AROMESTAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

AROMESTAN® επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Εξεμεστάνη Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg εξεμεστάνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό, διπλής καμπυλότητας, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με το “25” στη μία όψη και απλό στην άλλη.

4. Κλινικές πληροφορίες

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το AROMESTAN® ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων διηθητικό πρώιμο καρκίνο του μαστού, μετά από 2-3 έτη αρχικής επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη.

Το AROMESTAN® ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητή μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση, η νόσος των οποίων έχει παρουσιάσει εξέλιξη μετά από αντιοιστρογονική θεραπεία. Δεν έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρνητικό σε υποδοχείς οιστρογόνων καρκίνο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς Η συνιστώμενη δόση του AROMESTAN® είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (25 mg) που πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα άπαξ ημερησίως, μετά από γεύμα.

Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με AROMESTAN® πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την ολοκλήρωση πέντε ετών συνδυασμένης διαδοχικής επικουρικής ορμονικής θεραπείας

(ταμοξιφαίνη κι έπειτα AROMESTAN®) ή νωρίτερα εάν παρουσιαστεί υποτροπή του όγκου.

Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με AROMESTAN® θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να καταστεί εμφανής η εξέλιξη του όγκου.

Δεν απαιτούνται αναπροσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλ.

παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν συνιστάται η χρήση σε παιδιά και εφήβους.

4.3 Αντενδείξεις

Το AROMESTAN® αντενδείκνυται σε:

- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

- γυναίκες κατά την κύηση ή το θηλασμό

- ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το AROMESTAN® δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινή κατάσταση. Επομένως, όποτε ενδείκνυται κλινικά, πρέπει να εξακριβώνεται η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση με αξιολόγηση των επιπέδων LH, FSH και οιστραδιόλης.

Το AROMESTAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Το AROMESTAN® αποτελεί ισχυρό παράγοντα μείωσης των οιστρογόνων και μείωση της οστικής πυκνότητας σε ανόργανα στοιχεία και έχει παρατηρηθεί αυξημένο ποσοστό καταγμάτων μετά από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.1). Με την έναρξη της επικουρικής θεραπείας με AROMESTAN®, οι γυναίκες με οστεοπόρωση ή που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης, πρέπει να υποβάλλονται σε καθιερωμένη αξιολόγηση της οστικής τους πυκνότητας σε μέταλλα με οστική πυκνομέτρηση στην έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο θα πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση της οστικής τους πυκνότητας εξατομικευμένα.

Παρά το ότι δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για να παρουσιαστούν τα αποτελέσματα της θεραπείας στην αντιμετώπιση της απώλειας της οστικής πυκνότητας σε ανόργανα στοιχεία που προκαλεί το AROMESTAN®, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AROMESTAN® θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και σε ασθενείς που εμφανίζουν κίνδυνο θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία ή προφύλαξη για την οστεοπόρωση.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης In vitro στοιχεία έδειξαν ότι το φάρμακο μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 και αλδοκετοαναγωγάσες (βλ. 5.2) και δεν αναστέλλει κανένα από τα μείζονα ισοένζυμα CYP. Σε μια κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής, η ειδική αναστολή του CYP 3A4 από κετοκοναζόλη δεν παρουσίασε σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της εξεμεστάνης.

Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP450, σε δόση 600 mg ημερησίως και εφάπαξ δόση εξεμεστάνης 25 mg, η AUC της εξεμεστάνης μειώθηκε κατά 54% και η Cmax κατά 41%. Εφόσον δεν έχει αξιολογηθεί η κλινική σχετικότητα αυτής της αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση φαρμάκων, όπως της ριφαμπικίνης, σπασμολυτικών (π.χ.

φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) και φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν υπερικό το διάτρητο (St John's Wort) που είναι γνωστό ότι επάγουν το CYP3A4, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του AROMESTAN®.

Το AROMESTAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 και διαθέτουν στενό θεραπευτικό εύρος. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία παράλληλης χρήση του AROMESTAN® με λοιπά αντικαρκινικά φάρμακα.

