1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
AXEDRONATE® 35 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 35 mg νατριούχου ρισεδρονάτης (ισοδυναμεί με 32,5 mg ρισεδρονικό οξύ).
Έκδοχα: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λακτόζη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.
Aμφίκυρτο, στρογγυλό, χρώματος ανοιχτού πορτοκαλί, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης, προκειµένου να µειωθεί ο κίνδυνος των σπονδυλικών καταγµάτων. Θεραπεία της εγκατεστηµένης µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης προκειµένου να µειωθεί ο κίνδυνος των καταγµάτων του ισχίου (βλ. παρ.
5.1).
Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε άνδρες με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων (βλ. παρ. 5.1).
4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώµενη δόση σε ενήλικες είναι ένα δισκίο των 35 mg από το στόµα µια φορά την εβδοµάδα. Το δισκίο θα πρέπει να λαµβάνεται την ίδια ηµέρα κάθε εβδοµάδας.
Η απορρόφηση της νατριούχου ρισεδρονάτης επηρεάζεται από την τροφή, συνεπώς για τη διασφάλιση της επαρκούς απορρόφησης οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν το AXEDRONATE® 35 mg:
• Πριν από το πρωινό: 30 λεπτά τουλάχιστον πριν από τη λήψη της πρώτης τροφής, άλλου φαρμακευτικού προϊόντος ή υγρού (εκτός από σκέτο νερό)
της ημέρας.
Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε, εφόσον παραλειφθεί µια δόση, θα πρέπει να λάβουν ένα δισκίο AXEDRONATE® 35 mg, την ηµέρα που θα γίνει αντιληπτό. Στη συνέχεια οι ασθενείς πρέπει να επανέλθουν στη λήψη του ενός δισκίου µια φορά την εβδοµάδα, κατά την ηµέρα που λαµβάνεται κανονικά το δισκίο. Την ίδια ηµέρα δεν πρέπει να λαµβάνονται δύο δισκία.
Tο δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και να µην αποµυζάται ή µασιέται. Προκειµένου να διευκολυνθεί η µετάβαση του δισκίου στο στομάχι, το AXEDRONATE® 35 mg θα πρέπει να ληφθεί σε όρθια θέση με ένα ποτήρι σκέτο νερό (‡ 120 ml). Μετά τη λήψη του δισκίου οι ασθενείς δεν πρέπει να ξαπλώνουν για τα επόµενα 30 λεπτά (βλέπε παρ. 4.4).
Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόµενο λήψης συµπληρωµατικού ασβεστίου και βιταµίνης D εφόσον η διαιτητική πρόσληψη είναι ανεπαρκής.
Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας επειδή η βιοδιαθεσιμότητα, η κατανομή και η απέκκριση ήταν παρόμοιες στους ηλικιωμένους (ηλικίας > 60 ετών) και τους νεότερους ασθενείς.
Αυτό έχει τεκμηριωθεί επίσης και σε υπερήλικες, ηλικίας 75 ετών και άνω, μετεμμηνοπαυσιακούς ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ασθενείς εκείνους, οι οποίοι έχουν ήπιας έως μέτριας μορφής νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση της νατριούχου ρισεδρονάτης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/λεπτό) (βλ. παρ. 4.3 και 5.2).
Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AXEDRONATE® 35 mg δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε παιδιά και εφήβους.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή υπερευαισθησία στη νατριούχο ρισεδρονάτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Υπασβεστιαιμία (βλέπε παρ. 4.4).
Κύηση και γαλουχία.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Τρόφιμα, υγρά (εκτός από το σκέτο νερό) και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (όπως είναι το ασβέστιο, το μαγνήσιο, ο σίδηρος και το αργίλιο)
παρεμποδίζουν την απορρόφηση των διφωσφονικών και δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με το AXEDRONATE® 35 mg (βλ. παρ. 4.5). Προκειμένου να επιτευχθεί η επιδιωκόμενη αποτελεσματικότητα, είναι αναγκαία η αυστηρή τήρηση των δοσολογικών συστάσεων (βλ. παρ. 4.2).
