ATANTO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Atanto 40 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 40 mg απρεπιτάντης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 40 mg σακχαρόζης και 0,00013 mmol (0,003 mg) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο)

Τα σκληρά καψάκια των 40 mg παρουσιάζονται ως αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους αρ. 4, με κίτρινο πώμα και λευκό σώμα, με την ένδειξη «40mg» τυπωμένη με μαύρη μελάνη στο σώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Atanto 40 mg ενδείκνυται για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου (ΜΕΝΕ)

σε ενήλικες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι οδηγίες σχετικά με την κλινική θεραπεία θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν όσον αφορά την ανάγκη για προληπτική αγωγή κατά της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (ΜΕΝΕ).

Η συνιστώμενη από του στόματος δόση του Atanto είναι μία εφάπαξ δόση των 40 mg εντός 3 ωρών πριν από την επαγωγή της αναισθησίας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Η απρεπιτάντη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Atanto 40 mg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Το σκληρό καψάκιο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο.

Το Atanto μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Το Atanto θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Αλληλεπιδράσεις με το CYP3A4 Το Atanto (40 mg) θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη ή αλκαλοειδή παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας. Η αναστολή του ισοενζύμου 3Α4 (CYP3A4) του κυτοχρώματος P450 από την απρεπιτάντη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των δραστικών ουσιών στο πλάσμα, επιφέροντας δυνητικά σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με ορμονικά αντισυλληπτικά Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Atanto και για 28 ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Atanto και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση του Atanto θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5).

Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με το δυναμικό αλληλεπίδρασης της απρεπιτάντης σε υψηλότερες και πολλαπλές δόσεις, ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Atanto 80 mg σκληρά καψάκια και 125 mg σκληρά καψάκια.

Έκδοχα Τα καψάκια Atanto περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης–γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης- ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Τα καψάκια Atanto περιέχουν νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η απρεπιτάντη είναι υπόστρωμα, και δοσοεξαρτώμενος αναστολέας και επαγωγέας του CYP3A4. Η απρεπιτάντη είναι επίσης επαγωγέας του CYP2C9. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η εφάπαξ δόση απρεπιτάντης των 40 mg που συνιστάται για τη MENE οδηγεί σε ασθενή αναστολή του CYP3A4.

Μετά τη θεραπεία, το Atanto προκαλεί παροδική ήπια επαγωγή του CYP2C9, του CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης. Η απρεπιτάντη έχει μελετηθεί σε υψηλότερες δόσεις.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (ΝΕΧ), το 3ήμερο δοσολογικό σχήμα με 125 mg/80 mg απρεπιτάντης είναι μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η απρεπιτάντη δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά με τον μεταφορέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως υποδεικνύεται από την έλλειψη αλληλεπίδρασης της απρεπιτάντης με τη διγοξίνη.

Επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική άλλων δραστικών ουσιών Αναστολή του CYP3A4 Ως ασθενής αναστολέας του CYP3A4, η απρεπιτάντη (40 mg) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των από του στόματος συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Η συνολική έκθεση των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί έως περίπου 1,5 φορά μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης. Η επίδραση της απρεπιτάντης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδοφλεβίως χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 αναμένεται να είναι μικρότερη.

Το Atanto 40 mg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη ή αλκαλοειδή παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας. Η αναστολή του CYP3A4 από την απρεπιτάντη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των δραστικών ουσιών στο πλάσμα, επιφέροντας δυνητικά σοβαρές αντιδράσεις.

Κορτικοστεροειδή Δεξαμεθαζόνη: Όταν συγχορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης με μία εφάπαξ δόση από του στόματος δεξαμεθαζόνης 20 mg, η AUC της δεξαμεθαζόνης αυξήθηκε κατά 1,45 φορές. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Μεθυλπρεδνιζολόνη: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί η ταυτόχρονη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης με την εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης, μία εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης προκαλεί ασθενή αναστολή του CYP3A4 και δεν αναμένεται να αλλάξει τις συγκεντρώσεις της μεθυλπρεδνιζολόνης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Μιδαζολάμη Η AUC της από του στόματος μιδαζολάμης αυξήθηκε κατά 1,2 φορές, όταν μία εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης συγχορηγήθηκε με μία εφάπαξ από του στόματος δόση 2 mg μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.

Επαγωγή Ως ήπιος επαγωγέας του CYP2C9, του CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης, η απρεπιτάντη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων που αποβάλλονται μέσω αυτών των οδών εντός δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Για τα υποστρώματα CYP2C9 και CYP3A4 η επαγωγή είναι παροδική με μέγιστη επίδραση που επιτυγχάνεται σε 3–5 ημέρες. Η επίδραση ενδέχεται να διατηρηθεί για μερικές ημέρες και αναμένεται να είναι κλινικά μη σημαντική δύο εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με απρεπιτάντη. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις των CYP2C8 και CYP2C19. Η συγχορήγηση του Atanto με δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9 (π.χ. φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των δραστικών ουσιών. Βάσει μελετών αλληλεπίδρασης με την τολβουταμίδη και αντισυλληπτικά χορηγούμενα από του στόματος, η συνολική έκθεση στις ταυτόχρονα χορηγούμενες δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται από το CYP2C9 ή το CYP3A4 μπορεί να είναι μειωμένη έως 15–30 %.

Ορμονικά αντισυλληπτικά Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Atanto και για 28 ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Atanto και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση του Atanto θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης.

Ανταγωνιστές 5-ΗΤ Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η απρεπιτάντη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης, της γρανισετρόνης και της υδροντολασετρόνης (του ενεργού μεταβολίτη της ντολασετρόνης).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης Η ταυτόχρονη χορήγηση του Atanto με δραστικές ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και αναστολείς της πρωτεάσης) θα πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή, καθώς ο συνδυασμός αναμένεται να οδηγήσει σε κατά αρκετές φορές αυξημένη συγκέντρωση της απρεπιτάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Atanto με δραστικές ουσίες που επάγουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ο συνδυασμός οδηγεί σε μειώσεις των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα, που ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του Atanto.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Atanto με φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό (Hypericum perforatum) δεν συνιστάται.

Κετοκοναζόλη Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 125 mg απρεπιτάντης την Ημέρα 5 ενός 10ήμερου δοσολογικού σχήματος 400 mg/ημέρα κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης αυξήθηκε κατά 5 φορές περίπου και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά 3 φορές περίπου.

Ριφαμπικίνη Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 375 mg απρεπιτάντης την Ημέρα 9 ενός 14ήμερου δοσολογικού σχήματος 600 mg/ημέρα ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 91 % και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 68 %.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Atanto και για 28 ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Atanto και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση του Atanto θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κύηση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από εκτεθείσες σε απρεπιτάντη εγκυμοσύνες. Σε μελέτες σε ζώα, δεν υπήρξε ένδειξη άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων αναφορικά με την κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3).

Οι πιθανές επιδράσεις των μεταβολών της ρύθμισης της νευροκινίνης στην αναπαραγωγή δεν είναι γνωστές. Το Atanto δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός αν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Η απρεπιτάντη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων.

Δεν είναι γνωστό εάν η απρεπιτάντη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, η γαλουχία αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Atanto.

Γονιμότητα Οι μελέτες γονιμότητας δεν υπέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την επίδοση ζευγαρώματος, τη γονιμότητα, την εμβρυϊκή ανάπτυξη ή τον αριθμό των σπερματοζωαρίων και την κινητικότητα του σπέρματος (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Atanto ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Μετά τη χορήγηση του Atanto ενδέχεται να παρουσιαστούν ζάλη και κόπωση (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το προφίλ ασφάλειας της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε περίπου 6.500 ενήλικες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν περίπου στο 4 % των ενηλίκων που λάμβαναν θεραπεία με 40 mg απρεπιτάντης σε σύγκριση με το 6 % περίπου των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 4 mg ονδανσετρόνης ενδοφλεβίως. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικες που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία, σε 564 ασθενείς χορηγήθηκαν 40 mg απρεπιτάντης από του στόματος και σε 538 ασθενείς χορηγήθηκαν 4 mg ονδανσετρόνης ενδοφλεβίως. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σ΄αυτές τις κλινικές μελέτες περιγράφηκαν ως ήπιες έως μέτριες σε ένταση.

