ARGIODIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ARGIODIN 200 mg/245 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg εμτρισιταβίνης και 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (ισοδύναμης με 300,6 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης ηλεκτρικής).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 96 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο.

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μπλε χρώματος και σχήμα καψακίου, χωρίς ενδείξεις στις πλευρές. Οι διαστάσεις του δισκίου είναι 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης:

Το ARGIODIN ενδείκνυται, ως συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή, για τη θεραπεία ενηλίκων που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 (βλ. παράγραφο 5.1).

Το ARGIODIN ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία εφήβων που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1, με αντοχή σε NRTI ή τοξικότητες που αποκλείουν τη χρήση παραγόντων πρώτης γραμμής (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Προφύλαξη πριν από την έκθεση (PrEP):

Το ARGIODIN ενδείκνυται σε συνδυασμό με πρακτικές ασφαλέστερου σεξ για την προφύλαξη πριν από την έκθεση με σκοπό τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης της σεξουαλικά μεταδιδόμενης HIV-1 λοίμωξης σε ενήλικες και εφήβους υψηλού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Την έναρξη του ARGIODIN πρέπει να αναλαμβάνει γιατρός με εμπειρία στο χειρισμό λοιμώξεων από τον ιό HIV.

Δοσολογία Θεραπεία του HIV σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, με βάρος 35 κιλά τουλάχιστον:

Ένα δισκίο, μία φορά ημερησίως.

Πρόληψη του HIV σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, με βάρος 35 κιλά τουλάχιστον:

Ένα δισκίο, μία φορά ημερησίως.

Διατίθενται μεμονωμένα σκευάσματα της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης για τη θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης εάν κρίνεται απαραίτητη η διακοπή ή τροποποίηση της δόσης ενός από τα συστατικά του ARGIODIN. Παρακαλώ, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα φαρμακευτικά αυτά προϊόντα.

Εάν παραλειφθεί κάποια δόση του ARGIODIN εντός 12 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, το ARGIODIN πρέπει να ληφθεί όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχιστεί το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν παραλειφθεί κάποια δόση του ARGIODIN για περισσότερο από 12 ώρες και πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, δεν πρέπει να ληφθεί η δόση που παραλείφθηκε, αλλά πρέπει να συνεχιστεί το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Σε περίπτωση εμετού εντός 1 ώρας από τη λήψη του ARGIODIN, πρέπει να ληφθεί ένα άλλο δισκίο. Εάν ο εμετός εκδηλωθεί αφού περάσει περισσότερο από 1 ώρα μετά τη λήψη του ARGIODIN, δεν πρέπει να ληφθεί δεύτερη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση (βλ. ενότητα 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία: Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη απομακρύνονται με νεφρική απέκκριση και η έκθεση στην εμτρισιταβίνη και στην τενοφοβίρη αυξάνεται σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ενήλικες με νεφρική δυσλειτουργία:

Σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <80 mL/min, το ARGIODIN πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν θεωρείται ότι τα ενδεχόμενα οφέλη υπερτερούν των ενδεχόμενων κινδύνων. Βλ. Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Δοσολογικές συστάσεις σε ενήλικες με νεφρική δυσλειτουργία

Παιδιατρικός πληθυσμός με νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν συνιστάται για χρήση σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ARGIODIN σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χορήγηση. Είναι προτιμότερο το ARGIODIN να λαμβάνεται μαζί με τροφή.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να διαλυθεί σε περίπου 100 mL ύδατος, χυμού πορτοκαλιού ή σταφυλιού και να ληφθεί αμέσως.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Χρήση ως προφύλαξη πριν από την έκθεση σε άτομα με άγνωστο ή θετικό αποτέλεσμα για HIV-1 λοίμωξη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη από στελέχη που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις Το ARGIODIN πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη από στελέχη που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνολική προληπτική στρατηγική έναντι της HIV-1 λοίμωξης Το ARGIODIN δεν είναι πάντα αποτελεσματικό στην πρόληψη της μόλυνσης από τον HIV-1.

Δεν είναι γνωστό το χρονικό διάστημα έως την έναρξη της παροχής προστασίας αφού ξεκινήσει η λήψη του ARGIODIN.

Το ARGIODIN πρέπει να χρησιμοποιείται ως προφύλαξη πριν από την έκθεση μόνο στο πλαίσιο μιας συνολικής προληπτικής στρατηγικής έναντι της HIV-1 λοίμωξης, η οποία περιλαμβάνει άλλα μέτρα πρόληψης του HIV-1 (π.χ. συστηματική και ορθή χρήση προφυλακτικού, γνώση της κατάστασης του ασθενούς ως προς την HIV-1 λοίμωξη, τακτική εξέταση για άλλες σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις).

Κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής σε περίπτωση μη ανιχνεύσιμης HIV-1 λοίμωξης:

Το ARGIODIN πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά για τη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV-1 σε άτομα που έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι αρνητικά στον HIV (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να επιβεβαιώνεται εκ νέου ότι τα άτομα συνεχίζουν να είναι αρνητικά στον HIV ανά τακτά χρονικά διαστήματα (π.χ. τουλάχιστον κάθε 3 μήνες) με χρήση μιας συνδυαστικής εξέτασης αντιγόνων/αντισωμάτων ενόσω λαμβάνουν το ARGIODIN ως προφύλαξη πριν από την έκθεση.

Το ARGIODIN από μόνο του δεν αποτελεί πλήρη αγωγή για τη θεραπεία του HIV-1 και έχει εμφανιστεί αντοχή σε μεταλλάξεις του HIV-1 σε άτομα με μη ανιχνεύσιμη HIV-1 λοίμωξη που ελάμβαναν μόνο ARGIODIN.

Αν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα που συνάδουν με οξεία ιογενή λοίμωξη και πιθανολογείται ότι προέκυψαν πρόσφατες (< 1 μήνα) εκθέσεις στον HIV-1, η χρήση του ARGIODIN πρέπει να καθυστερείται για τουλάχιστον ένα μήνα και η κατάσταση του ασθενούς ως προς την HIV- 1 λοίμωξη να επιβεβαιώνεται εκ νέου πριν την έναρξη του ARGIODIN ως προφύλαξη πριν από την έκθεση.

Η σημασία της συμμόρφωσης:

Η αποτελεσματικότητα του ARGIODIN στη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από τον HIV-1 είναι στενά συνυφασμένη με τη συμμόρφωση στην αγωγή όπως καταδεικνύεται από τα μετρήσιμα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα (βλ. παράγραφο 5.1). Στα άτομα χωρίς HIV-1 λοίμωξη θα πρέπει να συνιστάται ανά τακτά χρονικά διαστήματα να ακολουθούν αυστηρά το συνιστώμενο ημερήσιο δοσολογικό πρόγραμμα του ARGIODIN.

Ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C Οι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι γιατροί πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες των αγωγών κατά του HIV για τη βέλτιστη διαχείριση της HIV λοίμωξης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) ή τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ARGIODIN στην προφύλαξη πριν από την έκθεση σε ασθενείς με HBV ή HCV λοιμώξεις δεν έχουν αποδειχθεί.

Σε περίπτωση που χορηγείται ταυτόχρονη αντιική θεραπεία για την ηπατίτιδα Β ή C, ανατρέξτε επίσης στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμάκων. Βλ. επίσης παρακάτω στο Χρήση με λεντιπασβίρη και σοφοσμπουβίρη ή σοφοσμπουβίρη και βελπατασβίρη.

Η τενοφοβίρη (δισοπρόξιλη) ενδείκνυται για τη θεραπεία του HBV και η εμτρισιταβίνη έχει καταδείξει ότι δρα κατά του HBV σε φαρμακοδυναμικές μελέτες, ωστόσο η ασφάλεια και η

αποτελεσματικότητα του ARGIODIN δεν έχει αποδειχθεί συγκεκριμένα για ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη.

Η διακοπή της αγωγής με ARGIODIN σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HBV μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας. Ασθενείς με HBV λοίμωξη που διακόπτουν το ARGIODIN πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό επακόλουθο έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής. Εάν χρειάζεται, μπορεί να δικαιολογείται η συνέχιση της θεραπείας για ηπατίτιδα B. Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, η διακοπή της θεραπείας δεν συνιστάται, εφόσον η έξαρση της ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης.