Η αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών στη θεραπεία της οστεοπόρωσης σχετίζεται με την παρουσία χαμηλής οστικής πυκνότητας και/ή τα εμφανή κατάγματα.
Η μεγάλη ηλικία ή οι κλινικοί παράγοντες κινδύνου για κατάγματα δεν αποτελούν από μόνα τους επαρκή λόγο έναρξης θεραπείας της οστεοπόρωσης με κάποιο διφωσφονικό.
Σε υπερήλικες (ηλικίας > 80 ετών) τα δεδομένα για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας των διφωσφονικών, συμπεριλαμβανόμενης και της ρισεδρονάτης, είναι περιορισμένα (βλ. παρ. 5.1).
Ορισμένα διφωσφονικά έχουν συσχετιστεί με οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, οισοφαγικές εξελκώσεις και γαστροδωδεκαδακτυλικές εξελκώσεις. Επομένως, απαιτείται προσοχή:
• Σε ασθενείς που έχουν ιστορικό οισοφαγικών βλαβών, οι οποίες καθυστερούν τη διέλευση από τον οισοφάγο ή την κένωση του οισοφάγου π.χ. στένωση ή αχαλασία.
• Σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να παραμείνουν σε όρθια θέση για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά τη λήψη του δισκίου.
• Εάν η ρισεδρονάτη χορηγείται σε ασθενείς με ενεργά ή πρόσφατα προβλήματα του οισοφάγου ή του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος.
Οι γιατροί οι οποίοι συνταγογραφούν το φάρμακο πρέπει να τονίζουν τη σημασία των οδηγιών χορήγησης σε αυτούς τους ασθενείς καθώς και της επαγρύπνησης όσον αφορά σημεία και συμπτώματα πιθανής οισοφαγικής αντίδρασης. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να ζητήσουν έγκαιρα ιατρική φροντίδα εάν αναπτύξουν συμπτώματα οισοφαγικού ερεθισμού όπως δυσφαγία, πόνο κατά την κατάποση, οπισθοστερνικό πόνο ή νέο / επιδεινωθέν αίσθημα καύσου.
Η υπασβεστιαιμία πρέπει να θεραπεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με AXEDRONATE® 35 mg. Άλλες διαταραχές του μεταβολισμού των οστών και των μετάλλων (π.χ. δυσλειτουργία του παραθυρεοειδούς, υποβιταμίνωση D) πρέπει να θεραπεύονται κατά την έναρξη της θεραπείας με AXEDRONATE® 35 mg.
Σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν θεραπευτικά σχήματα κυρίως ενδοφλεβίως χορηγούμενων διφωσφονικών έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου, η οποία γενικά σχετίζεται με εξαγωγή οδόντων και/ή τοπική λοίμωξη (συμπεριλαμβάνεται η οστεομυελίτιδα).
Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν επίσης χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή.
Οστεονέκρωση της γνάθου έχει αναφερθεί και σε ασθενείς με οστεοπόρωση που λαμβάνουν διφωσφονικά από το στόμα.
Εξέταση των οδόντων με κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική θα πρέπει να προηγείται της θεραπείας με διφωσφονικά σε ασθενείς με συνακόλουθους παράγοντες κινδύνου (π.χ.
καρκίνο, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, κορτικοστεροειδή, φτωχή στοματική υγιεινή).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν επεμβατικούς οδοντικούς χειρισμούς, εάν αυτό είναι εφικτό. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση
της γνάθου κατά τη διάρκεια θεραπείας με διφωσφονικά, η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί με οδοντιατρικό χειρουργείο. Σε ασθενείς στους οποίους είναι απαραίτητοι οι οδοντικοί χειρισμοί δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα προκειμένου να υποδειχθεί εάν η διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικά μειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.
Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού θα πρέπει να καθορίζει το σχέδιο διαχείρισης κάθε ασθενή βάσει της εξατομικευμένης αξιολόγησης οφέλους / κινδύνου.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Δε διεξήχθησαν συμβατικές μελέτες αλληλεπίδρασης, ωστόσο κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών δε βρέθηκαν κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ για την οστεοπόρωση με ημερήσια χορήγηση νατριούχου ρισεδρονάτης, αναφέρθηκε η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων (ΜΣΑΦ) από το 33% και το 45% των ασθενών, αντίστοιχα.
Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ με χορήγηση μíα φορά την εβδομάδα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αναφέρθηκε η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ από το 57% και το 40% των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των τακτικών χρηστών ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ (3 ή περισσότερες ημέρες ανά εβδομάδα) η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νατριούχο ρισεδρονάτη ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.
Εάν θεωρείται απαραίτητο, η νατριούχος ρισεδρονάτη μπορεί να χορηγείται μαζί με οιστρογόνα (αφορά μόνο στις γυναίκες).
Η συγχορήγηση φαρμάκων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, σίδηρο και αργίλιο) παρεμποδίζει την απορρόφηση της νατριούχου ρισεδρονάτης (βλ. παρ.
4.4).
Η νατριούχος ρισεδρονάτη δε μεταβολίζεται συστηματικά, δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και δεσμεύεται σε μικρό βαθμό από τις πρωτεΐνες.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της νατριούχου ρισεδρονάτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι ένα μικρό ποσό νατριούχου ρισεδρονάτης περνάει στο μητρικό γάλα.
Η νατριούχος ρισεδρονάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών
∆εν παρατηρήθηκε κάποια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού
µηχανηµάτων.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Η νατριούχος ρισεδρονάτη διερευνήθηκε σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 15.000 ασθενείς. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν ήπιας ως μέτριας σοβαρότητας και συνήθως δεν απαιτήθηκε διακοπή της αγωγής.
Ανεπιθύμητα συμβάματα αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, οι οποίες αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά για διάστημα έως 36 μηνών με 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης την ημέρα (n=5020) ή με εικονικό φάρμακο (n=5048) και τα οποία θεωρείται ότι πιθανόν έχουν σχέση με τη νατριούχο ρισεδρονάτη καταγράφονται παρακάτω, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη κατάταξη (η συχνότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου εμφανίζεται σε παρένθεση): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Συχνές: Κεφαλαλγία (1,8% έναντι 1,4%).
Οφθαλμικές διαταραχές:
Όχι συχνές: Ιρίτιδα*.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Συχνές: Δυσκοιλιότητα (5% έναντι 4,8%), δυσπεψία (4,5% έναντι 4,1%), ναυτία (4,3% έναντι 4,0%), κοιλιακό άλγος (3,5% έναντι 3,3%), διάρροια (3% έναντι 2,7%).
Όχι συχνές: Γαστρίτιδα (0,9% έναντι 0,7%), οισοφαγίτιδα (0,9% έναντι 0,9%), δυσφαγία (0,4% έναντι 0,2%), δωδεκαδακτυλίτιδα (0,2% έναντι 0,1%), έλκος οισοφάγου (0,2% έναντι 0,2%).
Σπάνιες: Γλωσσίτιδα (<0,1% έναντι 0,1%), στένωση οισοφάγου (<0,1% έναντι 0,0%).
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Συχνές: Μυοσκελετικό άλγος (2,1% έναντι 1,9%).
Έρευνες:
Σπάνιες: Μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας*.
* Η συχνότητα δεν προκύπτει από τις μελέτες οστεοπόρωσης φάσης ΙΙΙ. Η συχνότητα βασίζεται σε ευρήματα ανεπιθύμητων συμβαμάτων/εργαστηριακών/επανεκτίμησης αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων από προηγούμενες κλινικές μελέτες.
Σε μια διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, διάρκειας ενός έτους όπου έγινε σύγκριση μεταξύ των 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ημερησίως (n=480) και των 35 mg νατριούχου ρισεδρονάτης εβδομαδιαία (n=485) σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, αποδείχθηκε ότι τα προφίλ ασφάλειας και ανοχής στο σύνολό τους ήταν παρόμοια.
