APLERIA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Apleria 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Apleria 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

25 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.

50 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική 25 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 34,5 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

50 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 69 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο (Δισκίο)

25 mg: Κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, τα οποία φέρουν την ένδειξη 25 στη μία πλευρά. Διαστάσεις: διάμετρος 6 mm.

50 mg: Κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, τα οποία φέρουν την ένδειξη 50 στη μία πλευρά. Διαστάσεις: διάμετρος 7,5 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η επλερενόνη ενδείκνυται:

- επιπρόσθετα στην καθιερωμένη θεραπεία που περιλαμβάνει β-αποκλειστές, για τη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας σε σταθεροποιημένους ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 40%) και κλινική ένδειξη καρδιακής ανεπάρκειας μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.

- επιπρόσθετα στην καθιερωμένη βέλτιστη θεραπεία, για τη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας σε ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II (χρόνια) κατά NYHA (New York Heart Assosiation) και με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 30%) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για την εξατομικευμένη ρύθμιση της δόσης, διατίθενται περιεκτικότητες των 25 mg και 50 mg. Το μέγιστο δοσολογικό σχήμα είναι 50 mg ημερησίως.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου Η συνιστώμενη δόση συντήρησης της επλερενόνης είναι 50 mg μία φορά ημερησίως (OD). Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με 25 mg μία φορά ημερησίως και να τιτλοποιείται, κατά προτίμηση εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως τη δόση-στόχο των 50 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως, λαμβάνοντας υπόψιν τα επίπεδα καλίου ορού (βλ. Πίνακα 1). Η θεραπεία με επλερενόνη πρέπει

συνήθως να ξεκινά εντός 3-14 ημερών μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II (χρόνια) κατά NYHA Για ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II κατά NYHA, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως και να τιτλοποιείται, κατά προτίμηση εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως τη δόση-στόχο των 50 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως, λαμβάνοντας υπόψιν τα επίπεδα καλίου ορού (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).

Aσθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/l δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με επλερενόνη (βλ.

παράγραφο 4.3).

Το κάλιο ορού πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη, κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας και ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας ή τη ρύθμιση της δόσης. Τα επίπεδα καλίου ορού πρέπει εν συνεχεία να αξιολογούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα, όπως απαιτείται.

Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα επίπεδα καλίου ορού, όπως δεικνύεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Πίνακας ρύθμισης της δόσης μετά την έναρξη της θεραπείας

* EOD: Κάθε Δεύτερη Ημέρα Μετά τη διακοπή της επλερενόνης λόγω επιπέδων καλίου ορού  6,0 mmol/L, δύναται να επαναχορηγηθεί επλερόνη σε δόση 25 mg, κάθε δεύτερη ημέρα, όταν τα επίπεδα του καλίου κατέλθουν κάτω από 5,0 mmol/l.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επλερενόνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ρύθμιση της αρχικής δόσης στους ηλικιωμένους. Λόγω έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω, όταν επίσης υφίσταται συνοσηρότητα που σχετίζεται με αυξημένη συστηματική έκθεση, ιδιαίτερα ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού (βλ.

παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού με ρύθμιση της δόσης σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Οι ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-60 ml/min) πρέπει να ξεκινούν με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα, και η δόση πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με τα επίπεδα καλίου (βλ.

Πίνακα 1). Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού (βλ. παράγραφο

4.4).

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με CrCl <50 ml/min με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η χρήση της επλερενόνης σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή. Δόσεις άνω των 25 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με CrCl <50 ml/min.

Η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml/min) αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω αυξημένης συστηματικής έκθεσης στην επλερενόνη σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται συχνή και περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού σε αυτούς τους ασθενείς, ειδικά εάν είναι ηλικιωμένοι (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορηγούμενη θεραπεία Σε περίπτωση συγχορηγούμενης θεραπείας με ήπιους έως μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4, π.χ. αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, μπορεί να ξεκινήσει θεραπεία με δόση 25 mg OD. Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg OD (βλ. παράγραφο 4.5).

Η επλερενόνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/l κατά την έναρξη της θεραπείας

- Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης (eGFR) <30 ml ανά λεπτό ανά 1,73 m2)

- Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Κατηγορία C κατά Child-Pugh)

- Ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά, ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη) (βλ. παράγραφο 4.5)

- Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ΑΥΑ) με επλερενόνη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία Μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία με την επλερενόνη, ως συνέπεια του μηχανισμού δράσης της.