Ηπατική νόσος Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ARGIODIN σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν αποδειχθεί. Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση τον ελάχιστο ηπατικό μεταβολισμό της εμτρισιταβίνης και τη νεφρική οδό απομάκρυνσής της, δεν είναι πιθανή η ανάγκη αναπροσαρμογής της δόσης του ARGIODIN σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART) και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στην κατηγορία αυτή των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.

Νεφρικές επιδράσεις και επιδράσεις στα οστά σε ενήλικες Νεφρικές επιδράσεις Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργού σωληναριακής απέκκρισης. Νεφρική έκπτωση, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη, υποφωσφαταιμία και κεντρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi), έχουν αναφερθεί στην κλινική πράξη με τη χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρική παρακολούθηση Πριν από την έναρξη του ARGIODIN για την αντιμετώπιση της HIV-1 λοίμωξης ή για χρήση ως προφύλαξη πριν από την έκθεση, συνιστάται ο υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης σε όλα τα άτομα.

Σε άτομα χωρίς παράγοντες κινδύνου για νεφρική νόσο συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης και φώσφορος ορού) μετά από δύο έως τέσσερις εβδομάδες χρήσης, μετά από τρεις μήνες χρήσης και στη συνέχεια κάθε τρεις έως έξι μήνες.

Σε άτομα που κινδυνεύουν από νεφρική νόσο, απαιτείται συχνότερη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Βλ. επίσης παρακάτω στο Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Νεφρική διαχείριση σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Αν τα επίπεδα φωσφόρου ορού είναι < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ή η κάθαρση κρεατινίνης μειώνεται σε < 50 mL/min σε οποιονδήποτε ασθενή λαμβάνει ARGIODIN ως προφύλαξη πριν από την έκθεση, η νεφρική λειτουργία πρέπει να επαναξιολογείται εντός μιας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της χρήσης ARGIODIN σε ασθενείς με μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης σε < 50 mL/min ή μείωση του φωσφόρου ορού σε < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Η διακοπή της χρήσης ARGIODIN θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία.

Η νεφρική ασφάλεια με το ARGIODIN έχει μελετηθεί μόνο σε πολύ περιορισμένο βαθμό σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 80 mL/min). Αναπροσαρμογές του δοσολογικού μεσοδιαστήματος συνιστώνται για ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 mL/min (βλ. παράγραφο 4.2).

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες καταδεικνύουν ότι το παρατεταμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα δεν είναι ιδανικό και θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα και ενδεχομένως ανεπαρκή ανταπόκριση. Επιπλέον, σε μία μικρή κλινική μελέτη, μία υποομάδα ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 50 και 60 mL/min οι οποίοι έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη κάθε 24 ώρες, είχαν 2-4 φορές μεγαλύτερη έκθεση στη τενοφοβίρη και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Ως εκ τούτου, απαιτείται μία προσεκτική εκτίμηση οφέλους-κινδύνου όταν το ARGIODIN χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά. Επιπλέον, η κλινική ανταπόκριση στην αγωγή πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς που λαμβάνουν ARGIODIN για παρατεταμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα. Η χρήση ARGIODIN δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) και σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύληση, εφόσον με το δισκίο συνδυασμού δεν μπορούν να επιτευχθούν οι κατάλληλες μειώσεις στη δόση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική διαχείριση στην προφύλαξη πριν από την έκθεση Το ARGIODIN δεν έχει μελετηθεί σε άτομα χωρίς HIV-1 λοίμωξη με κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min και κατά συνέπεια, δεν συνίσταται για χρήση στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Αν τα επίπεδα φωσφόρου ορού είναι < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ή η κάθαρση κρεατινίνης μειώνεται σε < 60 mL/min σε οποιοδήποτε άτομο λαμβάνει ARGIODIN ως προφύλαξη πριν από την έκθεση, η νεφρική λειτουργία πρέπει να επαναξιολογείται εντός μιας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της χρήσης ARGIODIN σε άτομα στα οποία η κάθαρση κρεατινίνης έχει μειωθεί σε < 60 mL/min ή με μειώσεις στα επίπεδα φωσφόρου ορού σε < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Η διακοπή της θεραπείας με ARGIODIN θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία.

Επιδράσεις στα οστά Οστικές διαταραχές, όπως οστεομαλακία, οι οποίες μπορούν να εκδηλωθούν ως επίμονο ή επιδεινούμενο οστικό άλγος και οι οποίες μπορούν να συμβάλλουν όχι συχνά σε κατάγματα, μπορεί να σχετίζονται με επαγόμενη από την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Επί υπόνοιας ή ανίχνευσης οστικών διαταραχών πρέπει να λαμβάνεται η κατάλληλη γνωμάτευση.

Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης Μειώσεις της οστικής πυκνότητας (ΟΠ) έχουν παρατηρηθεί με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και 144 εβδομάδων σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV ή τον ιό HBV (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Αυτές οι μειώσεις της ΟΠ γενικά βελτιώθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Σε άλλες μελέτες (προοπτικές και συγχρονικές), οι πιο έντονες μειώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ως μέρος ενός θεραπευτικού σχήματος που περιείχε έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης.

Συνολικά, λαμβανομένων υπόψη των οστικών διαταραχών που συνδέονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και των περιορισμένων μακροπρόθεσμων δεδομένων για την επίδραση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στην υγεία των οστών και στον κίνδυνο καταγμάτων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα για ασθενείς με οστεοπόρωση ή με ιστορικό καταγμάτων των οστών.

Προφύλαξη πριν από την έκθεση Σε κλινικές μελέτες σε άτομα χωρίς HIV-1 λοίμωξη, παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις στην ΟΠ. Σε μια μελέτη 498 ανδρών, οι μέσες μεταβολές στην ΟΠ από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 κυμαίνονταν από – 0,4% έως – 1,0% στο ισχίο, τη σπονδυλική στήλη, τον αυχένα μηριαίου και τον τροχαντήρα σε άνδρες που ελάμβαναν καθημερινά ARGIODIN ως προφύλαξη (n = 247) έναντι εικονικού φαρμάκου (n = 251).

Νεφρικές επιδράσεις και επιδράσεις στα οστά στον παιδιατρικό πληθυσμό Υπάρχουν ασάφειες που συσχετίζονται με τις μακροχρόνιες επιδράσεις της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στους νεφρούς και στα οστά κατά τη θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης στον παιδιατρικό πληθυσμό και τις μακροχρόνιες επιδράσεις του ARGIODIN στους νεφρούς και στα οστά, όταν χρησιμοποιείται ως προφύλαξη πριν από την έκθεση σε μη προσβεβλημένους εφήβους (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, δεν μπορεί να διαπιστωθεί πλήρως η αναστρεψιμότητα της νεφρικής τοξικότητας μετά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης για τη θεραπεία του HIV-1 ή μετά τη διακοπή του ARGIODIN ως προφύλαξη πριν από την έκθεση.

Συνιστάται πολύπλευρη προσέγγιση προκειμένου να σταθμιστεί, το ισοζύγιο οφέλους/κινδύνου της χρήσης του ARGIODIN για τη θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης ή για την προφύλαξη πριν από την έκθεση, να αποφασιστεί η κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένης της απόφασης διακοπής της θεραπείας) και να μελετηθεί η ανάγκη συμπλήρωσης κατά περίπτωση.

Όταν το ARGIODIN χρησιμοποιείται για την προφύλαξη πριν από την έκθεση, τα άτομα θα πρέπει να υποβάλλονται σε επαναληπτική αξιολόγηση σε κάθε επίσκεψη προκειμένου να διαπιστώνεται αν εξακολουθούν να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο HIV-1 λοίμωξης. Ο κίνδυνος της HIV-1 λοίμωξης θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι των πιθανών επιδράσεων στους νεφρούς και τα οστά από τη μακροχρόνια χρήση του ARGIODIN.

Νεφρικές επιδράσεις Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνάδουν με την εγγύς νεφρική σωληναριοπάθεια έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 ηλικίας 2 έως < 12 ετών στην κλινική μελέτη GS-US-104-0352 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Νεφρική παρακολούθηση

Η νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης και φώσφορος ορού) θα πρέπει να αξιολογηθεί πριν από την έναρξη του ARGIODIN για τη θεραπεία του HIV-1 ή για την προφύλαξη πριν από την έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της χρήσης, όπως στην περίπτωση των ενηλίκων (βλ. παραπάνω).