Επιπλέον αναφέρθηκαν τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα, τα οποία, κατά τους ερευνητές, θεωρείται ότι ενδεχομένως έχουν σχέση με το φάρμακο (η συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα των 35 mg ρισεδρονάτης ήταν μεγαλύτερη έναντι της ομάδας των 5 mg ρισεδρονάτης): διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος (1,6% έναντι 1,0%) και άλγος
(1,2% έναντι 0,8%).
Σε μια μελέτη, διάρκειας δύο ετών σε άνδρες με οστεοπόρωση, αποδείχθηκε ότι η ασφάλεια και η ανοχή στο σύνολό τους ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας αγωγής και της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Τα ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν σύμφωνα με εκείνα που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως σε γυναίκες.
Εργαστηριακά ευρήματα: Σε ορισμένους ασθενείς έχουν αναφερθεί πρώιμες, παροδικές, ασυμπτωματικές και ήπιες μειώσεις των επιπέδων του ασβεστίου και των φωσφορικών στον ορό.
Επιπλέον, αναφέρθηκαν πολύ σπάνια οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του προϊόντος (άγνωστη συχνότητα):
Οφθαλμικές διαταραχές: ιρίτιδα, ραγοειδίτιδα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: οστεονέκρωση της γνάθου Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: υπερευαισθησία και δερματικές αντιδράσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται το αγγειοοίδημα, το γενικευμένο εξάνθημα, η κνίδωση και οι πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές και περιλαμβάνουν μεμονωμένες αναφορές συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.
Απώλεια μαλλιών.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: αναφυλακτική αντίδραση.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: σοβαρές ηπατικές διαταραχές. Στις περισσότερες από τις περιπτώσεις που αναφέρθηκαν οι ασθενείς λάμβαναν επίσης και άλλα προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν ηπατικές διαταραχές.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας με τη νατριούχο ρισεδρονάτη.
Μπορεί να παρουσιασθούν μειώσεις στο ασβέστιο του ορού μετά από σημαντική υπερδοσολογία. Ορισμένοι από τους ασθενείς αυτούς είναι δυνατό να παρουσιάσουν επίσης σημεία και συμπτώματα υπασβεστιαιμίας.
Για τη δέσμευση της ρισεδρονάτης και τη μείωση της απορρόφησης της νατριούχου ρισεδρονάτης πρέπει να χορηγείται γάλα ή αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο, ασβέστιο ή αργίλιο. Σε περιπτώσεις σημαντικής υπερδοσολογίας, προκειμένου να απομακρυνθεί η νατριούχος ρισεδρονάτη που δεν έχει απορροφηθεί μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πλύσης του στομάχου.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: ∆ιφωσφονικά Κωδικός ATC: M05 BA07 Η νατριούχος ρισεδρονάτη είναι ένας διφωσφονικός πυριδινυλεστέρας που δεσµεύεται στον υδροξυαπατίτη των οστών και αναστέλλει τη µέσω των οστεοκλαστών απορρόφηση των οστών. Η οστική εναλλαγή µειώνεται ενώ διατηρείται η δραστικότητα των οστεοβλαστών και η επιμετάλλωση στα οστά.
Σε προκλινικές µελέτες, η νατριούχος ρισεδρονάτη εµφάνισε ισχυρή αντι-οστεοκλαστική και αντι-επαναπορροφητική δραστικότητα ενώ αύξησε κατά δοσοεξαρτώµενο τρόπο την οστική µάζα και τη βιο-µηχανική σκελετική αντοχή. Η δραστικότητα της νατριούχου ρισεδρονάτης επιβεβαιώθηκε από μετρήσεις των βιοχημικών δεικτών της οστικής εναλλαγής κατά τη διάρκεια φαρμακοδυναμικών και κλινικών μελετών. Σε μελέτες με μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, παρατηρήθηκαν μειώσεις στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής εναλλαγής μέσα σε 1 μήνα και έφθασαν το μέγιστο μέσα σε 3-6 μήνες. Οι μειώσεις στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής εναλλαγής ήταν παρόμοιες μεταξύ των 35 mg νατριούχου ρισεδρονάτης και των 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ημερησίως στους 12 μήνες.
Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν άνδρες με οστεοπόρωση παρατηρήθηκαν μειώσεις στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής εναλλαγής στο νωρίτερο χρονικό σημείο των 3 μηνών και εξακολούθησε να παρατηρείται στους 24 μήνες.
Θεραπεία της µετεµµηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης:
Ένας αριθµός παραγόντων κινδύνου συνδέονται µε τη µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση, όπως είναι η χαµηλή οστική µάζα, η χαµηλή οστική πυκνότητα σε άλατα, η πρώϊµη εµµηνόπαυση, το ιστορικό καπνίσµατος και το οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης. Η κλινική συνέπεια της οστεοπόρωσης είναι κατάγµατα. Ο κίνδυνος καταγµάτων αυξάνεται µε τον αριθµό των παραγόντων κινδύνου.
Με βάση τα αποτελέσµατα ως προς τις αλλαγές των µέσων όρων της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης, τα 35 mg AXEDRONATE® (n = 485)
αποδείχθηκαν θεραπευτικά ισοδύναµα των 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης, χορηγούµενα ηµερησίως (n = 480) σε µια διπλή-τυφλή, πολυκεντρική µελέτη, διάρκειας ενός έτους, σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες µε οστεοπόρωση.
Στο κλινικό πρόγραµµα για τη νατριούχο ρισεδρονάτη, χορηγούµενη µια φορά την ηµέρα µελετήθηκε η επίδραση αυτής στον κίνδυνο εµφάνισης καταγµάτων του ισχίου και των σπονδύλων και συµπεριελήφθησαν πρώϊµες και όψιµες µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες µε κάταγµα και χωρίς κάταγµα. Μελετήθηκαν ηµερήσιες δόσεις των 2,5 mg και 5 mg και σε όλες τις οµάδες, συµπεριλαµβανόµενης και της οµάδας ελέγχου χορηγήθηκε ασβέστιο και βιταµίνη D (στην περίπτωση που τα αρχικά επίπεδα ήταν χαµηλά). Ο απόλυτος και σχετικός κίνδυνος νέων καταγµάτων των σπονδύλων υπολογίσθηκε µε τη χρήση της ανάλυσης του χρόνου προς την εµφάνιση του πρώτου συµβάµατος.
• Σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρμακο µελέτες (n= 3.661) συµπεριελήφθησαν
γυναίκες κατά την εμμηνόπαυση, ηλικίας κάτω των 85 ετών µε κατάγµατα των σπονδύλων κατά την ένταξή τους στη µελέτη. Η χορήγηση 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ηµερησίως για 3 έτη µείωσε τον κίνδυνο εµφάνισης νέων σπονδυλικών καταγµάτων σε σχέση µε την οµάδα ελέγχου. Σε γυναίκες µε τουλάχιστον 2 ή κατ’ ελάχιστον 1 σπονδυλικό κάταγµα αντίστοιχα, η σχετική µείωση του κινδύνου ήταν 49% και 41% αντίστοιχα (συχνότητα νέων καταγµάτων των σπονδύλων µε νατριούχο ρισεδρονάτη 18,1% και 11,3%, ενώ µε εικονικό φάρμακο 29% και 16,3% αντίστοιχα). Το αποτέλεσµα της θεραπείας διαπιστώθηκε αρκετά πρώϊµα, από το τέλος κιόλας του πρώτου έτους θεραπείας. Ωφελήθηκαν επίσης γυναίκες µε πολλαπλά κατάγµατα κατά την ένταξή τους στη µελέτη. Η χορήγηση 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ηµερησίως ελάττωσε επίσης τον ετήσιο ρυθµό απώλειας ύψους συγκρινόµενη µε την οµάδα ελέγχου.