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση σε ενήλικες που έλαβαν 40 mg απρεπιτάντης (1,1 %) από ό,τι με ονδανσετρόνη (1,0 %) ήταν αυξημένη ALT.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε μελέτες ΜΕΝΕ σε ενήλικες που έλαβαν απρεπιτάντη σε μεγαλύτερη συχνότητα από ό,τι με ονδανσετρόνη ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία:

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10 ), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

ναυτία, στομαχική δυσφορία,

*ΑναφΠέαρρθαηκκλαινν ισκεέ ςα εσξθεετνάεσίςε ιπςο υ λάμβααυνξαηνμ έυνψηη AλόLτTερ η δόση απρεπιτάντης. συχνές Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης (125 mg/80 mg) για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (NEX) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ότι με την καθιερωμένη θεραπεία: κοιλιακή διάταση, κοιλιακό άλγος, ακμή, αναιμία, άγχος, αυξημένη AST, εξασθένιση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, μειωμένο νάτριο αίματος, καντιντίαση, καρδιαγγειακή διαταραχή, θωρακική δυσφορία, νοητική διαταραχή, επιπεφυκίτιδα, βήχας, μειωμένη όρεξη, αποπροσανατολισμός, ζάλη, διάτρηση δωδεκαδακτυλικού έλκους, δυσγευσία, δυσπεψία, δυσουρία, ερυγή, ευφορική διάθεση, σκληρά κόπρανα, κόπωση, εμπύρετη ουδετεροπενία, μετεωρισμός, διαταραχή της βάδισης, νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, παρουσία γλυκόζης στα ούρα, λόξυγγας, έξαψη, υπερίδρωση, λήθαργος, κακουχία, μυϊκοί σπασμοί, μυϊκή αδυναμία, ναυτία*, ουδετεροπενική κολίτιδα, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, οίδημα, στοματοφαρυγγικό άλγος, αίσθημα παλμών, αντίδραση φωτοευαισθησίας, πολλακισουρία, πολυδιψία, οπισθορρινική έκκριση, κνιδωτικό εξάνθημα, θετική εξέταση ερυθροκυττάρων στα ούρα, σμηγματόρροια, δερματική βλάβη, πταρμός, υπνηλία, σταφυλοκοκκική λοίμωξη, στοματίτιδα, ερεθισμός του λαιμού, εμβοές, αυξημένη παραγωγή ούρων, έμετος*, μειωμένο σωματικό βάρος.

* Η ναυτία και ο έμετος ήταν παράμετροι αποτελεσματικότητας κατά τις πρώτες 5 ημέρες μεταχημειοθεραπευτικής θεραπείας και αναφέρθηκαν ως αντιδράσεις μόνο στη συνέχεια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Atanto θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να παρασχεθεί γενική υποστηρικτική αγωγή και παρακολούθηση. Λόγω της αντιεμετικής δράσης της απρεπιτάντης, μπορεί να μην είναι αποτελεσματική η πρόκληση εμέτου που επάγεται από φαρμακευτικό προϊόν.

Η απρεπιτάντη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, άλλα αντιεμετικά Κωδικός ATC: A04AD12 Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός, υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων νευροκινίνης 1 (NK ) της ουσίας P στον άνθρωπο.

Σε 2 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με δραστική ουσία σύγκρισης κλινικές μελέτες παράλληλων ομάδων, φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες, η απρεπιτάντη συγκρίθηκε με την ονδανσετρόνη για την πρόληψη της ΜΕΝΕ σε 1.658 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση κοιλίας με λαπαροτομία. Η πλειονότητα των ενηλίκων ήταν γυναίκες (> 90 %), που υποβλήθηκαν κυρίως σε γυναικολογική χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 40 mg απρεπιτάντης, 125 mg απρεπιτάντης ή 4 mg ονδανσετρόνης. Η απρεπιτάντη χορηγήθηκε από του στόματος με 50 ml νερού, 1 έως 3 ώρες πριν από την αναισθησία. Η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια αμέσως πριν από την επαγωγή της αναισθησίας. Η αντιεμετική δράση της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε κατά το διάστημα 0 έως 48 ώρες μετά το τέλος της επέμβασης.