Νεφρική διαχείριση Εάν ο φώσφορος ορού επιβεβαιωθεί ότι ανέρχεται σε < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) σε οποιονδήποτε παιδιατρικό ασθενή λαμβάνει ARGIODIN, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να επανεκτιμάται εντός μίας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Επί ανίχνευσης ή υπόνοιας νεφρικών διαταραχών, τότε θα πρέπει να λαμβάνεται γνωμάτευση από νεφρολόγο, για να μελετηθεί η διακοπή της χρήσης του ARGIODIN. Η διακοπή της χρήσης του ARGIODIN θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία.

Συγχορήγηση και κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις με τους ενήλικες (βλ. παρακάτω «Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων»).

Νεφρική δυσλειτουργία Η χρήση του ARGIODIN δεν συνιστάται σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η χορήγηση του ARGIODIN δεν θα πρέπει να ξεκινά σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και θα πρέπει να διακόπτεται σε παιδιατρικούς ασθενείς που εμφανίζουν νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της χρήσης του ARGIODIN.

Επιδράσεις στα οστά Η χρήση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης μπορεί να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας (ΟΠ). Οι επιδράσεις των μεταβολών στην ΟΠ που σχετίζονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη στη μακροπρόθεσμη υγεία των οστών και τον μελλοντικό κίνδυνο καταγμάτων δεν είναι βέβαιες (βλ. παράγραφο 5.1).

Επί ανίχνευσης ή υπόνοιας οστικών διαταραχών κατά τη χρήση του ARGIODIN σε οποιονδήποτε παιδιατρικό ασθενή, θα πρέπει να λαμβάνεται γνωμάτευση από ενδοκρινολόγο ή/και νεφρολόγο.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής.

Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero

Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία)

και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, εάν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ευκαιριακές λοιμώξεις Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη οι οποίοι ελάμβαναν ARGIODIN ή άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία μπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης και συνεπώς πρέπει να παραμένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους συσχετιζόμενες με τον ιό HIV.

Οστεονέκρωση Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η χρήση ARGIODIN πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.5). Αν η ταυτόχρονη χορήγηση με

νεφροτοξικές ουσίες είναι αναπόφευκτη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε εβδομαδιαία βάση.

Περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας μετά την έναρξη υψηλής δόσης ή πολλαπλών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και είχαν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν το ARGIODIN συγχορηγείται με ένα ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς.

Υψηλότερος κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας έχει αναφερθεί σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε συνδυασμό με αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένο με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη. Απαιτείται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και νεφρικούς παράγοντες κινδύνου, η συγχορήγηση τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά.

Το ARGIODIN δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν εμτρισιταβίνη, τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ή άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Το ARGIODIN δεν πρέπει να συγχορηγείται με αδεφοβίρη διπιβοξίλη.

Χρήση με λεντιπασβίρη και σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη και βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη, βελπατασβίρη και βοξιλαπρεβίρη Έχει διαπιστωθεί ότι η συγχορήγηση τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη /βοξιλαπρεβίρη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα, ειδικότερα στην περίπτωση που χρησιμοποιείται μαζί με κάποια αγωγή για τον HIV που περιέχει τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη).

Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης όταν συγχορηγείται με λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη /βοξιλαπρεβίρη και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι και τα πιθανά οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη, σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη /βοξιλαπρεβίρη ταυτόχρονα με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και κάποιον ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Συγχορήγηση τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με διδανοσίνη Η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Αγωγή τριπλού συνδυασμού νουκλεοσιδίων Έχουν υπάρξει αναφορές με υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας και ανάπτυξης αντοχής σε πρώιμο στάδιο σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, όταν η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συνδυάστηκε με λαμιβουδίνη και αβακαβίρη, όπως επίσης και με λαμιβουδίνη και διδανοσίνη ως θεραπευτικό σχήμα εφ’ άπαξ ημερησίως. Υπάρχει στενή ομοιότητα από πλευράς δομής μεταξύ λαμιβουδίνης και εμτρισιταβίνης ως επίσης και φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ομοιότητες μεταξύ αυτών των δύο φαρμάκων. Επομένως, μπορεί να παρατηρηθούν τα ίδια προβλήματα, αν το ARGIODIN χορηγηθεί με ένα τρίτο νουκλεοσιδικό ανάλογο.

Ηλικιωμένοι Το ARGIODIN δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών. Τα άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ως εκ τούτου απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση ARGIODIN σε ηλικιωμένα άτομα.

Έκδοχα Το ARGIODIN περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Εφόσον το ARGIODIN περιέχει εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν αναγνωριστεί μεμονωμένα με αυτές τις ουσίες ενδέχεται να εμφανιστούν και με το ARGIODIN. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης κατά τη σταθεροποιημένη κατάσταση όταν η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα ήταν ίδια με τη φαρμακοκινητική αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη μεμονωμένη χορήγησή τους.

Κλινικές και in vitro μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι το ενδεχόμενο των μέσω του CYP450 αλληλεπιδράσεων που εμπλέκουν την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι χαμηλό.

Η συγχορήγηση δεν συνιστάται Tο ARGIODIN δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οποιαδήποτε από τις ενώσεις, εμτρισιταβίνη, τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ή άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Το ARGIODIN δεν πρέπει να συγχορηγείται με αδεφοβίρη διπιβοξίλη.

Διδανοσίνη: Η συγχορήγηση ARGIODIN με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και Πίνακα 2).

Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τη νεφρική οδό: Εφόσον η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, η συγχορήγηση του ARGIODIN με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται για την ενεργό σωληναριακή απέκκριση (π.χ. σιδοφοβίρη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της εμτρισιταβίνης, της τενοφοβίρης ή/και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στον ορό.

Η χρήση του ARGIODIN πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος. Ορισμένα παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, σιδοφοβίρη ή ιντερλευκίνη-2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες αλληλεπιδράσεις Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ARGIODIN ή μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 2 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔», δύο φορές ημερησίως ως «b.i.d.» και μία φορά ημερησίως ως «q.d.»). Εάν είναι διαθέσιμα, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% δίνονται σε παρενθέσεις.

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ARGIODIN ή μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Δαρουναβίρη: τενοφοβίρης δισοπρόξιλης όταν AUC: ↔ χρησιμοποιείται μαζί με C : ↔ λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη και max C : ↔ κάποιον φαρμακοκινητικό min ενισχυτή (π.χ. ριτοναβίρη ή Ριτοναβίρη: κομπισιστάτη).

C : ↔ Ο συνδυασμός θα πρέπει να max C : ↑ 48% (↑ 34 έως ↑ 63) χρησιμοποιείται με προσοχή και min Εμτρισιταβίνη: παρακολούθηση, εφόσον δεν AUC: ↔ υπάρχουν διαθέσιμες άλλες C max : ↔ εναλλακτικές επιλογές (βλ.

C min : ↔ παράγραφο 4.4).

AUC: ↑ 50% (↑ 42 έως ↑ 59)

C : ↑ 64% (↑ 54 έως ↑ 74)

max C : ↑ 59% (↑ 49 έως ↑ 70)

min

ΔΥ = δενυπολογίστηκε.

Ν/Α = δεν εφαρμόζεται 1 Δεδομένα που προκύπτουν από τη χορήγηση δόσης ταυτόχρονα με λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη. Η κλιμακωτή χορήγηση (με διαφορά 12 ωρών) έδωσε παρόμοια αποτελέσματα.

2 Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης.

3 Μελέτη που πραγματοποιήθηκε με επιπλέον βοξιλαπρεβίρη 100 mg για να επιτευχθούν εκθέσεις βοξιλαπρεβίρης που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη HCV.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα δεδομένα από μεγάλο αριθμό εγκύων γυναικών (περισσότερες από 1.000 περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης) δεν καταδεικνύουν την ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενης με την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

Μελέτες σε ζώα με την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς η χρήση του ARGIODIN θα μπορούσε να αποφασιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν αυτή κρίνεται απαραίτητη.

Θηλασμός Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη έχει αποδειχθεί ότι απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης στα νεογέννητα/βρέφη. Συνεπώς το ARGIODIN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό του HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ανθρώπους σχετικά με τις επιπτώσεις του ARGIODIN.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις της εμτρισιταβίνης ή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του ARGIODIN στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εν τούτοις, τα άτομα που το λαμβάνουν πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια αγωγής με εμτρισιταβίνη και με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη αναφέρθηκε ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας HIV-1 λοίμωξη: Οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σχετιζόμενες ή πιθανώς σχετιζόμενες με την εμτρισιταβίνη ή/και την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν ναυτία (12%) και διάρροια (7%) σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης σε ενήλικες (GS-01-934, βλ. παράγραφο 5.1). Το προφίλ ασφάλειας της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης στη συγκεκριμένη μελέτη ήταν σύμφωνο με την προηγούμενη εμπειρία με αυτούς τους παράγοντες, όταν ο καθένας χορηγήθηκε μαζί με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες.

Προφύλαξη πριν από την έκθεση: Δεν εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στο ARGIODIN σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (iPrEx, Partners PrEP) στο πλαίσιο των οποίων 2.830 ενήλικες χωρίς HIV-1 λοίμωξη έλαβαν ARGIODIN μία φορά

ημερησίως ως προφύλαξη πριν από την έκθεση. Οι ασθενείς τελούσαν υπό παρακολούθηση για διάμεσο διάστημα 71 εβδομάδων και 87 εβδομάδων, αντίστοιχα. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε στην ομάδα του ARGIODIN στη μελέτη iPrEx ήταν η κεφαλαλγία (1%).

Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανώς συσχετιζόμενες με τα συστατικά του ARGIODIN από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, καταγράφονται στον Πίνακα 3, πιο κάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του σώματος και συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ή σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

Πίνακας 3: Συνοπτική περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα μεμονωμένα συστατικά του ARGIODIN βάσει των κλινικών μελετών και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία

1 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί ως συνέπεια της κεντρικής νεφρικής σωληναριοπάθειας. Δεν θεωρείται αιτιωδώς συσχετιζόμενη με τη τενοφοβίρη δισοπρόξιλη στην περίπτωση απουσίας αυτής της συνθήκης.

2 Επιπλέον, συχνή ήταν η αναιμία και πολύ συχνός ο αποχρωματισμός του δέρματος (αυξημένη υπερμελάγχρωση), όταν η εμτρισιταβίνη χορηγήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς.

3 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικες ή σε κλινικές μελέτες του HIV για την εμτρισιταβίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ή σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ή στο διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης στη τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για τη τενοφοβίρη δισοπρόξιλη . Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση το συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν εκτεθεί στην εμτρισιταβίνη σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (n = 1.563) ή στη τενοφοβίρη δισοπρόξιλη σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και το διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης (n = 7.319).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Νεφρική δυσλειτουργία: Καθώς το ARGIODIN μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη συνιστάται η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Η

κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια γενικά επιλύθηκε ή βελτιώθηκε μετά από τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, οι μειώσεις στην κάθαρση κρεατινίνης δεν επιλύθηκαν εντελώς παρά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας (όπως ασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα) έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ελλιπή ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας παρά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαλακτική οξέωση: Εχουν αναφερθεί περιστατικά γαλακτικής οξέωσης με την τενοφοβίρη δισοπροξίλη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά. Οι ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης, όπως ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι επάγουν γαλακτική οξέωση, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βαριάς γαλακτικής οξέωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Μεταβολικές παράμετροι: Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε.

παράγραφο 4.4)

Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος: Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ.

Οστεονέκρωση: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εμτρισιταβίνη βασίζεται στην εμπειρία από τρεις παιδιατρικές μελέτες (n = 169) στις οποίες πρωτοθεραπευόμενοι παιδιατρικοί ασθενείς (n = 123) και παιδιατρικοί ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (n = 46), ηλικίας 4 μηνών έως 18 ετών, οι οποίοι είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV, έλαβαν την εμτρισιταβίνη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στους ενήλικες, η αναιμία (9,5%) και ο αποχρωματισμός του δέρματος (31,8%) παρουσιάστηκαν συχνότερα στις κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς από ότι σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8, Πίνακας περίληψης ανεπιθύμητων ενεργειών).

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη βασίζεται σε δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές (μελέτες GS-US-104-0321 και GS-US-104-0352)

σε 184 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως < 18 ετών) που προσβλήθηκαν από τον ιό HIV- 1, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 93) ή εικονικό/ενεργό συγκριτικό φάρμακο (n = 91) σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για 48 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη συνάδουν με

εκείνες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.8 Πίνακας περίληψης ανεπιθύμητων ενεργειών και 5.1).

Μειώσεις της ΟΠ έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Σε εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) που προσβλήθηκαν από τον ιό HIV-1, οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Σε παιδιά (ηλικίας 2 έως 15 ετών) που προσβλήθηκαν από τον ιό HIV-1, οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που άλλαξαν στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που παρέμειναν στο σχήμα που περιείχε σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 89 παιδιατρικοί ασθενείς που προσβλήθηκαν από τον ιό HIV-1 με διάμεση ηλικία 7 ετών (εύρος από 2 έως 15 έτη) εκτέθηκαν στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για διάμεσο διάστημα 331 εβδομάδων. Οκτώ από τους 89 ασθενείς (9,0%) διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Πέντε ασθενείς (5,6%) είχαν εργαστηριακά ευρήματα που ήταν κλινικά συμβατά με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, 4 εκ των οποίων διέκοψαν τη θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη. Επτά ασθενείς είχαν τιμές εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 70 και 90 mL/min/1,73 m2. Από αυτούς τους ασθενείς, -3 παρουσίασαν κλινικά σημαντική μείωση του εκτιμώμενου GFR κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο οποίος βελτιώθηκε μετά τη διακοπή της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Άτομα με νεφρική δυσλειτουργία: εφόσον η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε οποιονδήποτε ενήλικα με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνει ARGIODIN (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Η χρήση του ARGIODIN δεν συνιστάται σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV ή HCV λοίμωξη: Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών με HIV λοίμωξη οι οποίοι είχαν συνυπάρχουσα HBV (n = 13) ή HCV (n = 26) λοίμωξη στη μελέτη GS-01-934, ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV χωρίς συνυπάρχουσα HBV λοίμωξη. Εν τούτοις, όπως θα αναμενόταν για αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών, οι αυξήσεις των AST και ALT παρατηρούνταν συχνότερα από ότι στο γενικό πληθυσμό με HIV λοίμωξη.

Εξάρσεις ηπατίτιδας μετά τη διάρκεια της θεραπείας: Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HBV, παρουσιάστηκε κλινική και εργαστηριακή απόδειξη της ηπατίτιδας, μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το άτομο πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8) και πρέπει να εφαρμοστεί η συνήθης υποστηρικτική αγωγή, όπως απαιτείται.

Ποσοστό έως 30% της δόσης της εμτρισιταβίνης και περίπου 10% της δόσης της τενοφοβίρης μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Δεν είναι γνωστό εάν η εμτρισιταβίνη ή η τενοφοβίρη μπορούν να απομακρυνθούν με περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμός. Κωδικός ATC: J05AR03.

Μηχανισμός δράσης H εμτρισιταβίνη είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης. Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μετατρέπεται in vivo σε τενοφοβίρη, ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο) της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Τόσο η εμτρισιταβίνη όσο και η τενοφοβίρη εμφανίζουν εξειδικευμένη δράση έναντι του ανθρώπινου ιού της ανοσοανεπάρκειας (HIV-1 και HIV-2) και του ιού της ηπατίτιδας Β.

Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζουν τριφωσφορική εμτρισιταβίνη και διφωσφορική τενοφοβίρη, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι τόσο η εμτρισιταβίνη όσο και η τενοφοβίρη μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν βρίσκονται ταυτόχρονα σε συνδυασμό μέσα στο κύτταρο. Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη και η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 με αποτέλεσμα τον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη και η διφωσφορική τενοφοβίρη είναι ασθενείς αναστολείς των DNA πολυμερασών των θηλαστικών και δεν υπήρξε ένδειξη για τοξικότητα στα μιτοχόνδρια είτε in vitro είτε in vivo.

Αντιϊκή δραστικότητα in vitro Παρατηρήθηκε συνεργική αντιϊκή δράση με το συνδυασμό εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης in vitro. Παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως συνεργικά αποτελέσματα σε μελέτες συνδυασμού με αναστολείς πρωτεάσης και με νουκλεοσιδικούς και μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της HIV ανάστροφης μεταγραφάσης.

Αντοχή In vitro: Παρατηρήθηκε αντοχή in vitro και σε ορισμένους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 λόγω της ανάπτυξης της μετάλλαξης M184V/I με την εμτρισιταβίνη ή της μετάλλαξης K65R με την τενοφοβίρη. Ιοί ανθεκτικοί στην εμτρισιταβίνη που έφεραν τη μετάλλαξη M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, την τενοφοβίρη και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί να επιλεγεί και με την αβακαβίρη ή τη διδανοσίνη και προκαλεί

μειωμένη ευαισθησία στα φάρμακα αυτά ως και στη λαμιβουδίνη, την εμτρισιταβίνη και στην τενοφοβίρη. Η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εμπειρία προηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας με στελέχη του HIV-1, που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη. Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1 έχει επιλεγεί από την τενοφοβίρη και οδηγεί σε χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στην αβακαβίρη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη. Περιπτώσεις με HIV-1 που εμφανίζουν 3 ή περισσότερες μεταλλάξεις που συσχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης (TAMs)

και περιλαμβάνουν την M41L ή L210W μετάλλαξη της ανάστροφης μεταγραφάσης, επέδειξαν μειωμένη ευαισθησία στην αγωγή με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη.

In vivo – θεραπεία της λοίμωξης από HIV-1: Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (GS-01-934) σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς, διεξήχθη γονοτυπικός έλεγχος σε δείγματα πλάσματος HIV-1 από όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV RNA > 400 αντίγραφα/mL την 48η, 96η ή 144η εβδομάδα ή κατά τη στιγμή της πρόωρης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης. Στην 144η εβδομάδα:

• Η μετάλλαξη M184V/I αναπτύχθηκε σε 2/19 (10,5%) δείγματα που αναλύθηκαν από ασθενείς στην ομάδα εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης δισοπρόξιλης/εφαβιρένζης και σε 10/29 (34,5%) δείγματα που αναλύθηκαν από ασθενείς στην ομάδα λαμιβουδίνης/ζιδοβουδίνης/εφαβιρένζης (τιμή p < 0,05, δοκιμασία Fisher Exact η οποία συγκρίνει την ομάδα εμτρισιταβίνης+τενοφοβίρης δισοπρόξιλης με την ομάδα λαμιβουδίνης/ζιδοβουδίνης σε όλους τους ασθενείς).

• Κανείς ιός που αναλύθηκε δεν περιείχε την K65R ή την Κ70Ε μετάλλαξη.

• Γονοτυπική αντοχή στην εφαβιρένζη, με κυρίαρχη την Κ103Ν μετάλλαξη, εξελίχθηκε σε ιό σε 13/19 (68%) ασθενείς στην ομάδα εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης δισοπρόξιλης/εφαβιρένζης και σε ιό σε 21/29 (72%) ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης.

In vivo – προφύλαξη πριν από την έκθεση: Αναλύθηκαν δείγματα πλάσματος από 2 κλινικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς HIV-1 λοίμωξη, τις μελέτες iPrEx και Partners PrEP, για 4 παραλλαγές του HIV-1 που εκφράζουν υποκαταστάσεις αμινοξέων (δηλ. K65R, K70E, M184V και M184I), οι οποίες μπορούν δυνητικά να προκαλέσουν αντοχή στην τενοφοβίρη ή την εμτρισιταβίνη. Στην κλινική μελέτη iPrEx, δεν ανιχνεύθηκαν παραλλαγές του HIV-1 που να εκφράζουν τις μεταλλάξεις K65R, K70E, M184V ή M184I τη στιγμή της ορομετατροπής στους ασθενείς που μολύνθηκαν από τον ιό HIV-1 μετά την ένταξη στη μελέτη. Σε 3 από τους 10 ασθενείς που εκδήλωσαν οξεία HIV λοίμωξη κατά την ένταξη στη μελέτη, ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις M184I και M184V στον ιό HIV σε 2 από τους 2 στην ομάδα του ARGIODIN και σε 1 από 8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην κλινική μελέτη Partners PrEP, δεν ανιχνεύθηκαν παραλλαγές του HIV-1 που να εκφράζουν τις μεταλλάξεις K65R, K70E, M184V ή M184I τη στιγμή της ορομετατροπής στα άτομα που μολύνθηκαν από τον ιό HIV-1 κατά τη διάρκεια της μελέτης. Σε 2 από τους 14 ασθενείς που εκδήλωσαν οξεία HIV λοίμωξη κατά την ένταξη στη μελέτη ανιχνεύθηκε η μετάλλαξη K65R (που συσχετίζεται με αντοχή στην τενοφοβίρη) στον ιό HIV σε 1 από τους 5 ασθενείς στην ομάδα της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg και η μετάλλαξη M184V ανιχνεύθηκε στον ιό HIV σε 1 από τους 3 ασθενείς στην ομάδα του ARGIODIN.

Κλινικά δεδομένα Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης: Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (GS- 01-934), πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή αγωγή ενήλικες ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη έλαβαν είτε σχήμα εμτρισιταβίνης, τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εφαβιρένζης (n=255) μια φορά ημερησίως είτε σταθερό συνδυασμό λαμιβουδίνης και ζιβουδίνης δύο φορές ημερησίως

και εφαβιρένζη μία φορά ημερησίως (n=254). Οι ασθενείς στην ομάδα των εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης δισοπρόξιλης έλαβαν ARGIODIN και εφαβιρένζη από την 96η εβδομάδα έως την 144η εβδομάδα. Κατά την έναρξη της θεραπείας, στις τυχαιοποιημένες ομάδες τα επίπεδα HIV- 1 RNA πλάσματος (5,02 και 5,00 log αντίγραφα/mL) και ο αριθμός κυττάρων CD4 (233 και 241 κύτταρα/mm3) ήταν παρόμοια. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για αυτή τη μελέτη ήταν η επίτευξη και η διατήρηση επιβεβαιωμένων συγκεντρώσεων HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/mL στις 48 εβδομάδες. Δευτερογενείς αναλύσεις αποτελεσματικότητας στις 144 εβδομάδες συμπεριέλαβαν το ποσοστό των ασθενών με συγκεντρώσεις HIV-1 RNA < 400 ή < 50 αντίγραφα/mL και τη μεταβολή του αριθμού κυττάρων CD4 από την έναρξη της θεραπείας.

Τα δεδομένα 48 εβδομάδων για το πρωτογενές καταληκτικό σημείο έδειξαν, ότι ο συνδυασμός εμτρισιταβίνης,τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εφαβιρένζης παρείχε αντιιϊκή αποτελεσματικότητα που υπερτερούσε σε σύγκριση με αυτή από το σταθερό συνδυασμό λαμιβουδίνης και ζιβουδίνης με εφαβιρένζη όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Τα δεδομένα των 144 εβδομάδων για το δευτερογενές καταληκτικό σημείο παρουσιάζονται επίσης στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Δεδομένα αποτελεσματικότητας 48 και 144 εβδομάδων από τη μελέτη GS-01- 934 στην οποία η εμτρισιταβίνη, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και η εφαβιρένζη χορηγήθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

* Σε ασθενείς που ελάμβαναν εμτρισιταβίνη, τενοφοβίρη δισοπρόξιλη και εφαβιρένζη δόθηκε ARGIODIN και εφαβιρένζη από την 96η εβδομάδα έως την 144η εβδομάδα ** Η τιμή p βασίστηκε στη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel στρωματοποιημένη για τη μέτρηση των κυττάρων CD4 κατά την έναρξη.

TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Χρόνος μέχρι την Απώλεια Ιολογικής Ανταπόκρισης) a: Δοκιμασία Van Elteren Σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (Μ02-418), 190 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή αγωγή ενήλικες έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μία ή δύο φορές ημερησίως. Την 48η εβδομάδα το 70%

των ασθενών σε σχήμα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως και το 64% των ασθενών σε σχήμα λοπιναβίρης/ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως, έδειξαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL. Οι μέσες μεταβολές στον αριθμό κυττάρων CD4 από την έναρξη της θεραπείας ήταν +185 κύτταρα/mm3 και +196 κύτταρα/mm3, αντίστοιχα.

Η περιορισμένη κλινική εμπειρία από ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV και HBV λοίμωξη υποδεικνύει ότι η αγωγή με εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ως συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία για την καταπολέμηση της HIV λοίμωξης, έχει - ως αποτέλεσμα τη μείωση των HBV DNA (μείωση 3 log ή μείωση 4 έως 5 log αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 10 10 4.4).

Προφύλαξη πριν από την έκθεση: Η μελέτη iPrEx (CO-US-104-0288) αξιολόγησε το ARGIODIN ή το εικονικό φάρμακο σε 2.499 άνδρες (ή διαφυλικές γυναίκες) χωρίς HIV λοίμωξη που έχουν σεξουαλική επαφή με άνδρες και οι οποίοι θεωρούνταν υψηλού κινδύνου για εμφάνιση HIV λοίμωξης. Οι ασθενείς τελούσαν υπό παρακολούθηση για 4.237 ανθρωποέτη. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Πληθυσμός της μελέτης CO-US-104-0288 (iPrEx)

Φυλή, N (%)

Σεξουαλικοί παράγοντες κινδύνου κατά τη διαλογή

URAI = παθητική πρωκτική επαφή χωρίς προφυλακτικό Στον Πίνακα 6 εμφανίζονται οι επιπτώσεις της HIV ορομετατροπής συνολικά καθώς και το υποσύνολο που αναφέρουν παθητική πρωκτική επαφή χωρίς προφυλακτικό. Η αποτελεσματικότητα ήταν στενά συνυφασμένη με τη συμμόρφωση στην αγωγή, όπως αξιολογήθηκε από την ανίχνευση των επιπέδων φαρμάκου στο πλάσμα ή ενδοκυτταρικά σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων (Πίνακας 7).

Πίνακας 6: Αποτελεσματικότητα στη μελέτη CO-US-104-0288 (iPrEx)

Εικονικό φάρμακο ARGIODIN Τιμή pα, β Ανάλυση mITT

URAI εντός 12 εβδομάδων Πριν από τη Διαλογή, Ανάλυση mITT

α Τιμές p βάσει δοκιμής λογαριθμικής κατάταξης (log-rank). Οι τιμές p για την URAI αναφέρονται στη μηδενική υπόθεση ότι η αποτελεσματικότητα διέφερε μεταξύ των στρωμάτων των υποομάδων(URAI, χωρίς URAI).

β Η μείωση του σχετικού κινδύνου υπολογίστηκε για την mITT βάσει της εμφάνισης ορομετατροπής, δηλ. που προέκυψε μετά την έναρξη της μελέτης μέχρι την πρώτη επίσκεψη μετά τη θεραπεία (περίπου 1 μήνα μετά την τελευταία διανομή του φαρμάκου της μελέτης).

Πίνακας 7: Αποτελεσματικότητα και συμμόρφωση στην αγωγή στη μελέτη CO-US-104- 0288 (iPrEx, αντιστοιχισμένη ανάλυση ασθενών-μαρτύρων)

α Μείωση του σχετικού κινδύνου υπολογισμένη από την εμφάνιση (μετά την έναρξη της μελέτης) ορομετατροπής από την περίοδο λήψης της θεραπείας υπό διπλά τυφλό σχεδιασμό και έως την περίοδο παρακολούθησης 8 εβδομάδων. Αξιολογήθηκαν μόνο δείγματα από ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο ARGIODIN ως προς τα ανιχνεύσιμα επίπεδα τενοφοβίρη δισοπρόξιλη-DP στο πλάσμα ή ενδοκυτταρικά.

Η κλινική μελέτη Partners PrEP (CO-US-104-0380) αξιολόγησε το ARGIODIN, την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη 245 mg ή το εικονικό φάρμακο σε 4.758 ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη από την Κένυα ή την Ουγκάντα σε οροασύμβατα ετεροφυλόφιλα ζευγάρια. Οι ασθενείς τελούσαν υπό παρακολούθηση για 7.830 ανθρωπο-έτη. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Πληθυσμός της μελέτης CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Φύλο, N (%)

Βασικά χαρακτηριστικά ζευγαριού, N (%) ή Διάμεσος (Q1, Q3)

Στον Πίνακα 9 εμφανίζεται η επίπτωση της HIV ορομετατροπής. Το ποσοστό της HIV-1 ορομετατροπής στους άνδρες ήταν 0,24/100 ανθρωπο-έτη έκθεσης στο ARGIODIN και το ποσοστό της HIV-1 ορομετατροπής στις γυναίκες ήταν 0,95/100 ανθρωπο-έτη έκθεσης στο ARGIODIN. Η αποτελεσματικότητα ήταν στενά συνυφασμένη με τη συμμόρφωση στην αγωγή, όπως αξιολογήθηκε από την ανίχνευση των επιπέδων φαρμάκου στο πλάσμα ή ενδοκυτταρικά και ήταν υψηλότερη στους συμμετέχοντες της υπομελέτης που έλαβαν ενεργή συμβουλευτική σε θέματα συμμόρφωσης, όπως φαίνεται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 9: Αποτελεσματικότητα στη μελέτη CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

α Μείωση του σχετικού κινδύνου υπολογιζόμενη για την κοόρτη mITT βάσει της εμφάνισης ορομετατροπής (μετά την έναρξη της μελέτης). Πραγματοποιήθηκαν συγκρίσεις για τις ομάδες της μελέτης που λαμβάνουν ενεργό φάρμακο έναντι εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 10: Αποτελεσματικότητα και συμμόρφωση στην αγωγή στη μελέτη CO-US-104- 0380 (Partners PrEP)

α «Ασθενής» = εμφάνισε HIV ορομετατροπή, «Κοόρτη» = 100 συμμετέχοντες που επιλέχθηκαν τυχαία από καθεμία από τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg και ARGIODIN. Αξιολογήθηκαν μόνο δείγματα ασθενών ή κοόρτης από συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg ή ARGIODIN για ανιχνεύσιμα επίπεδα τενοφοβίρης στο πλάσμα.

β Οι συμμετέχοντες στην υπομελέτη τελούσαν υπό ενεργή παρακολούθηση της συμμόρφωσης στην αγωγή, π.χ.

απρόσμενες επισκέψεις στο σπίτι και καταμετρήσεις χαπιών, καθώς και συμβουλευτική για τη βελτίωση της συμμόρφωσης στο φάρμακο της μελέτης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ARGIODIN σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης στον παιδιατρικό πληθυσμό

Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες με το ARGIODIN στον παιδιατρικό πληθυσμό με HIV- 1 λοίμωξη.

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ARGIODIN τεκμηριώθηκε από μελέτες που διενεργήθηκαν με την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη δισοπρόξιλη όταν χορηγούνται ως μεμονωμένοι παράγοντες.

Μελέτες με εμτρισιταβίνη Σε βρέφη και παιδιά ηλικίας άνω των 4 μηνών, η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν εμτρισιταβίνη πέτυχαν ή διατήρησαν πλήρη καταστολή του HIV-1 RNA στο πλάσμα για 48 εβδομάδες (89% πέτυχαν ≤ 400 αντίγραφα/mL και 77% πέτυχαν ≤ 50 αντίγραφα/mL).

Μελέτες με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη Στη μελέτη GS-US-104-0321, 87 ασθενείς, ηλικίας 12 έως < 18 ετών, που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 45) ή εικονικό φάρμακο (n = 42) σε συνδυασμό με μια βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) για 48 εβδομάδες. Λόγω των περιορισμών της μελέτης, δεν καταδείχτηκε όφελος της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με βάση τα επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα την εβδομάδα 24. Ωστόσο, αναμένεται όφελος για τον εφηβικό πληθυσμό βάσει της παρέκτασης των δεδομένων ενηλίκων και των συγκριτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή εικονικό φάρμακο, η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ οσφυϊκής μοίρας ήταν -1,004 και -0,809, και η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ ολόκληρου του σώματος ήταν -0,866 και -0,584, αντίστοιχα, κατά την έναρξη της μελέτης.