Το AROMESTAN® δεν πρέπει να συγχορηγείται με φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα, καθώς αυτά θα εξουδετέρωναν τη φαρμακολογική του δράση.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά στοιχεία κατά την κύηση με εξεμεστάνη. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Επομένως, το AROMESTAN® αντενδείκνυται σε εγκύους γυναίκες.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η εξεμεστάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το AROMESTAN® δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή με δυνατότητα τεκνοποίησης Ο γιατρός χρειάζεται να συζητήσει την αναγκαιότητα επαρκούς αντισύλληψης με γυναίκες που έχουν τη δυνατότητα να μείνουν έγκυοι, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται γυναίκες που είναι περιεμμηνοπαυσιακές ή που έχουν γίνει πρόσφατα μετεμμηνοπαυσιακές, μέχρι να τεκμηριωθεί πλήρως η μετεμμηνοπαυσιακή τους κατάσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η εξεμεστάνη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ελαφρά ζάλη, υπνηλία, αδυναμία και ζάλη έχουν αναφερθεί με τη χρήση του φαρμάκου. Στις ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή ότι, εάν παρουσιαστούν αυτά τα επεισόδια, μπορεί να διαταραχθούν οι σωματικές ή/και οι πνευματικές ικανότητες που απαιτούνται για το χειρισμό μηχανών ή την οδήγηση αυτοκινήτου.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η εξεμεστάνη ήταν γενικώς καλά ανεκτή σε όλες τις κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με εξεμεστάνη σε συνήθη δόση 25 mg/ημέρα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες.

Το ποσοστό αποχώρησης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,4% σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού που έλαβαν επικουρική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από αρχική επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα

ήταν εξάψεις (22%), αρθραλγία (18%) και κόπωση (16%).

Το ποσοστό αποχώρησης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2,8% στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν εξάψεις (14%) και ναυτία (12%).

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις φυσιολογικές φαρμακολογικές συνέπειες της στέρησης οιστρογόνων (π.χ. εξάψεις).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα.

Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/100), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές Λευκοπενία (**)

Συχνές Θρομβοκυτταροπενία (**)

Μη γνωστές Μείωση των λεμφοκυττάρων (**)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές Υπερευαισθησία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές Ανορεξία Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ συχνές Αϋπνία, κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Πονοκέφαλος, ζάλη Συχνές Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, παραισθησία Σπάνιες Υπνηλία Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές Εξάψεις Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές Ναυτία, κοιλιακό άλγος Συχνές Έμετος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, διάρροια Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες Ηπατίτιδα(†), χολοστατική ηπατίτιδα(†)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Υπεριδρωσία Συχνές Εξάνθημα, αλωπεκία, κνίδωση, κνησμός Σπάνιες Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση(†)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και των οστών Πολύ συχνές Αρθραλγία και μυοσκελετικό άλγος (*)

Συχνές Οστεοπόρωση, κάταγμα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Κόπωση, άλγος Συχνές Περιφερικό οίδημα, εξασθένιση Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές Αύξηση ηπατικών ενζύμων, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (*) Συμπεριλαμβάνονται: αρθραλγία και λιγότερο συχνά άλγος στα άκρα, οστεοαρθρίτιδα, οσφυαλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία και αρθρική δυσκαμψία (**) Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί σπάνια θρομβοκυτταροπενία και λευκοπενία. Περιστασιακή μείωση των λεμφοκυττάρων έχει παρατηρηθεί περίπου στο 20% των ασθενών που έλαβαν εξεμεστάνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα λεμφοπενία. Ωστόσο, οι μέσες τιμές λεμφοκυττάρων σε αυτές τις ασθενείς δεν άλλαξαν σημαντικά με τη πάροδο του χρόνου και δεν παρατηρήθηκε αντίστοιχη μείωση των ιογενών λοιμώξεων. Αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε μελέτες πρώιμου καρκίνου του μαστού.

(†) Συχνότητα που υπολογίζεται από τον κανόνα των 3/X Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζεται η συχνότητα προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών και ασθενειών στη μελέτη του πρώιμου καρκίνου του μαστού (IES), ανεξαρτήτως αιτίου, η οποία αναφέρεται σε ασθενείς που έλαβαν την υπό μελέτη θεραπεία και μέχρι 30 ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας της μελέτης.