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι υψηλότερο ποσοστό μετεγχειρητικών ενηλίκων παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση (απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) με απρεπιτάντη 40 mg από ό,τι με ονδανσετρόνη 4 mg (το χαμηλότερο όριο του C.I. είναι 0,0 που υποδεικνύει οριακή στατιστική σημασία), όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Ποσοστό ανταποκρινόμενων μετεγχειρητικών ενηλίκων ανά ομάδα θεραπείας Συνδυασμένα αποτελέσματα από 2 δοκιμές φάσης ΙΙΙ

24 ώρες) † † Πλήρης ανταπόκριση: Απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης § Διαφορά (%) υπολογισθείσα ως απρεπιτάντη 40 mg μείον ονδανσετρόνη 4 mg # Διαφορά (%) και 95% C.I. υπολογισθέντα χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη μέθοδο Miettinen–Nurminen με στάθμιση κατά Cochran-Mantel-Haenszel Η μείωση της επικινδυνότητας για επεισόδιο εμέτου στην περίοδο 0 έως 24 ώρες με απρεπιτάντη 40 mg σε σχέση με την ονδανσετρόνη 4 mg ήταν 53,3 % (95 % C.I.: 35,3 έως 66,3) σε μία ανάλυση που αποκόπτει τους ασθενείς κατά τον χρόνο χρήσης θεραπείας διάσωσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η διερευνητική αποτελεσματικότητα της απρεπιτάντης αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη φάσης Ι (n = 50) χρησιμοποιώντας 40 mg κόνεως για πόσιμο εναιώρημα. Το ποσοστό συμμετεχόντων που δεν ανέφερε έμετο κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών μετά από τη χειρουργική επέμβαση ήταν παρόμοιο για συμμετέχοντες που έλαβαν απρεπιτάντη έναντι της ονδανσετρόνης. Δεν διαπιστώθηκαν νέοι προβληματισμοί όσον αφορά την ασφάλεια. Ωστόσο, τα δεδομένα από αυτή τη μικρή μελέτη δεν υποστηρίζουν κάποιο συμπέρασμα σχετικά με το βέλτιστο δοσολογικό σχήμα. Περαιτέρω μελέτες αξιολόγησης της χρήσης της απρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς βρίσκονται σε εξέλιξη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η απρεπιτάντη επιδεικνύει μη γραμμική φαρμακοκινητική. Τόσο η κάθαρση όσο και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται με αυξανόμενη δόση.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της απρεπιτάντης είναι 67 % για το καψάκιο των 80 mg και 59 % για το καψάκιο των 125 mg. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της απρεπιτάντης στο πλάσμα (C ) επιτεύχθηκε στις 4 ώρες περίπου (t ).

max max Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 40 mg απρεπιτάντης σε κατάσταση νηστείας, η AUC (μέση τιμή ± σ) ήταν 8,0 ± 2,1 μg∙h/ml και η C ήταν 0,7 ± 0,24 μg/ml. Η 0-∞ max διάμεση τιμή t ήταν 3,0 ώρες.

max Η ταυτόχρονη λήψη δόσης 40 mg με ένα καθιερωμένο πρωινό μείωσε τη C της απρεπιτάντης κατά max 18 % αλλά δεν επηρέασε την AUC. Αυτό δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντικό.

Κατανομή Η απρεπιτάντη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό σε πρωτεΐνες, με μέση τιμή 97 %. Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vd ) είναι περίπου 66 l στον ss άνθρωπο.

Βιομετασχηματισμός Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η απρεπιτάντη αντιστοιχεί στο 19 % περίπου της ραδιενέργειας στο πλάσμα κατά τη διάρκεια των 72 ωρών μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προφαρμάκου της απρεπιτάντης, υποδεικνύοντας μια ουσιαστική παρουσία μεταβολιτών στο πλάσμα. Στο ανθρώπινο πλάσμα έχουν ταυτοποιηθεί δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης πραγματοποιείται σε μεγάλο βαθμό μέσω οξείδωσης στον δακτύλιο μορφολίνης και στις πλευρικές του αλυσίδες, και οι προκύπτοντες μεταβολίτες ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων υποδεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και δυνητικά με μικρή συμμετοχή από το CYP1A2 και CYP2C19.