Οι μέσες μεταβολές την εβδομάδα 48 (τέλος της διπλής τυφλής φάσης) ήταν -0,215 και -0,165 στη βαθμολογία Ζ της ΟΠ οσφυϊκής μοίρας, και -0,254 και -0,179 στη βαθμολογία Ζ της ΟΠ ολόκληρου του σώματος για τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Ο μέσος ρυθμός αύξησης της ΟΠ ήταν μικρότερος στην ομάδα τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 48, έξι έφηβοι της ομάδας τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και ένας έφηβος της ομάδας εικονικού φαρμάκου είχαν σημαντική απώλεια ΟΠ οσφυϊκής μοίρας (ορίζεται ως απώλεια > 4%). Στους 28 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία 96 εβδομάδων με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη, οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ μειώθηκαν κατά -0,341 για την οσφυϊκή μοίρα και -0,458 για ολόκληρο το σώμα.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 97 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, ηλικίας 2 έως < 12 ετών με σταθερή, ιολογική καταστολή λαμβάνοντας θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη, τυχαιοποιήθηκαν για αντικατάσταση της σταβουδίνης ή της ζιδοβουδίνης με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη (n = 48) ή συνέχιση του αρχικού θεραπευτικού σχήματος (n = 49) για 48 εβδομάδες. Την εβδομάδα 48, 83% των ασθενών στη θεραπευτική ομάδα τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και 92% των ασθενών στη θεραπευτική ομάδα σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης είχαν συγκεντρώσεις HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/mL. Η διαφορά στην αναλογία των ασθενών που διατήρησαν < 400 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 επηρεάστηκε κυρίως από τον υψηλότερο αριθμό διακοπών στη θεραπευτική ομάδα τενοφοβίρης δισοπρόξιλης. Όταν εξαιρέθηκαν τα δεδομένα που έλειπαν, 91% των ασθενών της θεραπευτικής ομάδας τενοφοβίρη δισοπρόξιλης και 94% των ασθενών της θεραπευτικής ομάδας σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης είχαν συγκεντρώσεις HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48.

Έχουν αναφερθεί μειώσεις της ΟΠ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ή σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη, η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ οσφυϊκής μοίρας ήταν -1,034 και -0,498, και η μέση βαθμολογία Ζ της ΟΠ ολόκληρου του

σώματος ήταν -0,471 και -0,386, αντίστοιχα, κατά την έναρξη της μελέτης. Η μέση μεταβολή την εβδομάδα 48 (τέλος της τυχαιοποιημένης φάσης) ήταν 0,032 και 0,087 στη βαθμολογία Ζ της ΟΠ οσφυϊκής μοίρας και -0,184 και -0,027 στη βαθμολογία Ζ της ΟΠ ολόκληρου του σώματος για τις ομάδες τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης, αντίστοιχα. Ο μέσος ρυθμός αύξησης οστών της οσφυϊκής μοίρας την εβδομάδα 48 ήταν παρόμοιος μεταξύ της θεραπευτικής ομάδας τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και της θεραπευτικής ομάδας σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης. Η αύξηση οστών ολόκληρου του σώματος ήταν μικρότερη στη θεραπευτική ομάδα τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε σύγκριση με τη θεραπευτική ομάδα σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης. Ένας ασθενής που έλαβε θεραπεία τενοφοβίρης δισοπρόξιλης και κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία σταβουδίνης ή ζιδοβουδίνης δεν παρουσίασε σημαντική (> 4%) απώλεια ΟΠ οσφυϊκής μοίρας την εβδομάδα 48. Οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ μειώθηκαν κατά -0,012 για την οσφυϊκή μοίρα και κατά -0,338 για ολόκληρο το σώμα στους 64 ασθενείς που έλαβαν τενοφοβίρη δισοπρόξιλη για 96 εβδομάδες.

Οι βαθμολογίες Ζ της ΟΠ δεν προσαρμόστηκαν κατά ύψος και βάρος.

Στη μελέτη GS-US-104-0352, 8 από τους 89 παιδιατρικούς ασθενείς (9,0%) που εκτέθηκαν στην τενοφοβίρη δισοπρόξιλη διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Πέντε ασθενείς (5,6%) είχαν εργαστηριακά ευρήματα που ήταν κλινικά συμβατά με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, 4 εκ των οποίων διέκοψαν τη θεραπεία με τενοφοβίρη δισιπρόξιλη (διάμεση έκθεση στην τενοφοβίρη δισιπρόξιλη 331 εβδομάδες).

Προφύλαξη πριν από την έκθεση στον παιδιατρικό πληθυσμό Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ARGIODIN για την προφύλαξη πριν από την έκθεση σε εφήβους που συμμορφώνονται με το ημερήσιο πρόγραμμα δόσεων αναμένονται να είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων στο ίδιο επίπεδο συμμόρφωσης. Οι πιθανές επιδράσεις στους νεφρούς και στα οστά από τη μακροχρόνια χρήση του ARGIODIN για την προφύλαξη πριν από την έκθεση σε εφήβους δεν είναι βέβαιες (βλ. παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου ARGIODIN με ένα σκληρό καψάκιο εμτρισιταβίνης 200 mg και ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg απεδείχθη μετά από χορήγηση μονήρους δόσης σε νηστικούς υγιείς εθελοντές. Μετά την από του στόματος χορήγηση ARGIODIN σε υγιή άτομα, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη απορροφώνται ταχέως και η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μετατρέπεται σε τενοφοβίρη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης στον ορό παρατηρούνται εντός 0,5-3,0 ωρών μετά από τη χορήγηση της δόσης σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση του ARGIODIN μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή με ελαφρύ γεύμα είχε ως αποτέλεσμα 45 λεπτη περίπου καθυστέρηση της επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης τενοφοβίρης και την αύξηση των AUC και C της τενοφοβίρης κατά περίπου max 35% και 15%, αντίστοιχα, όταν αυτό χορηγήθηκε μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, σε σύγκριση με τη χορήγησή του σε κατάσταση νηστείας. Προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η απορρόφηση της τενοφοβίρης, συνιστάται το ARGIODIN να λαμβάνεται κατά προτίμηση μαζί με τροφή.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ο όγκος κατανομής της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 1,4 L/kg και 800 mL/kg,

αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση εμτρισιταβίνης ή τενοφοβίρης δισοπρόξιλης, η τενοφοβίρη κατανέμεται σε όλο το σώμα. Η in vitro σύνδεση της εμτρισιταβίνης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης άνω του εύρους 0,02-200 µg/mL. Η in vitro σύνδεση της τενοφοβίρης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν < 0,7 και 7,2%, αντιστοίχως, σε εύρος συγκεντρώσεων της τενοφοβίρης από 0,01 έως 25 µg/mL.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός της εμτρισιταβίνης είναι περιορισμένος. Ο βιομετασχηματισμός της εμτρισιταβίνης περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και το σχηματισμό των 3΄-σουλφοξείδιο διαστερεομερών (περίπου το 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2΄-O-γλυκουρονίδιο (περίπου το 4% της δόσης). Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη ούτε η τενοφοβίρη αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ούτε η εμτρισιταβίνη ούτε η τενοφοβίρη ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελείται από όλες τις μείζονες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450, οι οποίες συμμετέχουν στον βιομετασχηματισμό των φαρμάκων.

Επίσης, η εμτρισιταβίνη δεν αναστέλλει την ουριδινο-5΄-διφωσφογλυκουρονυλική τρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή Η εμτρισιταβίνη απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της εμτρισιταβίνης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της εμτρισιταβίνης ήταν 307 mL/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της εμτρισιταβίνης ήταν περίπου 10 ώρες.

Η τενοφοβίρη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς με περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος όρος της φαινόμενης κάθαρσης της τενοφοβίρης ήταν περίπου 307 mL/min. Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 210 mL/min, που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση συνιστά σημαντικό μέρος της απέκκρισης της τενοφοβίρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της τενοφοβίρης ήταν περίπου 12 έως 18 ώρες.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη (χορηγούμενης ως τενοφοβίρης δισοπρόξιλης) σε ηλικιωμένους (ηλικίας πάνω από 65).

Φύλο Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης είναι παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς.

Εθνικότητα Δεν έχει εντοπισθεί κλινικά σημαντική διαφοροποίηση στη φαρμακοκινητική όσον αφορά την εθνικότητα για την εμτρισιταβίνη. Δεν έχουν μελετηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

τενοφοβίρης (χορηγούμενης ως τενοφοβίρης δισοπρόξιλης) συγκεκριμένα σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας κάτω από 18 ετών). Αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική σταθερής συγκέντρωσης της τενοφοβίρης στο πλάσμα (steady-state) σε 8 εφήβους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με σωματικό βάρος ≥ 35 kg, καθώς και σε 23 παιδιά με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 2 έως < 12 ετών. Η έκθεση στην τενοφοβίρη που επιτεύχθηκε σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς που ελάμβαναν από του στόματος ημερήσιες δόσεις τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg ή τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 6,5 mg/kg σωματικού βάρους έως μέγιστη δόση 245 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενήλικες που ελάμβαναν ημερήσιες δόσεις τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Γενικά η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας από 4 μηνών έως 18 ετών) είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων.

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης (χορηγούμενης ως τενοφοβίρης δισοπρόξιλης) αναμένεται να είναι παρόμοια σε προσβεβλημένους και μη προσβεβλημένους από HIV-1 εφήβους, βάσει της παρόμοιας έκθεσης της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης σε προσβεβλημένους από HIV-1 εφήβους και ενήλικες και την παρόμοια έκθεση της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης σε προσβεβλημένους και μη προσβεβλημένους από HIV- 1 ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη μετά από συγχορήγηση των μεμονωμένων σκευασμάτων ή ως ARGIODIN, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι προσδιορίστηκαν κυρίως μετά τη χορήγηση μιας δόσης εμτρισιταβίνης 200 mg ή τενοφοβίρης δισοπρόξιλης 245 mg σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη και με διάφορο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Ο βαθμός της νεφρικής δυσλειτουργίας προσδιορίστηκε κατά την ένταξη σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl > 80 mL/min, ήπια με CrCl = 50-79 mL/min, μέτρια με CrCl = 30-49 mL/min και σοβαρή με CrCl = 10-29 mL/min).

Η μέση έκθεση στην εμτρισιταβίνη (% CV) αυξήθηκε από 12 (25%) µg•h/mL σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 20 (6%) µg•h/mL, 25 (23%) µg•h/mL και 34 (6%)

µg•h/mL, σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα. Η μέση έκθεση σε τενοφοβίρη (% CV) αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng•h/mL σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 3.064 (30%) ng•h/mL, 6.009 (42%) ng•h/mL και 15.985 (45%)

ng•h/mL, σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα.

Η αύξηση του δοσολογικού μεσοδιαστήματος του ARGIODIN σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος και χαμηλότερα επίπεδα C σε σύγκριση με ασθενείς με min φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που χρειάζονται αιμοκάθαρση,, μεταξύ των συνεδριών η έκθεση στο φάρμακο αυξήθηκε σημαντικά εντός 72 ωρών φτάνοντας τα 53 (19%) µg•h/mL εμτρισιταβίνης και εντός 48 ωρών φτάνοντας τα 42.857 (29%) ng•h/mL τενοφοβίρης.

Μία μικρή κλινική μελέτη διενεργήθηκε για την εκτίμηση της ασφάλειας, της αντιϊκής δραστικότητας και της φαρμακοκινητικής της τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σε συνδυασμό με την εμτρισιταβίνη σε ασθενείς με HIV λοίμωξη με νεφρική δυσλειτουργία. Μία υποομάδα ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 50 και 60 mL/min κατά την ένταξη, οι οποίοι ελάμβαναν εφάπαξ δόση ημερησίως, είχαν 2-4 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην τενοφοβίρη και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης (χορηγούμενης ως τενοφοβίρης δισοπρόξιλης) σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για συστάσεις δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του ARGIODIN δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς χωρίς HBV λοίμωξη και ποικίλλοντες βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας. Γενικά η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης σε ασθενείς με HBV λοίμωξη ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών και των ασθενών με HIV λοίμωξη.

Σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, χορηγήθηκε εφ΄ άπαξ δόση 245 mg τενοφοβίρης δισοπρόξιλης σύμφωνα με την κατάταξη Child-Pugh-Turcotte (CPT). Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Οι μέσες τιμές (%CV) C και AUC της τενοφοβίρης ήταν 223 (34,8%) ng/mL και 2.050 max 0-∞ (50,8%) ng•h/mL αντίστοιχα, σε φυσιολογικά άτομα σε σύγκριση με τις τιμές 289 (46,0%)

ng/mL και 2.310 (43,5%) ng•h/mL σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 305 (24,8%) ng/mL και 2.740 (44,0%) ng•h/mL σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εμτρισιταβίνη: Τα μη κλινικά δεδομένα σχετικά με την εμτρισιταβίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Τενοφοβίρη δισοπρόξιλη: Οι μη κλινικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας σχετικά με τη τενοφοβίρη δισοπρόξιλη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Τα ευρήματα που παρατηρήθηκαν στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, σε σκύλους και σε πιθήκους σε επίπεδα έκθεσης μεγαλύτερα από ή ίσα με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, συμπεριλαμβάνουν νεφρική και οστική τοξικότητα και μια ελάττωση στη συγκέντρωση φωσφόρου ορού. Η οστική τοξικότητα διαγνώσθηκε ως οστεομαλακία (πίθηκοι) και ελάττωση της ΟΠ (αρουραίοι και σκύλοι). Η οστική τοξικότητα σε νεαρούς ενήλικες αρουραίους και σκύλους παρουσιάστηκε σε εκθέσεις ≥ 5 φορές την έκθεση σε παιδιατρικούς ή ενήλικες ασθενείς. Οστική τοξικότητα παρουσιάστηκε σε νεαρούς μολυσμένους πίθηκους σε πολύ υψηλές εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση (≥ 40 φορές την έκθεση σε ασθενείς). Τα ευρήματα των μελετών στους αρουραίους και τους πιθήκους έδειξαν φαρμακοεξαρτώμενη ελάττωση της εντερικής απορρόφησης του φωσφόρου, με πιθανή δευτερογενή μείωση της ΟΠ.

Μελέτες γονοτοξικότητας κατέδειξαν θετικά αποτελέσματα στην in vitro δοκιμασία λεμφώματος ποντικού, αμφίβολα αποτελέσματα σε ένα από τα στελέχη που χρησιμοποιήθηκαν στο τεστ Ames, και ήπια θετικά αποτελέσματα στη δοκιμασία UDS σε πρωτογενή ηπατοκύτταρα αρουραίου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν αρνητικά σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού οστών ποντικού.

Μελέτες καρκινογένεσης με από του στόματος χορήγηση σε αρουραίους και ποντικούς έδειξαν μόνο χαμηλή συχνότητα εμφάνισης όγκων του δωδεκαδακτύλου σε υπερβολικά υψηλή δόση σε ποντικούς. Αυτοί οι όγκοι δεν φαίνεται να σχετίζονται με ανθρώπους.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους και κουνέλια δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στις παραμέτρους του ζευγαρώματος, της γονιμότητας, της κύησης ή στις εμβρυϊκές παραμέτρους. Ωστόσο, η τενοφοβίρη δισοπρόξιλη μείωσε το δείκτη βιωσιμότητας και το βάρος των κουταβιών σε μια περι- και μεταγεννητική μελέτη τοξικότητας σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα.

Συνδυασμός εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης δισοπρόξιλης: Μελέτες γονοτοξικότητας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας ενός μηνός ή λιγότερο με το συνδυασμό αυτών των δύο συστατικών δεν έδειξαν επιδείνωση των τοξικολογικών επιδράσεων, σε σύγκριση με μελέτες με τα ξεχωριστά συστατικά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη με υμένιο:

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Λάκα αλουμινίου ινδικοκαρμίνιου (E132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο, που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και δοχείο από HDPE που περιέχει αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος ελεύθερο εντός της φιάλης.

Κουτιά που περιέχουν 30 (1 x 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και 90 (3 x 30)

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN Α.Ε. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

88982/18-11-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Νοεμβρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