APIXABAN-MYLAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Apixaban/Mylan 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg απιξαμπάνη.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε 5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 104 mg λακτόζη (βλ. παράγραφο 4.4). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Ροζ, ωοειδές (περίπου 5,2 mm x 9,8 mm), αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο χαραγμένο με ‘IU2’ στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA): ηλικία ≥ 75 ετών, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Κλάση ≥ ΙΙ).

Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4 για αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης είναι 5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως.

Μείωση της δόσης Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης είναι 2,5 mg και λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: ηλικία ≥ 80 ετών, σωματικό βάρος < 60 kg, ή κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L).

Η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ)

Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ είναι 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες, η βραχυχρόνια θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να βασίζεται στους παράγοντες παροδικού κινδύνου (π.χ., πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση).

Η συνιστώμενη δόση της απιξαμπάνης για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ είναι 2,5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως. Όταν ενδείκνυται πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, η δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να ξεκινά μετά την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας με απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή με άλλο αντιπηκτικό, όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1 παρακάτω (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Πίνακας 1: Σύσταση δόσης (θεραπεία ΦΘΕ)

Η διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράλειψη δόσεων Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να λάβει το Apixaban/Mylan αμέσως και έπειτα να συνεχίσει με λήψη του φαρμάκου δύο φορές ημερησίως όπως πριν.

Αλλαγή θεραπείας Η αλλαγή της θεραπείας από παρεντερικά αντιπηκτικά σε Apixaban/Mylan (και αντιστρόφως) μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αλλαγή της θεραπείας από ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Apixaban/Mylan Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Apixaban/ Mylan, πρέπει να διακόπτεται η βαρφαρίνη ή άλλη θεραπεία με VKA και να ξεκινά το Apixaban/Mylan όταν το διεθνές ομαλοποιημένο κλάσμα (INR) είναι < 2.

Αλλαγή της θεραπείας από Apixaban/Mylan σε VKA Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με Apixaban/Mylan σε θεραπεία με VKA, πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του Apixaban/Mylan για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με VKA. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης του Apixaban/Mylan με θεραπεία VKA, πρέπει να πραγματοποιηθεί μέτρηση του INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του Apixaban/Mylan.

Η συγχορήγηση του Apixaban/Mylan με θεραπεία VKA πρέπει να συνεχιστεί έως ότου το INR να γίνει ≥ 2.

Ηλικιωμένοι Θεραπεία ΦΘΕ – Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

ΜΒΚΜ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις:

- για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

ΜΒΚΜ και με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80

ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg, απαιτείται μείωση της δόσης και περιγράφεται παραπάνω.

Ελλείψει άλλων κριτηρίων για μείωση της δόσης (ηλικία, βάρος σώματος), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2):

- για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή ΜΒΚΜ οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση απιξαμπάνη των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως.

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Apixaban/Mylan αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4. και 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT)/ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) >2 x ULN ή ολικής χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, το Apixaban/Mylan θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό το πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πριν από την έναρξη του Apixaban/Mylan, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Θεραπεία ΦΘΕ – Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

ΜΒΚΜ - Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός αν πληρούνται τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. Μείωση της δόσης στην αρχή της παραγράφου 4.2).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα (ΜΒΚΜ)

Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χρήση της απιξαμπάνης ενώ υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Η χορήγηση της απιξαμπάνης μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι οποίοι μπορεί να έχουν ανάγκη για καρδιομετατροπή.

Για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποκλεισμού θρόμβου αριστερού κόλπου με τη χρήση προσπέλασης με απεικονιστική καθοδήγηση [π.χ. διοισοφάγειο ηχοκαρδιογράφημα (ΤΕΕ) ή αξονική τομογραφία (CT)] πριν από την καρδιομετατροπή, σε συμφωνία με τις καθιερωμένες ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με η απιξαμπάνη, θα πρέπει να χορηγούνται 5 mg δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 2,5 ημέρες (5 εφάπαξ δόσεις) πριν από την καρδιομετατροπή, για να διασφαλιστεί η επαρκής αντιπηκτική δραστικότητα (βλ. παράγραφο 5.1). Το δοσολογικό σχήμα θα

πρέπει να μειώνεται σε 2,5 mg απιξαμπάνη χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 2,5 ημέρες (5 εφάπαξ δόσεις) εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια για μείωση της δόσης (βλ. παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία).

Εάν απαιτείται καρδιομετατροπή πριν να είναι δυνατή η χορήγηση 5 δόσεων απιξαμπάνη, θα πρέπει να χορηγηθεί μια δόση φόρτισης 10 mg, ακολουθούμενη από χορήγηση 5 mg δύο φορές ημερησίως. Το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να μειώνεται σε δόση φόρτισης 5 mg, ακολουθούμενη από 2,5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια για τη μείωση της δόσης (βλ. παραπάνω παραγράφους Μείωση της δόσης και Νεφρική δυσλειτουργία). Η χορήγηση της δόσης φόρτισης θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν από την καρδιομετατροπή (βλ. παράγραφο 5.1).

Για όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή, θα πρέπει να αναζητηθεί πριν από την καρδιομετατροπή, επιβεβαίωση ότι ο ασθενής έχει λάβει απιξαμπάνη, σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης. Οι αποφάσεις σχετικά με την έναρξη και τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις συστάσεις των καθιερωμένων κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιπηκτική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή.

Ασθενείς με ΜΒΚΜ και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) ή/και διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI)

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία με την απιξαμπάνη στη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ΜΒΚΜ, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες σε ασθενείς με ΟΣΣ ή/και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI, μετά την επίτευξη αιμόστασης (βλ.

παραγράφους 4.4, 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Apixaban/Mylan σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση Το Apixaban/Mylan πρέπει να καταπίνεται με νερό, με ή χωρίς τροφή.

Για τους ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα δισκία Apixaban/Mylan μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως από το στόμα ως εναιώρημα σε νερό, ή σε διάλυμαγλυκόζης 5% (G5W), ή σε χυμό μήλου ή αναμεμιγμένα με πολτό μήλου (βλ. παράγραφο 5.2). Εναλλακτικά, τα δισκία Apixaban/Mylan μπορούν να θρυμματιστούν και να χορηγηθούν αμέσως μέσω ρινογραστρικού σωλήνα ως εναιώρημα σε 60 ml νερού ή G5W (βλ. παράγραφο 5.2). Τα θρυμματισμένα δισκία Apixaban/Mylan παραμένουν σταθερά στο νερό, σε G5W, σε χυμό μήλου και σε πολτό μήλου για έως και 4 ώρες.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονταιι στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία.

• Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2)

• Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μείζονα αιμορραγία.

Μπορεί να περιλαμβάνει τρέχουσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοηθών νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη εγκεφαλική κάκωση ή κάκωση νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή οφθαλμολογική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανολογούμενοι οισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.

• Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα, π.χ., μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη, κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, dabigatran κτλ.) εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2), όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού

φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος αιμορραγίας Όπως συμβαίνει με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν απιξαμπάνη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται η προσεκτική του χρήση σε περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας Η χορήγηση της απιξαμπάνης πρέπει να διακοπεί εάν προκύψει σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.8 και 4.9).

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με απιξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντι-Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε απιξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση κλινικών αποφάσεων π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. παράγραφο 5.1).

Είναι διαθέσιμος ένας παράγοντας αναστροφής της δράσης αντι-Xa παράγοντα της απιξαμπάνης.

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς ακολουθούν ταυτόχρονη θεραπεία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης- νοραδρεναλίνης, ή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Μετά από χειρουργική επέμβαση, δεν συνιστάται η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με άλλους αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν το συνδυασμό αυτής της θεραπείας με Apixaban/Mylan.

Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η ταυτόχρονη χρήση ASA αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με apixaban από 1,8% ανά έτος σε 3,4% ανά έτος και αύξησε το κίνδυνο αιμορραγίας με βαρφαρίνη από 2,7% ανά έτος σε 4,6% ανά έτος. Σε αυτή την κλινική μελέτη, υπήρξε περιορισμένη (2,1%) χρήση ταυτόχρονης διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Μια κλινική μελέτη ενέταξε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με ΟΣΣ ή/και ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI και μια προγραμματισμένη περίοδο θεραπείας με αναστολέα του P2Y12, με ή χωρίς ASA, και αντιπηκτικά από του στόματος (είτε απιξαμπάνη είτε VKA) για 6 μήνες. Η ταυτόχρονη χρήση ASA αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH (Διεθνής Εταιρεία για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση) ή ΚΣΜΜ (κλινικά σημαντικής μη μείζονος) αιμορραγίας σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απιξαμπάνη από 16,4% ανά έτος σε 33,1% ανά έτος (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς κολπική μαρμαρυγή, χαρακτηριζόμενοι από πολλαπλές καρδιακές και μη καρδιακές συννοσηρότητες, οι οποίοι έλαβαν ASA ή το συνδυασμό ASA και κλοπιδογρέλης, αναφέρθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH για την απιξαμπάνη (5,13% ανά έτος) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,04% ανά έτος).

Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου

Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά στη χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε απιξαμπάνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή. Ως εκ τούτου η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε αυτήν την κατάσταση.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα, όπως απιξαμπάνη, δεν συνιστώνται σε ασθενείς που πάσχουν από αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και έχουν ιστορικό θρόμβωσης. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (σε αντιπηκτικό κατά του λύκου, σε αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και σε αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης I), η θεραπεία με αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα μπορεί να συνδέεται με αυξημένα ποσοστά πολλαπλών θρομβωτικών επεισοδίων σε σύγκριση με τις θεραπείες με ανταγωνιστή της βιταμίνης K.

Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες Η απιξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση εκλογής ή τις επεμβατικές διαδικασίες με μέτριο ή υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες η πιθανότητα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ή για τις οποίες ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μη αποδεκτός.

Η απιξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από χειρουργική επέμβαση εκλογής ή τις επεμβατικές διαδικασίες με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες οποιαδήποτε αιμορραγία που εμφανίζεται αναμένεται να είναι ελάχιστη, μη κρίσιμη στο σημείο που εμφανίζεται ή εύκολα ελεγχόμενη.

Σε περίπτωση που η χειρουργική επέμβαση ή οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορούν να καθυστερήσουν, απαιτείται κατάλληλη προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντα χαρακτήρα της παρέμβασης.

Η χορήγηση της απιξαμπάνης πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατό υπό την προϋπόθεση ότι το επιτρέπει η κλινική κατάσταση και ότι έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση (για καρδιομετατροπή βλ. παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή δεν χρειάζεται να διακοπεί η θεραπεία με την απιξαμπάνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Προσωρινή διακοπή Η διακοπή των αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένου της απιξαμπάνης, για ενεργό αιμορραγία, εκλεκτική χειρουργική επέμβαση, ή επεμβατικές διαδικασίες θέτει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης. Οι αποκλίσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν για οποιαδήποτε αιτία απαιτείται να διακοπεί προσωρινά η αντιπηκτική θεραπεία με απιξαμπάνη, πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατό.

Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται ως εναλλακτική της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές συνθήκες.

Ασθενείς με ενεργό καρκίνο Οι ασθενείς με ενεργό καρκίνο μπορεί να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο τόσο φλεβικής θρομβοεμβολής όσο και αιμορραγικών επεισοδίων. Όταν εξετάζεται το apixaban για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ ή της ΠΕ σε ασθενείς με καρκίνο, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση των οφελών έναντι των κινδύνων (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Για τη θεραπεία ΕΒΦΘ, τη θεραπεία ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) και οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση απιξαμπάνη των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ.

παράγραφο 4.2)

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διάλυση, η απιξαμπάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η αυξανόμενη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2). Επίσης, η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με ASA σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή εξαιτίας του πιθανά μεγαλύτερου κινδύνου αιμορραγίας.

Το χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η απιξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων ALT/AST >2 x ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η απιξαμπάνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2). Πριν από την έναρξη της απιξαμπάνης, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Αλληλεπίδραση με αναστολείς τόσο του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) όσο και της P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στην απιξαμπάνη στο διπλάσιο (βλ. παράγραφο 4.5) ή περισσότερο με την

παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στην απιξαμπάνη (π.χ. σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).

Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της έκθεσης στην απιξαμπάνη κατά ~50%. Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας στη συγχορηγηση απιξαμπάνη μαζί με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp σε σχέση με την απιξαμπάνη μόνο του.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παράγραφο 4.5):

ΜΒΚΜ και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή

- η απιξαμπάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και τη θεραπεία της ΠΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη.

Εργαστηριακές παράμετροι Οι εξετάσεις πήξης του αίματος [π.χ. χρόνος προθρομβίνης (PT), INR και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)] επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από το μηχανισμό δράσης της απιξαμπάνης. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το Apixaban/Mylan περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα), έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 2 φορές της μέσης AUC της απιξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της μέσης C της απιξαμπάνης.

max Η χρήση της απιξαμπάνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι δραστικές ουσίες οι οποίες δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P- gp, (π.χ., αμιοδαρόνη, κλαριθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ναπροξένη, κινιδίνη, βεραπαμίλη)

αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της απιξαμπάνης στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της απιξαμπάνης όταν συγχορηγείται με παράγοντες που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη (360 mg μία φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε

αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC της απιξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης C .

max Η ναπροξένη (500 mg, εφάπαξ δόση), ένας αναστολέας της P-gp αλλά όχι του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της C της απιξαμπάνης, αντίστοιχα. Η max κλαριθρομυκίνη (500 mg, δύο φορές την ημέρα), ένας αναστολέας της P-gp και ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές και κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και της C της max απιξαμπάνης, αντίστοιχα.

Επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε μείωση κατά προσέγγιση της τάξης του 54% και 42% της μέσης AUC και C της max απιξαμπάνης, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση της απιξαμπάνης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται επίσης να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων της απιξαμπάνης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της απιξαμπάνης κατά την συγχορηγούμενη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα, ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ. Η απιξαμπάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων, SSRIs/SNRIs και ΜΣΑΦ Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά, εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας, όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού φλεβικού η αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.3).

Μετά από συνδυασμό χορήγησης ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) και απιξαμπάνη (5 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε συνεργιστικό αποτέλεσμα στη δράση του αντι- Xa Παράγοντα.

Δεν αποδείχθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η απιξαμπάνη συγχορηγήθηκε με ASA 325 mg μία φορά ημερησίως.

Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με κλοπιδογρέλη (75 mg μία φορά ημερησίως) ή με συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ASA 162 mg μία φορά ημερησίως, ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg μία φορά ημερησίως) σε μελέτες Φάσης Ι, δεν έδειξε κάποια σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου αιμορραγίας, ή περαιτέρω αναστολή της συγκόλλησης αιμοπεταλίων συγκριτικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων χωρίς απιξαμπάνη. Οι αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, και aPTT) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις της απιξαμπάνης μεμονωμένα.

Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της C της απιξαμπάνης, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αντίστοιχες αυξήσεις max στις εξετάσεις πήξης του αίματος για την απιξαμπάνη. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην επίδραση της ναπροξένης στην προκαλούμενη από αραχιδονικό οξύ συγκόλληση των αιμοπεταλίων ούτε κλινικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου αιμορραγίας μετά τη συγχορήγηση απιξαμπάνη και ναπροξένης.

Παρά την ύπαρξη αυτών των ευρημάτων, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες συγχορηγούνται με απιξαμπάνη. Η απιξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με SSRIs/SNRIs, ΜΣΑΦ, ASA ή/και αναστολείς του P2Y12 καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη συγχορήγηση με άλλους αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων (όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, διπυριδαμόλη, δεξτράνη ή σουλφινοπυραζόνη) ή θρομβολυτικούς παράγοντες. Καθώς αυτοί οι παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η

συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την απιξαμπάνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η απιξαμπάνη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη. Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απιξαμπάνης.

Μετά την χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μαζί, η μέση AUC και C για την απιξαμπάνη max ήταν χαμηλότερη κατά 15% και κατά 18% σε σχέση με την περίπτωση που χορηγήθηκε μόνο του. Η χορήγηση της απιξαμπάνης 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε επίδραση στην AUC ή τη C . της max απιξαμπάνης.

Επίδραση της απιξαμπάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro μελέτες της απιξαμπάνης δεν έδειξαν ανασταλτική επίδραση στη δράση των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 (IC50 > 45 μΜ) ενώ παρατηρήθηκε στους ασθενείς αδύναμη ανασταλτική επίδραση της δράσης του CYP2C19 (IC50 > 20 μΜ) σε συγκεντρώσεις που είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η απιξαμπάνη δεν επέφερε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 σε συγκέντρωση μέχρι τα 20 μΜ. Συνεπώς, η απιξαμπάνη δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Η απιξαμπάνη δεν είναι σημαντικός αναστολέας της P-gp.

Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, όπως περιγράφεται παρακάτω, η απιξαμπάνη δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης.

Διγοξίνη Η συγχορήγηση της απιξαμπάνης (20 mg μία φορά ημερησίως) με διγοξίνη (0,25 mg μία φορά ημερησίως), ένα υπόστρωμα της P-gp, δεν επηρέασε την AUC ή τη C της διγοξίνης. Επομένως, η max απιξαμπάνη δεν αναστέλλει την μεσολαβούμενη από την P-gp μετακίνηση του υποστρώματος.

Ναπροξένη Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσεων απιξαμπάνη (10 mg) και ναπροξένης (500 mg), ένα συχνά χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, δεν επέφερε καμία επίπτωση στην AUC ή τη C της ναπροξένης.

max Ατενολόλη Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης απιξαμπάνη (10 mg) και ατενολόλης (100 mg), ένας συνηθισμένος β- αποκλειστής, δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της ατενολόλης.

Ενεργός άνθρακας Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στην απιξαμπάνη (βλ. παράγραφο 4.9).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της απιξαμπάνης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της απιξαμπάνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η απιξαμπάνη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της απιξαμπάνης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με απιξαμπάνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε απιξαμπάνη δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα.

(βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Apixaban/Mylan δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια της απιξαμπάνης έχει εξετασθεί σε 4 κλινικές μελέτες Φάσης III που συμπεριελάμβαναν περισσότερους από 15.000 ασθενείς: πάνω από 11.000 ασθενείς στις μελέτες ΜΒΚΜ και πάνω από 4.000 ασθενείς στις μελέτες θεραπείας ΦΘΕ (θεραπεία ΦΘΕ), για μέση συνολική έκθεση 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγία, μώλωπες, επίσταξη και αιμάτωμα (βλ. Πίνακα 2 για το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και τις συχνότητες ανά ένδειξη).

Στις μελέτες ΜΒΚΜ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με η απιξαμπάνη ήταν 24,3% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης και 9,6% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης, η επίπτωση μειζόνων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του ανώτερου και κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και του ορθού) με απιξαμπάνη ήταν 0,76%/έτος. Η επίπτωση ISTH μείζονος ενδοφθάλμιας αιμορραγίας με απιξαμπάνη ήταν0,18%/έτος.

Στις μελέτες θεραπείας της ΦΘΕ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με την απιξαμπάνη ήταν 15,6% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης και 13,3% στη μελέτη με απιξαμπάνη έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο Πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που κατατάσσονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) για ΜΒΚΜ και θεραπεία ΦΘΕ, αντίστοιχα.