• Σε δύο επιπλέον ελεγχόµενες µε εικονικό φάρμακο µελέτες συµπεριελήφθησαν γυναίκες κατά την εμμηνόπαυση, ηλικίας άνω των 70 ετών µε ή και χωρίς κατάγµατα των σπονδύλων κατά την ένταξή τους στη µελέτη. Συµπεριελήφθησαν γυναίκες, ηλικίας 70-79 ετών µε οστική πυκνότητα σε άλατα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, βαθµολογία Τ < -3 SD (εύρος κατασκευαστή, ήτοι -2,5 SD εφαρµόζοντας τη µέθοδο NHANES III) και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου. Θα µπορούσαν να συµπεριληφθούν γυναίκες, ηλικίας > 80 ετών βάσει ενός τουλάχιστον, µη σκελετικού, παράγοντα κινδύνου για κάταγµα ισχίου ή µε χαµηλή οστική πυκνότητα στον αυχένα του μηριαίου οστού. Στατιστική σηµαντικότητα ως προς την αποτελεσµατικότητα της ρισεδρονάτης έναντι του εικονικού φαρμάκου επιτυγχάνεται µόνο εφόσον συγκεντρωθούν τα στοιχεία από τις δύο οµάδες θεραπείας µε 2,5 mg και 5 mg. Τα ακόλουθα αποτελέσµατα βασίζονται µόνο σε µια µεταγενέστερη ανάλυση των υποοµάδων, όπως καθορίζεται από την κλινική πρακτική και τους πρόσφατους ορισµούς της οστεοπόρωσης:
- Στην υποοµάδα των ασθενών µε οστική πυκνότητα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, βαθµολογία Τ < -2,5 SD (NHANES III) και τουλάχιστον µε ένα σπονδυλικό κάταγµα στην αρχή της µελέτης, η νατριούχος ρισεδρονάτη χορηγούµενη επί 3 έτη µείωσε τον κίνδυνο εµφάνισης καταγµάτων του ισχίου κατά 46% σε σχέση µε την οµάδα ελέγχου (συχνότητα των καταγµάτων του ισχίου στις οµάδες συνδυασµού µε 2,5 mg και 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης 3,8%, ενώ µε το εικονικό φάρμακο 7,4%).
- Από τα δεδοµένα προκύπτει ότι στις υπερήλικες (ηλικία > 80 ετών) δυνατό να παρατηρηθεί µικρότερη προφύλαξη από αυτή. Αυτό ενδεχοµένως οφείλεται στην αυξηµένη σηµασία των µη σκελετικών παραγόντων για κατάγµατα του ισχίου καθώς αυξάνεται η ηλικία.
- Σε αυτές τις µελέτες, τα στοιχεία που αναλύθηκαν ως ένα δευτερεύον τελικό σηµείο αξιολόγησης έδειξαν µείωση του κινδύνου εµφάνισης νέων σπονδυλικών καταγµάτων σε ασθενείς µε χαµηλή οστική πυκνότητα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού χωρίς σπονδυλικό κάταγµα και σε ασθενείς µε χαµηλή οστική πυκνότητα (BMD) στον αυχένα του μηριαίου οστού µε ή χωρίς σπονδυλικό κάταγμα.
- Η χορήγηση 5 mg ρισεδρονάτης ηµερησίως επί 3 έτη αύξησε την οστική πυκνότητα (BMD) σε σχέση µε την οµάδα ελέγχου στην οσφυϊκή µοίρα της σπονδυλικής στήλης, τον αυχένα του μηριαίου οστού, τους τροχαντήρες και τον καρπό
και διατήρησε την οστική πυκνότητα στο μέσο της διάφυσης της κερκίδας.
• Σε µια µελέτη, διάρκειας ενός έτους, παρακολούθησης της θεραπείας, µετά την τριετή αγωγή µε 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ηµερησίως παρατηρήθηκε ταχεία αναστροφή της κατασταλτικής δράσης της νατριούχου ρισεδρονάτης στην οστική εναλλαγή.
• ∆είγµατα βιοψίας οστών από γυναίκες κατά την εμμηνόπαυση που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε 5 mg νατριούχου ρισεδρονάτης ηµερησίως για 2 - 3 έτη, έδειξαν µια αναµενόµενη µέτρια µείωση στην οστική εναλλαγή. Το οστό που σχηµατίστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε νατριούχο ρισεδρονάτη είχε φυσιολογική πεταλιώδη δομή και επιμετάλλωση. Τα στοιχεία αυτά σε συνδυασµό µε τη µειωµένη συχνότητα καταγµάτων λόγω οστεοπόρωσης στα σηµεία των σπονδύλων σε γυναίκες µε οστεοπόρωση δεν φαίνεται να δηλώνουν κάποια επιζήµια δράση στην ποιότητα των οστών.