Στη μελέτη IES, η συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικών καρδιακών επεισοδίων στα σκέλη θεραπείας με εξεμεστάνη και ταμοξιφαίνη ήταν 4,5% έναντι 4,2% αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά για οποιοδήποτε μεμονωμένο καρδιαγγειακό επεισόδιο, στα οποία συμπεριλαμβάνεται η υπέρταση (9,9% έναντι 8,4%), το έμφραγμα του μυοκαρδίου (0,6% έναντι 0,2%) και η καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι 0,7%).

Στη μελέτη IES, η εξεμεστάνη συνδέθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση υπερχοληστερολαιμίας σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (3,7% εν. 2,1%).

Σε μια ξεχωριστή, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη με μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίες διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο κι έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη (N=73) ή εικονικό φάρμακο (N=73) για 24 μήνες, η εξεμεστάνη συνδέθηκε κατά μέσο όρο με μέση μείωση 7-9% της HDL-χοληστερόλης στο πλάσμα, έναντι αύξησης 1% με λήψη εικονικού φαρμάκου. Υπήρχε ακόμη μείωση 5-6% της απολιποπρωτεΐνης Α1 στην ομάδα με εξεμεστάνη έναντι του 0–2% για το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση στις υπόλοιπες λιπιδικές παραμέτρους που αναλύθηκαν (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, απολιποπρωτεΐνη Β και λιποπρωτεΐνη-α) ήταν πολύ παρόμοια στις δύο ομάδες θεραπείας. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν έχει διευκρινιστεί.

Στη μελέτη IES, γαστρικό έλκος παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος με εξεμεστάνη σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (0,7% έναντι <0,1%). Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν εξεμεστάνη με γαστρικό έλκος, έλαβαν παράλληλη θεραπεία με μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες ή/και είχαν παλαιότερο ιστορικό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με εξεμεστάνη που χορηγείται έως 800 mg σε εφάπαξ δόση σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες και μέχρι 600 mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Αυτές οι δόσεις ήταν καλά ανεκτές. Η εφάπαξ δόση εξεμεστάνης που θα μπορούσε να οδηγήσει σε απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, δεν είναι γνωστή. Σε αρουραίους και σκύλους, παρατηρήθηκε θνησιμότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις που ισοδυναμούν αντίστοιχα με 2000 και 4000 φορές τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο σε βάση mg/m2. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και προσεκτική

παρακολούθηση της ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης, αντινεοπλασματικός παράγοντας ATC κωδικός: L02BG06 Μηχανισμός δράσης Η εξεμεστάνη είναι μη αναστρέψιμος, στεροειδικός αναστολέας της αρωματάσης, ο οποίος σχετίζεται δομικά με το φυσικό υπόστρωμα ανδροστενεδιόνη. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα μέσω του ενζύμου αρωματάση σε περιφερικούς ιστούς. Η στέρηση οιστρογόνου με την αναστολή της αρωματάσης είναι αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία για τον εξαρτώμενο από ορμόνες καρκίνο του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η εξεμεστάνη p.o. μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις των οιστρογόνων στον ορό ξεκινώντας από δόση 5 mg, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη καταστολή (>90%) με δόση 10-25 mg. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού που λαμβάνουν θεραπεία με τη δόση των 25 mg, η συνολική αρωματοποίηση του οργανισμού μειώθηκε κατά 98%.

Η εξεμεστάνη δεν διαθέτει καμία προγεστογόνο ή οιστρογόνο δράση. Ελαφρά ανδρογόνος δράση, πιθανόν λόγω του 17-υδρο παραγώγου έχει παρατηρηθεί κυρίως σε υψηλές δόσεις. Σε μελέτες πολλαπλών ημερήσιων δόσεων, η εξεμεστάνη δεν είχε ανιχνεύσιμες επιδράσεις στην επινεφριδική βιοσύνθεση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, η οποία μετρήθηκε πριν ή μετά από δοκιμασία ACTH, επομένως, καταδεικνύεται η εκλεκτικότητα της σε σχέση με τα υπόλοιπα ένζυμα που συμμετέχουν στη στεροειδογόνο οδό.

Συνεπώς, δεν χρειάζονται γλυκοκορτικοειδικές ή μεταλλοκορτικοειδικές υποκαταστάσεις. Μη εξαρτώμενη από τη δόση, ελαφρά αύξηση των επιπέδων LH και FSH ορού έχει παρατηρηθεί, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις: αυτό το αποτέλεσμα είναι, ωστόσο, αναμενόμενο για τη φαρμακολογική κατηγορία και είναι πιθανόν το αποτέλεσμα ανάδρασης στο επίπεδο της υπόφυσης λόγω της μείωσης των επιπέδων οιστρογόνων που διεγείρουν την έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θεραπεία πρώιμου καρκίνου του μαστού Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη (IES), η οποία διεξήχθη σε 4724 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με θετικό ή άγνωστο σε υποδοχείς οιστρογόνων πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι ασθενείς που είχαν παραμείνει χωρίς νόσο μετά από λήψη επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη για 2 έως 3 έτη, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 3 έως 2 έτη εξεμεστάνης (25 mg/ημέρα) ή ταμοξιφαίνης (20 ή 30 mg/ημέρα), ώστε να συμπληρωθούν συνολικά 5 έτη ορμονικής θεραπείας.

IES 52-μήνες διάστημα διάμεσης παρακολούθησης Μετά από διάμεση διάρκεια θεραπείας περίπου 30 μηνών και διάμεση παρακολούθηση περίπου 52 μηνών, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη συνδέθηκε με κλινικά και στατιστικά σημαντική

βελτίωση της επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) σε σχέση με τη συνέχεια θεραπείας με ταμοξιφαίνη.

Η ανάλυση έδειξε ότι στην παρατηρούμενη περίοδο της μελέτης, η εξεμεστάνη μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 24% σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (αναλογία κινδύνου 0,76, p=0,00015). Η ευεργετική δράση της εξεμεστάνης σε σχέση με την ταμοξιφαίνη όσον αφορά την DFS ήταν εμφανής ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προγενέστερη χημειοθεραπεία.

Η εξεμεστάνη μείωσε ακόμη σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού (αναλογία κινδύνου 0,57, p=0,04158).

Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση για την εξεμεστάνη (222 θάνατοι) σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (262 θάνατοι) με αναλογία κινδύνου 0,85 (έλεγχος log-rank: p = 0,07362), η οποία αντιπροσωπεύει μείωση 15% στον κίνδυνο θανάτου προς όφελος της εξεμεστάνης. Στατιστικά σημαντική μείωση κατά 23% του κινδύνου θανάτου (αναλογία κινδύνου για τη συνολική επιβίωση 0,77, Έλεγχος x2 Wald: p = 0,0069) παρατηρήθηκε για την εξεμεστάνη σε σχέση με την ταμοξιφαίνη κατά την αναπροσαρμογή για τους προκαθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες (δηλ. κατάσταση ER, κατάσταση λεμφαδένων, παλαιότερη χημειοθεραπεία, χρήση HRT και χρήση διφωσφονικών).

Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας 52 μηνών σε όλες τις ασθενείς (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) και ασθενείς με θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Καταληκτικό Εξεμεστάνη Ταμοξιφαίνη Αναλογία Τιμή p* σημείο Επεισόδια/ N (%) Επεισόδια/ N (%) κινδύνου Πληθυσμός (95% CI)

Επιβίωση χωρίς νόσοa Όλες οι ασθενείς 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 ER+ ασθενείς 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Αντίπλευρος καρκίνος μαστού Όλες οι ασθενείς 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 ER+ ασθενείς 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Επιβίωση χωρίς καρκίνο του μαστούb Όλες οι ασθενείς 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 ER+ ασθενείς 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπήc Όλες οι ασθενείς 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 ER+ ασθενείς 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Συνολική επιβίωσηd Όλες οι ασθενείς 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 ER+ ασθενείς 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Έλεγχος Log-rank, ER+ ασθενείς – ασθενείς θετικές σε υποδοχείς οιστρογόνων, a Ως επιβίωση χωρίς νόσο ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, b Ως επιβίωση χωρίς καρκίνο του μαστού ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού ή θανάτου από καρκίνο του μαστού, c Ως επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή ορίζεται η πρώτη εμφάνιση απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου από καρκίνο του μαστού,

d Ως συνολική επιβίωση ορίζεται η εμφάνιση θανάτου από κάθε αιτιολογία.

Στην πρόσθετη ανάλυση για το υποσύνολο ασθενών με κατάσταση θετική σε υποδοχείς οιστρογόνων ή άγνωστη κατάσταση, η μη προσαρμοσμένη συνολική αναλογία κινδύνου για την επιβίωση ήταν 0,83 (έλεγχος log-rank: p = 0,04250), γεγονός που αντιπροσωπεύει κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση 17% του κινδύνου θανάτου.

Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης οστών κατέδειξαν ότι γυναίκες που έλαβαν εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη θεραπείας με ταμοξιφαίνη, παρουσίασαν μέτρια μείωση της οστικής πυκνότητας σε μέταλλα. Στη συνολική μελέτη, η επίπτωση καταγμάτων οφειλόμενων στη θεραπεία που αξιολογήθηκε κατά τους 30 μήνες της περιόδου θεραπείας, ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν AROMESTAN® σε σχέση με ταμοξιφαίνη (4,5% και 3,3% αντίστοιχα, p=0,038).

Τα αποτελέσματα της IES υπομελέτης του ενδομητρίου δείχνουν ότι μετά από 2 έτη θεραπείας, υπήρχε διάμεση μείωση κατά 33% του πάχους του ενδομητρίου στις ασθενείς που έλαβαν εξεμεστάνη σε σχέση με καμία αξιόλογη μεταβολή στις ασθενείς που έλαβαν ταμοξιφαίνη.

Πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία αναφέρθηκε στην αρχή της θεραπείας της μελέτης, ανεστράφη στο φυσιολογικό (< 5 mm) για το 54% των ασθενών που έλαβαν AROMESTAN®.

IES 87-μήνες διάστημα διάμεσης παρακολούθησης Μετά από διάμεση διάρκεια της θεραπείας περίπου 30 μηνών και σε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης για περίπου 87 μήνες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 χρόνια συμπληρωματικής αγωγής με ταμοξιφαίνη σχετίστηκε με κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την DFS συγκριτικά με τη συνέχιση της αγωγής με ταμοξιφαίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου υπό μελέτη, το AROMESTAN® μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 16% σε σύγκριση με τη ταμοξιφαίνη (αναλογία κινδύνου 0,84, p= 0,002).

Συνολικά, το όφελος της εξεμεστάνης σε σχέση με τη ταμοξιφαίνη ως προς την DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προηγούμενη χημειοθεραπεία ή την ορμονική θεραπεία. Σε λίγες υποομάδες με μικρά μεγέθη δείγματος δε διατηρήθηκε στατιστική σημαντικότητα. Αυτές έδειξαν μία τάση προς όφελος της εξεμεστάνης σε ασθενείς με περισσότερους από 9 θετικούς λεμφαδένες ή με προηγούμενη χημειοθεραπεία CMF. Μία μη στατιστικά σημαντική τάση προς όφελος της ταμοξιφαίνης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μη γνωστή κατάσταση των λεμφαδένων, με άλλη προηγούμενη χημειοθεραπεία, καθώς και με μη γνωστή/ελλείπουσα κατάσταση προηγούμενης ορμονικής θεραπείας. Επιπρόσθετα, η εξεμεστάνη παρέτεινε σημαντικά την ελεύθερη καρκίνου του μαστού επιβίωση (αναλογία κινδύνου 0,82, p = 0,00263) και την ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση (αναλογία κινδύνου 0,85, p = 0,02425). Η εξεμεστάνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού, αν και η επίδραση δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική σε αυτήν την παρατηρούμενη περίοδο της μελέτης (αναλογία κινδύνου 0,74, p = 0,12983). Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε μια τάση για βελτιωμένη συνολική επιβίωση για την εξεμεστάνη (373 θάνατοι) σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (420 θάνατοι) με αναλογία κινδύνου 0,89 (έλεγχος log-rank: p = 0,08972), που αντιπροσωπεύει μείωση του κινδύνου κατά 11% του θανάτου υπέρ της εξεμεστάνης. Κατά την προσαρμογή για τους προκαθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες (δηλ. κατάσταση ER, κατάσταση λεμφαδένων, παλαιότερη χημειοθεραπεία, χρήση HRT και χρήση διφωσφονικών), μια στατιστικά σημαντική μείωση 18% στον κίνδυνο θανάτου (αναλογία κινδύνου για συνολική επιβίωση 0,82, έλεγχος x2 Wald: p = 0,0082) παρατηρήθηκε για την εξεμεστάνη σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης.

Στη συμπληρωματική ανάλυση για την υποομάδα των ασθενών με θετικούς ή μη γνωστούς υποδοχείς οιστρογόνων, ο μη διορθωμένος λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,86 (δοκιμασία log-rank: p = 0,04262), που αντιπροσωπεύει μία κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση 14% στον κίνδυνο θανάτου.

Τα αποτελέσματα μίας υπομελέτης σχετικά με τα οστά έδειξαν ότι η θεραπεία με εξεμεστάνη για 2 έως 3 χρόνια μετά από 3 έως 2 χρόνια θεραπείας με ταμοξιφαίνη, αύξησε την απώλεια οστικής μάζας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέση % αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Desnsity - BMD) στους 36 μήνες: -3,37 [σπονδυλική στήλη],

-2,96 [ολικό ισχίο] για την εξεμεστάνη και -1,29 [σπονδυλική στήλη], - 2,02 [ολικό ισχίο], για την ταμοξιφαίνη). Ωστόσο, μέχρι το πέρας της περιόδου των 24 μηνών μετά τη θεραπεία υπήρξαν ελάχιστες διαφορές στην αλλαγή της BMD από την έναρξη της θεραπείας και για τις δύο ομάδες θεραπείας, με το σκέλος της ταμοξιφαίνης να έχει ελάχιστα μεγαλύτερες τελικές μειώσεις στη BMD σε όλα τα σημεία (μέση % αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας της BMD στους 24 μήνες μετά τη θεραπεία: -2,17 [σπονδυλική στήλη], -3,06 [ολικό ισχίο] για την εξεμεστάνη και -3,44 [σπονδυλική στήλη], -4,15 [ολικό ισχίο], για την ταμοξιφαίνη).

Το σύνολο των καταγμάτων που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της εξεμεστάνης συγκριτικά με την ομάδα της ταμοξιφαίνης (169 [7,3%] έναντι 122 [5,2%]; p = 0,004), αλλά δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον αριθμό των καταγμάτων που αναφέρθηκαν ως οστεοπορωτικά.

IES 119-μήνες διάστημα τελικής παρακολούθησης Μετά από διάμεση διάρκεια της θεραπείας περίπου 30 μηνών και σε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης για περίπου 119 μήνες, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 χρόνια συμπληρωματικής αγωγής με ταμοξιφαίνη σχετίστηκε με κλινική και στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς την DFS συγκριτικά με τη συνέχιση της αγωγής με ταμοξιφαίνη. Η ανάλυση έδειξε ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου υπό μελέτη η εξεμεστάνη μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 14% σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (αναλογία κινδύνου 0,86, p = 0,00393). To όφελος της εξεμεστάνης σε σχέση με την ταμοξιφαίνη ως προς την DFS ήταν εμφανές ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προηγούμενη χημειοθεραπεία.

H εξεμεστάνη παρέτεινε επίσης σημαντικά την ελεύθερη καρκίνου του μαστού επιβίωση (αναλογία κινδύνου 0,83, p < 0,00152) και την ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση (αναλογία κινδύνου 0,86, p = 0,02213). H εξεμεστάνη επίσης μείωσε τον κίνδυνο του ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού, παρ’ όλο που η επίδραση δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική (αναλογία κινδύνου 0,75, p = 0,10707).

Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, η συνολική επιβίωση δεν ήταν στατιστικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων με 467 θανάτους (19,9%) να σημειώνονται στην ομάδα της εξεμεστάνης και 510 θανάτους (21,5%) στην ομάδα της ταμοξιφαίνης (αναλογία κινδύνου 0,91, p = 0,15737, δεν έχει διορθωθεί για πολλαπλές δοκιμασίες). Για την υποομάδα των ασθενών με θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων ή άγνωστη κατάσταση, η μη διορθωμένη αναλογία κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,89 (δοκιμασία log-rank: p = 0,07881) στην ομάδα της εξεμεστάνης σε σχέση με την ομάδα της ταμοξιφαίνης.

Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, μια στατιστικά σημαντική μείωση 14% στον κίνδυνο θανάτου (αναλογία κινδύνου για συνολική επιβίωση 0,86, δοκιμασία Wald chi square: p = 0,0257) παρατηρήθηκε για την εξεμεστάνη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη, μετά την προσαρμογή σχετικά με τους προκαθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες (δηλαδή κατάσταση

οιστρογονικών υποδοχέων, κατάσταση λεμφαδένων, προηγούμενη χημειοθεραπεία, χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και χρήση διφωσφονικών).

Μια χαμηλότερη επίπτωση για άλλους δεύτερους (εκτός του μαστού) πρωτοπαθείς καρκίνους παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με ταμοξιφαίνη (9,9% έναντι 12,4%).

Στην κύρια μελέτη, που είχε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης 119 μήνες (0 - 163,94) σε όλους τους συμμετέχοντες και διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη 30 μήνες (0 - 40,41), η επίπτωση των καταγμάτων οστών αναφέρθηκε σε 169 (7,3%) ασθενείς στην ομάδα της εξεμεστάνης σε σύγκριση με 122 (5,2%) ασθενείς στην ομάδα της ταμοξιφαίνης (p=0,004).

Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ελεγχόμενη με αξιολόγηση από ομότιμους, η εξεμεστάνη στην ημερήσια δόση των 25 mg κατέδειξε στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης, του Χρόνου έως την εξέλιξη (TTP), του Χρόνου έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF) σε σχέση με συνήθη ορμονική θεραπεία με οξική μεγεστρόλη σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη μετά από ή κατά τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη ως επικουρική θεραπεία ή ως θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένη νόσο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση δισκίων εξεμεστάνης από το στόμα, η εξεμεστάνη απορροφάται ταχέως. Το τμήμα της δόσης που απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο είναι άγνωστη, παρά το ότι αναμένεται να περιοριστεί από εκτεταμένο αποτέλεσμα πρώτης διόδου. Παρόμοια αποτέλεσμα οδήγησε σε απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον αρουραίο και τον σκύλο της τάξεως του 5%. Μετά από εφάπαξ δόση 25 mg, τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα της τάξεως των 18 ng/ml επιτυγχάνονται μετά από 2 ώρες. Η παράλληλη πρόσληψη με φαγητό αυξάνει την βιοδιαθεσιμότητα κατά 40%.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της εξεμεστάνης, χωρίς διόρθωση για την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20000 l. Η κινητική είναι γραμμική και ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής είναι 24 h. Η σύνδεση στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 90% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. Η εξεμεστάνη και οι μεταβολίτες της δεν συνδέονται με ερυθρά αιμοσφαίρια.

Η εξεμεστάνη δεν συσσωρεύεται με μη αναμενόμενο τρόπο μετά από επαναληπτική δοσολογία.

Αποβολή Η εξεμεστάνη μεταβολίζεται με οξείδωση της ομάδας μεθυλενίου στη θέση 6 από το ισοένζυμο CYP 3A4 ή/και αναγωγή της 17-κετο ομάδας με αλδοκετοαναγωγάση που ακολουθεί σύζευξη. Η κάθαρση της εξεμεστάνης είναι περίπου 500 l/h, χωρίς διόρθωση για την βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα.

Οι μεταβολίτες είναι ανενεργοί ή η αναστολή της αρωματάσης είναι μικρότερη από την αρχική ένωση.

Η ποσότητα που αποβάλλεται αναλλοίωτη στα ούρα είναι το 1% της δόσης. Στα ούρα και τα κόπρανα αποβλήθηκαν ίσες ποσότητες (40%) εξεμεστάνης σημασμένης με 14C μέσα σε μία εβδομάδα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη συστηματική έκθεση σε εξεμεστάνη και την ηλικία των ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL < 30 ml/min), η συστηματική έκθεση σε cr εξεμεστάνη ήταν 2 φορές υψηλότερη σε σχέση με υγιείς εθελόντριες.

Με δεδομένο το προφίλ ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση σε εξεμεστάνη είναι 2-3 φορές υψηλότερη σε σχέση με υγιείς εθελόντριες. Με δεδομένο τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογικές μελέτες Ευρήματα στις τοξικολογικές μελέτες επαναληπτικών δόσεων στον αρουραίο και το σκύλο αποδόθηκαν γενικώς στη φαρμακολογική δράση της εξεμεστάνης, όπως αποτελέσματα σε αναπαραγωγικά και βοηθητικά όργανα. Λοιπά τοξικολογικά αποτελέσματα (στο ήπαρ, το νεφρό ή το κεντρικό νευρικό σύστημα) παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που θεωρείται ότι υπερβαίνουν επαρκώς τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση και παρουσιάζουν μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Μεταλλαξιογόνος δράση Η εξεμεστάνη δεν ήταν γονιδιοτοξική σε βακτήρια (έλεγχος Ames), σε κύτταρα κινεζικού χάμστερ V79, σε ηπατοκύτταρα αρουραίου ή στη δοκιμασία με μικροπυρήνες ποντικού. Παρά το ότι η εξεμεστάνη ήταν κλαστογόνος σε λεμφοκύτταρα in vitro, δεν ήταν κλαστογόνος σε δύο μελέτες in vivo.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η εξεμεστάνη ήταν εμβρυοτοξική στον αρουραίο και στο κουνέλι σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης παρόμοια με εκείνα που αποκτώνται στον άνθρωπο στα 25 mg/ημέρα. Δεν υπήρχαν στοιχεία τερατογένεσης.

Καρκινογόνος δράση Σε μια μελέτη καρκινογένεσης δύο ετών σε θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία όγκοι. Σε αρσενικούς αρουραίους, η μελέτη ολοκληρώθηκε την εβδομάδα 92, λόγω πρώιμου θανάτου από χρόνια νεφροπάθεια. Σε μια μελέτη καρκινογένεσης δύο ετών στον ποντικό, παρατηρήθηκε αύξηση της επίπτωσης ηπατικών νεοπλασιών στα δύο φύλα στην ενδιάμεση και την υψηλή δόση (150 και 450 mg/kg/ημέρα). Αυτό το εύρημα θεωρείται ότι σχετίζεται με την επαγωγή ηπατικών μικροσωματικών ενζύμων, ένα αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε στον ποντικό, αλλά όχι σε κλινικές μελέτες. Αύξηση της επίπτωσης των αδενωμάτων στα νεφρικά σωληνάρια παρατηρήθηκε επίσης σε αρσενικούς ποντικούς στην υψηλή δόση (450 mg/kg/ημέρα). Αυτή η μεταβολή θεωρείται ειδική για το είδος και το φύλο και παρουσιάστηκε σε δόση που αντιπροσωπεύει μείωση μεγαλύτερη κατά 63 φορές από εκείνη που παρουσιάζεται στη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο. Κανένα από αυτά τα παρατηρούμενα αποτελέσματα δεν θεωρείται κλινικά σχετικό με τη θεραπεία ασθενών με εξεμεστάνη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Μαννιτόλη (E421)

Κοποβιδόνη Κροσποβιδόνη Πυριτιοποιημένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Γλυκολικό νατριούχο άµυλο (Τύπος Α)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη (E464)

Μακρογόλη 400 Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης γι' αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister PVC-PVdC/Αλουμινίου:

10, 14, 20, 30, 60, 90 και 100 (Blister των 10 ή 14) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ.

PHARMAZAC Α.Ε.

Ναούσης 31, 10447 Βοτανικός, Αθήνα Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

93838/13/24-04-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04/05/2011 Ημερομηνία ανανέωσης: 24/04/2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ηη/μμ/εεεε}