Τα επίπεδα καλίου ορού πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας και όταν τροποποιείται η δοσολογία. Κατόπιν, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση κυρίως των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας, όπως ηλικιωμένοι ασθενείς, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2) και ασθενείς με διαβήτη. Δεν συνιστάται η χρήση συμπληρωμάτων καλίου μετά την έναρξη της θεραπείας, λόγω αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η μείωση της δόσης της επλερενόνης έδειξε να προκαλεί μείωση των επιπέδων του καλίου ορού. Σε μία μελέτη, η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης στη θεραπεία επλερενόνης έδειξε να αντισταθμίζει την αύξηση των επιπέδων του καλίου ορού.

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας ενδέχεται να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5)

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής μικροαλβουμινουρίας. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνει με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Παρόλο που τα δεδομένα από τη Μελέτη της Επλερενόνης για την Αποτελεσματικότητα και την Επιβίωση στην Καρδιακή Ανεπάρκεια μετά από οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study - EPHESUS) σε ασθενείς με διαβήτη Tύπου 2 και μικροαλβουμινουρία είναι περιορισμένα, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση υπερκαλιαιμίας σε αυτό τον μικρό αριθμό ασθενών.

Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Δεν παρατηρήθηκε αύξηση του καλίου ορού άνω των 5,5 mmol/l σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία A και B κατά Child Pugh). Τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της επλερενόνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί και για το λόγο αυτό αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Επαγωγείς του CYP3A4 Δεν συνιστάται συγχορήγηση επλερενόνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Λίθιο, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Apleria περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το Apleria περιέχει νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου Λόγω αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η επλερενόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου (βλ. παράγραφο 4.3). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά ενδέχεται επίσης να ενισχύσουν τη δράση των αντιυπερτασικών παραγόντων και άλλων διουρητικών.

Αναστολείς ΜΕΑ, ΑΥΑ Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας ενδέχεται να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου ορού και της νεφρικής λειτουργίας, κυρίως σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, π.χ., ηλικιωμένοι. Ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Λίθιο Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με επλερενόνη και λίθιο. Ωστόσο, έχει αναφερθεί τοξικότητα από λίθιο σε ασθενείς που ελάμβαναν λίθιο ταυτόχρονα με διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση επλερενόνης και λιθίου πρέπει να αποφεύγεται. Εάν

αυτός ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις λιθίου στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους Η κυκλοσπορίνη και η τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική δυσλειτουργία και να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Η ταυτόχρονη χρήση επλερενόνης και κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται, συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου ορού και της νεφρικής λειτουργίας, όταν πρόκειται να χορηγηθούν κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Η θεραπεία με ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια μέσω απευθείας δράση στη σπειραματική διήθηση, κυρίως σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (ηλικιωμένοι και/ή αφυδατωμένοι ασθενείς). Ασθενείς που λαμβάνουν επλερενόνη και ΜΣΑΦ πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία τους, πριν την έναρξη της θεραπείας.

Τριμεθοπρίμη Η συγχορήγηση τριμεθοπρίμης με επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο ορού και η νεφρική λειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους.

Άλφα-1-αποκλειστές (π.χ. πραζοσίνη, αλφουζοσίνη)

Όταν οι άλφα-1-αποκλειστές συνδυάζονται με επλερενόνη, υπάρχει πιθανότητα αυξημένης υποτασικής δράσης και/ή ορθοστατικής υπότασης. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση κατά τη συγχορήγηση άλφα-1-αποκλειστή.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αμιφοστίνη, βακλοφαίνη Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά μπορεί να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Γλυκοκορτικοειδή, τετρακοσακτίδη Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση (κατακράτηση νατρίου και υγρών).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις In vitro μελέτες δεικνύουν ότι η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4. Η επλερενόνη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας της P- γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη Η συστηματική έκθεση (AUC) στη διγοξίνη αυξάνει κατά 16% (90% CI: 4% - 30%) όταν συγχορηγείται με επλερενόνη. Απαιτείται προσοχή όταν η διγοξίνη χορηγείται σε δόσεις που βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Βαρφαρίνη

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με τη βαρφαρίνη.

Απαιτείται προσοχή όταν η βαρφαρίνη χορηγείται σε δόσεις που βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Υποστρώματα του CYP3A4 Αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών με υποστρώματα του CYP3A4, π.χ. μιδαζολάμη και σισαπρίδη, δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγήθηκαν με επλερενόνη.