Πίνακας 2: Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

* Δεν υπήρξαν περιστατικά γενικευμένου κνησμού σε CV185057 (μακροχρόνια πρόληψη ΦΘΕ)

† Ο όρος «Εγκεφαλική αιμορραγία» εμπεριέχει όλες τις ενδοκρανιακές ή τις ενδορραχιαίες αιμορραγίες (δηλαδή αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αιμορραγία του κελύφους, της παρεγκεφαλίδας, ενδοκοιλιακή ή υποσκληρίδια αιμορραγία).

Η χρήση της απιξαμπάνης ενδέχεται να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο φανερής ή κρυφής αιμορραγίας από οποιοδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα θα ποικίλουν ανάλογα με την τοποθεσία και το βαθμό ή την επέκταση της αιμορραγίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

– στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr), για την Ελλάδα, ή

– στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs, για την Κύπρο.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία της απιξαμπάνης ενδέχεται να προκαλέσει υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Στην περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η πηγή της αιμορραγίας. Θα πρέπει να εξεταστεί η έναρξη της κατάλληλης θεραπείας, π.χ. χειρουργική αιμόσταση, η μετάγγιση φρέσκου παγωμένου πλάσματος ή η χορήγηση ενός παράγοντα αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το από του στόματος χορηγούμενο απιξαμπάνη σε υγιή άτομα σε δόσεις των 50 mg ημερησίως για 3 έως 7 ημέρες (25 mg δύο φορές ημερησίως (bid) για 7 ημέρες ή 50 mg μια φορά ημερησίως (od) για 3 ημέρες) δεν επέφερε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια.

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 και 6 ώρες μετά την κατάποση δόσης 20 mg απιξαμπάνη μείωσε τη μέση AUC της απιξαμπάνης κατά 50% και 27% αντίστοιχα και δεν είχε καμία επίδραση στη C . Η μέση ημίσεια ζωή της απιξαμπάνης μειώθηκε από 13,4 ώρες όταν την απιξαμπάνη χορηγήθηκε max

μεμονωμένα σε 5,3 ώρες και 4,9 ώρες αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας 2 και 6 ώρες μετά την απιξαμπάνη. Συνεπώς, η χορήγηση ενεργού άνθρακα θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη ή της τυχαίας κατάποσης.

Για καταστάσεις στις οποίες απαιτείται αναστροφή της αντιπηκτικής δραστικότητας, λόγω απειλητικής για τη ζωή ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας, είναι διαθέσιμος ένας παράγοντας αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 4.4). Μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης συμπυκνωμάτων του συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa. Η αναστροφή των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της απιξαμπάνης, όπως αποδείχτηκε από τις μεταβολές που παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, ήταν έκδηλη στο τέλος της έγχυσης και έφτασε στις αρχικές τιμές εντός 4 ωρών μετά την έναρξη χορήγησης ενός PCC 4 παραγόντων με έγχυση 30 λεπτών σε υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση προϊόντων PCC 4 παραγόντων για την αναστροφή της αιμορραγίας σε άτομα που έχουν λάβει την απιξαμπάνη. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εμπειρία ως προς τη χρήση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa σε άτομα που λαμβάνουν απιξαμπάνη. Θα μπορούσε να εξεταστεί η περίπτωση επαναχορήγησης ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να γίνει τιτλοποίηση ανάλογα με την εξέλιξη της αιμορραγίας.

Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η γνωμοδότηση ενός ειδικού σε θέματα πηκτικότητας στην περίπτωση μείζονος αιμορραγίας.

Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC της απιξαμπάνης κατά 14% σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), όταν χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση απιξαμπάνη 5 mg από το στόμα. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί ένα αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF02 Μηχανισμός δράσης Η απιξαμπάνη είναι ένας ισχυρός, από του στόματος χορηγούμενος, αναστρέψιμος, άμεσος και ιδιαίτερα επιλεκτικός αναστολέας του ενεργού κέντρου του παράγοντα Xa. Δεν απαιτείται αντιθρομβίνη ΙΙΙ για την αντιθρομβωτική δράση. Η απιξαμπάνη αναστέλλει τον ελεύθερο και τον δεσμευμένο στο θρόμβο παράγοντα Xa και τη δράση της προθρομβινάσης. Η απιξαμπάνη δεν έχει άμεσες επιδράσεις στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, αλλά αναστέλλει έμμεσα την προκαλούμενη από την θρομβίνη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Αναστέλλοντας τον παράγοντα Xa, η απιξαμπάνη προλαμβάνει τη δημιουργία θρομβίνης και την ανάπτυξη θρόμβου. Προκλινικές μελέτες της απιξαμπάνης σε πειραματικά μοντέλα έχουν αποδείξει αντιθρομβωτική δραση στην πρόληψη της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης σε προστατευτικές για την αιμόσταση δόσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της απιξαμπάνης αντικατοπτρίζουν τον μηχανισμό δράσης του (αναστολή του FXa). Ως αποτέλεσμα της αναστολής του FXa, η απιξαμπάνη επιμηκύνει τους χρόνους σε εξετάσεις πήξης του αίματος όπως ο χρόνος προθρομβίνης (PT), το INR και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. Δεν συνιστώνται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της απιξαμπάνης. Στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, η απιξαμπάνη μείωσε το ενδογενές δυναμικό της θρομβίνης, έναν δείκτη μέτρησης της παραγωγής θρομβίνης στο ανθρώπινο πλάσμα.

Έχει αποδειχθεί επίσης η δράση της απιξαμπάνης κατά του Παράγοντα Xa μέσω της μείωσης της ενζυμικής δράσης του παράγοντα Xa σε πολλαπλά εμπορικά δείγματα κατά του Παράγοντα FXa, ωστόσο

τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ των δειγμάτων. Δεδομένα από κλινικές μελέτες είναι διαθέσιμα μόνο για την Rotachrom® Heparin χρωμογόνο δοκιμασία. Η δράση κατά του Παράγοντα Xa παρουσιάζει μία στενή άμεση γραμμική σχέση με τη συγκέντρωση της απιξαμπάνης στο πλάσμα, η οποία φτάνει στις μέγιστες τιμές τη στιγμή των μέγιστων συγκεντρώσεων της απιξαμπάνης στο πλάσμα. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δράσης κατά του Παράγοντα Xa είναι σχεδόν γραμμική σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων απιξαμπάνη.

Ο Πίνακας 3 παρακάτω δείχνει την προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση και τη δράση κατά του Παράγοντα Xa. Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν απιξαμπάνη για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μια διακύμανση μικρότερη από 1,7-φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν απιξαμπάνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ ή για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μια διακύμανση μικρότερη από 2,2-φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα.

Πίνακας 3: Προβλεπόμενη έκθεση σε απιξαμπάνη σε σταθερή κατάσταση και δράση κατά του Παράγοντα Xa

*Πληθυσμός προσαρμοσμένης δόσης, βάσει 2 εκ των 3 κριτηρίων μείωσης δόσης στη μελέτη ARISTOTLE.

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με απιξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντί-Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε απιξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στη ενημέρωση κλινικών αποφάσεων, π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

Συνολικά 23.799 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα (ARISTOTLE: απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης AVERROES: απιξαμπάνη έναντι ASA) συμπεριλαμβανομένων 11.927 που τυχαιοποιήθηκαν σε απιξαμπάνη. Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της απιξαμπάνης στην πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) και έναν ή περισσότερους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου όπως:

• προηγούμενο εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA)

• ηλικία ≥ 75 ετών

• υπέρταση

• σακχαρώδης διαβήτης

• συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (Κατηγορία ≥ ΙΙ κατά NYHA)

Μελέτη ARISTOTLE Στη μελέτη ARISTOTLE, συνολικά 18.201 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή θεραπεία με απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [4,7%], βλ. παράγραφο 4.2) ή βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3,0), οι ασθενείς εκτέθηκαν στη δραστική ουσία της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 20 μηνών.

Η μέση ηλικία ήταν 69,1 ετών, η μέση βαθμολογία CHADS ήταν 2,1 και το 18,9 % των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού) και συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 4) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE

Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το διάμεσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR 2-3) ήταν 66%.

Η απιξαμπάνη επέδειξε μείωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, η αναλογία κινδύνου για την απιξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης ήταν 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Εξετάστηκαν τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μείζονος αιμορραγίας και θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας σε μία προκαθορισμένη στρατηγική ιεραρχικών δοκιμών για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου 1 στη μελέτη. Στατιστικά σημαντική ανωτερότητα επιτεύχθηκε επίσης στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία τόσο για τη μείζονα αιμορραγία όσο και για το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 5). Με τη βελτίωση της παρακολούθησης του INR, τα παρατηρούμενα οφέλη της απιξαμπάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη αναφορικά με το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μειώνονται.

Πίνακας 5: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη ARISTOTLE

* Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH).

† Kλινικά Σημαντικής Μη Μείζονος.

Στη μελέτη ARISTOTLE, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,8% για την απιξαμπάνη και 2,6% για τη βαρφαρίνη.

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας CHADS , της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου και του διαβήτη ήταν σύμφωνες με τις κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη μελέτη.

Η επίπτωση μειζόνων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του ανώτερου και κατώτερου γαστρεντερικού και της αιμορραγίας του ορθού) ήταν 0,76%/έτος με απιξαμπάνη και 0,86%/έτος με βαρφαρίνη.

Τα αποτελέσματα για τη μείζονα αιμορραγία για τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας CHADS , της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου και του διαβήτη ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη μελέτη.

Μελέτη AVERROES Στη μελέτη AVERROES συνολικά 5.598 ασθενείς που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ακατάλληλοι να λάβουν θεραπεία με VKA τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως (ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [6,4%], βλ. παράγραφο 4.2) ή ASA. Το ASA χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δόση 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ή 324 mg (6,6%)

σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς εκτέθηκαν στη δραστική ουσία της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 14 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,9 ετών, η μέση βαθμολογία CHADS ήταν 2,0 και το 13,6% των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.

Στους συχνούς λόγους ακαταλληλότητας για θεραπεία με VKA στη μελέτη AVERROES περιλαμβάνονταν τα παρακάτω: η λήψη μετρήσεων του INR στα ζητούμενα διαστήματα ήταν αδύνατη/απίθανη (42,6%), ο ασθενής αρνήθηκε θεραπεία με VKA (37,4%), βαθμολογία CHADS = 1 και ο γιατρός δεν συνέστησε VKA (21,3%), αναξιοπιστία ασθενούς ως προς την τήρηση των οδηγιών των φαρμακευτικών προϊόντων VKA (15,0%), και δυσκολία/αναμενόμενη δυσκολία στην επικοινωνία με τον ασθενή σε περίπτωση επείγουσας αλλαγής της δόσης (11,7%).

Η μελέτη AVERROES διακόπηκε πρώιμα βάσει σύστασης από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων λόγω σαφών ενδείξεων μείωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής με ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.

Στη μελέτη AVERROES, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,5% για την απιξαμπάνη και 1,3% για το ASA.

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού ή ισχαιμικού ή μη προσδιορισμένου) ή συστηματικής εμβολής (βλ. Πίνακα 6) σε σύγκριση με το ASA.

Πίνακας 6: Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES

* Αξιολογήθηκε με βάση τη στρατηγική διαδοχικών ελέγχων που σχεδιάστηκε για τον έλεγχο του συνολικού σφάλματος τύπου I στη μελέτη.

† Δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ της απιξαμπάνης και του ASA (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στη μελέτη AVERROES

*Η μείζων αιμορραγία ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH).

† Kλινικά Σημαντικής Μη Μείζονος.

Ασθενείς με ΜΒΚΜ με ΟΣΣ ή/και που υποβάλλονται σε PCI Η μελέτη AUGUSTUS, μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη με παραγοντικό σχεδιασμό 2 επί 2 ενέταξε 4.614 ασθενείς με ΜΒΚM οι οποίοι είχαν ΟΣΣ (43%) ή/και είχαν υποβληθεί σε PCI (56%).

Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία υποβάθρου με αναστολέα του P2Y12 (κλοπιδογρέλη: 90,3%) που συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο φροντίδας.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για έως και 14 ημέρες μετά το ΟΣΣ ή/και την PCI στη λήψη απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως (2,5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ο ασθενής πληρούσε δύο ή περισσότερα κριτήρια για τη μείωση της δόσης. Το 10% έλαβε χαμηλότερη δόση) ή VKA και είτε ASA (81 mg μία φορά ημερησίως) είτε εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία ήταν τα 69,9 έτη, το 94% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν είχε βαθμολογία CHA DS -VASc > 2, ενώ το 47% είχε βαθμολογία HAS-BLED > 3.

2 2 Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη VKA, το ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR 2-3) ήταν 56%, με το 32% του χρόνου χαμηλότερα από το TTR και το 12% υψηλότερα από το TTR.

Ο κύριος σκοπός της μελέτης AUGUSTUS ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας, με κύριο καταληκτικό σημείο τη μείζονα αιμορραγία κατά ISTH ή την ΚΣΜΜ αιμορραγία. Στη σύγκριση της απιξαμπάνης έναντι του VKA, το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH ή της ΚΣΜΜ αιμορραγίας στον μήνα 6 παρουσιάστηκε σε 241 (10,5%) και 332 (14,7%) ασθενείς στο σκέλος απιξαμπάνη και στο σκέλος VKA, αντίστοιχα (HR=0,69, 95% CI: 0,58, 0,82, αμφίπλευρο p<0,0001 για τη μη κατωτερότητα και p<0,0001 για την ανωτερότητα). Για τον VKA, πρόσθετες αναλύσεις με τη χρήση υποομάδων ανά TTR κατέδειξαν ότι το υψηλότερο ποσοστό αιμορραγιών συσχετιζόταν με το χαμηλότερο τεταρτημόριο του TTR. Το ποσοστό αιμορραγιών ήταν παρόμοιο μεταξύ της απιξαμπάνης και του υψηλότερου τεταρτημορίου του TTR.

Στη σύγκριση ASA έναντι εικονικού φαρμάκου, το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH ή της ΚΣΜΜ αιμορραγίας στον μήνα 6 παρουσιάστηκε σε 367 (16,1%) και σε 204 (9,0%) ασθενείς στο σκέλος ASA και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2.23, αμφίπλευρο p<0,0001).

Συγκεκριμένα, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απιξαμπάνη, μείζονα ή ΚΣΜΜ αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 157 (13,7%) και σε 84 (7,4%) ασθενείς στο σκέλος ASA και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με VKA, μείζονα ή ΚΣΜΜ αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 208 (18,5%) και σε 122 (10,8%) ασθενείς στο σκέλος ASA και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Οι άλλες επιδράσεις της θεραπείας αξιολογήθηκαν ως δευτερεύον σκοπός της μελέτης, με σύνθετα καταληκτικά σημεία.

Στη σύγκριση της απιξαμπάνης έναντι του VKA, το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή της νέας νοσηλείας παρουσιάστηκε σε 541 (23,5%) και σε 632 (27,4%) ασθενείς στο σκέλος απιξαμπάνη και στο σκέλος VKA, αντίστοιχα. Το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή του ισχαιμικού επεισοδίου (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση της ενδοπρόθεσης ή επείγουσα επαναγγείωση) παρουσιάστηκε σε 170 (7,4%) και 182 (7,9%) ασθενείς στο σκέλος απιξαμπάνη και στο σκέλος VKA, αντίστοιχα.

Στη σύγκριση του ASA έναντι του εικονικού φαρμάκου, το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή της νέας νοσηλείας παρουσιάστηκε σε 604 (26,2%) και σε 569 (24,7%) ασθενείς στο σκέλος ASA και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου ή του ισχαιμικού επεισοδίου (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση της ενδοπρόθεσης ή επείγουσα επαναγγείωση) παρουσιάστηκε σε 163 (7,1%) και σε 189 (8,2%) ασθενείς στο σκέλος ASA και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Η μελέτη EMANATE, μια πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, συμπεριέλαβε 1.500 ασθενείς οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για λιγότερες από 48 ώρες και είχε προγραμματιστεί να υποβληθούν σε καρδιομετατροπή για ΜΒΚΜ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε απιξαμπάνη ή ηπαρίνη και/ή VKA για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Πραγματοποιήθηκε ηλεκτρική και/ή φαρμακολογική καρδιομετατροπή μετά από τουλάχιστον 5 δόσεις απιξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως [ή 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)] ή τουλάχιστον 2 ώρες μετά από δόση φόρτισης 10 mg [ή δόση φόρτισης 5 mg σε επιλεγμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)], εάν απαιτείται πρωιμότερη καρδιομετατροπή. Στην ομάδα της απιξαμπάνης, 342 ασθενείς έλαβαν δόση φόρτισης (331 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 10 mg και 11 ασθενείς έλαβαν τη δόση των 5 mg).

Δεν παρουσιάστηκαν αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (0%) στην ομάδα της απιξαμπάνης (n = 753), ενώ παρουσιάστηκαν 6 (0,80%) αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA [n = 747, σχετικός κίνδυνος (RR) 0,00, 95% CI 0,00, 0,64]. Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας προκλήθηκε σε 2 ασθενείς (0,27%) στην ομάδα της απιξαμπάνης και σε 1 ασθενή (0,13%) στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα συστηματικής εμβολής.

Συμβάντα μείζονος αιμορραγίας και κλινικά σημαντικής μη μείζονος (ΚΣΜΜ) αιμορραγίας προκλήθηκαν σε 3 (0,41%) και 11 (1,50%) ασθενείς, αντίστοιχα, στην ομάδα της απιξαμπάνης, σε σύγκριση με 6 (0,83%) και 13 (1,80%) ασθενείς στην ομάδα ηπαρίνης και/ή VKA.

Αυτή η διερευνητική μελέτη κατέδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας με απιξαμπάνη και ηπαρίνη και/ή VKA, στο πλαίσιο της καρδιομετατροπής.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ) Το κλινικό πρόγραμμα (AMPLIFY: απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης, AMPLIFY-EXT:

απιξαμπάνη έναντι εικονικού φαρμάκου) σχεδιάστηκε ώστε να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της απιξαμπάνης για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και/ή της ΠΕ (AMPLIFY), και για την παρατεταμένη θεραπεία για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ μετά από 6 έως 12 μήνες αντιπηκτικής αγωγής για ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ (AMPLIFY-EXT). Και οι δύο μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές, πολυεθνικές δοκιμές σε ασθενείς με συμπτωματική εγγύς ΕΒΦΘ ή συμπτωματική ΠΕ. Όλα τα κύρια καταληκτικά σημεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας τεκμηριώθηκαν από μια ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη επιτροπή.

Μελέτη AMPLIFY Στη μελέτη AMPLIFY συνολικά 5.395 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με απιξαμπάνη 10 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενα από απιξαμπάνη 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως για 6 μήνες, ή σε θεραπεία με ενοξαπαρίνη 1 mg/kg χορηγούμενη υποδόρια δύο φορές ημερησίως για τουλάχιστον 5 ημέρες (μέχρι INR (cid:0) 2) και βαρφαρίνη (επιθυμητό εύρος INR 2,0-3.0) χορηγούμενη από στόματος για 6 μήνες.

Η μέση ηλικία ήταν τα 56,9 έτη και το 89,8% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια ΦΘΕ. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το μέσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (INR 2,0-3,0) ήταν 60,9. Η απιξαμπάνη έδειξε να μειώνει τα ποσοστά υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ ή θανάτου σχετιζόμενου με ΦΘΕ σε όλα τα διαφορετικά επίπεδα του TTR του κέντρου. Εντός του υψηλότερου τεταρτημόριου του TTR σύμφωνα με το κέντρο, η αναλογία κινδύνου για την απιξαμπάνη έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ήταν 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

Στη μελέτη, η απιξαμπάνη καταδείχθηκε ως μη κατώτερο της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης στο συνδυασμένο κύριο καταληκτικό σημείο τεκμηριωμένης υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΦΘΕ (μη θανατηφόρος ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρος ΠΕ) ή σχετιζόμενου με ΦΘΕ θανάτου (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY

* Μη κατώτερο σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη (τιμή p < 0,0001)

Η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης στην αρχική θεραπεία της ΦΘΕ ήταν σταθερή μεταξύ ασθενών

που έλαβαν θεραπεία για ΠΕ [σχετικός κίνδυνος 0,9, 95% CI (0,5, 1,6)] ή ΕΒΦΘ [σχετικός κίνδυνος 0,8, 95% CI (0,5, 1,3)]. Η αποτελεσματικότητα σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), νεφρικής λειτουργίας, έκτασης του δείκτη ΠE, θέσης του θρόμβου ΕΒΦΘ και προηγούμενης παρεντερικής χρήσης ηπαρίνης, ήταν γενικά σταθερή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία. Στη μελέτη, η απιξαμπάνη ήταν στατιστικά ανώτερο της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας [σχετικός κίνδυνος 0,31, διάστημα εμπιστοσύνης 95% (0,17, 0,55), τιμή P < 0,0001] (βλ. Πίνακα 9).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη μελέτη AMPLIFY

Τα ποσοστά τεκμηριωμένης μείζονος αιμορραγίας και ΚΣΜΜ αιμορραγίας σε οποιοδήποτε ανατομικό σημείο ήταν γενικά χαμηλότερα στην ομάδα της απιξαμπάνης σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης. Τεκμηριωμένη μείζων αιμορραγία από το γαστρεντερικό κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 6 (0,2%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με απιξαμπάνη και σε 17 (0,6%) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη.

Μελέτη AMPLIFY-EXT Στη μελέτη AMPLIFY-EXT συνολικά 2.482 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με απιξαμπάνη 2,5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως, απιξαμπάνη 5 mg χορηγούμενα από στόματος δύο φορές ημερησίως ή με εικονικό φάρμακο για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση 6 έως 12 μηνών αρχικής αντιπηκτικής αγωγής. Από αυτούς, 836 ασθενείς (33,7%) συμμετείχαν στη μελέτη AMPLIFY πριν την εγγραφή τους στη μελέτη AMPLIFY-EXT. Η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη και το 91,7% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια ΦΘΕ.

Στη μελέτη, και οι δύο δόσεις απιξαμπάνη ήταν στατιστικά ανώτερες του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο συμπτωματικής υποτροπιάζουσας ΦΘΕ (μη θανατηφόρος ΕΒΦΘ ή μη θανατηφόρος ΠΕ) ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη AMPLIFY-EXT

¥ Τιμή p < 0,0001 *Για ασθενείς με περισσότερα από ένα συμβάντα να συμβάλλουν στο σύνθετο καταληκτικό σημείο, αναφέρθηκε μόνο το πρώτο συμβάν (π.χ., εάν ένας συμμετέχων παρουσίασε ΕΒΦΘ και στη συνέχεια ΠΕ, αναφέρθηκε μόνο η ΕΒΦΘ)

†Κάθε συμμετέχων μεμονωμένα μπορούσε να παρουσιάσει περισσότερα από ένα συμβάντα και να αντιπροσωπευθεί και στις δύο ταξινομήσεις Η αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης στην πρόληψη υποτροπής μιας ΦΘΕ διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, ΔΜΣ και νεφρικής λειτουργίας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζων αιμορραγία στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας και για τις δύο δόσεις απιξαμπάνη δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας + ΚΣΜΜ, ελάσσονος αιμορραγίας και όλων των αιμορραγιών μεταξύ των ομάδων απιξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και του εικονικού φαρμάκου (βλ. Πίνακα 11).

Πίνακας 11: Αποτελέσματα ως προς την αιμορραγία στη μελέτη AMPLIFY-EXT

Τεκμηριωμένη αιμορραγία από το γαστρεντερικό κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με απιξαμπάνη στη δόση των 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε κανέναν ασθενή στη δόση των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και σε 1 (0,1%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Apixaban/Mylan σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη φλεβική και την αρτηριακή εμβολή και θρόμβωση (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της απιξαμπάνης είναι περίπου 50% για δόσεις μέχρι 10 mg. Η απιξαμπάνη απορροφάται γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) να εμφανίζονται 3 έως 4 ώρες μετά τη λήψη max του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή τη C της απιξαμπάνης στη δόση των 10 max mg. Η απιξαμπάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

To απιξαμπάνη επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική με τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης για τις από του στόματος χορηγούμενες δόσεις μέχρι 10 mg. Σε δόσεις (cid:0) 25 mg η απιξαμπάνη επιδεικνύει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διάλυση με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παράμετροι έκθεσης σστην απιξαμπάνη παρουσιάζουν χαμηλή έως μέτρια μεταβλητότητα, η οποία αποτυπώνεται στην μεταξύ των ασθενών και εντός των ασθενών μεταβλητότητα της τάξης του ~20% CV και ~30% CV, αντίστοιχα.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα 10 mg απιξαμπάνη ως εναιώρημα 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 ml νερού, η έκθεση στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση μετά τη χορήγηση από το στόμα 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg. Μετά τη χορήγηση από το στόμα 10 mg απιξαμπάνη υπό μορφή 2 θρυμματισμένων δισκίων των 5 mg σε 30 g πολτού μήλου, οι τιμές C και AUC ήταν 21% και 16% max χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη χορήγηση 2 ολόκληρων δισκίων των 5 mg. Η μείωση της έκθεσης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Μετά τη χορήγηση ενός θρυμματισμένου δισκίου απιξαμπάνη των 5 mg ως εναιώρημα σε 60 ml G5W μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, η έκθεση ήταν παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε άλλες κλινικές μελέτες με τη συμμετοχή υγιών ατόμων που έλαβαν από το στόμα εφάπαξ δόση 5 mg απιξαμπάνη υπό μορφή δισκίου.

Δεδομένου του προβλέψιμου, αναλογικού με τη δόση, φαρμακοκινητικού προφίλ της απιξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί ισχύουν στις χαμηλότερες δόσεις απιξαμπάνη.

Κατανομή Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι περίπου 87%. Ο όγκος κατανομής (Vss)

είναι περίπου 21 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η αποβολή της απιξαμπάνης γίνεται μέσω πολλών οδών. Από τη δόση της απιξαμπάνης που χορηγείται στον άνθρωπο, το 25% περίπου ανιχνεύτηκε υπό τη μορφή μεταβολιτών, με την πλειονότητα να ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση της απιξαμπάνης ευθύνεται για το 27% περίπου της συνολικής κάθαρσης. Παρατηρήθηκε η επιπλέον συμβολή της έκκρισης μέσω των χοληφόρων και της άμεσης εντερικής απέκκρισης σε κλινικές και μη κλινικές μελέτες, αντίστοιχα.

