εφάπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.

Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγήθηκαν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μg h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η  ημέρα, αυξήθηκε σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα, ενώ μειώθηκε σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070- 1470) την ημέρα 1 και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184 κατά μέσον όρο (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) τη 13η ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους Μία φαρμακοκινητική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 22 άτομα, ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερα, τα οποία έλαβαν εφάπαξ 50 mg από του στόματος δόση φλουκοναζόλης. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς ελάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η Cmax ήταν 1,54 μg/ml και εμφανίστηκε 1,3 ώρες μετά τη δόση. Η μέση AUC ήταν 76,4± 20,3 μg h/ml, και ο μέσος

• τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από τις ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για φυσιολογικούς, νέους, άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δε μετέβαλε σημαντικά την AUC ή τη Cmax. Επιπλέον, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), η επί τοις εκατό ανάκτηση του αναλλοίωτου στα ούρα φαρμάκου (0-24h, 22%) και η εκτιμώμενη νεφρική κάθαρση της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους ηλικιωμένους ήταν γενικά χαμηλότερες από εκείνες των νεότερων εθελοντών. Επομένως, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους ηλικιωμένους φαίνεται να σχετίζεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας αυτής της ομάδας.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης επαρκώς μεγαλύτερα από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Καρκινογένεση Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκαν, για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με 2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-7 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης).

Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα φλουκοναζόλης, παρουσίασαν αύξηση του αριθμού εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων.

Μεταλλαξιγένεση Η φλουκοναζόλη, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, έδωσε αρνητικά αποτελέσματα στις δοκιμασίες μεταλλαξιγένεσης σε 4 στελέχη της Salmonella typhimurium, και στο σύστημα L5178Y λεμφώματος ποντικού. Κυτταρογενετικές μελέτες in vivo (κύτταρα μυελού των οστών ποντικού, μετά από στόματος χορήγηση φλουκοναζόλης) και in vitro (ανθρώπινα λεμφοκύτταρα εκτεθειμένα σε 1000 μg/ml φλουκοναζόλης) δεν παρουσίασαν καμία ένδειξη χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε την γονιμότητα σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν από το στόμα ημερήσιες δόσεις 5, 10 ή 20 mg/kg ή παρεντερικές δόσεις 5, 25 ή 75 mg/kg.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο στις δόσεις των 5 ή 10 mg/kg αυξήσεις στην εμβρυϊκή ανατομία (υπεράριθμα πλευρά, διαστολή της νεφρικής πυέλου) και καθυστερήσεις στην οστεοποίηση παρατηρήθηκαν στις δόσεις 25 και 50 mg/kg και σε μεγαλύτερες δόσεις.

Σε δόσεις που κυμαίνονται από 80 mg/kg έως 320 mg/kg αυξήθηκε η εμβρυοθνησιμότητα σε αρουραίους καθώς και οι ανωμαλίες του εμβρύου συμπεριλαμβανομένων του σχηματισμού κυματοειδών πλευρών, λυκόστομα και ανώμαλη οστεοποίηση του κρανίου- προσώπου.

Η έναρξη του τοκετού ήταν ελαφρώς καθυστερημένη στην από του στόματος δόση των 20 mg/kg και δυστοκία και παράταση του τοκετού παρατηρήθηκε σε μερικές μητέρες στα 20 mg/kg και 40 mg/kg ενδοφλεβίως. Οι διαταραχές του τοκετού διαφαίνονται από την ελαφρά αύξηση του αριθμού των ζώων που γεννήθηκαν νεκρά και τη μείωση του αριθμού των νεογνών που επιβίωσαν, σε αυτά τα δοσολογικά επίπεδα. Οι επιπτώσεις στον τοκετό των αρουραίων είναι σύμφωνες με την ειδική για το συγκεκριμένο είδος πειραματόζωων μείωση των οιστρογόνων, που προκαλείται από υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης. Τέτοια ορμονική

αλλαγή, δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες στις οποίες έχει γίνει θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 5.1.).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο, Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH), Ύδωρ για ενέσιμα.

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια Ζωής

2 (δύο) χρόνια υπό την προϋπόθεση ότι το προϊόν φυλάσσεται κλειστό, στην αρχική του συσκευασία σύμφωνα με τις οδηγίες διατήρησης.

Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα. Τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα θα πρέπει να απορρίπτεται.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες Προφυλάξεις κατά τη Φύλαξη του Προϊόντος

Διατηρείται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (≤ 25 C). Να μην ψύχεται, να μην καταψύχεται.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

1) Χάρτινο κουτί συσκευασίας το οποίο περιέχει 1 ασκό πολυπροπυλενίου των 100 ml και ένα Φύλλο Οδηγιών Χρήσης. Κάθε ασκός εσωκλείεται σε φύλλα αλουμινίου.

2) Χάρτινο κουτί συσκευασίας το οποίο περιέχει 10 ασκούς πολυπροπυλενίου των 100 ml και ένα Φύλλο Οδηγιών Χρήσης. Κάθε ασκός εσωκλείεται σε φύλλα αλουμινίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το διάλυμα για έγχυση φλουκοναζόλης είναι συμβατό με τα ακόλουθα υγρά χορήγησης:

• Δεξτρόζη 5% και 20%

• Διάλυμα Ringer

• Διάλυμα του Hartmann

• Χλωριούχο κάλιο σε δεξτρόζη

• Διττανθρακικό νάτριο 4,2% και 5%

• Αμινοσύνη 3,5%

• Χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%)

• Dialaflex (ενδοπεριτονιακή αιμοκάθαρση Soln 6,36%)

Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια με ένα από τα παραπάνω αναφερόμενα διαλύματα. Παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί ειδικές ασυμβατότητες, εν τούτοις δεν συνιστάται η ανάμιξη της φλουκοναζόλης με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο προ της ενδοφλέβιας έγχυσης.

Το διάλυμα για έγχυση είναι για μία μόνο χρήση.

Η αραίωση πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες. Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον είναι διαυγές και ελεύθερο από σωματίδια.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΙΟΥΛΙΑ ΚΑΙ ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε. δ.τ.

«INTERMED A.B.E.E.»

Καλυφτάκη 27, 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 6253905 Fax: 210 6253906

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

15254/22.02.2017.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