Αναστολείς του CYP3A4

- Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: Μπορεί να συμβούν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η επλερενόνη συγχορηγείται με φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4. Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (κετοκοναζόλη 200 mg BID) οδήγησε σε αύξηση της τάξης του 441% στην AUC της επλερενόνης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ριτοναβίρη, η νελφιναβίρη, η κλαριθρομυκίνη, η τελιθρομυκίνη και η νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

- Ήπιοι έως μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4: Συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη, σακουιναβίρη, αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη ή φλουκοναζόλη έχει οδηγήσει σε σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με κλιμακούμενες αυξήσεις της AUC που κυμαίνονται από 98% έως 187%. Συνεπώς, η δοσολογία της επλερενόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg, όταν ήπιοι έως μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 συγχορηγούνται με την επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση του υπερικού του διάτρητου (St John’s wort - ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4)

με επλερενόνη προκάλεσε μείωση της τάξης του 30% στην AUC της επλερενόνης. Μπορεί να συμβεί μια πιο έντονη μείωση στην AUC της επλερενόνης με έναν ισχυρότερο επαγωγέα του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη. Λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της επλερενόνης, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό το διάτρητο-St John’s wort-) με επλερενόνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα Βάσει των αποτελεσμάτων μιας κλινικής μελέτης φαρμακοκινητικής, δεν αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση όταν αντιόξινα συγχορηγούνται με επλερενόνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της επλερενόνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες στην κύηση, στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό και στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της επλερενόνης σε έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η επλερενόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα μετά την από στόματος χορήγηση. Ωστόσο, προκλινικά δεδομένα δεικνύουν ότι η επλερενόνη και/ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα των επιμύων και ότι τα νεογνά των επιμύων που εκτέθηκαν με αυτό τον τρόπο, αναπτύχθηκαν φυσιολογικά. Εξαιτίας της μη γνωστής δυνατότητας πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που θηλάζει, πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακόπτεται ο θηλασμός ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της επλερενόνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η επλερενόνη δεν προκαλεί υπνηλία ή διαταραχή της νοητικής λειτουργίας, ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων ότι μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε δύο μελέτες (EPHESUS και Μελέτη της Επλερενόνης για τις Νοσοκομειακές Εισαγωγές και τη Θνητότητα σε ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια και Ήπια Συμπτώματα [“Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure”-EMPHASIS-HF]), η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν για την επλερενόνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω είναι εκείνες για τις οποίες πιθανολογήθηκε ότι σχετίζονται με τη θεραπεία και είναι περισσότερες από εκείνες που εμφανίστηκαν με το εικονικό φάρμακο ή είναι σοβαρές και σημαντικά περισσότερες από εκείνες που εμφανίστηκαν με το εικονικό φάρμακο ή έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά οργανικό σύστημα και κατά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως:

- Πολύ συχνές ( 1/10)

- Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

- Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

- Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

- Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 2: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε Μελέτες Επλερενόνης Ελεγχόμενες με Εικονικό Φάρμακο

Στη μελέτη EPHESUS, υπήρξαν αριθμητικά περισσότερες περιπτώσεις αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα των υπερηλίκων (ηλικίας ≥ 75 ετών). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική στατιστική διαφορά μεταξύ της επίπτωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην ομάδα που έλαβε επλερενόνη (30) έναντι της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο (22). Στη μελέτη EMPHASIS-HF, ο αριθμός των περιπτώσεων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε υπερήλικες (ηλικίας ≥ 75 ετών) ήταν 9 στην ομάδα που έλαβε επλερενόνη και 8 στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπερδοσολογία επλερενόνης σε ανθρώπους. Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας στον άνθρωπο αναμένεται

πως θα ήταν η υπόταση ή η υπερκαλιαιμία. Η επλερενόνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση. Έχει δειχθεί ότι η επλερενόνη δεσμεύεται εκτεταμένα από τον ενεργό άνθρακα. Εάν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, πρέπει να ξεκινήσει η παροχή υποστηρικτικής αγωγής. Εάν παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία, πρέπει να ξεκινήσει η καθιερωμένη θεραπεία για την αντιμετώπισή της.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, κωδικός ATC:

C03DA04.

Μηχανισμός δράσης Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα σύνδεσης ως προς τους ανασυνδυασμένους ανθρώπινους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών σε σύγκριση με τους ανασυνδυασμένους ανθρώπινους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, της προγεστερόνης και των ανδρογόνων. Η επλερενόνη παρεμποδίζει τη σύνδεση της αλδοστερόνης, μία βασική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (RAAS), η οποία εμπλέκεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και στην παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Έχει δειχθεί ότι η επλερενόνη προκαλεί παρατεταμένες αυξήσεις στη ρενίνη πλάσματος και στην αλδοστερόνη ορού που είναι συμβατές με την αναστολή της αρνητικής ρυθμιστικής ανατροφοδότησης της αλδοστερόνης στην έκκριση της ρενίνης. Η συνακόλουθη αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης πλάσματος και των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης δεν υπερισχύει των επιδράσεων της επλερενόνης.

Σε μελέτες κυμαινόμενης δόσης για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ταξινόμηση II-IV κατά NYHA), η προσθήκη της επλερενόνης στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή οδήγησε σε αναμενόμενες δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της αλδοστερόνης. Παρομοίως, σε μια υπομελέτη της EPHESUS για την καρδιονεφρική λειτουργία, η θεραπεία με επλερενόνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τον αποκλεισμό των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η επλερενόνη μελετήθηκε στην EPHESUS. Η EPHESUS ήταν μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 3 ετών, όπου συμμετείχαν 6.632 άτομα με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας (όπως μετρήθηκε από το κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας [LVEF] < 40%) και κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας. Μέσα σε χρονικό διάστημα 3 έως 14 ημερών (διάμεση τιμή 7 ημέρες) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα άτομα έλαβαν επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα στις καθιερωμένες θεραπείες με δόση έναρξης 25 mg άπαξ ημερησίως, η οποία τιτλοποιήθηκε στη δόση-στόχο των 50 mg άπαξ ημερησίως μετά από 4 εβδομάδες, εφόσον τα επίπεδα του καλίου ορού ήταν < 5,0 mmol/l. Κατά τη διάρκεια της μελέτης τα άτομα έλαβαν την καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή που περιελάμβανε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92%), αναστολείς του ΜΕΑ (90%), β-αποκλειστές (83%), νιτρώδη (72%), διουρητικά της αγκύλης (66%), ή αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης (60%).

Στη μελέτη EPHESUS, τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και το σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος ή η καρδιαγγειακή νοσηλεία. Το 14,4 % των ατόμων που έλαβαν επλερενόνη και το 16,7 % των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο απεβίωσαν (από όλες τις αιτίες), ενώ το 26,7 % των ατόμων που έλαβαν επλερενόνη και το 30,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχαν το σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Συνεπώς, στην EPHESUS, η επλερενόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 15% (RR 0,85, 95% CI, 0,75-0,96, p=0,008) σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο, προκαλώντας κατά κύριο λόγο μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας μειώθηκε κατά 13% με την επλερενόνη (RR 0,87, 95% CI, 0,79-0,95, p=0,002). Οι μειώσεις του απόλυτου κινδύνου για τα καταληκτικά σημεία θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτίας και καρδιαγγειακής θνητότητας/νοσηλείας ήταν 2,3% και 3,3%, αντίστοιχα. Κλινική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε κυρίως όταν η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε σε άτομα ηλικίας < 75 ετών. Τα οφέλη από τη θεραπεία για τα άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών δεν ήταν σαφή. Η λειτουργική ταξινόμηση κατά NYHA βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή για μια στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη αναλογία ατόμων που έλαβαν επλερενόνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ήταν 3,4% στην ομάδα που έλαβε επλερενόνη έναντι 2,0% στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p < 0,001). Η επίπτωση της υποκαλιαιμίας ήταν 0,5% στην ομάδα που έλαβε επλερενόνη έναντι 1,5% στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p < 0,001).

Δεν παρατηρήθηκαν συναφείς επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό ρυθμό, στη διάρκεια του διαστήματος QRS, ή στο διάστημα PR ή QT σε 147 υγιή άτομα που αξιολογήθηκαν για ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές, κατά τη διάρκεια των μελετών φαρμακοκινητικής.

Στη μελέτη EMPHASIS-HF, διερευνήθηκε η επίδραση της επλερενόνης όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία στις κλινικές εκβάσεις ατόμων με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα (λειτουργικής κατηγορίας II κατά NYHA).

Τα άτομα που συμμετείχαν ήταν τουλάχιστον ηλικίας 55 ετών, είχαν LVEF ≤ 30% ή LVEF ≤ 35% και διάρκεια διαστήματος QRS > 130 msec και είτε είχαν νοσηλευθεί λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων 6 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη είτε είχαν επίπεδα Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου στο πλάσμα (BNP) τουλάχιστον 250 pg/ml ή επίπεδα του αμινο-τελικού άκρου του προ- πεπτιδίου του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Ν-terminal pro-BNP) στο πλάσμα τουλάχιστον 500 pg/ml στους άνδρες (750 pg/ml στις γυναίκες). Η χορήγηση της επλερενόνης ξεκίνησε σε δόση 25 mg άπαξ ημερησίως και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες στα 50 mg άπαξ ημερησίως εφόσον τα επίπεδα καλίου ορού ήταν < 5,0 mmol/l. Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν 30-49 ml/min/1,73 m2, η χορήγηση της επλερενόνης ξεκινούσε στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και αυξάνονταν στα 25 mg άπαξ ημερησίως.

Συνολικά, 2.737 άτομα τυχαιοποιήθηκαν (διπλά-τυφλή τυχαιοποίηση) σε θεραπεία με επλερενόνη ή με εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της αρχικής θεραπείας με διουρητικά (85%), με αναστολείς ΜΕΑ (78%), με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (19%), με β- αποκλειστές (87%), με αντιθρομβωτικά φάρμακα (88%), με υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (63%) και με γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας (27%). Η μέση τιμή του LVEF ήταν περίπου 26% και η μέση διάρκεια QRS ήταν 122 msec. Τα περισσότερα άτομα (83,4%) είχαν προγενέστερα νοσηλευθεί λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων εντός 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, με σχεδόν το 50% εξ’ αυτών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Περίπου το 20% των ατόμων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμφυτεύσιμους απινιδωτές ή σε θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού.

Το κύριο καταληκτικό σημείο, θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε σε 249 (18,3%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 356 (25,9%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,63, 95% CI: 0,54-0,74, p <0,001). Η επίδραση της επλερενόνης στις εκβάσεις του κύριου καταληκτικού σημείου ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών.

Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτία εμφανίστηκε σε 171 (12,5%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 213 (15,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,62-0,93, p = 0,008). Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 185 (13,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,61-0,94, p = 0,01).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αναφέρθηκε υπερκαλιαιμία (επίπεδα καλίου ορού > 5,5 mmol/l) σε 158 (11,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 96 (7,2%) άτομα στην ομάδα του εικονικού

φαρμάκου (p <0,001). Η υποκαλιαιμία, η οποία ορίζεται ως επίπεδα καλίου ορού < 4,0 mmol/l, ήταν στατιστικά χαμηλότερη στην ομάδα της επλερενόνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (38,9% για την επλερενόνη σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p <0,0001).

Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικά άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μια μελέτη παιδιατρικών ατόμων με υπέρταση, διάρκειας 10 εβδομάδων (ηλικιακό εύρος 4 έως 16 ετών, n=304), η επλερενόνη σε δόσεις (από 25 mg έως και 100 mg ανά ημέρα) στις οποίες η έκθεση ήταν παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες, δεν μείωσε αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση. Σε αυτή τη μελέτη και σε μια παιδιατρική μελέτη ασφάλειας διάρκειας 1 έτους σε 149 άτομα, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε υπερτασικά άτομα ηλικίας κάτω των 4 ετών επειδή η μελέτη σε παιδιατρικά άτομα μεγαλύτερης ηλικίας έδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας (Βλ. παράγραφο 4.2).

Τυχόν (μακροχρόνιες) επιδράσεις στην ορμονική κατάσταση παιδιατρικών ατόμων δεν έχουν μελετηθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% κατόπιν από στόματος χορήγησης δισκίου 100 mg.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 1,5 έως 2 ώρες. Τόσο οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) όσο και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι max ανάλογες της δόσης για δόσεις από 10 mg έως 100 mg και λιγότερο ανάλογες για δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg. H σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε διάστημα 2 ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Κατανομή Η πρωτεϊνική σύνδεση της επλερενόνης στο πλάσμα είναι περίπου 50% και συνδέεται κυρίως με τις α1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 42-90 l.

Η επλερενόνη δεν δεσμεύεται επιλεκτικά με τα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός της επλερενόνης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί δραστικοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο ανθρώπινο πλάσμα.