Ενδοσκοπικά ευρήµατα από πλειάδα ασθενών µε αριθµό µέτριων έως σοβαρών γαστρεντερικών ενοχλήσεων, τόσο στην οµάδα θεραπείας µε νατριούχο ρισεδρονάτη όσο και στην οµάδα ελέγχου δεν υπέδειξαν σχέση της θεραπείας και των γαστρικών, δωδεκαδακτυλικών ή οισοφαγικών ελκών σε οποιαδήποτε ομάδα, παρ’ ότι στην ομάδα της νατριούχου ρισεδρονάτης παρατηρήθηκε σπανίως δωδεκαδακτυλίτιδα.
Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε άνδρες Σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας δύο ετών, στην οποία συμμετείχαν 284 ασθενείς (εύρος ηλικίας 36-84 ετών) (n= 191 ασθενείς σε αγωγή με 35 mg νατριούχου ρισεδρονάτης), η νατριούχος ρισεδρονάτη των 35 mg, χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα απέδειξε ότι είναι αποτελεσματική σε άνδρες με οστεοπόρωση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμπληρωματικά ασβέστιο και βιταμίνη D.
Αύξηση της οστικής μάζας παρατηρήθηκε 6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με νατριούχο ρισεδρονάτη. Η νατριούχος ρισεδρονάτη των 35 mg μία φορά την εβδομάδα προκάλεσε μέσες αυξήσεις της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, στον αυχένα του μηριαίου οστού, τους τροχαντήρες και σε όλο το ισχίο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από θεραπεία 2 ετών. Σε αυτή τη μελέτη δεν αποδείχθηκε η αποτελεσματικότητα κατά των καταγμάτων.
Η επίδραση της νατριούχου ρισεδρονάτης στο οστό (αύξηση της οστικής πυκνότητας και μείωση της οστικής εναλλαγής) ήταν παρόμοια μεταξύ των ανδρών και των γυναικών.
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Η απορρόφηση µετά την από του στόµατος χορήγηση είναι σχετικά ταχεία (tmax ~1 ώρα) και είναι ανεξάρτητη της δόσης στο εύρος που μελετάται (µελέτη εφάπαξ χορήγησης 2,5 έως 30 mg. µελέτες µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση 2,5 έως 5mg ηµερησίως και δόσεις µέχρι και 50 mg εβδοµαδιαίως). Η µέση βιοδιαθεσιµότητα του από του στόµατος χορηγούµενου δισκίου είναι 0,63% και µειώνεται όταν η νατριούχος ρισεδρονάτη χορηγείται µε τροφή.
Η βιοδιαθεσιµότητα ήταν παρόµοια σε άνδρες και γυναίκες.
Κατανοµή: Στους ανθρώπους, ο µέσος όγκος κατανοµής σε κατάσταση σταθεροποιημένης ισορροπίας είναι 6,3 l/kg. Η δέσµευση µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος είναι 24% περίπου.
Μεταβολισµός: ∆εν υπάρχουν στοιχεία συστηµατικού µεταβολισµού της ρισεδρονάτης.
Απέκκριση: Το µισό περίπου της δόσης που απορροφάται απεκκρίνεται στα ούρα µέσα σε 24 ώρες και µετά από 28 ηµέρες ανακτάται στα ούρα το 85% µιας ενδοφλέβιας δόσης. Η µέση νεφρική κάθαρση είναι 105 ml/λεπτό και η µέση ολική κάθαρση είναι 122 ml/λεπτό και η διαφορά αυτή ενδεχοµένως αποδίδεται στην κάθαρση λόγω προσρόφησης στο οστό. Η νεφρική κάθαρση δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση και υπάρχει γραµµική σχέση µεταξύ της νεφρικής κάθαρσης και της κάθαρσης κρεατινίνης. Η µη απορροφηµένη νατριούχος ρισεδρονάτη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα κόπρανα. Μετά την από του στόµατος χορήγηση, το προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου εµφανίζει τρεις φάσεις απέκκρισης µε τελικό χρόνο ηµιζωής 480 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
Χρήστες ακετυλοσαλικυλικού οξέος/Μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ):
Μεταξύ των τακτικών χρηστών ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ (3 ή περισσότερες ημέρες ανά εβδομάδα) η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με νατριούχο ρισεδρονάτη ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Σε τοξικολογικές µελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους και σκύλους εντοπίσθηκαν τοξικές δοσοεξαρτώµενες δράσεις στο ήπαρ των ζώων, κυρίως υπό τη µορφή αύξησης των ενζύµων µε ιστολογικές αλλοιώσεις στον αρουραίο µετά από τη χορήγηση της νατριούχου ρισεδρονάτης. Η κλινική σηµασία αυτών των παρατηρήσεων δεν είναι γνωστή. Τοξικότητα των όρχεων παρουσιάσθηκε σε αρουραίους και σκύλους σε δόσεις που θεωρήθηκαν ότι ήταν πάνω από το ανώτατο θεραπευτικό όριο έκθεσης του ανθρώπου. Στα τρωκτικά συχνά σηµειώθηκαν δοσοεξαρτώµενες συχνότητες ερεθισµού των ανώτερων αεραγωγών.
Παρόµοιες δράσεις εντοπίσθηκαν και µε τα άλλα διφωσφονικά. Σε µακροχρόνιες µελέτες µε τρωκτικά παρουσιάσθηκε επίσης κάποια δράση στο κατώτερο αναπνευστικό, παρ’ όλο που η κλινική σηµασία αυτών των ευρηµάτων δεν είναι σαφής. Σε µελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε εκθέσεις παρόµοιες µε τις κλινικές εκθέσεις διαπιστώθηκαν µεταβολές της οστεοποίησης στο στέρνο ή/και το κρανίο των εµβρύων στους αρουραίους που αντιµετωπίσθηκαν θεραπευτικά καθώς επίσης υπασβεστιαιµία και θνητότητα σε θήλεις εγκύους κατά τον τοκετό. ∆εν υπήρξε κάποια ένδειξη τερατογένεσης σε δόση 3,2 mg/kg/ηµέρα χορηγούµενη σε αρουραίους και σε δόση 10 mg/kg/ηµέρα χορηγούµενη σε κουνέλια, παρά το γεγονός ότι τα διαθέσιµα στοιχεία αφορούν µόνο σε ένα µικρό αριθµό κουνελιών. Η τοξική δράση στις µητέρες πρόλαβε τη δοκιµασία µε υψηλότερες δόσεις.
Μελέτες σχετικά με τη γενετική τοξικότητα και την καρκινογένεση δεν παρουσίασαν κάποιους ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου: Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, Λακτόζη μονοϋδρική, Crospovidon, Μαγνήσιο στεατικό.
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο: Hypromellose, Κυτταρίνη υδροξυπροπυλική, Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 400, Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 8000, Τιτανίου διοξείδιο Ε 171, Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές άνυδρο, Σιδήρου οξείδιο κίτρινο Ε 172, Σιδήρου οξείδιο κόκκινο Ε 172.
6.2 Ασυµβατότητες
∆εν εφαρµόζεται.
6.3 ∆ιάρκεια ζωής 2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες (blisters) από λευκό, αδιαφανές PVC/PVDC και μεμβράνη αλουμινίου σε κουτί από λιθογραφηµένο χαρτόνι.
Οι κυψέλες στη συσκευασία περιέχουν 2 (1 x 2), 4 (1 x 4) ή 12 δισκία (3 x 4).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν στο εμπόριο όλα τα μεγέθη των συσκευασιών.
6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού
Καµιά ειδική απαίτηση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΖΑΚ Α.Ε.
Ναούσης 31, Βοτανικός 104 47, Αθήνα τηλ.: 210 34 18 890
8. ΑΡΙΘΜΟΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
44892/20-7-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ∆Α
20-7-2011