ALGOFREN-COMPOSITUM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟNOMAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ALGOFREN COMPOSITUM (500+200) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg παρακεταμόλης και 200 mg ιβουπροφαίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Για την προσωρινή ανακούφιση από ήπιας έως μέτριας έντασης πόνο που σχετίζεται με ημικρανία, κεφαλαλγία, οσφυαλγία, πόνους περιόδου, πονόδοντο, ρευματικούς και μυϊκούς πόνους, πόνο μη σοβαρής αρθρίτιδας, συμπτώματα κρυολογήματος και γρίπης, πονόλαιμο και πυρετό. Αυτό το προϊόν είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για τον πόνο που απαιτεί ισχυρότερη αναλγησία από σκευάσματα ιβουπροφαίνης ή παρακεταμόλης ξεχωριστά.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Μόνο για βραχυπρόθεσμη χρήση (όχι περισσότερο από 3 ημέρες).

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο χρονικό διάστημα που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο ασθενής πρέπει να συμβουλευτεί γιατρό εάν τα συμπτώματά του επιμείνουν ή επιδεινωθούν, ή σε περίπτωση που απαιτηθεί χρήση του προϊόντος για περισσότερο από 3 ημέρες.

Ενήλικες 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 3 φορές την ημέρα.

Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον έξι ώρες μεταξύ των δόσεων.

Μέγιστη δόση: 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 3 φορές την ημέρα. Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον έξι ώρες μεταξύ των δόσεων.

Να μη χορηγούνται περισσότερα από 6 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3000 mg παρακεταμόλης, 1200 mg ιβουπροφαίνης) την ημέρα.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ιδιαίτερη προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ηλικιωμένοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών συνεπειών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν κρίνεται απαραίτητη η χρήση ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου (ΜΣΑΦ), θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για γαστρεντερική αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΣΑΦ.

Ασθενείς με νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Να μη χορηγείται σε παιδιά κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης Για από του στόματος χρήση.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται με λίγο νερό.

Για να ελαχιστοποιούνται οι ανεπιθύμητες ενέργειες, συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με το φαγητό.

4.3. Αντενδείξεις

Αυτό το προϊόν αντενδείκνυται:

• Σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Σε ασθενείς με ιστορικό αντιδράσεων υπερευαισθησίας (π.χ. βρογχόσπασμος, αγγειοοίδημα, άσθμα, ρινίτιδα ή κνίδωση) που σχετίζεται με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).

• Σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος/ενεργή αιμορραγία ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους/υποτροπιάζουσας αιμορραγίας (δύο ή περισσότερα διακριτά επεισόδια αποδεδειγμένης εξέλκωσης ή αιμορραγίας).

• Σε ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής εξέλκωσης/διάτρησης ή αιμορραγίας ή υφιστάμενη γαστρεντερική εξέλκωση/διάτρηση ή αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων όσων σχετίζονται με ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.4).

• Σε αλκοολικούς – αυξημένος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας (εξαιτίας της παρακεταμόλης).

• Σε ασθενείς με προβλήματα στην πήξη του αίματος.

• Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4.

• Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος άνω των 75 mg ημερησίως - αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ.

παράγραφο 4.5 ).

• Σε ταυτόχρονη χρήση με άλλα προϊόντα που περιέχουν παρακεταμόλη - αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.5).

• Κατά τη διάρκεια του τελευταίου τριμήνου της κύησης, λόγω του κινδύνου πρόκλησης πρώιμης σύγκλεισης του βοτάλειου πόρου του εμβρύου με πιθανή πνευμονική υπέρταση (βλ.

παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυτό το φάρμακο είναι για βραχυπρόθεσμη χρήση και δεν συνιστάται για χρήση πέραν των 3 ημερών.

Να μην υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.

Εάν τα συμπτώματα επιμένουν, απαιτείται συμβουλή ιατρού.

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

Ασθενείς με υποκείμενη ηπατική νόσο ή ιστορικό ηπατικής δυσλειτουργίας ή άτομα τα οποία λαμβάνουν ιβουπροφαίνη ή παρακεταμόλη (για μεγάλο χρονικό διάστημα), θα πρέπει να εξετάζουν την ηπατική τους λειτουργία, σε τακτά χρονικά διαστήματα, καθώς υπάρχουν αναφορές ότι η ιβουπροφαίνη επηρεάζει, σε μικρό βαθμό, τα ηπατικά ένζυμα.

Εάν οι ηπατικές εξετάσεις αποκλίνουν από τις φυσιολογικές τιμές ή εάν η κλινική εικόνα και τα συμπτώματα υποδηλώνουν ηπατική δυσλειτουργία ή εάν υπάρχουν συγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις (όπως ηωσινοφιλία), τότε συνιστάται διακοπή του προϊόντος.

Ο κίνδυνος υπερδοσολογίας παρακεταμόλης είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με μη κιρρωτική αλκοολική ηπατοπάθεια. Θα πρέπει να δοθεί άμεση ιατρική βοήθεια σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ακόμη και αν ο ασθενής αισθάνεται καλά, λόγω του κινδύνου σοβαρής ηπατικής βλάβης. Σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ίκτερος, ηπατίτιδα με θανατηφόρο έκβαση) έχουν αναφερθεί και σε άλλα ΜΣΑΦ. Έχουν επίσης παρατηρηθεί προβλήματα όρασης σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

Συνιστάται προσοχή εάν η παρακεταμόλη χορηγείται ταυτόχρονα με φλουκλοξακιλλίνη, λόγω αυξημένου κινδύνου μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων (HAGMA), ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, σήψη, υποσιτισμό και άλλες πηγές ανεπάρκειας γλουταθειόνης (π.χ. χρόνιος αλκοολισμός), καθώς και σε εκείνους που χρησιμοποιούν μέγιστες ημερήσιες δόσεις παρακεταμόλης. Συνιστάται στενή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της ουροποιητικής 5-οξοπρολίνης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας τη μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο χρονικό διάστημα που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.2 και γαστρεντερικούς και καρδιαγγειακούς κινδύνους, παρακάτω) καθώς και με τη λήψη των δισκίων με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από ΜΣΑΦ, ειδικά γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση που μπορεί να είναι θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.2 ).

Απαιτείται προσοχή στις ακόλουθες περιπτώσεις:

Διαταραχές του αναπνευστικού Σε ασθενείς που υποφέρουν από βρογχικό άσθμα ή αλλεργική αντίδραση ή έχουν ιστορικό βρογχικού άσθματος ή αλλεργικής αντίδρασης, τα ΜΣΑΦ έχουν αναφερθεί ότι επιτείνουν τον βροχόσπασμο.

Καρδιαγγειακή, νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Η χορήγηση των ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση στην παραγωγή προσταγλανδινών και να επιτείνει τη νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο είναι εκείνοι με μειωμένη νεφρική λειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, αυτοί που λαμβάνουν διουρητικά και οι ηλικιωμένοι. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε αυτούς τους ασθενείς και να λαμβάνεται η

χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 4.3). Οι δύο κύριοι μεταβολίτες της ιβουπροφαίνης αποβάλλονται κυρίως μέσω των ούρων και η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευσή τους, με άγνωστο αποτέλεσμα στην υγεία του ασθενούς. Η νεφρική δυσλειτουργία η οποία προκαλείται από την ιβουπροφαίνη είναι συνήθως αντιστρεπτή.

Ηπατική ανεπάρκεια: Συνιστάται μείωση της δόσης σε ασθενείς που εμφανίζουν σημεία επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ παράγραφο 4.3).

Νεφρική ανεπάρκεια: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3).

Καρδιαγγειακές και εγκεφαλοαγγειακές επιδράσεις Ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και/ή ήπιας έως μέτριας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας πρέπει να παρακολουθούνται λόγω του ότι έχουν αναφερθεί κατακράτηση υγρών, υπέρταση και οίδημα με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ. Θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια λήψης ΜΣΑΦ.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η χρήση της ιβουπροφαίνης, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις (2400 mg ημερησίως) και σε μακροχρόνια θεραπεία, μπορεί να σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου αρτηριακών θρομβωτικών συμβαμάτων (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο) (βλ. παράγραφο 4.4). Συνοπτικά, επιδημιολογικές μελέτες δεν δείχνουν ότι χαμηλή δόση ιβουπροφαίνης (π.χ. ≤1200 mg ημερησίως) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (Κατηγορίας II- III κατά NYHA), εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο θα πρέπει να χορηγείται ιβουπροφαίνη με προσοχή και να αποφεύγονται οι υψηλές δόσεις (2400 mg ημερησίως). Προσοχή απαιτείται και κατά την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα), ειδικά εάν απαιτούνται υψηλές δόσεις ιβουπροφαίνης (2400 mg/ημέρα).

Καρδιαγγειακές, νεφρικές και ηπατικές διαταραχές Η χορήγηση ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση στη σύνθεση προσταγλανδινών και να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αυτής της αντίδρασης είναι όσοι έχουν έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, καρδιακή δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία, όσοι λαμβάνουν διουρητικά και οι ηλικιωμένοι. Η νεφρική λειτουργία αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται

(βλ. παράγραφο 4.3). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε εκείνους τους ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνιστάται μείωση της δόσης σε ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε εκείνους τους ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3).

Γαστρεντερική αιμορραγία, έλκος ή διάτρηση Γαστρεντερική αιμορραγία, εξέλκωση και διάτρηση, τα οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί με όλα τα ΜΣΑΦ σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή προηγούμενο ιστορικό σοβαρών εκδηλώσεων από το γαστρεντερικό.

Ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας, εξέλκωσης ή διάτρησης είναι υψηλότερος με την αύξηση των δόσεων ΜΣΑΦ, σε ασθενείς με ιστορικό έλκους, ιδιαίτερα αν αυτό επιπλέκεται με αιμορραγία ή διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.3) και στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αρχίσουν τη θεραπεία με την ελάχιστη δυνατή δόση. Συνδυασμένη θεραπεία με προστατευτικούς παράγοντες (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή μισοπροστόλη)

μπορεί να χορηγηθεί σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλων φαρμάκων που είναι πιθανό να αυξήσουν τον γαστρεντερικό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με ιστορικό τοξικότητας στον γαστρεντερικό σωλήνα, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι, πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστα κοιλιακά συμπτώματα (ειδικά αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα), ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας.

Πρέπει να εφιστάται η προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα τα οποία θα μπορούσαν να αυξήσουν τον κίνδυνο εξέλκωσης ή αιμορραγίας, όπως από του στόματος κορτικοστεροειδή, αντιπηκτικά όπως η βαρφαρίνη, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (βλ.

παράγραφο 4.5).

Εάν εμφανισθεί αιμορραγία ή έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς που λαμβάνουν σκευάσματα ιβουπροφαίνης, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό νόσου του γαστρεντερικού (ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn), επειδή αυτές οι καταστάσεις μπορεί να επιδεινωθούν (βλ. παράγραφο 4.8), καθώς και σε ασθενείς με πορφυρία και ανεμευλογιά.

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος και νόσοι του συνδετικού ιστού Σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και νόσο του συνδετικού ιστού μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος άσηπτης μηνιγγίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Κατά τη θεραπεία με ΜΣΑΦ έχουν αναφερθεί σπάνια σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, ενίοτε θανατηφόρες, μεταξύ των οποίων απολεπιστική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς φαίνεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων στα αρχικά στάδια της θεραπείας, ενώ η εμφάνιση της αντίδρασης ξεκινά στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντός του πρώτου μήνα της θεραπείας. Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP) σχετιζόμενα με τη χρήση προϊόντων που περιέχουν ιβουπροφαίνη. Η χρήση της ιβουπροφαίνης πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση ενδείξεων και συμπτωμάτων σοβαρών δερματικών αντιδράσεων όπως δερματικού εξανθήματος, βλαβών στους βλεννογόνους ή οποιασδήποτε άλλης ένδειξης υπερευαισθησίας.

Μειωμένη γονιμότητα των γυναικών Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ότι φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη σύνθεση κυκλο-οξυγενάσης/προσταγλανδινών μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή της γονιμότητας στις γυναίκες επηρεάζοντας την ωορρηξία και δεν συνιστώνται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Αυτό είναι αναστρέψιμο με τη διακοπή της θεραπείας. Σε γυναίκες που αντιμετωπίζουν δυσκολίες σύλληψης ή υποβάλλονται σε εξετάσεις για πιθανή υπογονιμότητα, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τερματισμού της λήψης του προϊόντος.

Ασθενείς με έλλειψη αποθεμάτων γλουταθειόνης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας σε ασθενείς με έλλειψη αποθεμάτων γλουταθειόνης, όπως σοβαρά υποσιτισμένοι, ανορεξικοί, άτομα με χαμηλό δείκτη σωματικής μάζας ή άτομα που καταναλώνουν χρόνια μεγάλες ποσότητες αλκοόλ. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε κατάσταση εξάντλησης των αποθεμάτων γλουταθειόνης, όπως σηψαιμία, η χρήση της παρακεταμόλης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταβολικής οξέωσης.

Απόκρυψη συμπτωμάτων υποκείμενων λοιμώξεων Το ALGOFREN COMPOSITUM μπορεί να αποκρύψει συμπτώματα λοίμωξης, οδηγώντας ενδεχομένως σε καθυστερημένη έναρξη της κατάλληλης αγωγής και, επομένως, επιδεινώνοντας την έκβαση της λοίμωξης. Αυτό έχει παρατηρηθεί σε περιστατικά βακτηριακής πνευμονίας της κοινότητας και βακτηριακών επιπλοκών της ανεμευλογιάς. Όταν το ALGOFREN COMPOSITUM χορηγείται για την ανακούφιση από τον πυρετό ή τον πόνο σε σχέση με λοίμωξη, συνιστάται η παρακολούθηση της λοίμωξης. Σε μη νοσοκομειακά περιβάλλοντα, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί γιατρό, εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται.

Κεφαλαλγία επαγόμενη από αναλγητικά Κατά την παρατεταμένη χρήση αναλγητικών μπορεί να εμφανιστεί κεφαλαλγία, η οποία δεν πρέπει να αντιμετωπιστεί με αύξηση της δόσης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο. Επομένως θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το προϊόν αυτό (όπως και οποιαδήποτε άλλα προϊόντα που περιέχουν παρακεταμόλη)

αντενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα που περιέχουν παρακεταμόλη λόγω αυξημένου κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.3.

Συνιστάται προσοχή όταν η παρακεταμόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φλουκλοξακιλλίνη, καθώς η ταυτόχρονη πρόσληψη έχει συσχετιστεί με μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων, ειδικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Το προϊόν αυτό (όπως και οποιαδήποτε άλλα προϊόντα που περιέχουν ιβουπροφαίνη και ΜΣΑΦ) αντενδείκνυται σε συνδυασμό με:

• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, εκτός και εάν έχουν χορηγηθεί από τον γιατρό χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος (όχι άνω των 75 mg ημερησίως), καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.3 . Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει ανταγωνιστικά την επίδραση της χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Αν και υπάρχουν αβεβαιότητες όσον αφορά στην επίδραση αυτών των δεδομένων στην κλινική κατάσταση, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα μείωσης της καρδιοπροστατευτικής δράσης της χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος από την τακτική, μακροχρόνια χρήση της ιβουπροφαίνης. Καμία κλινικά σχετική επίδραση δεν θεωρείται πιθανή όταν γίνεται περιστασιακή χρήση (βλ. παράγραφο 5.1).

• Άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), καθώς αυτά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.3).

Το προϊόν αυτό (όπως και οποιαδήποτε άλλα προϊόντα που περιέχουν παρακεταμόλη) θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με:

• Χλωραμφαινικόλη: Αυξημένη συγκέντρωση χλωραμφαινικόλης στο πλάσμα.

• Χολεστυραμίνη: Η ταχύτητα απορρόφησης της παρακεταμόλης μειώνεται από τη χολεστυραμίνη. Ως εκ τούτου, εάν απαιτείται μέγιστη αναλγησία, η χολεστυραμίνη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται εντός μιας ώρας.

• Μετοκλοπραμίδη και δομπεριδόνη: Η απορρόφηση της παρακεταμόλης αυξάνεται με τη μετοκλοπραμίδη και τη δομπεριδόνη. Ωστόσο, δεν χρειάζεται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση.

• Βαρφαρίνη: Η αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης και άλλων κουμαρινών μπορεί να ενισχυθεί από την παρατεταμένη τακτική χρήση παρακεταμόλης με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η περιστασιακή χρήση δεν έχει καμία σημαντική επίδραση.

• Προβενεσίδη: Η προβενεσίδη μπορεί να μειώσει τη νεφρική απέκκριση και να αυξήσει τα επίπεδα της παρακεταμόλης στο πλάσμα.

• Φλουκλοξακιλλίνη: Η ταυτόχρονη πρόσληψη έχει συσχετιστεί με μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων, ειδικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Σαλικυλαμίδη: Η σαλικυλαμίδη ενδέχεται να παρατείνει τον χρόνο ημιζωής (t½) της αποβολής της παρακεταμόλης.

• Επαγωγείς των ηπατικών ενζύμων (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη.

πριμιδόνη, βαλσαμόχορτο κλπ): Κατά την ταυτόχρονη λήψη αυξάνεται ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης.

• Bαρβιτουρικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά: Ασθενείς που παίρνουν βαρβιτουρικά ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να εμφανίσουν διαταραχές μεταβολισμού υψηλών δόσεων παρακεταμόλης και να αυξηθεί ο χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα.

• Αλκοόλ: Η χρόνια χρήση αλκοόλ μπορεί να αυξήσει την ηπατοτοξικότητα της παρακεταμόλης σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

• Φαινυτοΐνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινυτοΐνης μπορεί να οδηγήσει στη μείωση της αποτελεσματικότητας της παρακεταμόλης και σε αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαινυτοΐνη πρέπει να αποφεύγουν υψηλές και/ή χρόνιες δόσεις παρακεταμόλης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις ηπατοτοξικότητας.

• Από του στόματος στεροειδικά αντισυλληπτικά: Χρόνια λήψη από του στόματος στεροειδικών αντισυλληπτικών επηρεάζει τα ηπατικά ένζυμα και μπορεί να εμποδίσει την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων στο πλάσμα αυξάνοντας τον μεταβολισμό πρώτης διόδου ή την αποβολή.

• Φάρμακα που μειώνουν τη γαστρική κένωση (π.χ. προπανθελίνη, αντικαταθλιπτικά με αντιχολινεργικές ιδιότητες και ναρκωτικά αναλγητικά): Μειώνεται η απορρόφηση παρακεταμόλης.

• Ζιδοβουδίνη και κοτριμοξαζόλη: Έχει παρατηρηθεί σοβαρή ηπατοτοξικότητα μετά τη χρήση παρακεταμόλης σε ασθενή που λάμβανε ζιδοβουδίνη και κοτριμοξαζόλη.

• Ισονιαζίδη ή άλλα αντιφυματικά φάρμακα: Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά ηπατοτοξικότητας, από παρακεταμόλη, σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ισονιαζίδη ή άλλα αντιφυματικά φάρμακα.

Το προϊόν αυτό (όπως και οποιαδήποτε άλλα προϊόντα που περιέχουν ιβουπροφαίνη και ΜΣΑΦ) θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με:

• Αντιπηκτικά: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τη δράση των αντιπηκτικών, π.χ.

βαρφαρίνη. Σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας, συνιστάται παρακολούθηση της κατάστασης της πήξης γιατί η ιβουπροφαίνη επηρεάζει τον INR. Μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, κυρίως του γαστρεντερικού σωλήνα.

• Αντιυπερτασικά: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν τη δράση αυτών των φαρμάκων. Σε ορισμένους ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένοι ασθενείς ή ηλικιωμένοι ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία), η συγχορήγηση ενός αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή αγγειοτενσίνης ΙΙ με παράγοντες που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν μια κοξίμπη ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Συνεπώς, ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους.

Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και πρέπει επίσης να επιδεικνύεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της συγχορηγούμενης θεραπείας και περιστασιακά από εκεί και έπειτα. Τα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας των ΜΣΑΦ.• Αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs): Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.4.

• Αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία επηρεάζουν την ηπατική λειτουργία.

• Καρδιακές γλυκοσίδες: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να επιδεινώσουν την καρδιακή ανεπάρκεια, να μειώσουν τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης (GFR) και να αυξήσουν τα επίπεδα των γλυκοσιδών στο πλάσμα.

• Κυκλοσπορίνη: Αυξημένος κίνδυνος νεφροτοξικότητας με ΜΣΑΦ.

• Κορτικοστεροειδή: Αυξημένος κίνδυνος εξέλκωσης ή αιμορραγίας του γαστρεντερικού.

• Διουρητικά: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να ελαττώσουν τη δράση των διουρητικών. Τα διουρητικά ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας από τα ΜΣΑΦ. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένοι ασθενείς ή ηλικιωμένοι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία), η ταυτόχρονη χρήση ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ανταγωνιστή αγγειοτασίνης ΙΙ με ένα αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης μπορεί να

οδηγήσει σε περαιτέρω βλάβη της νεφρικής λειτουργίας και έως και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό είναι συνήθως αναστρέψιμο. Ένας τέτοιος συνδυασμός θα πρέπει, συνεπώς, να χρησιμοποιείται μόνο με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να πίνουν επαρκείς ποσότητες υγρών, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας για το διάστημα αμέσως μετά την έναρξη της συνδυαστικής θεραπείας.

• Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να ελαττώσουν την αποβολή του λιθίου.

• Μεθοτρεξάτη: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να ελαττώσουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης.

• Μιφεπριστόνη: Τα ΜΣΑΦ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για 8-12 ημέρες μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνης, καθώς τα ΜΣΑΦ μπορεί να ελαττώσουν τη δράση της.

• Κινολόνες: Δεδομένα σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο σπασμών που σχετίζονται με αντιβιοτικά τύπου κινολόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ και κινολόνες ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης σπασμών.

• Τακρόλιμους: Όταν τα ΜΣΑΦ χορηγούνται μαζί με τακρόλιμους μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας.

• Ζιδοβουδίνη: Όταν τα ΜΣΑΦ χορηγούνται μαζί με ζιδοβουδίνη μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας. Υπάρχουν στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο αιμάρθρων και αιματώματος σε HIV(+) αιμορροφιλικούς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ζιδοβουδίνη και ιβουπροφαίνη.

• 5-υδροξυ-ινδολοξικό οξύ(5HΙAA): Η παρακεταμόλη μπορεί να επηρεάσει τον προσδιορισμό του 5HΙAA στις εργαστηριακές εξετάσεις ούρων και να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα.

Συνιστάται η αποφυγή λήψης παρακεταμόλης αρκετές ώρες πριν τη συλλογή δείγματος ούρων.

• Σουλφονυλουρίες: Υπήρξαν σπάνιες αναφορές υπογλυκαιμίας σε ασθενείς υπό θεραπεία με σουλφονυλουρίες που λάμβαναν ιβουπροφαίνη.

• Αμινογλυκοσίδες: Τα ΜΣΑΦ ενδέχεται να ελαττώσουν την απέκκριση των αμινογλυκοσιδών.

• Αναστολείς CYP2C9 (π.χ. βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη): Η ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφαίνης με αναστολείς του CYP2C9 μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην ιβουπροφαίνη (υπόστρωμα του CYP2C9). Σε μια μελέτη με βορικοναζόλη και φλουκοναζόλη (αναστολείς CYP2C9), καταδείχθηκε αυξημένη έκθεση S(+)-ιβουπροφαίνης κατά περίπου 80 έως 100%. Θα πρέπει να γίνεται μείωση της δόσης της ιβουπροφαίνης όταν χορηγούνται ταυτόχρονα ισχυροί αναστολείς του CYP2C9, ιδιαίτερα όταν υψηλές δόσεις ιβουπροφαίνης χορηγούνται με βορικοναζόλη ή φλουκοναζόλη.

• Gingko biloba: Το Ginkgo biloba ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας με ΜΣΑΦ.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του προϊόντος αυτού σε ανθρώπους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων από εγκύους δεν υποδεικνύει ούτε δυσμορφική ούτε εμβρυϊκή / νεογνική τοξικότητα. Από επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τη νευροανάπτυξη των παιδιών που έχουν εκτεθεί σε παρακεταμόλη εντός της μήτρας δεν προκύπτουν αδιαμφισβήτητα δεδομένα. Αν η χρήση της παρακεταμόλης κριθεί κλινικά απαραίτητη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Ωστόσο, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα και με τη μικρότερη δυνατή συχνότητα.

Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την εγκυμοσύνη και/ή την εμβρυική ανάπτυξη. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής και καρδιακής δυσπλασίας και γαστροσχιστίας μετά από τη χρήση ενός αναστολέα σύνθεσης προσταγλανδίνης στην αρχή της εγκυμοσύνης. Ο απόλυτος κίνδυνος για καρδιαγγειακή δυσπλασία αυξήθηκε από λιγότερο από 1% σε περίπου 1,5%. Ο κίνδυνος πιστεύεται ότι αυξάνεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ζώα, η χορήγηση ενός αναστολέα σύνθεσης προσταγλανδινών έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση και εμβρυική θνησιμότητα. Επιπλέον, αυξημένα περιστατικά διαφόρων δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, έχουν αναφερθεί σε ζώα που έλαβαν αναστολέα σύνθεσης προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της οργανογενετικής περιόδου.

Από την 20ή εβδομάδα της κύησης και μετά, η χρήση ιβουπροφαίνης μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο ως αποτέλεσμα νεφρικής δυσλειτουργίας του εμβρύου. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή. Επιπλέον, υπήρξαν αναφορές στένωσης του αρτηριακού πόρου μετά από θεραπεία στο δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες από τις οποίες υποχώρησαν μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Επομένως, κατά το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η ιβουπροφαίνη δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν η ιβουπροφαίνη χρησιμοποιείται από γυναίκα που προσπαθεί να συλλάβει ή κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης, η δόση θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν πιο χαμηλή και η διάρκεια της θεραπείας να είναι όσο το δυνατόν πιο σύντομη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προγεννητικής παρακολούθησης για

ολιγοϋδράμνιο και στένωση του αρτηριακού πόρου μετά από έκθεση σε ιβουπροφαίνη για αρκετές ημέρες από την 20ή εβδομάδα της κύησης και μετά. Η ιβουπροφαίνη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εντοπιστεί ολιγοϋδράμνιο ή στένωση του αρτηριακού πόρου.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, όλοι οι αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε:

- καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρόωρη στένωση/σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση)

- νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραπάνω)

τη μητέρα και το νεογνό, στο τέλος της εγκυμοσύνης, σε:

- πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, μια αντισυσσωματωτική δράση που μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και σε πολύ χαμηλές δόσεις,

- αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με αποτέλεσμα καθυστερημένο ή παρατεταμένο τοκετό.

Συνεπώς, η ιβουπροφαίνη αντενδείκνυται κατά το 3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Επομένως, εάν αυτό είναι δυνατό, η χρήση αυτού του προϊόντος πρέπει να αποφεύγεται κατά τους πρώτους έξι μήνες της εγκυμοσύνης και αντενδείκνυται στους τελευταίους τρεις μήνες της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Η ιβουπροφαίνη και οι μεταβολίτες της μπορούν να περάσουν σε πολύ μικρές ποσότητες (0,0008% της μητρικής δόσης) στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν γνωστές βλαβερές συνέπειες στα βρέφη.

Η παρακεταμόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και έχει ανιχνευτεί σε συγκεντρώσεις με αναλογία 1:1 με αυτές του πλάσματος, αλλά δεν φαίνεται να έχει δυσμενείς επιδράσεις στο βρέφος όταν χορηγείται σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα.

Ως εκ τούτου, δεν είναι απαραίτητη η διακοπή του θηλασμού για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση του εν λόγω προϊόντος.

Γονιμότητα Η χρήση του προϊόντος μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που έχουν δυσκολίες σύλληψης ή που

υποβάλλονται σε εξετάσεις υπογονιμότητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Μετά τη λήψη ΜΣΑΦ είναι δυνατό να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, νωθρότητα, κόπωση και οπτικές διαταραχές. Σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς δεν θα πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι κλινικές δοκιμές προϊόντων συνδυασμού παρακεταμόλης και ιβουπροφαίνης δεν κατέδειξαν άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από εκείνες για την ιβουπροφαίνη ή την παρακεταμόλη ξεχωριστά.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από το γαστρεντερικό. Παρατηρούνται κυρίως ναυτία, διάρροια, έμετος, πονοκέφαλος και ζάλη. Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην ακόλουθη συχνότητα εμφάνισης: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Όχι συχνές Αντιδράσεις υπερευαισθησίας με κνίδωση και κνησμό.

Συχνές Εμβοές.

Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η χρήση της ιβουπροφαίνης ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις (2400 mg ημερησίως) και σε μακροχρόνια θεραπεία μπορεί να συσχετίζεται με μια μικρή αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών συμβάντων (για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο – βλ. παράγραφο 4.4).

• Δέρμα: Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά από θεραπεία με ιβουπροφαίνη. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν μη ειδική αλλεργική αντίδραση και αναφυλαξία.

Σε ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα του ανοσοποιητικού (π.χ. ερυθηματώδης λύκος και νοσήματα σχετιζόμενα με τον συνδετικό ιστό), έχουν αναφερθεί συμπτώματα άσηπτης μηνιγγίτιδας όπως πόνος στον αυχένα (stiff neck), πονοκέφαλος, ναυτία, έμετος, πυρετός και κρίσεις άσθματος.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά με αιμορραγία (π.χ. επίσταξη, μηνορραγία) για τα οποία όμως δεν έχει επιβεβαιωθεί η συσχέτιση με το φάρμακο.

Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν μεταβολή στη θερμοκρασία του σώματος και αϋπνία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία μπορεί να είναι αποτέλεσμα μιας ακούσιας ή εκούσιας λήψης μεγάλης ποσότητας παρακεταμόλης ή παρατεταμένης λήψης υψηλών δόσεων. Οι συνέπειες μπορεί να είναι πολύ σοβαρές. Η δια μιας λήψη 10 έως 15 g παρακεταμόλης από ενήλικες μπορεί να προκαλέσει βαριά ηπατοκυτταρική νέκρωση και σπανιότερα νεφρική σωληναριακή νέκρωση.

Βαριά θανατηφόρα βλάβη συνήθως επέρχεται με τη λήψη άνω των 25 g. Η λήψη 5 g παρακεταμόλης ή περισσότερο μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική βλάβη, εάν ο ασθενής έχει έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

• Λαμβάνει μακροχρόνια θεραπεία με καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, ριφαμπικίνη, υπερικό (βαλσαμόχορτο/St John’s Wort) ή άλλα φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα.

• Καταναλώνει τακτικά αλκοόλ σε ποσότητες μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες.

• Είναι πιθανό να έχει μειωμένη γλουταθειόνη, π.χ. διατροφικές διαταραχές, κυστική ίνωση, λοίμωξη HIV, ασιτία, καχεξία.

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας εμφανίζονται εντός 24 ωρών και εξελίσσονται σε βαρύτητα. Περιλαμβάνουν ναυτία, εμέτους, ανορεξία, απώλεια χρώματος, υπεριδρωσία, λήθαργο, κοιλιακό άλγος. Η ηπατική βλάβη μπορεί να εμφανισθεί και 4 έως 6 ημέρες μετά τη λήψη ή και νωρίτερα (12-48 ώρες), ενώ συνήθως φθάνει στο μέγιστο της βαρύτητάς της στις 3 με 4 ημέρες από τη λήψη. Μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ηπατική ανεπάρκεια με εγκεφαλοπάθεια, κώμα και θάνατο. Μπορεί επίσης να αναπτυχθούν οξέωση, οίδημα εγκεφάλου, αιμορραγία, υπογλυκαιμία ή διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης, υπόταση, λοίμωξη και νεφρική ανεπάρκεια.

Εργαστηριακώς αναπτύσσεται υπερτρανσαμινασαιμία, υπερχολερυθριναιμία και παράταση του χρόνου προθρομβίνης που αποτελεί αξιόπιστο δείκτη της εξέλιξης της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Μπορεί να εμφανισθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια από οξεία σωληναριακή νέκρωση, η οποία υποδηλώνεται έντονα από οσφυϊκό πόνο, αιματουρία και πρωτεϊνουρία, ακόμη και χωρίς την ύπαρξη ηπατικής βλάβης. Επίσης μπορεί να εμφανισθούν βλάβες του μυοκαρδίου και παγκρεατίτις.

Η πιθανότητα της τοξικής επιδράσεως αυξάνει στους αλκοολικούς, σε αυτούς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία επάγουν τα ενζυμικά συστήματα του ήπατος και τους καχέκτες.

Η τοξικότητα της παρακεταμόλης οφείλεται στην παραγωγή ενός εκ των μεταβολιτών της, της Ν-ακετυλ-ρ-βενζοκινονεϊμίνης (NABQI), η οποία αδρανοποιείται με σύνδεση με γλουταθειόνη και αποβάλλεται συνεζευγμένη με μερκαπτοπουρίνη και κυστεΐνη. Στις περιπτώσεις υπερδοσολογίας τα αποθέματα της γλουταθειόνης εξαντλούνται και η ελεύθερη NABQI ενώνεται με θειοϋδρυλικές ομάδες στα ηπατοκύτταρα, τα οποία έτσι καταστρέφονται.

Αντιμετώπιση Ουσίες, όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη και η μεθειονίνη, οι οποίες επανορθώνουν τα αποθέματα της γλουταθειόνης, χρησιμοποιούνται ως αντίδοτα στη δηλητηρίαση από παρακεταμόλη. Η Ν- ακετυλοκυστεΐνη μπορεί να δώσει κάποιου βαθμού προστασία ακόμα και μετά από 16 ώρες.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να γίνεται αμέσως και στο νοσοκομείο, ακόμα και αν απουσιάζουν τα συμπτώματα, διότι υπάρχει ο κίνδυνος καθυστερημένης ηπατικής βλάβης. Η γαστρική πλύση όταν εκτελείται εντός 2 ωρών από της λήψεως απομακρύνει εκ του στομάχου τα υπολείμματα του φαρμάκου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα εμποδίζει την

απορρόφηση της παρακεταμόλης από το έντερο. Η εφαρμογή γενικών μέτρων υποστήριξης είναι απαραίτητη. Η χορήγηση του αντιδότου αρχίζει αμέσως, εφόσον η ληφθείσα δόση είναι πάνω από 125 mg/kg Β.Σ. για τους ενήλικες και πάνω από 200 mg/kg Β.Σ. για τα παιδιά και συνεχίζεται ή όχι ανάλογα με τα αποτελέσματα των μετρήσεων των επιπέδων της παρακεταμόλης στο πλάσμα. Πριν την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να ληφθεί δείγμα αίματος για τον προσδιορισμό της παρακεταμόλης στο πλάσμα, όσο το δυνατόν συντομότερα.

Η μέτρηση των επιπέδων πρέπει να γίνεται 4 ώρες μετά τη λήψη και να έχει γίνει μέχρι 16 ώρες απ’ αυτή. Οι τιμές των επιπέδων παρακεταμόλης στο πλάσμα του ασθενούς συγκρίνονται με ένα προτυποποιημένο νομόγραμμα των επιπέδων προς τον χρόνο από τη λήψη (βλ. Σχήμα 1). Η χορήγηση του αντιδότου χρειάζεται εάν τα επίπεδα του ασθενούς είναι πάνω από την γραμμή κινδύνου. Οι συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο πλάσμα σχετίζονται με τη σοβαρότητα της ηπατικής βλάβης. Επίπεδα άνω των 300 μg/ml 4 ώρες μετά τη λήψη είναι ενδεικτικά ανάπτυξης σοβαρής βλάβης. Επίπεδα κάτω των 150 μg/ml σημαίνουν ότι η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής βλάβης είναι απίθανη.

Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη χορηγείται από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Παρά το ότι είναι πιο αποτελεσματική όταν η χορήγησή της αρχίζει εντός 8 ωρών από της λήψεως, πρέπει να χορηγείται και αν ακόμη έχουν παρέλθει 24 ώρες από τη λήψη.

Ενδοφλεβίως χορηγούνται αρχικώς 150 mg/kg Β.Σ. διαλυμένα σε 200 ml γλυκόζης 5% σε έγχυση 15-20 λεπτών, ακολουθούμενα από έγχυση 50 mg/kg Β.Σ. σε 500 ml γλυκόζης 5% τις επόμενες 4 ώρες και μετά 100 mg/kg Β.Σ. σε 1000 ml γλυκόζης 5% για τις επόμενες 16 ώρες.

Συνολικός χρόνος χορήγησης 20 ώρες. Εάν εμφανισθεί αναφυλακτική αντίδραση αντιμετωπίζεται με αντιϊσταμινικά και η χορήγηση της Ν-ακετυλοκυστεΐνης μπορεί να συνεχισθεί με χαμηλότερο ρυθμό.

Από του στόματος χορηγούνται αρχικώς 140 mg/kg Β.Σ. και εν συνεχεία 70 mg/kg Β.Σ. κάθε 4 ώρες για 17 φορές (συνολική διάρκεια θεραπείας 72 ώρες).

Η μεθειονίνη πρέπει να χορηγείται το αργότερο 10 ώρες μετά τη λήψη, διαφορετικά η αποτελεσματικότητά της μειώνεται. Χορηγούνται από του στόματος 2,5 g κάθε 4 ώρες και για 4 φορές.

Εάν τα εντωμεταξύ μετρηθέντα επίπεδα της παρακεταμόλης είναι κάτω από το όριο κινδύνου, διακόπτεται η χορήγηση του αντιδότου. Η αποτυχία της αγωγής με αντίδοτα είναι ένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος.

Συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο πλάσμα 4000 Αρχή του νομογράμματος 500 Κατώτερο όριο πιθανού κινδύνου 3000 Κατώτερο όριο υψηλού κινδύνου 2000 300 1300 200 1000 30 5 μmol/L μg/mL 4 8 12 16 20 24 28 Ώρες μετά τη λήψη Σχήμα 1: Κατά RUMACK MATTHEW νομόγραμμα προσδιορισμού του κινδύνου ηπατοκυτταρικής βλάβης σύμφωνα με τις συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο πλάσμα.

Ισχύει μόνο για εφάπαξ λήψη παρακεταμόλης. Για τα άτομα υψηλού κινδύνου, ο κίνδυνος αρχίζει ήδη από τη συνεχή γραμμή.

Συμπτώματα Η τοξικότητα από υπερδοσολογία της ιβουπροφαίνης εξαρτάται από την ποσότητα του φαρμάκου και το διάστημα που μεσολαβεί από την ώρα της κατάποσης. Οι αντιδράσεις διαφέρουν από άτομο σε άτομο. Όχι συχνά έχουν αναφερθεί σοβαρή τοξικότητα και θάνατος.

Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν σημαντικές ποσότητες ιβουπροφαίνης θα εκδηλώσουν τα συμπτώματα μέσα σε 4 έως 6 ώρες.

Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα από υπερδοσολογία είναι κοιλιακός πόνος, ναυτία, έμετος, λήθαργος και υπνηλία, ενώ πιο σπάνια αναφέρεται διάρροια. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνια νυσταγμός, υποθερμία και αιμορραγία του γαστρεντερικού. Συμπτώματα από το ΚΝΣ περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, εμβοές, καταστολή, νωθρότητα και σπασμούς. Μεταβολική οξέωση, κώμα, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και άπνοια μπορεί να συμβεί κυρίως σε πολύ μικρά παιδιά. Τοξικότητα του καρδιαγγειακού που περιλαμβάνει υπόταση, βραδυκαρδία, ταχυκαρδία και πτερυγισμό έχει αναφερθεί. Επίσης, έχουν αναφερθεί ηπατική βλάβη, περιστασιακά διέγερση, αποπροσανατολισμός, αναπνευστική καταστολή και κυάνωση. Είναι πιθανή η επιδείνωση του άσθματος σε ασθματικούς.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ιβουπροφαίνη. Η αντιμετώπιση της οξείας τοξικότητας είναι καταρχήν συμπτωματική και υποστηρικτική.

Περιλαμβάνει τη διασφάλιση ανοικτού αεραγωγού και την παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας και των ζωτικών σημείων μέχρι τη σταθεροποίηση. Μπορεί να χρειαστεί αντιμετώπιση της υπότασης, οξέωσης και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Μπορεί να χρειαστεί πλύση στομάχου, η οποία συνιστάται μόνο εντός 60 λεπτών από την κατάποση μιας δόσης που απειλεί τη ζωή. Η πρόκληση εμέτου είναι πολύ αποτελεσματική εάν προκληθεί έως 30 λεπτά μετά την κατάποση όπως και η χορήγηση ενεργού άνθρακα εάν ο ασθενής παρουσιαστεί εντός 1 ώρας από την κατάποση της δυνητικά τοξικής ποσότητας. Θα πρέπει να χορηγούνται βρογχοδιαστολείς για το άσθμα. Επειδή το φάρμακο είναι όξινο και εκκρίνεται στα ούρα, είναι θεωρητικά ευεργετικό να χορηγούνται αλκάλια και να προκαλείται διούρηση.

Εάν είναι συχνοί ή παρατεταμένοι, οι σπασμοί πρέπει να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια διαζεπάμη ή λοραζεπάμη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά - Παρακεταμόλη, συνδυασμοί εξαιρουμένων ψυχοληπτικών, κωδικός ATC: N02BE51.

Οι φαρμακολογικές ιδιότητες της ιβουπροφαίνης και της παρακεταμόλης διαφέρουν ως προς τον μηχανισμό δράσης. Ο συνδυασμός τους έχει συνεργιστική δράση, η οποία οδηγεί σε μεγαλύτερη αναλγησία και αντιπυρετική δράση από ό,τι οι δύο δραστικές ουσίες ξεχωριστά.

Η ιβουπροφαίνη είναι ένα παράγωγο του προπιονικού οξέος με αναλγητική, αντιφλεγμονώδη και αντιπυρετική δράση. Είναι ένα ΜΣΑΦ που έχει δείξει την αποτελεσματικότητά του σε κοινά πειραματικά ζωικά μοντέλα φλεγμονής, μέσω αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες ευαισθητοποιούν τις αντιαλγαισθητικές απολήξεις των προσαγωγών νεύρων σε μεσολαβητές, όπως η βραδυκινίνη. Η ιβουπροφαίνη προκαλεί συνεπώς μια αναλγητική δράση μέσω της περιφερικής αναστολής του ισοενζύμου κυκλο- ξυγενάση-2 (COX-2), με επακόλουθη μείωση της ευαισθητοποίησης των απολήξεων των προσαγωγών νεύρων. Η ιβουπροφαίνη έχει επίσης δείξει ότι αναστέλλει την επαγόμενη μετανάστευση λευκοκυττάρων στις φλεγμονώδεις περιοχές. Η ιβουπροφαίνη έχει αξιοσημείωτη δράση εντός του νωτιαίου μυελού, η οποία οφείλεται εν μέρει στην αναστολή του COX. Η αντιπυρετική δράση της ιβουπροφαίνης προέρχεται από την κεντρική αναστολή των προσταγλανδινών στον υποθάλαμο. Η ιβουπροφαίνη αναστέλλει αναστρέψιμα τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων. Στον άνθρωπο, η ιβουπροφαίνη μειώνει τον φλεγμονώδη πόνο, τα οιδήματα και τον πυρετό.

Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ιβουπροφαίνη πιθανόν να αναστέλλει την επίδραση των χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Σε μια μελέτη, όταν χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση 400 mg ιβουπροφαίνης εντός 8 ωρών πριν ή εντός 30 λεπτών μετά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος άμεσης αποδέσμευσης (81 mg), παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο σχηματισμό θρομβοξανών ή παρατηρήθηκε συσσώρευση αιμοπεταλίων. Παρ’ όλα αυτά, οι περιορισμοί των στοιχείων αυτών και η αβεβαιότητα όσον αφορά την ισχύ ex vivo δεδομένων στην κλινική κατάσταση υποδηλώνουν ότι δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα όσον αφορά την τακτική χρήση της ιβουπροφαίνης και δεν θεωρείται πιθανή κλινικά σημαντική δράση όσον αφορά στην περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Η παρακεταμόλη αποτελεί τον κύριο ενεργό μεταβολίτη της φαινακετίνης, αλλά στερείται των παρενεργειών της. Έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες παρόμοιες με αυτές του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και ασθενείς αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Είναι ασθενής αναστολέας της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών, αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι είναι πιο αποτελεσματική κατά των ενζύμων του ΚΝΣ από αυτά της περιφέρειας. Η αντιπυρετική της δράση οφείλεται σε άμεση επίδραση στα υποθαλαμικά θερμορρυθμιστικά κέντρα. Ο μηχανισμός της αναλγητικής δράσης της δεν είναι γνωστός.

Εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη δοσολογία δεν επιδρά στο καρδιαγγειακό ή στο αναπνευστικό σύστημα. Σε αντίθεση με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η παρακεταμόλη δεν επηρεάζει τον χρόνο προθρομβίνης, δεν έχει αντιαιμοπεταλιακή δράση και δεν προκαλεί εξελκώσεις στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η αντιφλεγμονώδης δράση της είναι ακόμη υπό έρευνα.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της ιβουπροφαίνης και της παρακεταμόλης έχει καταδειχθεί για πόνο που συνδέεται με πονοκέφαλο, πονόδοντο, δυσμηνόρροια και για τον πυρετό.

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με πόνο και πυρετό που σχετίζεται με κρυολόγημα και γρίπη καθώς και σε πόνους, όπως πονόλαιμο, μυϊκούς πόνους ή τραυματισμό του μαλακού ιστού και οσφυαλγία.

Αυτό το προϊόν είναι ιδιαίτερα κατάλληλο σε περιπτώσεις που απαιτείται ισχυρότερη ανακούφιση από τον πόνο σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται με λήψη 400 mg ιβουπροφαίνης ή 1000 mg παρακεταμόλης ξεχωριστά μόνο, και ταχύτερη ανακούφιση από τον πόνο σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται με τη λήψη μόνο ιβουπροφαίνης.

Τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης σε οξύ μετεγχειρητικό πονόδοντο. Οι μελέτες δείχνουν ότι:

• Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg παρέχουν πιο αποτελεσματική ανακούφιση από τον πόνο από ό,τι η παρακεταμόλη 1000 mg (p<0,0001) και ιβουπροφαίνη 400 mg (p<0,05), η οποία είναι κλινικά και στατιστικά σημαντική.

• Τα δισκία έχουν ταχεία έναρξη δράσης με «επιβεβαιωμένη αισθητή ανακούφιση από τον πόνο» που επιτεύχθηκε σε διάμεσο χρονικό διάστημα 15,6 λεπτών (δόση ενός δισκίου) ή 18,3 λεπτών (δόση 2 δισκίων). Η έναρξη της δράσης ήταν σημαντικά ταχύτερη από ό,τι με την ιβουπροφαίνη 200 mg (30,1 λεπτά, p<0,001), την ιβουπροφαίνη 400 mg (23,8 λεπτά, p = 0,0015) και την παρακεταμόλη 500 mg (23,7 λεπτά, p=0,0001). Η «ουσιαστική ανακούφιση από τον πόνο» για τα δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg επιτεύχθηκε σε διάμεσο χρονικό διάστημα 39,3 λεπτών (δόση ενός δισκίου) ή 44,6 λεπτών (δόση δύο δισκίων), η οποία ήταν σημαντικά πιο γρήγορη από ό,τι με την ιβουπροφαίνη 200 mg (80,0 λεπτά, p<0,0001), την ιβουπροφαίνη των 400 mg (70,5 λεπτά, p<0,0001) την παρακεταμόλη 500 mg (50,4 λεπτά, p=0,001) και την παρακεταμόλη 1000 mg (45,6 λεπτά, p<0,05).

• Η διάρκεια της αναλγησίας ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (8,4 ώρες) σε σύγκριση με την παρακεταμόλη των 500 mg (4 ώρες, p<0,0001) ή των 1000 mg (5,2 ώρες, p<0,0001).

• Η συνολική αξιολόγηση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης έδειξε υψηλά επίπεδα ικανοποίησης καθώς το 88,0% εξ αυτών βαθμολόγησαν τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg ως «καλά», «πολύ καλά» ή «εξαιρετικά» στην επίτευξη της ανακούφισης από τον πόνο. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg είχαν σημαντικά καλύτερες επιδόσεις σε σύγκριση με την ιβουπροφαίνη 200 mg, την παρακεταμόλη 500 mg και την παρακεταμόλη 1000 mg (p<0,001 σε όλες τις περιπτώσεις).Μία δόση ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg παρέχει

αποτελεσματικότερη ανακούφιση από τον πόνο σε σύγκριση με έναν συνδυασμό παρακεταμόλης 1000 mg/φωσφορικής κωδεΐνης 30 mg (p=0,0001) και έχει δειχθεί ότι δεν είναι κατώτερη σε σύγκριση με συνδυασμό ιβουπροφαίνης 400 mg/φωσφορικής κωδεΐνης 25,6 mg.

Έχουν διεξαχθεί άλλες τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με τον συνδυασμό, χρησιμοποιώντας ως μοντέλο οξέος πόνου τον μετεγχειρητικό οδοντικό πόνο. Οι μελέτες δείχνουν ότι:

• Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg παρέχουν αποτελεσματικότερη ανακούφιση από τον πόνο σε σύγκριση με την παρακεταμόλη 1000 mg (p<0,0001) και την ιβουπροφαίνη 400 mg (p<0,05).

• Η διάρκεια της αναλγησίας ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg (9,1 ώρες) σε σύγκριση με την παρακεταμόλη 500 mg (4 ώρες) ή 1000 mg (5,2 ώρες).

• Η συνολική αξιολόγηση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης από τους συμμετέχοντες έδειξε υψηλά επίπεδα ικανοποίησης, καθώς το 93,2% εξ αυτών βαθμολόγησαν τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg ως «καλά», «πολύ καλά» ή «εξαιρετικά» στην επίτευξη ανακούφισης από τον πόνο. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg είχαν σημαντικά καλύτερες επιδόσεις σε σύγκριση με την παρακεταμόλη 500 mg και 1000 mg (p<0,0001).

Έχει διεξαχθεί μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg για τη θεραπεία του χρόνιου πόνου στο γόνατο. Η μελέτη έδειξε ότι:

• Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg παρέχουν αποτελεσματικότερη ανακούφιση από τον πόνο σε σύγκριση με την παρακεταμόλη 1000 mg σε βραχυχρόνια (p<0,01) και μακροχρόνια θεραπεία (p<0,01).

• Η συνολική αξιολόγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg από τους συμμετέχοντες έδειξε υψηλά επίπεδα ικανοποίησης, καθώς το 60,2% εξ αυτών βαθμολόγησαν το προϊόν ως «καλό» ή «εξαιρετικό» ως μακροχρόνια θεραπεία για τον πόνο στο γόνατο. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg/500 mg είχαν σημαντικά καλύτερες επιδόσεις σε σύγκριση με την παρακεταμόλη 1000 mg (p<0,001).

• Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg παρέχουν αποτελεσματικότερη ανακούφιση από τον πόνο σε σύγκριση με έναν συνδυασμό παρακεταμόλης 1000 mg/φωσφορικής κωδεΐνης 30 mg (p<0,0001) και έναν συνδυασμό ιβουπροφαίνης 400 mg/φωσφορικής κωδεΐνης 25,6 mg (p=0.0001).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απορρόφηση της παρακεταμόλης όταν χορηγείται από το στόμα είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 30-60 λεπτά μετά την κατάποση με άδειο στομάχι. Στις περιπτώσεις όπου τα δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg ελήφθησαν με τροφή, τα μέγιστα επίπεδα παρακεταμόλης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα και καθυστερημένα κατά ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 55 λεπτών, αλλά ο συνολικός βαθμός της απορρόφησης ήταν ισοδύναμος.

Κατανομή Η παρακεταμόλη κατανέμεται ταχέως σε όλους τους ιστούς.

Οι συγκεντρώσεις είναι συγκρίσιμες στο αίμα, το πλάσμα και τη σίελο. Οι συνηθισμένες αναλγητικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι 5-20 μg/ml. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει καλή συγγένεια μεταξύ της συγκέντρωσής της στο πλάσμα και στο αναλγητικό αποτέλεσμά της. Η σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή, όμως κυμαίνεται μεταξύ 20% και 50% σε τοξικές συγκεντρώσεις.

Διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα.

Βιομετασχηματισμός Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Οι 2 πιο σημαντικές οδοί μεταβολισμού είναι η σύζευξη για τον σχηματισμό γλυκουρονιδίων και θειικών ενώσεων, με τη μορφή των οποίων αποβάλλεται στα ούρα.

Αυτός ο δεύτερος τρόπος κορέννυται ταχέως αν χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές.

Ελάχιστη ποσότητα (περίπου 4%) μεταβολίζεται μέσω πολλαπλής–λειτουργίας οξειδασών του ήπατος και των νεφρών προς τον υδροξυλιωμένο μεταβολίτη Ν-ακετυλ-ρ-βενζοκινονεϊμίνη (NABQI) που είναι τοξικός για τα κύτταρα, αλλά, υπό τις συνιστώμενες δόσεις, αδρανοποιείται από τη γλουταθειόνη και αποβάλλεται συζευγμένος με μερκαπτοπουρίνη και κυστεΐνη.

Αποβολή Το 90% της καταποθείσης δόσης αποβάλλεται σε 24 ώρες μέσω των νεφρών κυρίως ως γλυκουρονίδια (60-80%) ή όξινος θειικός εστέρας (20-30%).

Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο.

Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 1-4 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική ανεπάρκεια: Σε περίπτωση κάθαρσης κρεατινίνης <10 ml/min, η αποβολή της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της επιβραδύνεται.

Ηπατική ανεπάρκεια: Σύμφωνα με τα νεώτερα δεδομένα, δεν φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα τον μεταβολισμό της παρακεταμόλης.

Ηλικιωμένα άτομα: Η φαρμακοκινητική, η δυνατότητα σύνδεσης και ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης μεταβάλλονται ελαφρά ή και καθόλου σε ηλικιωμένα άτομα. Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή της δόσης γι’ αυτόν τον πληθυσμό.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της παρακεταμόλης που παρατηρήθηκαν σε βρέφη και παιδιά είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες, εκτός από την ημιπερίοδο ζωής πλάσματος, που είναι λίγο βραχύτερη (περίπου 2 ώρες) από εκείνη των ενηλίκων. Στα νεογνά, η ημιπερίοδος ζωής είναι μεγαλύτερη από εκείνη των βρεφών (περίπου 3,5 ώρες).

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 10 ετών απεκκρίνουν σημαντικά λιγότερα γλυκουρονίδια και περισσότερα συζευγμένα θειικά σε σχέση με τους ενήλικες. Η συνολική απέκκριση της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της είναι η ίδια για όλες τις ηλικίες.

Απορρόφηση Η ιβουπροφαίνη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σύστημα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση με άδειο στομάχι. Στις περιπτώσεις όπου τα δισκία ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης 200 mg/500 mg ελήφθησαν με τροφή, τα μέγιστα επίπεδα ιβουπροφαίνης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα και καθυστερημένα κατά ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 25 λεπτών, αλλά ο συνολικός βαθμός της απορρόφησης ήταν ισοδύναμος.

Επίσης ταχέως απορροφάται μετά τη χορήγησή της από το ορθό.

Κατανομή Συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (90-99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σε περιορισμένες μελέτες, η ιβουπροφαίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δύο αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται από τους νεφρούς, κύρια ως αδρανείς μεταβολίτες και λιγότερο ως αμετάβλητη ιβουπροφαίνη.

Αποβολή Η απέκκριση από τους νεφρούς είναι ταχεία και πλήρης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα είναι περίπου 2 ώρες.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το τοξικολογικό προφίλ ασφάλειας της ιβουπροφαίνης και της παρακεταμόλης έχει αποδειχθεί σε πειράματα σε ζώα και σε ανθρώπους από την εκτεταμένη κλινική εμπειρία. Δεν υπάρχουν νέα προκλινικά δεδομένα.

Δεν υπάρχουν συμβατικές μελέτες για την αξιολόγηση της τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη με τη χρήση των ισχυόντων αποδεκτών προτύπων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Άμυλο αραβοσίτου Σορβικό κάλιο Προζελατινοποιημένο άμυλο Ποβιδόνη Στεατικό οξύ Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 Διοξείδιο του τιτανίου

Τάλκης καθαρισμένος

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί συσκευασίας το οποίο περιέχει 20 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα ανά 10 σε 2 blisters από PVC & Aluminium και ένα Φύλλο Οδηγιών Χρήσης.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΙΟΥΛΙΑ ΚΑΙ ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε. δ.τ.

«INTERMED A.B.E.E.»

Καλυφτάκη 27, 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 6253905 Fax: 210 6253906

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(OI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