Αποβολή Λιγότερο από το 5% μιας δόσης της επλερενόνης ανακτάται ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα και στα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ χορήγηση από στόματος μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης του φαρμάκου, περίπου το 32% της δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα και περίπου το 67% με τα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της επλερενόνης είναι περίπου 3 έως 6 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 10 l/ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία, φύλο και φυλή

Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης στη δόση των 100 mg άπαξ ημερησίως μελετήθηκε σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών), σε άνδρες και γυναίκες, και στην έγχρωμη φυλή. Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα σε άνδρες και γυναίκες. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ηλικιωμένα άτομα παρουσίασαν αυξήσεις στη C (22%) και στην AUC (45%) σε max σύγκριση με τα νεαρότερα άτομα (18 έως 45 ετών). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η C ήταν max κατά 19% χαμηλότερη και η AUC κατά 26% χαμηλότερη στην έγχρωμη φυλή (βλ. παράγραφο 4.2).

Ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού για συγκεντρώσεις επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικά υπερτασικά άτομα ηλικίας 4 έως 16 ετών έδειξε ότι το σωματικό βάρος των ασθενών είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στον όγκο κατανομής της επλερενόνης, αλλά όχι στην κάθαρσή της.

Ο όγκος κατανομής της επλερενόνης και η μέγιστη έκθεση σε έναν παιδιατρικό πληθυσμό μεγαλύτερου σωματικού βάρους αναμένεται να είναι παρόμοια με εκείνα ενός ενήλικα παρόμοιου σωματικού βάρους. Σε ασθενή μικρότερου σωματικού βάρους της τάξης των 45 kg, ο όγκος κατανομής είναι περίπου 40% χαμηλότερος και η μέγιστη έκθεση αναμένεται να είναι υψηλότερη από εκείνη των τυπικών ενηλίκων. Η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε με δόση 25 mg άπαξ ημερησίως στους παιδιατρικούς ασθενείς και αυξήθηκε στα 25 mg δύο φορές ημερησίως μετά από 2 εβδομάδες και, τελικά, στα 50 mg δύο φορές ημερησίως, εάν ενδείκνυτο κλινικά. Σε αυτές τις δόσεις, οι υψηλότερες παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις επλερενόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες σε ενήλικες που ξεκίνησαν θεραπεία με δόση 50 mg άπαξ ημερησίως.

Νεφρική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση. Συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, η AUC και η C στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν κατά 38% και 24%, αντιστοίχως, σε max ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και μειώθηκαν κατά 26% και 3%, αντιστοίχως, σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση της επλερενόνης στο πλάσμα και την κάθαρση της κρεατινίνης. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης 400 mg μελετήθηκε σε ασθενείς με μετρίου βαθμού (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία και συγκρίθηκε με υγιή άτομα. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η C και η AUC της επλερενόνης αυξήθηκαν κατά 3,6% και 42%, αντιστοίχως (βλ.

max παράγραφο 4.2). Εφόσον η χρήση της επλερενόνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η επλερενόνη αντενδείκνυται σε αυτή την κατηγορία ασθενών (βλ. παράγραφο 4.3).

Καρδιακή ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης 50 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ταξινόμηση ΙΙ-ΙV κατά NYHA). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η AUC και η C σε ασθενείς με max καρδιακή ανεπάρκεια ήταν υψηλότερες κατά 38% και 30% αντιστοίχως, σε σύγκριση με υγιή άτομα με παρόμοια χαρακτηριστικά όσον αφορά την ηλικία, το σωματικό βάρος και το φύλο.

Σε συμφωνία με αυτά τα αποτελέσματα, μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της επλερενόνης που βασίστηκε σε μια υποομάδα ασθενών από τη μελέτη EPHESUS δεικνύει ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών ηλικιωμένων ατόμων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι προκλινικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκε ατροφία του προστάτη σε επίμυες και σκύλους σε επίπεδα έκθεσης ελαφρώς υψηλότερα από τα κλινικά επίπεδα έκθεσης. Οι μεταβολές στον προστάτη δεν σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες λειτουργικές συνέπειες. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη Μαγνήσιο στεατικό Νάτριο λαουρυλοθειικό Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Πολυσορβικό 80 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης (PVC/λευκό αδιαφανές PVDC/φύλλο αλουμινίου): 10, 20, 28, 30, 50, 90 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Διάτρητες συσκευασίες κυψέλης μονάδων δόσης (PVC/λευκό αδιαφανές PVDC/φύλλο αλουμινίου):

10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 και 100 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις

κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Apleria 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37757/18-4-2022 Apleria 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37758/18-4-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Απριλίου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).