Αποβολή Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω χολικής απέκκρισης στα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προφαρμάκου της απρεπιτάντης, σε υγιείς συμμετέχοντες, το 57 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 45 % στα κόπρανα.

Η πλασματική κάθαρση της απρεπιτάντης είναι δοσοεξαρτώμενη, μειούμενη με αυξανόμενη δόση και κυμαίνεται από περίπου 60 έως 72 ml/min στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 40 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 9 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι: Κατόπιν χορήγησης από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης 125 mg απρεπιτάντης την Ημέρα 1 και 80 mg μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 2 έως 5, η AUC της απρεπιτάντης ήταν 21 % 0-24h υψηλότερη την Ημέρα 1 και 36 % υψηλότερη την Ημέρα 5 στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) σε σχέση με τους νεότερους ενήλικες. Η C ήταν 10 % υψηλότερη την Ημέρα 1 και 24 % υψηλότερη την max Ημέρα 5 στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους ενήλικες. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρείται ότι έχουν κλινική σημασία.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Atanto στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Φύλο: Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 125 mg απρεπιτάντης, η C της max απρεπιτάντης είναι 16 % υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης είναι 25 % μικρότερος στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες και η t .

max επιτυγχάνεται περίπου κατά τον ίδιο χρόνο. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρείται ότι έχουν κλινική σημασία.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Atanto με βάση το φύλο.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά συναφή έκταση. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Από τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να

συναχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child- Pugh).

Νεφρική δυσλειτουργία: Μια εφάπαξ δόση 240 mg απρεπιτάντης χορηγήθηκε σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ)

που απαιτούσε αιμοδιύλιση.

Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, η AUC της ολικής απρεπιτάντης (μη δεσμευμένης 0-∞ και δεσμευμένης με πρωτεΐνη) μειώθηκε κατά 21 % και η C μειώθηκε κατά 32 % σε σχέση με τους max υγιείς συμμετέχοντες. Σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, η AUC της ολικής 0-∞ απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 42 % και η C μειώθηκε κατά 32 %. Λόγω μέτριων μειώσεων στη max δέσμευση της απρεπιτάντης με πρωτεΐνες σε ασθενείς με νεφροπάθεια, η καμπύλη AUC της φαρμακολογικά μη ενεργής μη δεσμευμένης απρεπιτάντης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες. Η αιμοδιύλιση που διεξήχθη 4 ή 48 ώρες μετά τη χορήγηση δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης· Λιγότερο από το 0,2 % της δόσης ανακτήθηκε στο διήθημα.

Δεν απαιτείται η προσαρμογή της δοσολογίας του Atanto σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε μια μελέτη, στην οποία χρησιμοποιήθηκε ένα σκεύασμα κόνεως για πόσιμο εναιώρημα, χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 40 mg απρεπιτάντης σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) που είχε ως αποτέλεσμα μια μέση AUC 6 μg/ml με μέση μέγιστη συγκέντρωση 0-48h στο πλάσμα (C ) 0,5 μg/ml, η οποία εμφανίστηκε στις 4 ώρες περίπου. Με τη χορήγηση δόσεων max προσαρμοσμένων με βάση την επιφάνεια σώματος σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών, επιτεύχθηκε μια μέση AUC άνω των 4 μg/ml με μέση C άνω των 0,5 μg/ml που 0-48h max εμφανίστηκε στις 3 ώρες περίπου.

Σχέση μεταξύ συγκέντρωσης και επίδρασης Μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με χρήση ενός εξαιρετικά ειδικού ιχνηθέτη ΝΚ υποδοχέων σε υγιείς νέους άνδρες κατέδειξαν ότι η απρεπιτάντη εισέρχεται στον εγκέφαλο και δεσμεύει τους ΝΚ υποδοχείς κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση και τη συγκέντρωση στο πλάσμα.

Οι συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα που επιτυγχάνονται με το 3ήμερο δοσολογικό σχήμα του Atanto αναμένεται να διασφαλίζουν κατάληψη περισσότερων του 95 % των ΝΚ υποδοχέων του εγκεφάλου.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η συστηματική έκθεση των ενήλικων αρσενικών επίμυων ήταν χαμηλότερη της θεραπευτικής έκθεσης στον άνθρωπο στα 40 mg. Συνεπώς, δεν μπορεί να γίνει επαρκής αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων στη γονιμότητα των αρσενικών στους επίμυες.

Ωστόσο, σε μια μελέτη 9 μηνών σε σκύλους δεν παρατηρήθηκε καμιά μεταβολή βάρους οργάνων ούτε αδρά ή ιστομορφολογικά ευρήματα στα όργανα αναπαραγωγής των αρσενικών σε συστηματικές εκθέσεις κατά 35 φορές υψηλότερες της θεραπευτικής έκθεσης στον άνθρωπο στα 40 mg. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες αναπαραγωγής, όταν ενήλικα θηλυκά ζώα υποβλήθηκαν σε έκθεση 3,5 έως 4 φορές υψηλότερη της θεραπευτικής έκθεσης για τον άνθρωπο στα 40 mg, οι πιθανές επιδράσεις των μεταβολών της ρύθμισης της νευροκινίνης στην αναπαραγωγή δεν είναι γνωστές.

Μια μελέτη νεανικής τοξικότητας σε επίμυες που έλαβαν απρεπιτάντη από την ημέρα 10 έως την ημέρα 63 μετά τη γέννηση, οδήγησε σε ένα πρώιμο κολπικό άνοιγμα στα θηλυκά από τα 250 mg/kg

δύο φορές ημερησίως και σε καθυστερημένο διαχωρισμό ακροποσθίας στα αρσενικά από τα 10 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Δεν υπήρξαν περιθώρια κλινικά συναφούς έκθεσης. Δεν υπήρξαν επιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία όσον αφορά το ζευγάρωμα, τη γονιμότητα ή την εμβρυϊκή επιβίωση και δεν υπήρξαν παθολογικές μεταβολές στα όργανα αναπαραγωγής. Σε μια μελέτη νεανικής τοξικότητας σε σκύλους που έλαβαν αγωγή από την ημέρα 14 έως την ημέρα 42 μετά τη γέννηση, παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος όρχεων και μέγεθος κυττάρων Leydig στα αρσενικά στα 6 mg/kg/ημέρα και αυξημένο βάρος μήτρας, υπερτροφία της μήτρας και του τραχήλου και οίδημα των κολπικών ιστών στα θηλυκά από τα 4 mg/kg/ημέρα. Δεν υπήρξαν περιθώρια κλινικά συναφούς έκθεσης στην απρεπιτάντη. Για θεραπεία βραχείας διάρκειας σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα, αυτά τα ευρήματα δεν θεωρείται πιθανό να είναι κλινικά συναφή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Υπρομελλόζη Πολοξαμερή Σακχαρόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Δωδεκυλοθειικό νάτριο (E487)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

Μαύρη μελάνη εκτύπωσης Κόμμεα λάκας Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Atanto είναι συσκευασμένο σε χαρτονένιο κουτί που περιέχει τον κατάλληλο αριθμό κυψελών φύλλου OPA/ALU/PVC – αλουμινίου με φύλλο οδηγιών.

Τα σκληρά καψάκια Atanto 40 mg παρέχονται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:

- Κυψέλη αλουμινίου που περιέχει ένα καψάκιο των 40 mg

- 5 κυψέλες αλουμινίου, η κάθε μία των οποίων περιέχει ένα καψάκιο των 40 mg Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ Α.Β.Ε.Ε ΔΕΡΒΕΝΑΚΙΩΝ 6, 153 51, ΠΑΛΛΗΝΗ ΑΤΤΙΚΗΣ Τηλ: 210- 6604300 Fax: 210-6666749 e-mail: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

<Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο>

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

<Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο>

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο>