1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Arsenic trioxide/Tillomed 2 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Arsenic trioxide/Tillomed 2 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 2 mg τριοξειδίου του αρσενικού.
Κάθε φιαλίδιο των 6 ml περιέχει 12 mg τριοξειδίου του αρσενικού.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Διαυγές άχρωμο διάλυμα.
pH στους 20°C-25°C: Μεταξύ 7,5 έως 8,5
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Arsenic trioxide/Tillomed ενδείκνυται για επαγωγή της ύφεσης, και εδραίωσης σε ενήλικες ασθενείς με:
- Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) (αριθμός λευκοκυττάρων, ≤10 × 103/μl) σε συνδυασμό με all-trans- ρετινοϊκό οξύ (ATRA)
- Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) (η προηγούμενη θεραπεία θα έπρεπε να έχει συμπεριλάβει ρετινοειδές και χημειοθεραπεία)
που χαρακτηρίζεται από την παρουσία μετάθεσης t(15;17) και/ή την παρουσία του γονιδίου προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας/υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος άλφα (PML/RAR-alpha).
Το ποσοστό ανταπόκρισης άλλων υπομορφών οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στο τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει μελετηθεί.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται υπό την παρακολούθηση γιατρού, ο οποίος διαθέτει εμπειρία στη διαχείριση περιστατικών οξείας λευχαιμίας, και οι ειδικές διαδικασίες παρακολούθησης που περιγράφονται στην παράγραφο 4.4 πρέπει να ακολουθούνται.
Δοσολογία Η ίδια δόση συνιστάται για ενήλικες και ηλικιωμένους.
Νεοδιαγνωσθείσα χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)
Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής
Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 0,15 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη ημερησίως έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση. Εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης ύφεση έως την ημέρα 60, η χορήγηση δόσεων πρέπει να διακοπεί.
Πρόγραμμα εδραίωσης Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 0,15 mg/kg/ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για 4 εβδομάδες υπό αγωγή και 4 εβδομάδες χωρίς αγωγή, για ένα σύνολο 4 κύκλων.
Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL)
Πρόγραμμα θεραπείας επαγωγής Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε σταθερή δόση 0,15 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη ημερησίως έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση (παρουσία βλαστών στον κυτταρικό μυελό των οστών σε ποσοστό μικρότερο του 5% και απουσία λευχαιμικών κυττάρων). Εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης ύφεση έως την ημέρα 50, η χορήγηση δόσεων πρέπει να διακοπεί.
Πρόγραμμα εδραίωσης Η θεραπεία εδραίωσης πρέπει να αρχίσει 3 έως 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής. Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 0,15 mg/kg/ημέρα για 25 δόσεις, που χορηγούνται 5 ημέρες την εβδομάδα και ακολουθεί διακοπή 2 ημερών, και αυτό επαναλαμβάνεται για 5 εβδομάδες.
Καθυστέρηση δόσης, τροποποίηση και επαναχορήγηση Η θεραπεία με Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας, οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί βαθμός τοξικότητας 3 ή μεγαλύτερος με βάση τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) και κριθεί ότι είναι πιθανό να σχετίζεται με τη θεραπεία με Arsenic trioxide/Tillomed. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοιες αντιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να ξαναρχίζουν τη θεραπεία μόνο μετά την επίλυση του τοξικού συμβάντος ή μετά την επαναφορά στην αρχική κατάσταση της ανωμαλίας που προκάλεσε τη διακοπή. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίζει στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Αν το τοξικό συμβάν δεν επαναληφθεί μέσα σε 7 ημέρες από την επανεκκίνηση της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά πάλι στο 100% της αρχικής δόσης. Ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπή της τοξικότητας πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία.
Για ΗΚΓ, διαταραχές ηλεκτρολυτών και ηπατοτοξικότητα, βλ. παράγραφο 4.4.
Ειδικοί πληθυσμοί Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Arsenic trioxide/Tillomed, συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Arsenic trioxide/Tillomed σε ασθενείς με έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Arsenic trioxide/Tillomed σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Arsenic trioxide/Tillomed σε παιδιά ηλικίας έως 17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας 5 έως 16 ετών περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.
Τρόπος χορήγησης Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 1-2 ώρες. Η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να παραταθεί έως και 4 ώρες εάν παρατηρηθούν αγγειοκινητικές αντιδράσεις.
Δεν απαιτείται κεντρικός φλεβικός καθετήρας. Οι ασθενείς πρέπει να νοσηλεύονται κατά την έναρξη της θεραπείας λόγω των συμπτωμάτων της νόσου και προς διασφάλιση επαρκούς παρακολούθησης.
Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Οι κλινικά ασταθείς ασθενείς με APL διατρέχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο και θα χρειαστούν συχνότερη παρακολούθηση των επιπέδων ηλεκτρολυτών και γλυκαιμίας, καθώς και συχνότερες αιματολογικές, ηπατικές, νεφρικές εξετάσεις και εξετάσεις πηκτικότητας του αίματος.
Σύνδρομο ενεργοποίησης λευκοκυττάρων (APL σύνδρομο διαφοροποίησης)
Το 27% των ασθενών με APL, στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου, υπό θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού παρουσίασαν συμπτώματα παρόμοια με αυτά του συνδρόμου που είναι γνωστό ως σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (RA-APL) ή APL σύνδρομο διαφοροποίησης, που χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, αύξηση σωματικού βάρους, πνευμονικά διηθήματα και πλευριτικές ή περικαρδιακές συλλογές, με ή χωρίς λευκοκυττάρωση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού και all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA), APL σύνδρομο διαφοροποίησης παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιστατικών. Κατά την εμφάνιση των πρώτων σημείων που θα μπορούσαν να υποδηλώνουν το σύνδρομο (ανεξήγητος πυρετός, δύσπνοια και/ή αύξηση του σωματικού βάρους, μη φυσιολογικά ακροαστικά ευρήματα στο θώρακα ή ακτινογραφικές ανωμαλίες), η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά και η χορήγηση υψηλών δόσεων στεροειδών (δεξαμεθαζόνη 10 mg ενδοφλεβίως δύο φορές ημερησίως) πρέπει να αρχίσει άμεσα, ανεξάρτητα από τον αριθμό των λευκοκυττάρων και να συνεχιστεί για τουλάχιστον 3 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να υποχωρήσουν τα σημεία και τα συμπτώματα. Εάν δικαιολογείται/απαιτείται κλινικά, συνιστάται επίσης ταυτόχρονη θεραπεία με διουρητικά. Η πλειονότητα των ασθενών δεν απαιτεί τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού κατά τη διάρκεια της θεραπείας του APL συνδρόμου διαφοροποίησης. Μόλις έχουν υποχωρήσει τα σημεία και συμπτώματα, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό την απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού θα μπορούσε να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Σε περίπτωση επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να μειωθεί στην προηγούμενη δοσολογία. Προκειμένου να
αποφευχθεί η ανάπτυξη του APL συνδρόμου διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής, μπορεί να χορηγηθεί πρεδνιζόνη (0,5 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής) από την ημέρα 1 της εφαρμογής του τριοξειδίου του αρσενικού μέχρι το τέλος της θεραπείας επαγωγής στους ασθενείς με APL. Συνιστάται να μην προστεθεί χημειοθεραπεία στη θεραπεία με στεροειδή καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με την παράλληλη χορήγηση στεροειδών και χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου ενεργοποίησης λευκοκυττάρων που οφείλεται στο τριοξείδιο του αρσενικού. Η εμπειρία μετά τη διάθεση του προϊόντος στην αγορά υποδηλώνει ότι παρόμοιο σύνδρομο ενδέχεται να παρουσιάσουν ασθενείς με άλλους τύπους κακοήθειας. Η παρακολούθηση και ο χειρισμός των ασθενών αυτών πρέπει να έχουν όπως περιγράφεται ανωτέρω.
Διαταραχές ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ)
Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT και πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), έναν τύπο κοιλιακής αρρυθμίας, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT. Ο κίνδυνος κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου σχετίζεται με την έκταση της παράτασης του διαστήματος QT, την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT [όπως αντιαρρυθμικών τύπου Ia ή III (π.χ. κινιδίνη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη), αντιψυχωσικών (π.χ. θειοριδαζίνη), αντικαταθλιπτικών (π.χ. αμιτριπτυλινη), ορισμένων μακρολιδών (π.χ. ερυθρομυκίνη), ορισμένων αντιϊσταμινικών (π.χ. τερφεναδίνη ή αστεμιζόλη), ορισμένων αντιβιοτικών κινολόνης (π.χ. σπαρφλοξασίνη), και άλλων μεμονωμένων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QT (π.χ.
σισαπρίδη)], το ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, την προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, τη χορήγηση διουρητικών που προκαλούν απώλεια καλίου, την αμφοτερικίνη B ή άλλες καταστάσεις που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Σε κλινικές δοκιμές, στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου, το 40% των ασθενών που υποβαλλόταν σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού παρουσίασε τουλάχιστον μία παράταση του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc) μεγαλύτερη από 500 msec. Παρατηρήθηκε παράταση του QTc μεταξύ της 1 και 5 εβδομάδας μετά την έγχυση τριοξειδίου του αρσενικού, και στη συνέχεια επέστρεψε στην αρχική τιμή μέχρι το τέλος των 8 εβδομάδων μετά την έγχυση τριοξειδίου του αρσενικού.
Ένας ασθενής (που λάμβανε ταυτόχρονη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης B) παρουσίασε ασυμπτωματική κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού λόγω υποτροπής APL. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL, το 15,6% έδειξαν παράταση του QTc με το τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. παράγραφο 4.8). Σε έναν νεοδιαγνωσθέντα ασθενή, η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και ηλεκτρολυτικών διαταραχών κατά την ημέρα 3 της θεραπείας επαγωγής.
Συστάσεις για ΗΚΓ και παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών Πριν την έναρξη της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, πρέπει να πραγματοποιηθεί ΗΚΓ 12 απαγωγών και να αξιολογηθούν οι ηλεκτρολύτες ορού (κάλιο, ασβέστιο και μαγνήσιο) και η κρεατινίνη. Προϋπάρχουσες ηλεκτρολυτικές διαταραχές πρέπει να αποκατασταθούν και, εάν είναι δυνατόν, να διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc ή με παράγοντες κινδύνου κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου πρέπει να παρακολουθούνται με συνεχή καρδιακή παρακολούθηση (ΗΚΓ). Για QTc μεγαλύτερο από 500 msec, τα μέτρα αποκατάστασης πρέπει να ολοκληρωθούν και να αξιολογηθεί εκ νέου το διάστημα QTc με μία σειρά από ΗΚΓ και, εάν διατίθεται, θα μπορούσε να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού, πριν ληφθεί απόφαση για τη χρήση τριοξειδίου του αρσενικού. Κατά τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού, οι συγκεντρώσεις καλίου πρέπει να διατηρηθούν πάνω από 4 mEq/l και οι συγκεντρώσεις μαγνησίου πάνω από 1,8 mg/dl. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν απόλυτη τιμή διαστήματος QT >500 msec πρέπει να επαναξιολογούνται και να λαμβάνονται άμεσα
μέτρα για τη διόρθωση τυχόν συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου ενώ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο λόγος κινδύνου/οφέλους της συνέχισης έναντι της αναστολής της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού. Εάν εμφανιστεί συγκοπή, γρήγοροι ή ακανόνιστοι καρδιακοί παλμοί, ο ασθενής πρέπει να νοσηλευτεί και να παρακολουθείται συνεχώς, πρέπει να αξιολογηθούν οι ηλεκτρολύτες, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι το διάστημα QTc να υποχωρήσει κάτω από 460 msec, να διορθωθούν οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, και να σταματήσει η συγκοπή και οι ακανόνιστοι καρδιακοί παλμοί. Μετά την ανάκαμψη, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης ημερήσιας δόσης. Εάν η παράταση QTc δεν επανεμφανιστεί εντός 7 ημερών από την επανέναρξη της θεραπείας στη μειωμένη δόση, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να συνεχιστεί στα 0,11 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα για μια δεύτερη εβδομάδα. Η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά πίσω στο 100% της αρχικής δόσης εάν δεν εμφανιστεί παράταση. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού στο διάστημα QTc κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Τα ΗΚΓ πρέπει να πραγματοποιούνται δύο φορές εβδομαδιαίως, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά την επαγωγή και την εδραίωση.
Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3 ή μεγαλύτερη)
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, το 63,2% εμφάνισε ηπατοτοξικές επιδράσεις βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή εδραίωσης με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις επιλύθηκαν με την προσωρινή διακοπή είτε του τριοξειδίου του αρσενικού, είτε του ATRA ή και των δύο. Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί πριν το προγραμματισμένο τέλος της θεραπείας οποιαδήποτε στιγμή παρατηρηθεί ηπατοτοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερη σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Μόλις η χολερυθρίνη και/ή η SGOT και/ή η αλκαλική φωσφατάση μειωθούν κάτω από 4 φορές το ανώτατο φυσιολογικό επίπεδο, η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να συνεχιστεί στο 50% της προηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών. Στη συνέχεια, υπό απουσία επιδείνωσης της προηγούμενης τοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να συνεχιστεί στην πλήρη δοσολογία. Σε περίπτωση επανεμφάνισης της ηπατοτοξικότητας, το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Καθυστέρηση δόσης και τροποποίηση Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί προσωρινά πριν από την προκαθορισμένη λήξη της θεραπείας σε οποιαδήποτε φάση παρατηρηθεί τοξικότητα βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), και κριθεί ότι πιθανώς σχετίζεται με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. (βλ. παράγραφο 4.2)
Εργαστηριακές δοκιμές Τα επίπεδα ηλεκτρολυτών και γλυκαιμίας, καθώς και αιματολογικές, ηπατικές, νεφρικές εξετάσεις και εξετάσεις πηκτικότητας του αίματος πρέπει να διενεργούνται τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα, και συχνότερα για κλινικά ασταθείς ασθενείς κατά τη φάση επαγωγής και τουλάχιστον εβδομαδιαίως στη φάση εδραίωσης.
Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση.
Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από όλες τις ομάδες με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, συνιστάται προσοχή στη χρήση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με την ηπατοτοξικότητα και παράγραφο 4.8). Η εμπειρία με ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας είναι ανεπαρκής ώστε να καθορίσει εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση τριοξειδίου του αρσενικού στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Απαιτείται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Υπερλευκοκυττάρωση Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη υπερλευκοκυττάρωσης (≥10 × 103/μl) σε ορισμένους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL. Δεν φάνηκε να υπάρχει σχέση μεταξύ του αριθμού λευκοκυττάρων (WBC) κατά την έναρξη της θεραπείας και της ανάπτυξης υπερλευκοκυττάρωσης, ούτε φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του αριθμού WBC κατά την έναρξη της θεραπείας και των μέγιστων τιμών του αριθμού WBC. Η υπερλευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίστηκε ποτέ με πρόσθετη χημειοθεραπεία και υποχώρησε με τη συνέχιση του τριοξειδίου του αρσενικού. Ο αριθμός WBC κατά την εδραίωση δεν ήταν τόσο υψηλός όσο κατά τη θεραπεία επαγωγής και ανερχόταν σε <10 × 103/μl, εκτός από την περίπτωση ενός ασθενούς με αριθμό WBC 22 × 103/μl κατά την εδραίωση. Είκοσι ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL (50%)
παρουσίασαν λευκοκυττάρωση. Ωστόσο, σε όλους αυτούς τους ασθενείς, ο αριθμός WBC μειωνόταν ή είχε ομαλοποιηθεί μέχρι τη στιγμή της ύφεσης του μυελού των οστών και δεν απαιτήθηκε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία ή λευκαφαίρεση. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, αναπτύχθηκε λευκοκυττάρωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής σε 35 από 74 (47%) ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, όλα τα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με θεραπεία με υδροξυουρία.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL οι οποίοι αναπτύσσουν συνεχή λευκοκυττάρωση μετά την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να χορηγηθεί υδροξυουρία. Η υδροξυουρία πρέπει να συνεχιστεί σε μια δεδομένη δόση για να διατηρηθεί ο αριθμός των λευκοκυττάρων ≤10 × 103/μl, και ακολούθως να μειωθεί σταδιακά.
Πίνακας 1 Σύσταση για έναρξη της υδροξυουρίας
| WBC | Υδροξυουρία |
|---|---|
| 10–50 x 103 /µl | 500 mg τέσσερις φορές την ημέρα |
| > 50 x 103 /µl | 1000 mg τέσσερις φορές την ημέρα |
Ανάπτυξη δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών Το δραστικό συστατικό, τριοξείδιο του αρσενικού, είναι καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για την ανάπτυξη δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών.
Εγκεφαλοπάθεια Περιστατικά εγκεφαλοπάθειας αναφέρθηκαν με τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού.
Εγκεφαλοπάθεια Wernicke μετά από θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού αναφέρθηκε σε ασθενείς με ανεπάρκεια της βιταμίνης B . Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας B 1 1 πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας μετά την έναρξη τριοξειδίου του αρσενικού. Ορισμένα περιστατικά ανάρρωσαν με τη χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης B .
Έκδοχο με γνωστή δράση Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι
αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες αξιολογήσεις φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του τριοξειδίου του αρσενικού και άλλων θεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT/QTc, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία Η παράταση QT/QTc αναμένεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, και έχουν αναφερθεί περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου και καρδιακού αποκλεισμού. Οι ασθενείς που λαμβάνουν, ή έχουν λάβει, φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, όπως διουρητικά ή αμφοτερικίνη B, ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου.
Συνιστάται προσοχή όταν το τριοξείδιο του αρσενικού συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT/QTc όπως μακρολιδικά αντιβιοτικά, το αντιψυχωσικό θειοριδαζίνη, ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τους φαρμακευτικούς παράγοντες παράτασης του διαστήματος QT, παρέχονται στην παράγραφο 4.4.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού ενδέχεται να εμφανιστούν ηπατοτοξικές επιδράσεις, επομένως συνιστάται προσοχή όταν το τριοξείδιο του αρσενικού συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατοτοξικές επιδράσεις. (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
Άλλα αντιλευχαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα Δεν γνωρίζουμε την επίδραση του Arsenic trioxide Mylan στην αποτελεσματικότητα άλλων αντιλευχαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Λόγω του γονοτοξικού κινδύνου των ενώσεων αρσενικού (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα και να ενημερώνονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της λήψης του Arsenic trioxide/Tillomed και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Κύηση Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε έγκυες γυναίκες που χρησιμοποιούν τριοξείδιο του αρσενικού.
Εάν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου, πρέπει να ενημερωθεί για τις πιθανές βλαβερές συνέπειες στο έμβρυο.
Θηλασμός Το αρσενικό απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη και παιδιά από το τριοξείδιο του αρσενικού, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης και για δύο εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές ή μη-κλινικές μελέτες γονιμότητας με το τριοξείδιο του αρσενικού.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Arsenic trioxide Mylan δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές δοκιμές, εμφανίστηκαν σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 με βάση τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) στο 37% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ήταν υπεργλυκαιμία, υποκαλιαιμία, ουδετεροπενία, και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT).
Λευκοκυττάρωση εμφανίστηκε στο 50% των ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL, όπως προέκυψε από αιματολογικές αξιολογήσεις.
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές (1-10%) και όχι μη αναμενόμενες στον πληθυσμό με υποτροπιάζουσα/ ανθεκτική νόσο. Αυτές οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο τριοξείδιο του αρσενικού συμπεριλάμβαναν το APL σύνδρομο διαφοροποίησης (3), λευκοκυττάρωση (3), παρατεταμένο διάστημα QT (4, 1 με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), κολπική μαρμαρυγή/κολπικό πτερυγισμό (1), υπεργλυκαιμία (2)
και διάφορες άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αιμορραγία, λοιμώξεις, άλγος, διάρροια, ναυτία.
Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονταν στη θεραπεία έτειναν να μειώνονται με την πάροδο του χρόνου, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL ενδεχομένως λόγω της βελτίωσης της υποκείμενης νόσου. Οι ασθενείς παρουσίασαν τάση ανοχής στη θεραπεία εδραίωσης και συντήρησης με χαμηλότερη τοξικότητα σε σχέση με τη θεραπεία επαγωγής.
Αυτό πιθανόν οφείλεται στη σύγχυση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μη ελεγχόμενη διαδικασία της νόσου στα αρχικά στάδια της θεραπείας, και τα πολυάριθμα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που απαιτούνται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της νοσηρότητας.
Σε μια πολυκεντρική δοκιμή μη κατωτερότητας φάσης 3, που σύγκρινε το all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) συν χημειοθεραπεία με το ATRA συν τριοξείδιο του αρσενικού σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL (Μελέτη APL0406, βλ.
επίσης παράγραφο 5.1), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης ηπατοτοξικότητας, θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και παράτασης του διαστήματος QTc παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στη μελέτη APL0406 σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς και σε κλινικές δοκιμές και/ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στον πίνακα 2 παρακάτω ως προτιμώμενος όρος κατά MedDRA ανά
τάξη οργανικού συστήματος και συχνότητες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών τριοξειδίου του αρσενικού σε 52 ασθενείς με ανθεκτική/υποτροπιάζουσα APL. Οι συχνότητες ορίζονται ως: (πολύ συχνές ≥1/10), (συχνές ≥1/100 έως <1/10), (όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμοί ≥ 3 | |
|---|---|---|
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||
| Έρπης ζωστήρας | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Σηψαιμία | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Πνευμονία | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Λευκοκυττάρωση | Συχνές | Συχνές |
| Ουδετεροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Πανκυτταροπενία | Συχνές | Συχνές |
| Θρομβοπενία | Συχνές | Συχνές |
| Αναιμία | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λευκοπενία | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λεμφοπενία | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Υπεργλυκαιμία | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Υποκαλιαιμία | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Υπομαγνησιαιμία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Υπερνατριαιμία | Συχνές | Συχνές |
| Κετοξέωση | Συχνές | Συχνές |
| Υπερμαγνησιαιμία | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αφυδάτωση | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Κατακράτηση υγρών | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ||
| Συγχυτική κατάσταση | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Παραισθησία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Ζάλη | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ακούσιος μυικός σπασμός | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια Wernicke | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του οφθαλμού | ||
| Όραση θαμπή | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Ταχυκαρδία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Περικαρδιακή συλλογή | Συχνές | Συχνές |
| Έκτακτες κοιλιακές συστολές | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Καρδιακή ανεπάρκεια | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Κοιλιακή ταχυκαρδία | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειακές διαταραχές | ||
| Αγγειίτιδα | Συχνές | Συχνές |
| Υπόταση | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
|---|---|---|
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | ||
| Σύνδρομο διαφοροποίησης | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Δύσπνοια | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Υποξία | Συχνές | Συχνές |
| Πλευριτική συλλογή | Συχνές | Συχνές |
| Άλγος πλευριτικό | Συχνές | Συχνές |
| Κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα | Συχνές | Συχνές |
| Πνευμονίτιδα | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Έμετος | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Κοιλιακό άλγος | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Κνησμός | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Εξάνθημα | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ερύθημα | Συχνές | Συχνές |
| Οίδημα προσώπου | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Μυαλγία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αρθραλγία | Συχνές | Συχνές |
| Οστικό άλγος | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ||
| Νεφρική ανεπάρκεια | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Πυρεξία | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Άλγος | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Κόπωση | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Οίδημα | Πολύ συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Θωρακικό άλγος | Συχνές | Συχνές |
| Ρίγη | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διερευνήσεις | ||
| Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Υπερχολερυθριναιμία | Συχνές | Συχνές |
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αυξημένο σωματικό βάρος | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση* | Μη γνωστής συχνότητας* | Μη γνωστής συχνότητας* |
*Στη μελέτη CALGB C9710, αναφέρθηκαν 2 περιστατικά αύξησης της γGT βαθμού ≥3 σε σύνολο 200 ασθενών που λάμβαναν κύκλους εδραίωσης τριοξειδίου του αρσενικού (κύκλος 1 και κύκλος 2) έναντι κανενός στο σκέλος ελέγχου.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο διαφοροποίησης Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού, 14 από τους 52 ασθενείς στις μελέτες APL σε υποτροπιάζουσα κατάσταση παρουσίασαν ένα ή περισσότερα συμπτώματα APL συνδρόμου διαφοροποίησης που χαρακτηρίζονταν από πυρετό, δύσπνοια, αύξηση σωματικού βάρους, πνευμονικά διηθήματα και πλευριτικές ή περικαρδιακές συλλογές, με ή χωρίς λευκοκυττάρωση (βλ. παράγραφο 4.4.). Είκοσι επτά ασθενείς είχαν λευκοκυττάρωση (WBC ≥10 × 103/μl) κατά την επαγωγή, 4 από τους οποίους είχαν τιμές πάνω από 100.000/μl.
Οι αριθμοί των λευκοκυττάρων κατά την έναρξη (WBC) δεν συσχετίστηκαν με την ανάπτυξη λευκοκυττάρωσης κατά τη μελέτη, και οι αριθμοί WBC κατά τη θεραπεία εδραίωσης δεν ήταν τόσο υψηλοί όσο κατά την επαγωγή. Στις μελέτες αυτές, η λευκοκυττάρωση δεν αντιμετωπίστηκε με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων συχνά επιδεινώνουν τις τοξικότητες που σχετίζονται με τη λευκοκυττάρωση, και καμία τυπική προσέγγιση δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Ένας ασθενής που υποβαλλόταν σε θεραπεία με πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης πέθανε από εγκεφαλικό έμφρακτο που προκλήθηκε από λευκοκυττάρωση, ακολουθώντας θεραπεία με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του αριθμού WBC. Η συνιστώμενη προσέγγιση είναι η παρακολούθηση με παρέμβαση μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
Η θνησιμότητα στις βασικές μελέτες στις υποτροπιάζουσες καταστάσεις από αιμορραγία σχετιζόμενη με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) ήταν πολύ συχνή (>10%), που είναι σύμφωνο με την πρώιμη θνησιμότητα που αναφέρεται στη βιβλιογραφία.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου APL, σύνδρομο διαφοροποίησης παρατηρήθηκε στο 19% συμπεριλαμβανομένων 5 σοβαρών περιπτώσεων.
Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, έχει επίσης αναφερθεί ένα σύνδρομο διαφοροποίησης, όπως το σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος, για τη θεραπεία κακοηθειών εκτός του APL με τριοξείδιο του αρσενικού.
Παράταση του διαστήματος QT Το τριοξείδιο του αρσενικού μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT (βλ.
παράγραφο 4.4). Η παράταση QT μπορεί να προκαλέσει κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), έναν τύπο κοιλιακής αρρυθμίας, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Ο κίνδυνος κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου σχετίζεται με την έκταση της παράτασης του διαστήματος QT, την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT, το ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, την προϋπάρχουσα παράταση διαστήματος QT, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, τη χορήγηση διουρητικών που προκαλούν απώλεια καλίου, ή άλλες καταστάσεις που προκαλούν υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Ένας ασθενής (που λάμβανε ταυτόχρονη θεραπεία με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερικίνης B) παρουσίασε ασυμπτωματική κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με τριοξείδιο του αρσενικού για υποτροπιάζουσα APL. Συνέχισε στη θεραπεία εδραίωσης χωρίς περαιτέρω ενδείξεις παράτασης QT.
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, παράταση του QTc παρατηρήθηκε στο 15,6%. Σε έναν ασθενή η θεραπεία επαγωγής τερματίστηκε λόγω σοβαρής παράτασης του διαστήματος QTc και διαταραχών των ηλεκτρολυτών κατά την ημέρα 3.
Περιφερική νευροπάθεια Η περιφερική νευροπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από παραισθησία/δυσαισθησία, είναι συχνή και γνωστή επίδραση του περιβαλλοντικού αρσενικού. Μόνο 2 ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL διέκοψαν τη θεραπεία σε αρχικό στάδιο λόγω αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας και ένας συνέχισε τη λήψη πρόσθετης ποσότητας τριοξειδίου του αρσενικού σύμφωνα με διαδοχικό πρωτόκολλο. Σαράντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών με
υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL παρουσίασε συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονταν με νευροπάθεια. Τα περισσότερα ήταν ήπια έως μέτρια και ήταν αναστρέψιμα με την παύση της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού.
Ηπατοτοξικότητα (βαθμού 3-4)
Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, το 63,2% ανέπτυξαν βαθμού 3 ή 4 ηπατοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής ή εδραίωσης με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA. Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις υποχώρησαν με την προσωρινή διακοπή είτε του τριοξειδίου του αρσενικού, είτε του ATRA ή και των δύο (βλ. παράγραφο 4.4).
Αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, εμφανίστηκε γαστρεντερική τοξικότητα, ουδετεροπενία βαθμού 3-4 και θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ωστόσο αυτές ήταν κατά 2,2 φορές λιγότερο συχνές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού σε συνδυασμό με ATRA σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ATRA + χημειοθεραπεία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής οξείας τοξικότητας από αρσενικό (π.χ. ακούσιοι μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία και σύγχυση), το τριοξείδιο του αρσενικού πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χηλικής θεραπείας με πενικιλλαμίνη σε ημερήσια δόση ≤1 g ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας με πενικιλλαμίνη πρέπει να αξιολογείται λαμβάνοντας υπόψη τις εργαστηριακές τιμές του αρσενικού στα ούρα.
Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα από στόματος, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης διμερκαπρόλης σε δόση 3 mg/kg ενδομυϊκά κάθε 4 ώρες, έως ότου υποχωρήσει οποιαδήποτε άμεσα απειλητική για τη ζωή τοξικότητα. Στη συνέχεια, μπορεί να ακολουθήσει θεραπεία με πενικιλλαμίνη σε ημερήσια δόση ≤1 g την ημέρα. Παρουσία θρομβοπάθειας, συνιστάται η από στόματος χορήγηση του χηλικού παράγοντα Succimer ή Dimercaptosuccinic Αcid (DCI) 10 mg/kg ή 350 mg/m² κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες και στη συνέχεια κάθε 12 ώρες για 2 εβδομάδες. Για τους ασθενείς με σοβαρή, οξεία υπερδοσολογία αρσενικού, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC:
L01XX27 Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης του τριοξειδίου του αρσενικού δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί in vitro μορφολογικές μεταβολές και κατακερματισμό του
δεοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA), χαρακτηριστικά της απόπτωσης των ανθρώπινων κυττάρων προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ΝΒ4. Το τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί επίσης καταστροφή ή διάσπαση της πρωτεΐνης σύντηξης προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας/υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος άλφα (PML/RAR άλφα).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με APL μη υψηλού κινδύνου Το τριοξείδιο του αρσενικού έχει μελετηθεί σε 77 νεοδιαγνωσθέντες με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο για APL, σε μια ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη, κλινική μελέτη μη κατωτερότητας, Φάσης 3 που σύγκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του τριοξειδίου του αρσενικού σε συνδυασμό με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ATRA) με εκείνες του ATRA+χημειοθεραπεία (π.χ.
ιδαρουβικίνη και μιτοξαντρόνη) (Μελέτη APL0406). Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα APL που επιβεβαιώθηκε από την παρουσία t(15; 17) ή PML-RARα μέσω RT-PCR ή μικρο-στικτής (micro speckled) πυρηνικής κατανομής PML στα λευχαιμικά κύτταρα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μεταθέσεις παραλλαγής όπως t(11; 17) (PLZF/RARα). Ασθενείς με σημαντικές αρρυθμίες, διαταραχές ΗΚΓ (συγγενές σύνδρομο μακρού QT, ιστορικό ή παρουσία σημαντικής κοιλιακής ή κολπικής ταχυαρρυθμίας, κλινικά σημαντική βραδυκαρδία σε ηρεμία (<50 παλμοί ανά λεπτό), QTc >450 msec στο ΗΚΓ προσυμπτωματικού ελέγχου, αποκλεισμό δεξιού σκέλους συν αριστερό πρόσθιο ημισκελικό αποκλεισμό, διδεσμικό αποκλεισμό) ή νευροπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+ τριοξείδιο του αρσενικού έλαβαν από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως και ενδοφλεβίως τριοξείδιο του αρσενικού στα 0,15 mg/kg ημερησίως μέχρι την πλήρη ύφεση (CR). Κατά τη διάρκεια της εδραίωσης, το ATRA χορηγήθηκε στην ίδια δόση για περιόδους 2 εβδομάδων υπό αγωγή και 2 εβδομάδων χωρίς αγωγή για ένα σύνολο 7 κύκλων, και το τριοξείδιο του αρσενικού χορηγήθηκε στην ίδια δόση 5 ημέρες την εβδομάδα, 4 εβδομάδες υπό αγωγή και 4 εβδομάδες χωρίς αγωγή, για ένα σύνολο 4 κύκλων. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+ χημειοθεραπεία έλαβαν ενδοφλεβίως ιδαρουβικίνη στα 12 mg/m2 κατά τις ημέρες 2, 4, 6 και 8 και από στόματος ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως μέχρι την πλήρη ύφεση. Κατά τη διάρκεια της εδραίωσης, οι ασθενείς έλαβαν ιδαρουβικίνη στα 5 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 4 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, στη συνέχεια ενδοφλεβίως μιτοξαντρόνη στα 10 mg/m2 κατά τις ημέρες 1 έως 5 και ATRA ξανά στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες, και τέλος μία εφάπαξ δόση ιδαρουβικίνης στα 12 mg/m2 και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες. Κάθε κύκλος εδραίωσης άρχιζε στην αιματολογική ανάκαμψη από τον προηγούμενο κύκλο οριζόμενη ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >1,5 × 109/l και αιμοπεταλίων >100 × 109/l. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας ATRA+ χημειοθεραπεία επίσης έλαβαν θεραπεία συντήρησης για έως 2 χρόνια, αποτελούμενη από 6-μερκαπτοπουρίνη στα 50 mg/m2 ημερησίως από στόματος, ενδομυϊκή μεθοτρεξάτη στα 15 mg/m2 εβδομαδιαίως, και ATRA στα 45 mg/m2 ημερησίως για 15 ημέρες κάθε 3 μήνες.
Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 3 παρακάτω:
Πίνακας 3
| Τελικό σημείο | ATRA + τριοξείδιο του αρσενικού (n = 77) [%] | ATRA + Χημειοθεραπεία (n = 79) [%] | Διάστημα εμπιστοσύνης (CI) | Τιμή P |
|---|---|---|---|---|
| 2ετής επιβίωση ελεύθερη συμβάντων (EFS) | 97 | 86 | 95% CI για τη διαφορά, 222 ποσοστιαίες μονάδες | p<0,001 για μη κατωτερότητα p=0,02 για ανωτερότητα του ATRA + τριοξείδιο του αρσενικού |
| Αιματολογική πλήρης ύφεση (HCR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
|---|---|---|---|---|
| 2-ετής συνολική επιβίωση (OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2-ετής επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2-ετής αθροιστική επίπτωση υποτροπής (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
APL = οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, ATRA = all-trans-ρετινοϊκό οξύ Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική APL Το τριοξείδιο του αρσενικού εξετάστηκε σε 52 ασθενείς με APL, που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με σχήμα ανθρακυκλίνης και ρετινοειδών, σε δύο ανοικτής επισήμανσης, ενός σκέλους, μη συγκριτικές μελέτες. Η μια ήταν μία μονοκεντρική κλινική μελέτη (n=12) και η άλλη ήταν μία πολυκεντρική μελέτη 9 ιδρυμάτων (n=40). Οι ασθενείς στην πρώτη μελέτη έλαβαν διάμεση δόση 0,16 mg/kg/ημέρα τριοξειδίου του αρσενικού (εύρος 0,06 έως 0,20 mg/kg/ημέρα) και οι ασθενείς στην πολυκεντρική μελέτη έλαβαν σταθερή δόση 0,15 mg/kg/ημέρα. Το τριοξείδιο του αρσενικού χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 έως 2 ωρών έως ότου ο μυελός των οστών ήταν απαλλαγμένος από λευχαιμικά κύτταρα, έως και 60 ημέρες το μέγιστο. Οι ασθενείς με πλήρη ύφεση έλαβαν θεραπεία εδραίωσης με τριοξείδιο του αρσενικού για 25 πρόσθετες δόσεις σε διάστημα 5 εβδομάδων. Η θεραπεία εδραίωσης ξεκίνησε 6 εβδομάδες (εύρος 3-8) μετά την επαγωγή στη μελέτη ενός κέντρου και 4 εβδομάδες (εύρος 3-6) στην πολυκεντρική μελέτη. Η πλήρης ύφεση (CR) ορίστηκε ως η απουσία ορατών λευχαιμικών κυττάρων στον μυελό των οστών και περιφερική αποκατάσταση των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων.
Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μονοκεντρική μελέτη παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-6 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και 2 ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή μετά από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στην πολυκεντρική μελέτη παρουσίασαν υποτροπή μετά από 1-4 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και 5 ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή μετά από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.
Η διάμεση ηλικία στη μονοκεντρική μελέτη ήταν 33 έτη (εύρος ηλικίας 9 έως 75 έτη). Στην πολυκεντρική μελέτη, η διάμεση ηλικία ήταν 40 έτη (εύρος ηλικίας 5 έως 73 έτη).
Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα 4.
Πίνακας 4
| Μονοκεντρική μελέτη N=12 | Πολυκεντρική μελέτη N=40 | |
|---|---|---|
| Δόση τριοξειδίου του αρσενικού, mg/kg/ημέρα (διάμεση τιμή, εύρος) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Πλήρης ύφεση | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| Χρόνος έως την ύφεση στον μυελό των οστών (διάμεση τιμή) | 32 ημέρες | 35 ημέρες |
|---|---|---|
| Χρόνος έως την CR (διάμεση τιμή) | 54 ημέρες | 59 ημέρες |
| Επιβίωση 18 μηνών | 67 % | 66 % |
Η μονοκεντρική μελέτη περιλάμβανε 2 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <18 ετών), όπου και στους 2 επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση. Η πολυκεντρική μελέτη περιελάμβανε 5 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <18 ετών), σε 3 από τους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση. Δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία παιδιά κάτω των 5 ετών.
Σε θεραπεία παρακολούθησης μετά την εδραίωση, 7 ασθενείς στη μονοκεντρική μελέτη και 18 ασθενείς στην πολυκεντρική μελέτη έλαβαν περαιτέρω θεραπεία συντήρησης με τριοξείδιο του αρσενικού. Τρεις ασθενείς από τη μονοκεντρική μελέτη και 15 ασθενείς από την πολυκεντρική μελέτη υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τριοξείδιο του αρσενικού. Η διάμεση διάρκεια πλήρους επιβίωσης (CR) κατά Kaplan-Meier για τη μονοκεντρική μελέτη είναι 14 μήνες και δεν επιτεύχθηκε στην πολυκεντρική μελέτη.
Κατά την τελευταία παρακολούθηση, 6 από τους 12 ασθενείς της μονοκεντρικής μελέτης βρίσκονταν στη ζωή με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 28 μήνες (εύρος 25 έως 29).
Στην πολυκεντρική μελέτη, 27 από τους 40 ασθενείς ήταν στη ζωή με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τους 16 μήνες (εύρος 9 έως 25). Οι εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier για επιβίωση 18 μηνών σε κάθε μελέτη απεικονίζονται παρακάτω.
Η κυτταρογενετική επιβεβαίωση της μετατροπής σε φυσιολογικό γονότυπο και η ανίχνευση της μετατροπής της PML/RARα στο φυσιολογικό με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με αντίστροφη μεταγραφάση (RT-PCR) απεικονίζονται στον ακόλουθο πίνακα 5.
Κυτταρογενετική μετά τη θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού Πίνακας 5
| Βασική μονοκεντρική μελέτη N με CR = 11 | Πολυκεντρική μελέτη N με CR = 34 | |
|---|---|---|
| Συμβατική Κυτταρογενετική [t(15;17)] Απουσία Παρουσία Μη αξιολογήσιμο | 8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %) | 31 (91 %) 0 % 3 (9 %) |
| RT-PCR για PML/ RARα Αρνητική Θετική Μη αξιολογήσιμη | 8 (73 %) 3 (27 %) 0 | 27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %) |
Ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που εξετάστηκαν, από 6 έως 75 ετών. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν παρόμοιο και για τα δύο φύλα. Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την επίδραση του τριοξειδίου του αρσενικού στην παραλλαγή APL που περιέχει τις χρωμοσωματικές μεταθέσεις t(11; 17) και t(5; 17).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Από τους 7 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (εύρος 5 έως 16 έτη) που έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού στη συνιστώμενη δόση των 0,15 mg/kg/ημέρα, 5 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 4.2).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ανόργανη, λυοφιλοποιημένη μορφή του τριοξειδίου του αρσενικού, όταν προστίθεται σε διάλυμα, σχηματίζει αμέσως το προϊόν υδρόλυσης αρσενικώδες οξύ (AsIII). Το AsIIIείναι ο φαρμακολογικά δραστικός τύπος του τριοξειδίου του αρσενικού.
Κατανομή Ο όγκος κατανομής (V ) του AsIII είναι μεγάλος (>400 l) υποδηλώνοντας σημαντική κατανομή d στους ιστούς με αμελητέα πρωτεϊνική σύνδεση. Ο V είναι επίσης εξαρτώμενος από το βάρος, d αυξανόμενος με την αύξηση του σωματικού βάρους. Το ολικό αρσενικό συσσωρεύεται κυρίως στο ήπαρ, στους νεφρούς και στην καρδιά και, σε μικρότερο βαθμό στον πνεύμονα, στα μαλλιά, και στα νύχια.
Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός του τριοξειδίου του αρσενικού περιλαμβάνει την οξείδωση του αρσενικώδους οξέος AsIII, του δραστικού τύπου του τριοξειδίου του αρσενικού, σε αρσενικό οξύ (AsV), καθώς επίσης την οξειδωτική μεθυλίωση σε μονομεθυλαρσονικό οξύ (ΜΜΑV) και σε διμεθυλαρσινικό οξύ (DΜΑV) από μεθυλτρανσφεράσες, κυρίως στο ήπαρ. Οι πεντασθενείς μεταβολίτες, ΜΜΑVκαι DΜΑV εμφανίζονται αργά στο πλάσμα (περίπου 10-24 ώρες μετά την , πρώτη χορήγηση τριοξειδίου του αρσενικού), αλλά εξαιτίας του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής, συσσωρεύονται περισσότερο έπειτα από πολλαπλές δόσεις σε σύγκριση με το AsIII. Η έκταση της συσσώρευσης αυτών των μεταβολιτών εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα. Η κατά προσέγγιση συσσώρευση κυμαινόταν από 1,4 έως 8 φορές μετά από πολλαπλή χορήγηση σε σύγκριση με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης. Το AsVεμφανίζεται στο πλάσμα μόνο σε σχετικά χαμηλά επίπεδα.
In vitro ενζυματικές μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα απεκάλυψαν ότι το τριοξείδιο του αρσενικού δεν έχει ανασταλτική δράση στα υποστρώματα των βασικών ενζύμων
του κυτοχρώματος P450 όπως τα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11.
Ουσίες που είναι υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα του P450 δεν αναμένονται να αλληλεπιδρούν με το τριοξείδιο του αρσενικού.
Αποβολή Περίπου το 15% της χορηγούμενης δόσης του τριοξειδίου του αρσενικού απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο AsIII. Οι μεθυλιωμένοι μεταβολίτες του AsIII (ΜΜΑV, DΜΑV)
απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Η συγκέντρωση του AsIIIστο πλάσμα ελαττώνεται από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα με διφασικό τρόπο με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 10 έως 14 ώρες. Η ολική κάθαρση του AsIIIμετά από εφάπαξ δόση εύρους 7-32 mg (χορηγούμενης ως 0,15 mg/kg) είναι 49 l/h και η νεφρική κάθαρση είναι 9 l/h. Η κάθαρση δεν εξαρτάται από το βάρος του ατόμου ή τη χορηγούμενη δόση στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε. Ο μέσος εκτιμώμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής των μεταβολιτών ΜΜΑVκαι DΜΑV είναι 32 ώρες και 72 ώρες, αντίστοιχα.
Η κάθαρση του πλάσματος του AsIII δε μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min). H κάθαρση του πλάσματος του AsIII σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ήταν 40% χαμηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4.)
Η συστηματική έκθεση στους ΜΜΑVκαι DΜΑV έτεινε να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η κλινική συνέπεια αυτού είναι άγνωστη αλλά δεν παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δείχνουν ότι το AsIIIή το AsVδε συσσωρεύονται μετά από εγχύσεις δύο φορές την εβδομάδα. Δεν παρατηρήθηκε καμία καθαρή τάση αύξησης της συστηματικής έκθεσης στα AsIII, AsV, ΜΜΑVή DΜΑV με τη μείωση του επιπέδου της ηπατικής λειτουργίας όπως εκτιμήθηκε από την AUC κανονικοποιημένης δόσης (dose- normalized)(ανά mg δόσης).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Στο συνολικό εύρος εφάπαξ δόσης 7 έως 32 mg (χορηγούμενη ως 0,15 mg/kg), η συστηματική έκθεση (AUC) φαίνεται να είναι γραμμική. Η μείωση από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του AsIII συμβαίνει με διφασικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από μία αρχική φάση ταχείας κατανομής ακολουθούμενη από μία πιο αργή τελική φάση αποβολής. Μετά τη χορήγηση 0,15 mg/kg σε σχήμα ημερήσιο (n=6) ή δύο φορές την εβδομάδα (n=3), παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια συσσώρευση AsIIIσυγκριτικά με την εφάπαξ έγχυση. Αυτή η συσσώρευση ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη από την αναμενόμενη βάσει των αποτελεσμάτων της εφάπαξ δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Περιορισμένες μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας του τριοξειδίου του αρσενικού σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογονικότητα (ελλείματα του νευρικού σωλήνα, ανοφθαλμία και μικροφθαλμία) κατά τη χορήγηση σε δόσεις 1-10 φορές της συνιστώμενης κλινικής δόσης (mg/m²). Μελέτες γονιμότητας δεν έχουν διεξαχθεί για το τριοξείδιο του αρσενικού. Οι ενώσεις του αρσενικού προκαλούν χρωμοσωμιακές διαταραχές και μορφολογικές μετατροπές των κυττάρων των θηλαστικών in vitro και in vivo. Δεν έχουν
διεξαχθεί επίσημες μελέτες καρκινογένεσης του τριοξειδίου του αρσενικού. Ωστόσο, το τριοξείδιο του αρσενικού και άλλες ανόργανες ενώσεις του αρσενικού θεωρούνται καρκινογόνες ουσίες για τον άνθρωπο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Νατρίου υδροξείδιο Υδροχλωρικό οξύ Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
Arsenic trioxide/Tillomed 2 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 24 μήνες Μετά την αραίωση σε ενδοφλέβια διαλύματα, το Arsenic trioxide/Tillomed παραμένει χημικά και φυσικά σταθερό για 48 ώρες στους 15-30°C και για 96 ώρες σε θερμοκρασίες ψυγείου (2- 8°C).
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2-8 °C, εκτός και αν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Arsenic trioxide/Tillomed 2 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι ένα διαυγές άχρωμο πυκνό διάλυμα 6 ml που περιέχεται σε ένα διαυγές γυάλινο Τύπου Ι φιαλίδιο με σκούρο γκρι ελαστικό πώμα εισχώρησης από χλωροβουτύλιο με προστατευτική επικάλυψη από τεφλόν και λευκή αποσπώμενη σφράγιση MT. Τα γεμισμένα φιαλίδια φέρουν επισήμανση με θερμοσυρρικνούμενες ετικέτες με πλαστική βάση και διατίθενται σε συσκευασίες του 1 φιαλιδίου και των 10 φιαλιδίων.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης του Arsenic trioxide/Tillomed
Προετοιμασία του Arsenic trioxide/Tillomed Πρέπει να τηρείται αυστηρά άσηπτη τεχνική καθ' όλη τη διάρκεια χειρισμού του Arsenic trioxide/Tillomed καθώς δεν περιέχει συντηρητικό.
Το Arsenic trioxide/Tillomed πρέπει να αραιώνεται με 100 έως 250 ml ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) ή ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) αμέσως μετά την αναρρόφηση από το φιαλίδιο.
Το Arsenic trioxide/Tillomed δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα διαμέσου της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Όλα τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για τυχόν σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.
Να μη χρησιμοποιείτε το παρασκεύασμα αν περιέχει ξένα σωματίδια.
Διαδικασία κατάλληλης απόρριψης Το Arsenic trioxide/Tillomed προορίζεται για μία χρήση μόνο και τυχόν αχρησιμοποίητες ποσότητες κάθε φιαλιδίου πρέπει να απορρίπτονται κατάλληλα. Μην φυλάσσετε τυχόν αχρησιμοποίητες ποσότητες για μεταγενέστερη χορήγηση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν, κάθε αντικείμενο που έρχεται σε επαφή με το προϊόν και υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Tillomed Malta Limited Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, SWATAR Birkirkara, BKR4013 Μάλτα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: