ALFAGEM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Alfagem® 1 g κόνις για ενέσιμο διάλυμα/ διάλυμα προς έγχυση Alfagem® 2 g κόνις για ενέσιμο διάλυμα / διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1 g κεφταζιδίμη (ως κεφταζιδίμη πενταϋδρική). Ένα στείρο μείγμα πενταϋδρικής κεφταζιδίμης και ανθρακικού νατρίου.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2 g κεφταζιδίμη (ως πενταϋδρική κεφταζιδίμη). Ένα στείρο μείγμα πενταϋδρικής κεφταζιδίμης και ανθρακικού νατρίου.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: νάτριο Κάθε γραμμάριο κόνις περιέχει 52 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς ένεση ή έγχυση.

Λευκή έως ελαφρώς κίτρινη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Alfagem® ενδείκνυται για την θεραπεία των λοιμώξεων που αναφέρονται παρακάτω σε ενήλικες και παιδιά και συμπεριλαμβανομένων των νεογνών (από τη γέννηση).

- Νοσοκομειακή πνευμονία

- Βρογχο-πνευμονική λοίμωξη στην κυστική ίνωση

- Βακτηριακή μηνιγγίτιδα

- Χρόνια διαπυητική μέση ωτίτιδα

- Κακοηθή εξωτερική ωτίτιδα

- Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

- Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων

- Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

- Λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων

- Περιτονίτιδα που συνδέεται με αιμοκάθαρση σε ασθενείς με CAPD.

Η θεραπεία των ασθενών με βακτηριαιμία που εμφανίζεται σε σχέση με ή όταν υπάρχει υποψία ότι σχετίζεται με, κάποια από τις λοιμώξεις που αναφέρονται παραπάνω.

Η κεφταζιδίμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διαχείριση των ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό όπου υπάρχει η υποψία ότι σχετίζεται με μια βακτηριακή λοίμωξη.

Η κεφταζιδίμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην περιεγχειρητική προφύλαξη λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διουρηθρική εκτομή του προστάτη (TURP).

Για την επιλογή της κεφταζιδίμης θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το αντιβακτηριακό της φάσμα το οποίο περιορίζεται κυρίως στα αερόβια αρνητικά κατά Gram βακτήρια (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η κεφταζιδίμη πρέπει να συγχορηγείται με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες όποτε το πιθανό εύρος των βακτηρίων που προκαλούν την λοίμωξη δεν εμπίπτουν στο φάσμα της δραστικότητάς της.

Θα πρέπει να εξετάζονται οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες και παιδιά > 40 kg

Παιδιά<40 kg

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Κεφταζιδίμης που χορηγείται με συνεχή έγχυση στα νεογνά και βρέφη < 2 μηνών δεν έχει καθιερωθεί.

Άνθρωποι μεγαλύτερης ηλικίας Λόγω της σχετιζόμενης με την ηλικία μειωμένης κάθαρσης της κεφταζιδίμης στους ηλικιωμένους ασθενείς, η ημερήσια δόση δεν πρέπει κανονικά να ξεπερνά τα 3g σε άτομα ηλικίας άνω των 80 ετών.

Ηπατική ανεπάρκεια Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για τροποποίηση της δόσης στην ήπια ή μέτρια λειτουργία του ήπατος. Δεν υπάρχουν δεδομένα μελέτης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. επίσης παράγραφο 5.2)

Συμβουλεύεται η προσεκτική παρακολούθηση για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Νεφρική ανεπάρκεια Η κεφταζιδίμη απεκκρίνεται από τους νεφρούς αμετάβλητη. Για το λόγο αυτό σε ασθενείς με διαταραχή στην νεφρική λειτουργία η δόση πρέπει να είναι μειωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να χορηγείται μια αρχική δόση εφόδου του 1 g. Οι δόσεις συντήρησης πρέπει να βασίζονται στην κάθαρση της κρεατινίνης:

Συνιστώμενες δόσεις συντήρησης της κεφταζιδίμης στην νεφρική ανεπάρκεια- διαλείπουσα έγχυση Ενήλικες και παιδιά ≥ 40kg

Σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις η μοναδιαία δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 50% ή να αυξάνεται η συχνότητα της δόσης.

Σε παιδιά η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να προσαρμόζεται σε σχέση με την επιφάνεια σώματος ή τη καθαρή μάζα σώματος.

Παιδιά < 40kg

Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Συνιστώμενες δόσεις συντήρησης της Κεφταζιδίμης στην νεφρική ανεπάρκεια- συνεχής έγχυση Ενήλικες και παιδιά ≥ 40 kg

Συνιστάται προσοχή στην επιλογή της δόσης. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Παιδιά <40 kg H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Κεφταζιδίμης που χορηγείται με συνεχή έγχυση σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία < 40 kg δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Εάν χρησιμοποιείται συνεχής έγχυση σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση της κρεατινίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σε σχέση με την επιφάνεια σώματος ή καθαρή μάζα σώματος.

Αιμοκάθαρση Ο χρόνος ημίσειας ζωής στον ορό κατά την διάρκεια της αιμοκάθαρσης κυμαίνεται από 3 έως 5 h.

Μετά από κάθε περίοδο αιμοκάθαρσης, η δόση της συντήρησης της κεφταζιδίμης που συνιστάται στον παρακάτω πίνακα θα πρέπει να επαναλαμβάνεται.

Περιτοναϊκή κάθαρση Η κεφταζιδίμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιτοναϊκή κάθαρση και σε συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD).

Επιπροσθέτως της ενδοφλέβιας χρήσης, η κεφταζιδίμη μπορεί να ενσωματωθεί στο διάλυμα κάθαρσης (συνήθως 125 έως 250 mg για 2 λίτρα διαλύματος κάθαρσης).

Για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια σε συνεχή αρτηριο-φλεβική αιμοκάθαρση ή υψηλή ροή αιμοδιήθησης σε μονάδες εντατικής θεραπείας: 1 g ημερησίως ως εφάπαξ δόση ή σε διαιρούμενες δόσεις. Για αιμοδιήθηση χαμηλής ροής, ακολουθείτε την συνιστώμενη δόση για τη νεφρική δυσλειτουργία.

Για ασθενείς σε φλέβο-φλεβική αιμοδιήθηση και φλεβο-φλεβική αιμοκάθαρση, ακολουθείτε τις συστάσεις δοσολογίας στους παρακάτω πίνακες:

Οδηγίες δοσολογίας στη συνεχή φλέβο-φλεβική αιμοδιήθηση

Οδηγίες δοσολογίας στη συνεχή φλέβο-φλεβική αιμοκάθαρση

Τρόπος χορήγησης Η δόση εξαρτάται από την σοβαρότητα, την ευαισθησία, το σημείο και το τύπο της λοίμωξης και από την ηλικία και νεφρική λειτουργία του ασθενή.

H κεφταζιδίμη πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση ή με βαθειά ενδομυϊκή ένεση.

Σημεία ενδομυϊκής ένεσης που συνιστώνται είναι το άνω εξωτερικό τεταρτημόριο του γλουτού ή το πλευρικό τμήμα του μηρού. Τα διαλύματα κεφταζιδίμης μπορούν να χορηγηθούν απευθείας στην φλέβα ή να εισαχθούν στην σωλήνωση ενός συστήματος χορήγησης εάν ο ασθενής λαμβάνει παρεντερικά υγρά. Η συνηθισμένη συνιστώμενη οδός χορήγησης είναι με ενδοφλέβια διαλείπουσα ένεση ή συνεχής

ενδοφλέβια έγχυση. Η ενδομυϊκή χορήγηση θα πρέπει αν εξετάζεται μόνο όταν η ενδοφλέβια οδός δεν είναι δυνατή ή είναι λιγότερο κατάλληλη για τον ασθενή.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην κεφταζιδίμη ή σε οποιαδήποτε άλλη κεφαλοσπορίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό οξείας υπερευαισθησίας (π.χ αναφυλακτική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλου τύπου αντιβακτηριακό παράγοντα των β-λακταμών (πενικιλλίνες, μονοβακτάμες και καρβαπενέμες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες των β-λακταμών, σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί. Στην περίπτωση σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων, η θεραπεία με κεφταζιδίμη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να λαμβάνονται επαρκή μέτρα ασφάλειας.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να διαπιστωθεί εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην κεφταζιδίμη, ή σε άλλες κεφαλοσπορίνες ή σε άλλους παράγοντες τύπου β-λακταμών. Συνιστάται προσοχή εάν η κεφταζιδίμη χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό μη σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλους παράγοντες των β-λακταμών.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένου συνδρόμου Stevens- Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) και οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με μη γνωστή συχνότητα σε σχέση με τη θεραπεία με κεφταζιδίμη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις.

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που παραπέμπουν σε αυτές τις αντιδράσεις, η θεραπεία με κεφταζιδίμη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.

Εάν ο ασθενής έχει εμφανίσει σοβαρή αντίδραση όπως SJS, TEN, DRESS ή AGEP με τη χρήση κεφταζιδίμης, η θεραπεία με κεφταζιδίμη δεν πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου για τον συγκεκριμένο ασθενή σε καμία χρονική στιγμή Εύρος αντιβακτηριακής δραστικότητας Η κεφταζιδίμη έχει ένα περιορισμένο φάσμα αντιβακτηριακής δραστικότητας. Δεν είναι κατάλληλη να χρησιμοποιηθεί ως μοναδικός παράγοντας για την θεραπεία ορισμένων τύπων λοιμώξεων εκτός εάν το παθογόνο έχει ήδη καταγραφεί και είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητο ή ότι υπάρχει πολύ μεγάλη υποψία ότι το(α) πιο πιθανό(α) παθογόνο(α) θα είναι κατάλληλα για θεραπεία με κεφταζιδίμη. Αυτό ειδικά ισχύει όταν εξετάζεται η θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία και όταν δίνεται θεραπεία για την βακτηριακή μηνιγγίτιδα, για τις λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων και για τις λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων. Επιπροσθέτως, η κεφταζιδίμη είναι ευαίσθητη στην υδρόλυση από πολλές β-λακτάμες ευρέως φάσματος (ESBLs). Για το λόγο αυτό πληροφορίες για την επικράτηση των οργανισμών που παράγουν ESBL θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν επιλέγεται η κεφταζιδίμη ως θεραπεία.

Λοιμώξεις σχετιζόμενες με τον αντιβακτηριακό παράγοντα

Η κολίτιδα που συνδέεται με αντιβακτηριακούς παράγοντες και η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί με όλους σχεδόν τους αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της κεφταζιδίμης και μπορεί να είναι σε σοβαρότητα από ήπιες έως επικίνδυνες για τη ζωή. Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό να εξετασθεί αυτή η διάγνωση σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση κεφταζιδίμης (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με κεφταζιδίμη και η χορήγηση εξειδικευμένης θεραπείας για το Clostridium difficile.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλουν την περισταλτική κίνηση δεν πρέπει να χορηγούνται.

Η παρατεταμένη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη μη-ευαίσθητων οργανισμών (π.χ Εντερόκοκκοι, μύκητες) λόγω της οποίας μπορεί να χρειαστεί η διακοπή της θεραπείας ή άλλα κατάλληλα μέτρα. Η επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς είναι απαραίτητη.

Νεφρική λειτουργία/ανεπάρκεια Ταυτόχρονη θεραπεία με υψηλές δόσεις κεφαλοσπορινών και νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως οι αμινογλυκοσίδες ή ισχυρά διουρητικά (π.χ φουροσεμίδη) είναι δυνατόν να επηρεάζουν δυσμενώς την νεφρική λειτουργία.

Η κεφταζιδίμη αποβάλλεται μέσω των νεφρών, και επομένως η δόση θα πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Νευρολογικά επακόλουθα έχουν αναφερθεί περιστασιακά όταν η δόση δεν έχει μειωθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Επίδραση στις παρακλινικές εξετάσεις Η κεφταζιδίμη δεν παρεμβάλλεται στους ελέγχους για την γλυκοζουρία που βασίζονται στα ένζυμα, αλλά μπορεί να υπάρξουν μικρές παρεμβολές (ψευδώς θετικές) με μεθόδους αναγωγής του χαλκού (Benedict’s, Fehling’s, Clinitest).

Η κεφταζιδίμη δεν παρεμβάλλεται στον ποσοτικό προσδιορισμό κρεατινίνης με τη μέθοδο αλκαλικών- πικρικών.

Η εμφάνιση ενός θετικού ελέγχου Coombs που συνδέεται με την χρήση της κεφταζιδίμης σε περίπου 5% των ασθενών μπορεί να εμποδίσει τη ταυτοποίηση αίματος.

Περιεκτικότητα σε Νάτριο Σημαντικές πληροφορίες για ένα από τα συστατικά του Alfagem®:

Το Alfagem® 1 g περιέχει 52 mg (2.26 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 2,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Το Alfagem® 2 g περιέχει 104 mg (4.52 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 5,2% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο με προβενεσίδη και φουροσεμίδη.

Η ταυτόχρονη χρήση με υψηλές δόσεις νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο.4.4).

Η χλωραμφενικόλη είναι ανταγωνιστική in vitro με την κεφταζιδίμη και άλλες κεφαλοσπορίνες. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη, αλλά αν προτείνεται η ταυτόχρονη χορήγηση κεφταζιδίμης με χλωραμφενικόλη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ανταγωνιστικής δράσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα από την χρήση της κεφταζιδίμης σε έγκυες είναι περιορισμένα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες δυσμενείς επιδράσεις σε σχέση με την εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή την μεταγεννετική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η κεφταζιδίμη θα πρέπει να συνταγογραφείται στις εγκύους μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Θηλασμός Η κεφταζιδίμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες αλλά σε θεραπευτικές δόσεις της κεφταζιδίμης δεν αναμένονται επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος. Η κεφταζιδίμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, μπορεί να εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ ζάλη) οι οποίες είναι δυνατόν να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ηωσινοφιλία, θρομβοκυττάρωση, φλεβίτιδα ή θρομβοφλεβίτιδα με ενδοφλέβια χορήγηση, διάρροια, παροδικές αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα, κηλιδοβλατιδώδες ή κνησμώδης εξάνθημα, πόνος και/ή φλεγμονή που συνοδεύει την ενδομυϊκή ένεση και το θετικό έλεγχο Coombs.

Έχουν χρησιμοποιηθεί δεδομένα από κλινικές δοκιμές υπό χορηγία ή χωρίς για τον καθορισμό της συχνότητας των συχνών και όχι συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συχνότητες που αποδίδονται σε όλες τις άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες προσδιορίστηκαν κυρίως χρησιμοποιώντας δεδομένα μετά την κυκλοφορία και αναφέρονται σε ένα ρυθμό αναφοράς παρά σε μια πραγματική συχνότητα. Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η ακόλουθη σύμβαση έχει χρησιμοποιηθεί για την κατηγοριοποίηση της συχνότητας:

Πολύ συχνές: (≥1/10) Συχνές: (≥1/100 και <1/10)

Όχι συχνές: (≥1/1000 και <1/100) Σπάνιες: (≥1/10000 και <1/1000) Πολύ σπάνιες: (≤ 1/10000)

Άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα)

Coombs

1 Έχουν γίνει αναφορές νευρολογικών επακόλουθων συμπεριλαμβανομένου τρόμου, μυοκλονίας, σπασμών, εγκεφαλοπάθειας και κώματος σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους η δόση της Κεφταζιδίμη δεν έχει ελαττωθεί κατάλληλα.

2 Η διάρροια και η κολίτιδα είναι δυνατόν να είναι συνδεδεμένεςμε το Clostridium difficile και μπορεί να παρουσιάζονται σαν ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα.

3 ALT (SPGT), AST (SOGT), LHD, GGT, αλκαλική φωσφατάση

4 Έχουν υπάρξει αναφορές στις οποίες το DRESS έχει συσχετισθεί με την κεφταζιδίμη

5 Ένας θετικός έλεγχος Coombs αναπτύσσεται σε περίπου 5% των ασθενών και μπορεί να παρεμβάλεται στην ταυτοποίηση του αίματος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία είναι δυνατό να οδηγήσει σε νευρολογικά επακόλουθα συμπεριλαμβανομένου της εγκεφαλοπάθειας, σπασμούς και το κώμα.

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι δυνατόν να συμβούν εαν η δόση δεν ελαττωθεί κατάλληλα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).

Τα επίπεδα ορού της κεφταζιδίμης είναι δυνατόν να ελαττωθούν με αιμοκάθαρση η περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση. Τρίτη γενιά κεφαλοσπορίνες, Kωδικός ATC: J01DD02 Μηχανισμός δράσης Η κεφταζιδίμη αναστέλει την σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μετά από την σύνδεση με τις πρωτεΐνες δέσμευσης της πενικιλλίνης (PBPs). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την διακοπή της βιοσύνθεσης (πεπτιδογλυκάνων) του κυτταρικού τοιχώματος που οδηγεί στην λύση των βακτηριακών κυττάρων και το θάνατό τους.

Σχέση ΦΚ/ΦΔ Για τις κεφαλοσπορίνες, η πιο σημαντική φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική ένδειξη που συσχετίζεται με την in vivo αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί να είναι το ποσοστό του διαστήματος μεταξύ των δόσεων όπου η συγκέντρωση της αδέσμευτης κεφταζιδίμης παραμένει πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) για μεμονωμένα στοχευμένα είδη στόχους. (π.χ %Τ>ΜΙC).

Μηχανισμοί ανθεκτικότητας Η βακτηριακή ανθεκτικότητα προς την κεφταζιδίμη μπορεί να οφείλεται σε έναν ή περισσότερους από τους παρακάτω μηχανισμούς:

- υδρόλυση από β-λακταμάσες. Η κεφταζιδίμη μπορεί να υδρολυθεί αποτελεσματικά από κάποιες β-λακταμάσες ευρέως φάσματος (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs), συμπεριλαμβανομένου την οικογένεια SHV των ESBLs και AmpC ένζυμα τα οποία είναι δυνατόν να επάγουν ή να μειώνεται η καταστολή τους σταθερά σε ορισμένα αερόβια Gram- αρνητικά βακτηριακά είδη

- μειωμένη δέσμευση της κεφταζιδίμης με τις πρωτεΐνες που δεσμεύονται με την πενικιλλίνη

- αδιαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης, η οποία περιορίζει την πρόσβαση της κεφταζιδίμης προς τις πρωτεΐνες που δεσμεύονται με την πενικιλλίνη στους αρνητικούς κατά Gram οργανισμούς

- βακτηριακές αντλίες εκροής Οριακά σημεία Τα οριακά σημεία της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) που καθορίστηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή του Έλεγχου Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας (ΕUCAST) παρατίθενται στον ιστότοπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA): https://www.ema.europa.eu/en/evaluation- medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-infections-scientific-guideline#minimum-inhibitory- concentration-(mic)-breakpoints-section Μικροβιολογική Ευαισθησία Η υπερίσχυση της επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να διαφοροποιείται γεωγραφικά και με τον χρόνο για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την ανθεκτικότητα είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα όταν χορηγείται θεραπεία για σοβαρές λοιμώξεις. Όπως απαιτείται, πρέπει να αναζητείται η συμβουλή ειδικού όταν η τοπική υπερίσχυση ανθεκτικότητας είναι τέτοια ώστε η χρήση κεφταζιδίμης σε τουλάχιστον κάποια είδη λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.

Συνήθη ευαίσθητα είδη Θετικά κατά Gram αερόβια:

Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Αρνητικά κατά Gram αερόβια:

Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus spp. (άλλο)

Providencia spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να είναι πρόβλημα Αρνητικά κατά Gram αερόβια:

Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp. (άλλο)

Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Morganella morganii Θετικά κατά Gram aερόβια:

Staphylococcus aureus£

Streptococcus pneumoniae££ Viridans group streptococcus Θετικά κατά Gram αναερόβια:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp.

Αρνητικά κατά Gram αναερόβια:

Fusobacterium spp.

Ενυπάρχοντες ανθεκτικοί οργανισμοί Θετικά κατά Gram αερόβια:

Enterococcus spp. συμπεριλαμβανομένου Enterococcus faecalis και του Enterococcus faecium Listeria spp.

Θετικά κατά Gram αναερόβια:

Clostridioides difficile Αρνητικά κατά Gram αναερόβια:

Bacteroides spp. (πολλά στελέχη του Bacteroides fragilis είναι ανθεκτικά)

Άλλα:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

£ Ο S.aureus που είναι ευαίσθητοι στην μεθικιλλίνη θεωρούνται ότι έχουν ενδογενή χαμηλή ευασθησία στην κεφταζιδίμη. Όλοι οι ανθεκτικοί στην μεθικιλλίνη S.aureus είναι ανθεκτικοί στην κεφταζιδίμη.

££ Ο S.pneumoniae που δείχνει ενδιάμεση ευαισθησία ή είναι ανθεκτικός στην πενικιλλίνη μπορεί να αναμένεται να δείξει τουλάχιστον μειωμένη ευαισθησία στην κεφταζιδίμη.

+ Υψηλά ποσοστά ανθεκτικότητας έχουν παρατηρηθεί σε μια ή περισσότερες περιοχές/χώρες/περιφέρειες μέσα στην EΕ.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την ενδομυϊκή χορήγηση 1 g κεφταζιδίμης, μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα των 37 mg/l επιτυγχάνονται ταχέως. Πέντε λεπτά μετά την ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση 500 mg, 1 g ή 2 g, τα επίπεδα στο πλάσμα είναι 46, 87 και 170 mg/l αντίστοιχα. Η κινητική της κεφταζιδίμης είναι γραμική εντός του φάσματος της εφάπαξ δόσης των 0.5 έως 2 g ακολουθώντας την ενδοφλέβια ή την ενδομυϊκή δοσολογία.

Κατανομή Η δέσμευση της της κεφταζιδίμης στις πρωτεΐνη ορού είναι χαμηλή περίπου στο 10%. Συγκεντρώσεις σε περίσσεια της MIC για τα κοινά παθογόνα μπορεί να επιτευχθεί σε ιστούς όπως τα οστά, την καρδιά, τη χολή, την πτύελο, το υδατοειδές υγρό, το αρθρικό, το υπεζωκοτικό και τα περιτοναϊκά υγρά. Η κεφταζιδίμη διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η διαπερατότητα του ανέπαφου αιματο-εγκεφαλικού φραγμού είναι φτωχή, με αποτέλεσμα τα χαμηλά επίπεδα κεφταζιδίμης στο κεντρικό εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) κατά την απουσία φλεγμονής. Ωστόσο, συγκεντρώσεις των 4 έως 20 mg/l ή περισσότερο επιτυγχάντονται στο CSF όταν οι μήνιγγες έχουν φλεγμονή.

Βιομετασχηματισμός Η κεφταζιδίμη δεν μεταβολίζεται.

Αποβολή Μετά την παρεντερική χορήγηση ελαττώνονται τα επίπεδα στο πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ωρών. Η κεφταζιδίμη αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα με σπειραματική διήθηση. Περίπου 80 έως 90% της δόσης ανακτάται στα ούρα μέσα σε 24 ώρες. Λιγότερο από 1% αποβάλλεται μέσω της χολής.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Νεφρική ανεπάρκεια

Η αποβολή της κεφταζιδίμης μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και η δόση πρέπει να ελαττώνεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η παρουσία ήπιας έως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της κεφταζιδίμης σε άτομα στα οποία χορηγήθηκαν 2 g ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες, με την προϋπόθεση ότι δεν υπήρχε νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι Η ελαττωμένη κάθαρση που παρατηρείται στους ηλικιωμένους οφείλεται κυρίως σε μια μείωση της νεφρικής κάθαρσης της κεφταζιδίμης που οφείλεται στην ηλικία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή κυμαίνεται από 3.5 έως 4 ώρες μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη εφάπαξ ενδοφλέβια δόση (BID) 7 ημερών των 2 g ενδοφλέβιων εφάπαξ ενέσεων σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή άνω.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κεφταζιδίμης είναι παρατεταμένος στα πρόωρα νεογνά κατά 4.5 έως 7.5 ώρες μετά από δόσεις 25 έως 30 mg/kg. Ωστόσο, έως την ηλικία των 2 μηνών ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι μέσα στο εύρος των ενηλίκων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Μελέτες καρκινογένεσης δεν έχουν πραγματοποιηθεί για την κεφταζιδίμη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Νάτριο ανθρακικό

6.2 Ασυμβατότητες

Η κεφταζιδίμη είναι λιγότερο σταθερή στην ένεση διττανθρακικού νατρίου από ό,τι σε άλλα ενδοφλέβια υγρά. Δεν συνιστάται ως αραιωτικό. Η κεφταζιδίμη και οι αμινογλυκοσίδες δεν πρέπει να αναμιγνύονται στο ίδιο φιαλίδιο χορήγησης ή σύριγγα. Έχει αναφερθεί κατακρήμνιση με βανκομυκίνη που προστέθηκε σε κεφταζιδίμη σε διάλυμα.

Επομένως, θα ήταν συνετό να ξεπλένονται με φυσιολογικό διάλυμα άλατος τα φιαλίδια χορήγησης ή η σύριγγα μεταξύ των χορηγήσεων κεφταζιδίμης και βανκομυκίνης για να αποφεύγεται η καθίζηση.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κόνις σε φιαλίδια 36 μήνες Ανασυσταθέν διάλυμα(για ενφοφλέβια ένεση ή για έγχυση πριν την ανασύσταση )

Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί στις ακόλουθες συνθήκες: για 4 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε WFI ή λιδοκαΐνη 0,5% &1% Ανασυσταθέν διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί στις ακόλουθες συνθήκες:

• Για 4 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C όταν διαλύεται σε χλωριούχο νάτριο 0,9%, διάλυμα Hartmann, Dextran 10% σε Dextrose 5%, Dextran 10% σε NaCl 0,9%.

• Για 4 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε M/6 γαλακτικό νάτριο (μόνο για συγκεντρώσεις 20 mg/ml-40 mg/ml)

• Για 4 ώρες στους 25°C και για 1 ημέρα στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε Dextrose 10%

• Για 6 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε Dextrose 5%, NaCl 0,18% + Dextrose 4%.

• Για 6 ώρες στους 25°C και για 1 ημέρα στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε NaCl 0,45% + Dextrose 5%, NaCl 0,9% + Dextrose 5%.

• Για 9 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C όταν διαλυθεί σε Dextran 6% +NaCl 0,9% (μόνο για συγκεντρώσεις 20 mg/ml-40 mg/ml)

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 4 ώρες στους 25°C και για 2 ημέρες στους 5±3°C. Από μικροβιολογικής άποψης, τα ανασυσταθέντα και αραιωμένα διαλύματα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 12 ώρες στους 2-8°C, εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες .

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο/τη φιάλη μέσα στην εξωτερική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση / αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανή γυάλινα φιαλίδια τύπου III των 20 ml, σφραγισμένα με ελαστικό πώμα βρωμοβουτυλίου και πώμα αλουμινίου.

Συσκευασίες που περιέχουν 1 ή 10 φιαλίδια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καθώς το προϊόν διαλύεται, απελευθερώνεται διοξείδιο του άνθρακα και αναπτύσσεται θετική πίεση.

Μικρές φυσαλίδες διοξειδίου του άνθρακα στο σχηματισμένο διάλυμα μπορεί να αγνοηθούν.

Οδηγίες για την ανασύσταση Δείτε παρακάτω πίνακες για όγκους προσθήκης και συγκεντρώσεις διαλύματος, που μπορεί να είναι χρήσιμοι όταν απαιτούνται κλασματικές δόσεις.

Για ενέσιμο διάλυμα

Σημείωμα:

Ο προκύπτων όγκος του διαλύματος της κεφταζιδίμης στο μέσο ανασύστασης αυξάνεται λόγω του παράγοντα μετατόπισης του φαρμακευτικού προϊόντος με αποτέλεσμα τις αναφερόμενες συγκεντρώσεις σε mg/ml που παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα.

Για διάλυμα προς έγχυση

* Η προσθήκη πρέπει να γίνει σε δύο στάδια.

Σημείωμα:

Ο προκύπτων όγκος του διαλύματος της κεφταζιδίμης στο μέσο ανασύστασης αυξάνεται λόγω του παράγοντα μετατόπισης του φαρμακευτικού προϊόντος με αποτέλεσμα τις αναφερόμενες συγκεντρώσεις σε mg/ml που παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα.

Τα διαλύματα έχουν χρώμα από ανοιχτό κίτρινο έως πορτοκαλί ανάλογα με τη συγκέντρωση, το αραιωτικό και τις συνθήκες αποθήκευσης που χρησιμοποιούνται. Σύμφωνα με τις αναφερόμενες συστάσεις, η ισχύς του προϊόντος δεν επηρεάζεται αρνητικά από τέτοιες χρωματικές παραλλαγές.

Η κεφταζιδίμη σε συγκεντρώσεις μεταξύ 1 mg/ml και 40 mg/ml είναι συμβατή με:

- ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)

- Ένεση γαλακτικού νατρίου M/6

- Διάλυμα Ringer για έγχυση

- ένεση γαλακτικού νατρίου (διάλυμα Hartmann)

- Ένεση Dextrose 5%.

- 0,45% χλωριούχο νάτριο και ένεση Dextrose 5%

- 0,9% χλωριούχο νάτριο και ένεση Dextrose 5%

- 0,18% χλωριούχο νάτριο και ένεση Dextrose 4%

- Ένεση Dextrose 10%.

- Dextran 40 ένεση 10% σε 0,9% ένεση χλωριούχου νατρίου

- Dextran 40 ένεση 10% σε 5% ένεση Dextrose

- Dextran 70 ένεση 6% σε 0,9% ένεση χλωριούχου νατρίου Η κεφταζιδίμη σε συγκεντρώσεις που περιγράφονται στον παραπάνω πίνακα μπορεί να παρασκευαστεί για ενδομυϊκή χρήση με ένεση υδροχλωρικής λιδοκαΐνης 0,5% ή 1%.

Παρασκευή διαλυμάτων για ένεση bolus 1. Εισαγάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσα από το πώμα του φιαλιδίου και εγχύστε τον συνιστώμενο όγκο αραιωτικού. Το κενό μπορεί να βοηθήσει στην είσοδο του αραιωτικού. Αφαιρέστε τη βελόνα της σύριγγας.

2. Ανακινήστε για να διαλυθεί: απελευθερώνεται διοξείδιο του άνθρακα και θα ληφθεί ένα διαυγές διάλυμα σε περίπου 1 έως 2 λεπτά.

3. Αναστρέψτε το φιαλίδιο. Με το έμβολο της σύριγγας πλήρως πιεσμένο, εισάγετε τη βελόνα μέσα από το πώμα του φιαλιδίου και αποσύρετε τον συνολικό όγκο του διαλύματος στη σύριγγα (η πίεση στο φιαλίδιο μπορεί να βοηθήσει στην απόσυρση). Βεβαιωθείτε ότι η βελόνα παραμένει μέσα στο διάλυμα και δεν εισέρχεται στο χώρο της κεφαλής. Το αποσυρόμενο διάλυμα μπορεί να περιέχει μικρές φυσαλίδες διοξειδίου του άνθρακα; Μπορείτε να τις παραβλέψετε.

Αυτά τα διαλύματα μπορούν να χορηγηθούν απευθείας στη φλέβα ή να προστεθούν στο σωλήνα ένος συστήματος χορήγησης εάν ο ασθενής λαμβάνει παρεντερικά υγρά. Η κεφταζιδίμη είναι συμβατή με τα ενδοφλέβια υγρά που αναφέρονται παραπάνω.

Παρασκευή διαλυμάτων για ενδοφλέβια έγχυση Παρασκευάστε χρησιμοποιώντας συνολικά 50 ml συμβατών αραιωτικών (αναφέρονται παραπάνω), που προστέθηκαν σε ΔΥΟ στάδια όπως παρακάτω.

1. Εισάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσα από το πώμα του φιαλιδίου και εγχύστε 10 ml αραιωτικού.

2. Τραβήξτε τη βελόνα και ανακινήστε το φιαλίδιο για να δώσετε ένα διαυγές διάλυμα.

3. Μην εισάγετε βελόνα παροχέτευσης αερίου μέχρι να διαλυθεί το προϊόν. Εισαγάγετε μια βελόνα παροχέτευσης αερίου μέσα από το πώμα του φιαλιδίου για να εκτονωθεί η εσωτερική πίεση.

4. Μεταφέρετε το ανασυσταμένο διάλυμα στο τελικό μέσο παράδοσης (π.χ. mini σάκος ή σύστημα τύπου προχοΐδας) που αποτελείται από συνολικό όγκο 50 ml και χορηγήστε με ενδοφλέβια έγχυση για 15 έως 30 λεπτά.

Σημείωση: Για να διατηρηθεί η στειρότητα του προϊόντος, είναι σημαντικό η βελόνα παροχέτευσης αερίου να μην εισάγεται μέσω του πώματος του φιαλιδίου πριν διαλυθεί το προϊόν.

Οποιοδήποτε υπολειμματικό διάλυμα αντιβιοτικού θα πρέπει να απορρίπτεται.

Μόνο για μία χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDOCHEMIE HELLAS A.Ε.

Παστέρ 6, Τ.Κ.: 115 21, Αθήνα Τηλ.: 210-6413160, Fax.: 210-6445375

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

11/2024