Η απιξαμπάνη έχει συνολική κάθαρση περίπου 3,3 L/ώρα και ημίσεια ζωή 12 ωρών περίπου.

Η O-απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στην 3-οξο-πιπεριδινύλο ρίζα αποτελούν τις κύριες τοποθεσίες

βιομετατροπής. Η απιξαμπάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 με μικρή συμμετοχή από τα CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 και 2J2. Η αμετάβλητη απιξαμπάνη αποτελεί το βασικό σχετικό με τη δραστική ουσία συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Η απιξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα μεταφορικών πρωτεϊνών, P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (μεγαλύτεροι των 65 ετών) παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τους νεότερους ασθενείς, με μέσες τιμές AUC υψηλότερες κατά 32% περίπου και καμία διαφορά στη C .

max Νεφρική δυσλειτουργία Δεν φάνηκε καμία επίπτωση της εξασθενημένης νεφρικής λειτουργίας στη μέγιστη συγκέντρωση της απιξαμπάνης. Φάνηκε μία αύξηση στην έκθεση σστην απιξαμπάνη σχετιζόμενη με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετρήθηκε μέσω της κάθαρσης της κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 51 – 80 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 50 mL/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της απιξαμπάνης στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 16, 29 και 44%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική κάθαρση της κρεατινίνης. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δράσης κατά του Παράγοντα Xa.

Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), το AUC της απιξαμπάνης αυξήθηκε κατά 36% όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση απιξαμπάνη 5 mg αμέσως μετά την αιμοκάθαρση, σε σύγκριση με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Η αιμοκάθαρση μείωσε το AUC της απιξαμπάνης κατά 14% σε αυτά τα άτομα με ESRD, όταν ξεκίνησε δύο ώρες μετά από την χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης απιξαμπάνη 5 mg, που αντιστοιχεί σε κάθαρση της απιξαμπάνης 18 mL/λεπτό. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να είναι αποτελεί έναν αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης υπερδοσολογίας με απιξαμπάνη .

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη όπου συγκρίθηκαν 8 άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, βαθμός Child-Pugh A 5 (n = 6) και βαθμός 6 (n = 2), και 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, βαθμός Child Pugh B 7 (n = 6)

και βαθμός 8 (n = 2), με 16 υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική εφάπαξ δόσης της απιξαμπάνης 5 mg δεν άλλαξαν σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Οι αλλαγές στη δράση κατά του Παράγοντα Xa και το INR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ατόμων με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων.

Φύλο Η έκθεση στην απιξαμπάνη ήταν περίπου 18% υψηλότερη σε γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες.

Εθνική καταγωγή και φυλή Τα αποτελέσματα όλων των μελετών φάσης Ι δεν έδειξαν καμία ευδιάκριτη διαφορά στη φαρμακοκινητική της απιξαμπάνης μεταξύ Λευκών/Καυκάσιων, Ασιατών και Έγχρωμων/Αφρο- Αμερικάνων ατόμων. Τα αποτελέσματα μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε επίπεδο πληθυσμού ασθενών που έλαβαν απιξαμπάνη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης Ι.

Συγκριτικά με την έκθεση ατόμων με σωματικό βάρος 65 έως 85 kg σε απιξαμπάνη, το σωματικό βάρος > 120 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου χαμηλότερη έκθεση και το σωματικό βάρος < 50 kg συσχετίστηκε με 30% περίπου υψηλότερη έκθεση.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και πολλά φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία (δράση κατά του Παράγοντα Xa, INR, PT, aPTT) έχουν αξιολογηθεί μετά από τη χορήγηση ευρέος φάσματος δόσεων (0.5 – 50 mg). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της απιξαμπάνης στο πλάσμα και της δράσης κατά του Παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα μέσω ενός γραμμικού μοντέλου. Η PK/PD σχέση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ήταν σύμφωνη με αυτή που παρουσίασαν τα υγιή άτομα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, γονιμότητας και ανάπτυξης κατά την εμβρυϊκή φάση και τοξικότητας σε εφήβους.

Οι κυριότερες επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν εκείνες που σχετίζονται με τη φαρμακοδυναμική δράση της απιξαμπάνης στις παραμέτρους πήξης του αίματος. Στις μελέτες τοξικότητας βρέθηκε μικρή έως καμία τάση αιμορραγίας. Ωστόσο, δεδομένου ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε χαμηλότερη ευαισθησία των μη κλινικών ειδών σε σχέση με τον άνθρωπο, το αποτέλεσμα αυτό πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή, όταν επεκτείνεταιι στον άνθρωπο.

Στο γάλα αρουραίων βρέθηκε υψηλή αναλογία γάλακτος – μητρικού πλάσματος (κατά προσέγγιση C max 8, κατά προσέγγιση AUC 30), πιθανά λόγω της ενεργητικής μεταφοράς μέσα στο γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

Λακτόζη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (Ε460)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Νάτριο λαουρυλοθειικό Μαγνήσιο στεατικό (Ε470b)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη (E464)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Τριακετίνη Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

PVC/PVdC-Alu κυψέλες.

Κουτιά των 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 ή 200 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Διάτρητες κυψέλες μιας δόσης των 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, 60x1, 100x1, 168x1 ή 200xl επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

HDPE φιάλη με PP πώμα με επένδυση επαγωγής στεγανοποίησης Φιάλη των 60, 180 ή 1,000 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Η φιάλη των 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων φέρει βιδωτό κλείσιμο για παιδιά.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν στο εμπόριο όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος για την Ελλάδα:

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ.

Αγ. Δημητρίου 63, 174 56, Άλιμος Τηλ: 210-99 36 410 Τοπικός Αντιπρόσωπος Κύπρου:

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ., Λεωφ. Γιάννου Κρανιδιώτη 226, 2234, Λατσιά, Λευκωσία, Τηλ.: 22207700 Fax: 22760375 E-mail: info@hadjipanayis.com.cy

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Aριθμός Αδείας Κυκλ. Ελλάδος: 79531/ 01-09-2021 Aριθμός Αδείας Κυκλοφορίας Kύπρου: 23470

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Για την Ελλάδα: 01 Σεπτεμβρίου 2021 Για την Κύπρο: 30 Ιουλίου 2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Για την Ελλάδα:

Για την Κύπρο:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Για την Ελλάδα:

Για την Κύπρο: