AZACITIDINE-SANDOZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Azacitidine/Sandoz 25 mg/ml κόνις για ενέσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg azacitidine. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml εναιωρήματος περιέχει 25 mg azacitidine.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο εναιώρημα.

Λευκή λυοφιλοποιημένη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Azacitidine/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT)

με:

• μεσαίου-2 και υψηλού κινδύνου μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (myelodysplastic syndromes, MDS) σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολογίας (International Prognostic Scoring System, IPSS),

• χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) με 10- 29 % μυελοβλάστες χωρίς μυελοϋπερπλαστική διαταραχή,

• οξεία μυελογενή λευχαιμία (acute myeloid leukaemia, AML) με 20-30 % βλάστες και δυσπλασία πολλών σειρών, σύμφωνα με την κατάταξη του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO),

• οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) με >30 % μυελοβλάστες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Azacitidine/Sandoz θα πρέπει να αρχίζει και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Θα πρέπει να χορηγούνται προκαταρκτικά στους ασθενείς αντιεμετικά για τη ναυτία και τον έμετο.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τον πρώτο κύκλο θεραπείας, για όλους τους ασθενείς ανεξάρτητα από τις αιματολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς, είναι 75 mg/m2 σωματικής επιφάνειας, ενιόμενη υποδόρια, καθημερινά για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών).

Συνιστάται η χορήγηση της θεραπείας στους ασθενείς για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής εξακολουθεί να επωφελείται ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αιματολογική ανταπόκριση/τοξικότητα και νεφρικές τοξικότητες (βλ. παράγραφο 4.4). Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση στην έναρξη του επόμενου κύκλου ή μείωση της δόσης, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Το Azacitidine/Sandoz δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξ με από του στόματος χορηγούμενη azacitidine. Λόγω των διαφορών στην έκθεση, οι συστάσεις για τη δόση και το πρόγραμμα για την από του στόματος χορηγούμενη azacitidine είναι διαφορετικές από αυτές για την ενέσιμη azacitidine.

Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να επαληθεύουν την ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος, τη δόση και την οδό χορήγησης.

Εργαστηριακές εξετάσεις Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, η κρεατινίνη του ορού και τα διττανθρακικά του ορού θα πρέπει να προσδιορίζονται πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας και όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας.

Προσαρμογή της δόσης λόγω αιματολογικής τοξικότητας Η αιματολογική τοξικότητα ορίζεται ως ο χαμηλότερος αριθμός που παρατηρήθηκε σε ένα δεδομένο κύκλο (ναδίρ) εάν τα αιμοπετάλια ≤ 50,0 x 109/l και/ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (absolute neutrophil counts, ANC) ≤ 1 x 109/l.

Η ανάκαμψη ορίζεται ως μια αύξηση της(ων) κυτταρικής(ών) σειράς(ών) εκεί όπου παρατηρήθηκε αιματολογική τοξικότητα, της τάξης τουλάχιστον του μισού της απόλυτης διαφοράς της τιμής ναδίρ και της τιμής αναφοράς συν την τιμή ναδίρ (δηλ. αριθμός αιμοσφαιρίων σε ανάκαμψη ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ]).

Ασθενείς χωρίς μειωμένους αριθμούς αιμοσφαιρίων αναφοράς (δηλ. λευκοκύτταρα (white blood cells, WBC) ≥ 3,0 x 109/l και ANC ≥ 1,5 x 109/l, και αιμοπετάλια ≥ 75,0 x 109/l) πριν από την πρώτη θεραπεία Εάν παρατηρηθεί αιματολογική τοξικότητα μετά τη θεραπεία με Azacitidine/Sandoz, ο επόμενος κύκλος θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ανακάμψουν ο αριθμός αιμοπεταλίων και ο ANC. Εάν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, εάν δεν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα. Αφού τροποποιηθεί η δόση, η διάρκεια του κύκλου θα πρέπει να επιστρέψει στις 28 ημέρες.

*Ανάκαμψη = τιμές ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ])

Ασθενείς με μειωμένους αριθμούς αιμοσφαιρίων αναφοράς (δηλ. WBC < 3,0 x 109/l ή ANC < 1,5 x 109/l ή αιμοπετάλια < 75,0 x 109/l) πριν από την πρώτη θεραπεία Μετά τη θεραπεία με Azacitidine/Sandoz, εάν η μείωση στην τιμή των WBC ή του ANC ή των αιμοπεταλίων είναι ≤ 50 % σε σχέση με εκείνη πριν από τη θεραπεία ή μεγαλύτερη από 50 % αλλά με βελτίωση σε οποιαδήποτε διαφοροποίηση κυτταρικών σειρών, ο επόμενος κύκλος δεν θα πρέπει να καθυστερήσει, ούτε να γίνει προσαρμογή της δόσης.

Εάν η μείωση στην τιμή των WBC ή του ANC ή των αιμοπεταλίων είναι μεγαλύτερη από 50 % σε σχέση με εκείνη πριν από τη θεραπεία, χωρίς βελτίωση στη διαφοροποίηση κυτταρικών σειρών, ο επόμενος κύκλος θεραπείας με Azacitidine/Sandoz θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ανακάμψουν ο αριθμός αιμοπεταλίων και ο ANC. Εάν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, εάν δεν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, θα πρέπει να προσδιοριστεί η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών είναι > 50 %, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών

είναι ≤ 50 %, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει και η δόση να μειωθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα:

*Ανάκαμψη = τιμές ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ])

Αφού τροποποιηθεί η δόση, η διάρκεια του επόμενου κύκλου θα πρέπει να επιστρέψει στις 28 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους. Δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να είναι χρήσιμη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η azacitidine μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Σε περίπτωση εμφάνισης ανεξήγητων μειώσεων στα επίπεδα διττανθρακικών ορού κάτω από 20 mmol/l, η δόση πρέπει να μειωθεί κατά 50 % στον επόμενο κύκλο.

Σε περίπτωση εμφάνισης ανεξήγητων αυξήσεων στην κρεατινίνη ορού ή αν το άζωτο ουρίας αίματος (BUN) είναι ≥ 2 φορές πάνω από τις τιμές αναφοράς και πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ο επόμενος κύκλος θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι οι τιμές να επιστρέψουν στο φυσιολογικό ή στις τιμές αναφοράς και η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 50 % στον επόμενο κύκλο θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με σοβαρή οργανική δυσλειτουργία του ήπατος θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν συνιστάται ειδική τροποποίηση της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της θεραπείας. Μετέπειτα τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στις αιματολογικές εργαστηριακές τιμές. Το Azacitidine/Sandoz αντενδείκνυται σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις ηπατικούς όγκους (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της azacitidine σε παιδιά ηλικίας 0-17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Το ανασυσταμένο Azacitidine/Sandoz θα πρέπει να ενίεται υποδόρια στο άνω μέρος του βραχίονα, το μηρό ή την κοιλιακή χώρα. Οι θέσεις της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται. Οι νέες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2,5 cm από το προηγούμενο σημείο και ποτέ σε περιοχές όπου το σημείο παρουσιάζει ευαισθησία, μώλωπες, ερυθρότητα ή σκλήρυνση.

Μετά την ανασύσταση, το εναιώρημα δεν θα πρέπει να διηθείται. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προχωρημένοι κακοήθεις ηπατικοί όγκοι (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιματολογική τοξικότητα Η θεραπεία με azacitidine σχετίζεται με αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία, ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων (βλ. παράγραφο 4.8). Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης για τον πρώτο κύκλο, η δόση για τους επόμενους κύκλους θα πρέπει να μειώνεται ή να καθυστερείται η χορήγησή της με βάση τις τιμές ναδίρ και την αιματολογική ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Συνιστάται επίσης στους ασθενείς και στους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με εκτεταμένο φορτίο όγκου λόγω μεταστατικής νόσου έχει αναφερθεί προοδευτικό ηπατικό κώμα και θάνατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine, ειδικά σε ασθενείς με λευκωματίνη ορού αναφοράς < 30 g/l. Η azacitidine αντενδείκνυται σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις ηπατικούς όγκους (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Νεφρικές ανωμαλίες, οι οποίες κυμαίνονται από αυξημένη κρεατινίνη ορού έως νεφρική ανεπάρκεια και θάνατος, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια azacitidine σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Επιπλέον, νεφρική σωληναριακή οξέωση, οριζόμενη ως μια πτώση στα διττανθρακικά ορού σε < 20 mmol/l σε συνδυασμό με αλκαλικά ούρα και υποκαλιαιμία (κάλιο ορού < 3 mmol/l) παρουσιάστηκε σε 5 άτομα με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (chronic myelogenous leukaemia, CML) που έλαβαν θεραπεία με azacitidine και etoposide. Εάν παρατηρηθούν ανεξήγητες μειώσεις στα διττανθρακικά ορού (< 20 mmol/l) ή αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού ή το BUN, η δόση θα πρέπει να μειωθεί ή να καθυστερήσει η χορήγησή της (βλ.

παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν ολιγουρία και ανουρία στον επαγγελματία υγείας.

Αν και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα δεδομένου ότι η azacitidine και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών (βλ. παράγραφο 4.2).

Εργαστηριακές εξετάσεις Η ηπατική λειτουργία, η κρεατινίνη του ορού και τα διττανθρακικά του ορού θα πρέπει να προσδιορίζονται πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας και όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, βλ. επίσης παράγραφο 4.8.

Καρδιοπάθεια και πνευμονοπάθεια Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, κλινικά ασταθούς καρδιοπάθειας ή πνευμονοπάθειας αποκλείστηκαν από τις βασικές μελέτες που διεξήχθησαν για την έγκριση του προϊόντος (AZA PH GL 2003 CL 001 και AZA-AML-001), και συνεπώς η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της azacitidine σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Πρόσφατα δεδομένα από μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή πνευμονοπάθειας έδειξαν σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιακών συμβαμάτων με την

azacitidine (βλ. παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, συνιστάται να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η azacitidine συνταγογραφείται στους ασθενείς αυτούς. Η καρδιοπνευμονική αξιολόγηση θα πρέπει να εξεταστεί πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεκρωτική περιτονιίτιδα Έχει αναφερθεί νεκρωτική περιτονιίτιδα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με azacitidine. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεκρωτική περιτονιίτιδα, η θεραπεία με azacitidine θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινάει αμέσως κατάλληλη θεραπεία.

Σύνδρομο λύσης όγκου Κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου διατρέχουν οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου πριν από τη θεραπεία. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Σύνδρομο διαφοροποίησης Περιπτώσεις συνδρόμου διαφοροποίησης (γνωστό επίσης ως σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ενέσιμη azacitidine. Το σύνδρομο διαφοροποίησης μπορεί να είναι θανατηφόρο και τα συμπτώματα και τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν αναπνευστική δυσχέρεια, πνευμονικά διηθήματα, πυρετό, εξάνθημα, πνευμονικό οίδημα, περιφερικό οίδημα, ταχεία αύξηση σωματικού βάρους, υπεζωκοτικές συλλογές, περικαρδιακές συλλογές, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με υψηλή δόση ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών και παρακολούθησης των αιμοδυναμικών παραμέτρων κατά την πρώτη έναρξη συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν σύνδρομο διαφοροποίησης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της ενέσιμης azacitidine έως την αποδρομή των συμπτωμάτων, και συνιστάται προσοχή εφόσον χορηγηθεί εκ νέου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της azacitidine δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs), UDP-τρανσφεράσες του γλυκουρονικού οξέος (UGTs), σουλφοτρανσφεράσες (SULTs) και τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTs). Συνεπώς, αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με αυτά τα ένζυμα μεταβολισμού in vivo θεωρούνται απίθανες.

Κλινικά σημαντικές ανασταλτικές ή επαγωγικές δράσεις της azacitidine στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 είναι απίθανες (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με την azacitidine.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την θεραπεία. Οι άνδρες πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να κάνουν παιδί ενώ λαμβάνουν θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της azacitidine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ποντικούς κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η azacitidine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο σε κάθε ξεχωριστή περίπτωση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η azacitidine/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω ενδεχόμενων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που θηλάζει, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους για την επίδραση της azacitidine στη γονιμότητα. Στα ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις με τη χρήση της azacitidine στη γονιμότητα του αρσενικού (βλ. παράγραφο 5.3). Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να συνιστάται στους άνδρες ασθενείς να ενημερώνονται σχετικά με τη δυνατότητα φύλαξης σπέρματος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η azacitidine έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Έχει αναφερθεί κόπωση με τη χρήση της azacitidine. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Πληθυσμός ενηλίκων με MDS, CMML και AML (20-30% μυελοβλάστες)

Ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρούμενες ως πιθανώς ή ενδεχομένως σχετιζόμενες με τη χορήγηση της azacitidine εμφανίστηκαν στο 97 % των ασθενών.

Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στη βασική μελέτη (AZA PH GL 2003 CL 001) συμπεριλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (8,0 %) και αναιμία (2,3 %), οι οποίες επίσης αναφέρθηκαν στις υποστηρικτικές μελέτες (CALGB 9221 και CALGB 8921). Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές τις 3 μελέτες συμπεριλάμβαναν λοιμώξεις όπως ουδετεροπενική σηψαιμία (0,8%) και πνευμονία (2,5%) (μερικές με μοιραία έκβαση), θρομβοπενία (3,5%), αντιδράσεις υπερευαισθησίας (0,25%) και αιμορραγικά συμβάματα (π.χ. εγκεφαλική αιμορραγία [0,5%], αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα [0,8%] και ενδοκρανιακή αιμορραγία [0,5%]).

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με azacitidine ήταν αιματολογικές αντιδράσεις (71,4 %) συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και λευκοπενίας (συνήθως Bαθμού 3-4), γαστρεντερικά συμβάματα (60,6 %) συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, εμέτου (συνήθως Bαθμού 1-2) ή αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (77,1 %, συνήθως Bαθμού 1-2).

Πληθυσμός ενηλίκων ηλικίας 65 ετών ή άνω με AML με > 30% μυελοβλάστες Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) που παρατηρήθηκαν από τη μελέτη AZAAML-001 εντός του σκέλους θεραπείας της azacitidine συμπεριλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (25,0%), πνευμονία (20,3%) και πυρεξία (10,6%). Άλλες λιγότερο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος θεραπείας της azacitidine συμπεριλάμβαναν σηψαιμία (5,1%), αναιμία (4,2%), ουδετεροπενική σηψαιμία (3,0%), ουρολοίμωξη (3,0%), θρομβοπενία (2,5%), ουδετεροπενία (2,1%), κυτταρίτιδα (2,1%), ζάλη (2,1%) και δύσπνοια (2,1%).

Οι συχνότερα αναφερόμενες (≥ 30%) ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με azacitidine ήταν γαστρεντερικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της δυσκοιλιότητας (41,9%), της ναυτίας (39,8%)

και της διάρροιας (36,9%), (συνήθως Βαθμού 1-2), γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συμπεριλαμβανομένης της πυρεξίας (37,7%, συνήθως Βαθμού 1-2) και αιματολογικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας (32,2%) και της ουδετεροπενίας (30,1%), (συνήθως Βαθμού 3-4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο παρακάτω Πίνακας 1 περιέχει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine οι οποίες προέρχονται από τις κύριες κλινικές μελέτες σε MDS και AML και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές μελέτες.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με MDS ή AML οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με azacitidine (κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία)

* = έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά με μοιραία κατάληξη α = βλ. παράγραφο 4.4 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερα αναφερόμενες (≥ 10%) αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine περιλαμβάνουν αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λευκοπενία, και ήταν συνήθως Bαθμού 3 ή 4. Υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης αυτών των συμβαμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων, μετά από τους οποίους εμφανίζονται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με αποκατάσταση της αιματολογικής λειτουργίας. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν με τακτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και καθυστέρηση της χορήγησης azacitidine στον επόμενο κύκλο, προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία και/ή υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία και μεταγγίσεις για την αναιμία ή τη θρομβοπενία, ανάλογα με την περίπτωση.

Λοιμώξεις Η μυελοκαταστολή μπορεί να οδηγήσει σε ουδετεροπενία και αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως σηψαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής σηψαιμίας και της πνευμονίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine, μερικές με μοιραία έκβαση. Οι λοιμώξεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με χρήση φαρμάκων κατά των λοιμώξεων και υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία.

Αιμορραγία Αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν azacitidine. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και ενδοκρανιακή αιμορραγία.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας, ειδικά εκείνοι με προϋπάρχουσα ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία θρομβοπενία.

Υπερευαισθησία Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine. Σε περίπτωση αναφυλακτοειδούς αντίδρασης, η θεραπεία με azacitidine θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος και του υποδόριου ιστού Η πλειοψηφία των δερματικών και υποδόριων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σχετιζόμενες με τη θέση της ένεσης. Καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδήγησε σε διακοπή της azacitidine, ή μείωση της δόσης της azacitidine στις βασικές μελέτες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών

εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων της θεραπείας με τάση μείωσης κατά τους επόμενους κύκλους. Υποδόριες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως εξάνθημα/φλεγμονή/κνησμός της θέσης ένεσης, εξάνθημα, ερύθημα και βλάβη δέρματος, μπορεί να χρειάζονται αντιμετώπιση με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ). Αυτές οι δερματικές αντιδράσεις πρέπει να διακρίνονται από τις λοιμώξεις μαλακών μορίων, που εμφανίζονται μερικές φορές στη θέση της ένεσης. Λοιμώξεις μαλακών μορίων, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρίτιδας και της νεκρωτικής περιτονιίτιδας που σε σπάνιες περιπτώσεις οδήγησαν σε θάνατο, έχουν αναφερθεί με την azacitidine μετά την κυκλοφορία. Για την κλινική διαχείριση λοιμωδών ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παράγραφο

4.8 Λοιμώξεις.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine συμπεριλάμβαναν δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία και έμετο. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν συμπτωματικά με αντιεμετικά για τη ναυτία και τον έμετο, αντιδιαρροϊκά για τη διάρροια, και καθαρτικά και/ή υπακτικά για τη δυσκοιλιότητα.

Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες Νεφρικές ανωμαλίες, οι οποίες κυμαίνονται από αυξημένη κρεατινίνη ορού και αιματουρία έως νεφρική σωληναριακή οξέωση, νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σε ασθενείς με εκτεταμένο φορτίο όγκου λόγω μεταστατικής νόσου έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, προοδευτικό ηπατικό κώμα και θάνατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιακά συμβάματα Δεδομένα από μια κλινική δοκιμή στην οποία επιτράπηκε η συμμετοχή ασθενών με γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή πνευμονοπάθειας έδειξαν αύξηση στα καρδιακά συμβάματα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Πληθυσμός ηλικιωμένων Είναι περιορισμένες οι διαθέσιμες πληροφορίες για την ασφάλεια με azacitidine σε ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών (με 14 [5,9%] ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών στη μελέτη ΑΖΑ-AML-001).

Στη μελέτη AZA-JMML-001, 28 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 18 ετών)

έλαβαν θεραπεία με azacitidine για MDS (n = 10) ή νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (JMML)

(n = 18) (βλ. παράγραφο 5.1).

Και οι 28 ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητο συμβάν και 17 (60,7%) εμφάνισαν τουλάχιστον 1 σχετιζόμενο με τη θεραπεία συμβάν. Τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα στον συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό ήταν η πυρεξία, τα αιματολογικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας, της θρομβοκυτταροπενίας και της εμπύρετης ουδετεροπενίας, και τα γαστρεντερικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της δυσκοιλιότητας και του εμέτου.

Τρία (3) άτομα εμφάνισαν ένα οφειλόμενο στη θεραπεία συμβάν που οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου (πυρεξία, εξέλιξη της νόσου και κοιλιακό πόνο).

Στη μελέτη AZA-AML-004, 7 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 έως 12 ετών) έλαβαν θεραπεία με azacitidine για AML σε μοριακή υποτροπή μετά από πρώτη πλήρη ύφεση [CR1] (βλ. παράγραφο 5.1).

Και οι 7 ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον 1 σχετιζόμενο με τη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν. Τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν η ουδετεροπενία, η ναυτία, η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η διάρροια και η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT). Δύο ασθενείς εμφάνισαν σχετιζόμενο με τη θεραπεία συμβάν που οδήγησε σε διακοπή της δόσης (εμπύρετη

ουδετεροπενία, ουδετεροπενία).

Δεν εντοπίστηκαν νέα σημεία ασφάλειας στον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβε θεραπεία με azacitidine κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με αυτό του πληθυσμού ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Αναφέρθηκε μία περίπτωση υπερδοσολογίας με azacitidine κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών.

Ένας ασθενής παρουσίασε διάρροια, ναυτία και έμετο αφού έλαβε μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση περίπου 290 mg/m2, σχεδόν 4 φορές τη συνιστώμενη δόση έναρξης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με τις κατάλληλες εξετάσεις αίματος και θα πρέπει να λαμβάνει υποστηρικτική θεραπεία, εάν είναι απαραίτητο. Δεν υπάρχει κανένα γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με azacitidine.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07 Μηχανισμός δράσης Η azacitidine πιστεύεται ότι ασκεί τις αντινεοπλασματικές δράσεις της μέσω πολλαπλών μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της κυτταροτοξικότητας σε ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα στον μυελό των οστών και της υπομεθυλίωσης του DNA. Οι κυτταροτοξικές δράσεις της azacitidine μπορεί να προκύπτουν από πολλαπλούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του DNA, RNA και της σύνθεσης πρωτεϊνών, της ενσωμάτωσης στο RNA και DNA και της ενεργοποίησης των οδών καταστροφής του DNA. Τα μη πολλαπλασιαστικά κύτταρα είναι σχετικά μη ευαίσθητα στην azacitidine. Η ενσωμάτωση της azacitidine στο DNA έχει ως αποτέλεσμα την απενεργοποίηση των μεθυλοτρανσφερασών του DNA, οδηγώντας σε υπομεθυλίωση του DNA. Η υπομεθυλίωση του DNA ανώμαλα μεθυλιωμένων γονιδίων που εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, στη διαφοροποίηση και στις οδούς θανάτου μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την επανέκφραση των γονιδίων και την αποκατάσταση των λειτουργιών καταστολής του καρκίνου στα καρκινικά κύτταρα.

Η σχετική σπουδαιότητα της υπομεθυλίωσης του DNA έναντι της κυτταροτοξικότητας ή άλλων δράσεων της azacitidine στα κλινικά αποτελέσματα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πληθυσμός ενηλίκων [MDS, CMML και AML (20-30% μυελοβλάστες)] Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της azacitidine μελετήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, συγκριτική μελέτη φάσης 3 (AZA PH

GL 2003 CL 001) σε ενήλικες ασθενείς με: μεσαίου-2 και υψηλού κινδύνου MDS σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολογίας (International Prognostic Scoring System, IPSS), αντιδραστική αναιμία με περίσσεια βλαστών (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), ανθεκτική αναιμία με περίσσεια βλαστών σε εκτροπή (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) και τροποποιημένη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) σύμφωνα με το Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικό (French American British, FAB) σύστημα ταξινόμησης. Ασθενείς με RAEB-T (21-30 % βλάστες) τώρα θεωρούνται ότι είναι ασθενείς με AML σύμφωνα με το τρέχον σύστημα ταξινόμησης του WHO. Η azacitidine συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (best supportive care, BSC) (n = 179) συγκρίθηκε με συμβατικές θεραπευτικές αγωγές (conventional care regimens, CCR). Οι CCR περιλάμβαναν μονοθεραπεία BSC (n = 105), cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC (n = 49) ή συνήθη χημειοθεραπεία εφόδου συν BSC (n = 25). Οι ασθενείς προεπιλέχθηκαν από τους ιατρούς τους σε 1 από τις 3 CCR πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς έλαβαν αυτήν την προεπιλεγμένη αγωγή εάν δεν είχαν τυχαιοποιηθεί στην azacitidine. Ως μέρος των κριτηρίων συμμετοχής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά την κλίμακα Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Ασθενείς με δευτεροπαθές MDS αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Η azacitidine χορηγήθηκε σε υποδόρια δόση 75 mg/m2 ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών) για διάμεσο αριθμό 9 κύκλων (εύρος = 1-39) και μέση τιμή 10,2 κύκλων. Εντός του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (Intent to Treat, ITT), η διάμεση ηλικία ήταν τα 69 έτη (εύρος από 38 έως 88 έτη).

Στην ανάλυση με ITT 358 ασθενών (179 azacitidine και 179 CCR), η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεση επιβίωση 24,46 μηνών έναντι 15,02 μηνών για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CCR, μια διαφορά 9,4 μηνών, με p τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου logrank 0,0001. Ο λόγος κινδύνου για τη δράση αυτής της θεραπείας ήταν 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Τα ποσοστά διετούς επιβίωσης ήταν 50,8 % στους ασθενείς που λάμβαναν azacitidine έναντι 26,2 % στους ασθενείς που λάμβαναν CCR (p < 0,0001).

ΚΛΕΙΔΙ: AZA = azacitidine, CCR = conventional care regimens (συμβατικές θεραπευτικές αγωγές), CI = confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), HR = hazard ratio (λόγος κινδύνου)

Τα πλεονεκτήματα επιβίωσης της azacitidine ήταν συνεπή ανεξάρτητα από την επιλογή CCR (μονοθεραπεία BSC, cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC ή συνήθη χημειοθεραπεία εφόδου συν BSC)

που χρησιμοποιήθηκε στο σκέλος ελέγχου.

Όταν αναλύθηκαν οι κυτταρογενετικές υποομάδες σύμφωνα με το σύστημα IPSS, παρατηρήθηκαν ανάλογα ευρήματα ως προς τη διάμεση συνολική επιβίωση σε όλες τις ομάδες (καλά, μέτρια, κακά κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης μονοσωμίας 7).

Στις αναλύσεις των ηλικιακών υποομάδων, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάμεση συνολική επιβίωση σε όλες τις ομάδες (< 65 ετών, ≥ 65 ετών και ≥ 75 ετών).

Η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεσο χρόνο μέχρι τον θάνατο ή τον μετασχηματισμό σε AML 13,0 μηνών έναντι 7,6 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν CCR, μια βελτίωση 5,4 μηνών με p τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank 0,0025.

Η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε επίσης με μείωση στις κυτταροπενίες και τα σχετιζόμενα με αυτές συμπτώματα. Η θεραπεία με azacitidine οδήγησε σε μειωμένη ανάγκη για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Από τους ασθενείς στην ομάδα της azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας, 45,0 % από αυτούς τους ασθενείς απεξαρτήθηκαν από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με 11,4 % των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR (μια στατιστικά σημαντική (p < 0,0001) διαφορά 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6)). Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας και απεξαρτήθηκαν, η διάμεση διάρκεια απεξάρτησης από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 13 μήνες στην ομάδα της azacitidine.

Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ή από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανασκόπησης (Independent Review Committee, IRC). Η συνολική ανταπόκριση (πλήρης ύφεση [CR] + μερική ύφεση [PR]), όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή, ήταν 29 % στην ομάδα της azacitidine και 12 % στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,0001). Η συνολική ανταπόκριση (CR + PR), όπως καθορίστηκε από την επιτροπή IRC στη μελέτη AZA PH GL 2003 CL 001 ήταν 7 % (12/179) στην ομάδα της azacitidine σε σύγκριση με 1 % (2/179) στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,0113). Οι διαφορές μεταξύ των αξιολογήσεων ανταπόκρισης της επιτροπής IRC και του ερευνητή οφείλονται στα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (International Working Group, IWG), τα οποία απαιτούν βελτίωση στις τιμές περιφερικού αίματος και διατήρηση αυτών των βελτιώσεων για τουλάχιστον 56 ημέρες. Όφελος σχετικά με την επιβίωση καταδείχθηκε επίσης σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει πλήρη/μερική ανταπόκριση μετά από τη θεραπεία με azacitidine. Αιματολογική βελτίωση (μεγάλη ή μικρή) όπως καθορίζεται από την επιτροπή IRC επετεύχθη στο 49 % των ασθενών που έλαβαν azacitidine σε σύγκριση με το 29 % των ασθενών που έλαβαν συνδυασμένη CCR (p < 0,0001).

Σε ασθενείς με μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη της θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών με μεγάλη κυτταρογενετική ανταπόκριση ήταν παρόμοιο στην ομάδα της azacitidine και στη συνδυασμένη ομάδα CCR. Μικρή κυτταρογενετική ανταπόκριση ήταν στατιστικά σημαντικά (p = 0,0015) υψηλότερη στην ομάδα της azacitidine (34 %) σε σύγκριση με τη συνδυασμένη ομάδα CCR (10 %).

Πληθυσμός ενηλίκων ηλικίας 65 ετών ή άνω με AML με > 30 % μυελοβλάστες Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται παρακάτω αντιπροσωπεύουν τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία που μελετήθηκε στην ΑΖΑ-AML-001 (βλ. παράγραφο 4.1 για την εγκεκριμένη ένδειξη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της azacitidine μελετήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη, ανοικτή, παράλληλων ομάδων μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή AML με >30 % μυελοβλάστες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO, που δεν ήταν κατάλληλοι για HSCT. Το azacitidine συν BSC (n=241) συγκρίθηκε με CCR.

Οι CCR περιλάμβαναν μονοθεραπεία BSC (n=45), cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC (n=158) ή συνήθη εντατική χημειοθεραπεία με cytarabine και ανθρακυκλίνη συν BSC (n=44). Οι ασθενείς προεπιλέχθηκαν από τον ιατρό τους σε 1 από τις 3 CCRs πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς έλαβαν την προεπιλεγμένη αγωγή εάν δεν είχαν τυχαιοποιηθεί στην azacitidine. Ως μέρος των

κριτηρίων συμμετοχής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά την κλίμακα ECOG και μεσαίου ή χαμηλού κινδύνου κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση.

Η azacitidine χορηγήθηκε σε υποδόρια δόση 75 mg/m2/ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών) για διάμεσο αριθμό 6 κύκλων (εύρος: 1 έως 28). Ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία BSC είχαν διάμεσο αριθμό 3 κύκλων (εύρος: 1 έως 20), ασθενείς που έλαβαν cytarabine χαμηλής δόσης είχαν διάμεσο αριθμό 4 κύκλων (εύρος 1 έως 25) και ασθενείς που έλαβαν συνήθη εντατική χημειοθεραπεία είχαν διάμεσο αριθμό 2 κύκλων (εύρος: 1 έως 3, κύκλος εφόδου συν 1 ή 2 κύκλοι σταθεροποίησης).

Οι μεμονωμένες αρχικές παράμετροι ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ομάδων της azacitidine και των CCR. Η διάμεση ηλικία των ατόμων ήταν τα 75,0 έτη (εύρος: 64 έως 91 έτη), το 75,2 % ήταν Καυκάσιοι και το 59,0 % ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη το 60,7 % ταξινομήθηκε ως AML μη άλλως καθοριζόμενη, το 32,4 % ως AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία, το 4,1 % ως μυελογενή νεοπλάσματα σχετιζόμενα με τη θεραπεία και το 2,9 % ως AML με υποτροπιάζουσες γενετικές ανωμαλίες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO.

Στην ITT ανάλυση 488 ασθενών (241 azacitidine και 247 CCR), η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεση επιβίωση 10,4 μηνών έναντι 6,5 μηνών για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με CCR, μια διαφορά 3,8 μηνών, με p-τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank 0,1009 (δίπλευρος).

Ο λόγος κινδύνου για τη δράση της θεραπείας ήταν 0,85 (95 % CI=0,69, 1,03). Τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους ήταν 46,5 % σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine έναντι 34,3 % σε ασθενείς που λάμβαναν CCR.

Το μοντέλο Cox PH προσαρμοσμένο για προκαθορισμένους αρχικούς προγνωστικούς παράγοντες προσδιόρισε ένα HR για την azacitidine έναντι των CCR της τάξης του 0,80 (95% CI= 0,66, 0,99, p = 0,0355).

Επιπλέον, παρόλο που η μελέτη δεν διεξήχθη για να επιδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά, κατά τη σύγκριση των ομάδων της azacitidine με την προεπιλεγμένη θεραπεία CCR, η επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με azacitidine ήταν μεγαλύτερη σε διάρκεια σε σύγκριση με τις επιλογές θεραπείας CCR, μονοθεραπεία BSC, cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC, και ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη συνήθη εντατική χημειοθεραπεία συν BSC.

Σε όλες τις προκαθορισμένες ηλικιακές υποομάδες [(ηλικίας < 75 ετών & ≥ 75 ετών), φύλο, φυλή, κατάσταση απόδοσης κατά την κλίμακα ECOG (0 ή 1 & 2), αρχικός κυτταρογενετικός κίνδυνος (μεσαίος & χαμηλός), γεωγραφική περιοχή, κατάταξη της AML κατά WHO (συμπεριλαμβανομένης της AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία), αρχικός αριθμός WBC (≤ 5 x109/l & >5 x 109/l), αρχικοί μυελοβλάστες (≤ 50 % & > 50 %) και προηγούμενο ιστορικό MDS] υπήρξε μια τάση στο όφελος της OS υπέρ της azacitidine. Σε λίγες προκαθορισμένες υποομάδες, ο λόγος κινδύνου της OS πέτυχε στατιστική σημαντικότητα, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με χαμηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο, ασθενών με AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία, ασθενών ηλικίας < 75 ετών, γυναικών ασθενών και λευκών ασθενών.

Αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή και από την επιτροπή IRC με παρόμοια αποτελέσματα. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης [πλήρης ύφεση (CR)

+ πλήρης ύφεση με μη πλήρη αποκατάσταση των τιμών της γενικής εξέτασης αίματος (CRi)], όπως καθορίστηκε από την επιτροπή IRC ήταν 27,8 % στην ομάδα της azacitidine και 25,1 % στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,5384). Σε ασθενείς στους οποίους επετεύχθη CR ή CRi, η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 10,4 μήνες (95 % CI = 7,2, 15,2) για τα άτομα που έλαβαν azacitidine και 12,3 μήνες (95 % CI = 9,0, 17,0) για τα άτομα που έλαβαν CCR. Επίσης, απεδείχθη όφελος επιβίωσης σε ασθενείς στους οποίους δεν είχε επιτευχθεί πλήρης ανταπόκριση για την azacitidine σε σύγκριση με CCR.

Η θεραπεία με azacitidine βελτίωσε τις μετρήσεις του περιφερικού αίματος και οδήγησε σε μειωμένη ανάγκη για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένας ασθενής θεωρήθηκε ως εξαρτώμενος από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά την έναρξη εάν το άτομο υπεβλήθη σε μία ή περισσότερες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια των 56 ημερών (8 εβδομάδων) από την τυχαιοποίηση ή πριν από αυτή, αντίστοιχα. Ένας ασθενής θεωρήθηκε ως ανεξάρτητος από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εάν το άτομο δεν υπεβλήθη σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια οποιωνδήποτε διαδοχικών 56 ημερών κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς, αντίστοιχα.

Το 38,5 % (95 % CI = 31,1, 46,2) των ασθενών στην ομάδα της azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη, έγινε ανεξάρτητο από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με το 27,6 % (95 % CI = 20,9, 35,1) των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR. Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη και στους οποίους επετεύχθη ανεξαρτησία από μετάγγιση κατά τη θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 13,9 μήνες στην ομάδα της azacitidine και δεν επετεύχθη στην ομάδα CCR.

Το 40,6 % (95 % CI = 30,9, 50,8) των ασθενών στην ομάδα azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη, έγινε ανεξάρτητο από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με το 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR. Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη και στους οποίους επετεύχθη ανεξαρτησία από μετάγγιση κατά τη θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μετάγγιση αιμοπεταλίων ήταν 10,8 μήνες στην ομάδα azacitidine και 19,2 μήνες στην ομάδα CCR.

Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (Health- Related Quality of Life, HRQoL) αξιολογήθηκε με τη χρήση του βασικού ερωτηματολογίου ποιότητας ζωής της Ευρωπαϊκής Οργάνωσης για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Τα δεδομένα της HRQoL θα μπορούσαν να αναλυθούν για ένα υποσύνολο του συνολικού πληθυσμού της δοκιμής. Ενώ υπάρχουν περιορισμοί στην ανάλυση, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν σημαντική υποβάθμιση της ποιότητας της ζωής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine.

Η μελέτη AZA-JMML-001 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 2

για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της δραστηριότητας της azacitidine πριν από HSCT σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο, προχωρημένο MDS ή JMML. Ο κύριος στόχος της κλινικής μελέτης ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης της azacitidine στο ποσοστό ανταπόκρισης στον Κύκλο 3, την Ημέρα 28.

Οι ασθενείς (MDS, n = 10, JMML, n = 18, 3 μήνες έως 15 έτη, 71% άνδρες) έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο azacitidine 75 mg/m², ημερησίως στις Ημέρες 1 έως 7 σε κύκλο 28 ημερών για ελάχιστο διάστημα 3 κύκλων και μέγιστο διάστημα 6 κύκλων.

Η ένταξη στο σκέλος MDS της μελέτης σταμάτησε μετά από 10 ασθενείς με MDS λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας: δεν κατεγράφη επιβεβαιωμένη ανταπόκριση σε κανέναν από τους 10 αυτούς ασθενείς.

Στο σκέλος JMML της μελέτης, εντάχθηκαν 18 ασθενείς [13 ασθενείς με σωματικές μεταλλάξεις PTPN11, 3 με σωματικές μεταλλάξεις NRAS, 1 με σωματική μετάλλαξη KRAS και 1 με κλινική διάγνωση νευροινωμάτωσης τύπου 1 (NF-1)]. Δεκαέξι ασθενείς ολοκλήρωσαν 3 κύκλους θεραπείας και 5 από αυτούς ολοκλήρωσαν 6 κύκλους. Συνολικά 11 ασθενείς με JMML είχαν κλινική ανταπόκριση στον Κύκλο 3, την Ημέρα 28, εκ των οποίων 11 ατόμων, 9 (50%) άτομα είχαν επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση (3 άτομα με cCR και 6 άτομα με cPR). Από την κοόρτη των ασθενών με JMML που έλαβαν θεραπεία με azacitidine, 7 (43,8%) ασθενείς είχαν διατηρημένη ανταπόκριση αιμοπεταλίων (αριθμούς ≥ 100 × 109/L) και 7 (43,8%) ασθενείς έχρηζαν μεταγγίσεων σε HSCT. 17 εκ 18 ασθενείς προχώρησαν σε HSCT.

Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης (μικρός αριθμός ασθενών και διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες), δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα από αυτήν την κλινική μελέτη σχετικά με το εάν η azacitidine πριν από HSCT βελτιώνει την έκβαση της επιβίωσης στους ασθενείς με JMML.

Η μελέτη AZA-AML-004 ήταν μία πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 2 για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοδυναμικής και της αποτελεσματικότητας της azacitidine σε σύγκριση με απουσία θεραπείας κατά του καρκίνου σε παιδιά και νέους ενήλικες με AML σε μοριακή υποτροπή μετά από CR1.

Επτά ασθενείς (διάμεση ηλικία 6,7 έτη [εύρος 2 έως 12 έτη]˙ 71,4% άνδρες) έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια azacitidine 100 mg/m2, ημερησίως στις Ημέρες 1 έως 7 σε κάθε κύκλο 28 ημερών για μέγιστο διάστημα 3 κύκλων.

Σε πέντε ασθενείς πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) την Ημέρα 84, με 4 ασθενείς να επιτυγχάνουν είτε μοριακή σταθεροποίηση (n = 3) είτε μοριακή βελτίωση (n = 1) και 1 ασθενή να εμφανίζει κλινική υποτροπή. Έξι από τους 7 ασθενείς ( 90% [95% CI = 0,4, 1,0]) που έλαβαν θεραπεία με azacitidine υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT).

Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, η αποτελεσματικότητα της azacitidine στην παιδιατρική AML δεν μπορεί να τεκμηριωθεί. Βλέπε παράγραφο 4.8 για πληροφορίες ασφάλειας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg/m2, η azacitidine απορροφήθηκε ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 750 ± 403 ng/ml, οι οποίες παρουσιάστηκαν 0,5 h μετά τη χορήγηση της δόσης (το πρώτο σημείο δειγματοληψίας). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της azacitidine μετά από υποδόρια σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση (εφάπαξ δόσεις των 75 mg/m2) ήταν περίπου 89 % με βάση την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC).

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της υποδόριας χορήγησης της azacitidine ήταν περίπου ανάλογες εντός του εύρους δόσεων των 25 έως 100 mg/m2.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 76 ± 26 l και η συστηματική κάθαρση ήταν 147 ± 47 l/h.

Βιομετασχηματισμός Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της azacitidine δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs), UDP-τρανσφεράσες του γλυκουρονικού οξέος (UGTs), σουλφοτρανσφεράσες (SULTs) και τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTs).

Η azacitidine υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση, η οποία μεσολαβείται από την απαμινάση της κυτιδίνης. Σε κλάσματα S9 ανθρώπινου ήπατος, η δημιουργία μεταβολιτών ήταν ανεξάρτητη από το NADPH, το οποίο υποδεικνύει ότι ο μεταβολισμός της azacitidine δεν μεσολαβήθηκε από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450. Μια μελέτη in vitro της azacitidine με καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υποδεικνύει ότι σε συγκεντρώσεις από 1,0 μM έως 100 μM (δηλ. μέχρι περίπου 30 φορές υψηλότερες από τις κλινικά επιτεύξιμες συγκεντρώσεις), η azacitadine δεν επάγει τα CYP 1A2, 2C19 ή 3A4 ή 3Α5. Σε μελέτες για την αξιολόγηση της αναστολής μιας σειράς ισοενζύμων του P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4) η azacitidine σε συγκέντρωση έως και 100 μΜ δεν προκάλεσε αναστολή. Συνεπώς, επαγωγή ή αναστολή των ενζύμων CYP από την azacitidine σε κλινικά επιτεύξιμες συγκεντρώσεις πλάσματος είναι απίθανη.

Αποβολή Η azacitidine απομακρύνεται γρήγορα από το πλάσμα με μέση ημίσεια ζωή απομάκρυνσης (t½) 41 ± 8 λεπτά μετά από υποδόρια χορήγηση. Δεν παρατηρείται συσσώρευση μετά από υποδόρια χορήγηση 75 mg/m2 azacitidine εφάπαξ ημερησίως για 7 ημέρες. Η απέκκριση μέσω των ούρων είναι η κύρια οδός απομάκρυνσης της azacitidine και/ή των μεταβολιτών της. Μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση 14C-azacitidine, 85 και 50 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα αντίστοιχα, ενώ < 1 % ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Ειδικές ομάδες Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2), του φύλου, της ηλικίας ή της φυλής στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της azacitidine δεν έχουν επίσημα μελετηθεί.

Στη μελέτη AZA-JMML-001, η φαρμακοκινητική ανάλυση προσδιορίστηκε από 10 παιδιατρικούς ασθενείς με MDS και 18 παιδιατρικούς ασθενείς με JMML στην Ημέρα 7 του Κύκλου 1 (βλ.

παράγραφο 5.1). Η διάμεση ηλικία (εύρος) των ασθενών με MDS ήταν τα 13,3 (1,9-15) έτη και τα 2,1 (0,2-6,9) έτη για τους ασθενείς με JMML.

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 75 mg/m2, η azacitidine πέτυχε γρήγορα C σε διάστημα max 0,083 ωρών σε αμφότερους τους πληθυσμούς MDS και JMML. Ο γεωμετρικός μέσος C ήταν max 1.797,5 και 1.066,3 ng/mL, και ο γεωμετρικός μέσος AUC ήταν 606,9 και 240,2 ng∙h/mL, για τους 0-∞ ασθενείς με MDS και JMML, αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής στα άτομα με MDS και JMML ήταν 103,9 και 61,1 L, αντίστοιχα. Φάνηκε ότι η συνολική έκθεση της azacitidine στο πλάσμα ήταν υψηλότερη στα άτομα με MDS. Ωστόσο, σημειώθηκε μέτρια έως υψηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών όσον αφορά την AUC και τη C .

max Ο γεωμετρικός μέσος t ήταν 0,4 και 0,3 ώρες, και οι γεωμετρικές μέσες καθάρσεις ήταν 166,4 και ½ 148,3 L/ώρα για τα MDS και JMML, αντίστοιχα.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τη Μελέτη AZA-JMML-001 ομαδοποιήθηκαν και συγκρίθηκαν με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από 6 ενήλικα άτομα με MDS στα οποία χορηγήθηκαν 75 mg/m2 azacitidine ενδοφλεβίως, στη Μελέτη AZA-2002-BA-002. Οι μέσες τιμές των C και AUC του max 0-t azacitidine ήταν παρόμοιες ανάμεσα στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (2.750 ng/mL έναντι 2.841 ng/mL και 1.025 ng∙h/mL έναντι 882,1 ng∙h/mL, αντίστοιχα).

Στη μελέτη AZA-AML-004, η φαρμακοκινητική ανάλυση προσδιορίστηκε από 6 από τους 7 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία μετρήσιμη φαρμακοκινητική συγκέντρωση μετά τη

δόση (βλ. παράγραφο 5.1). Η διάμεση ηλικία (εύρος) των ασθενών με AML ήταν 6,7 (2-12) έτη.

Μετά από χορήγηση πολλών δόσεων 100 mg/m2, ο γεωμετρικός μέσος C και ο γεωμετρικός μέσος max AUC την Ημέρα 7 του Κύκλου 1 ήταν 1.557 ng/mL και 899,6 ng∙h/mL, αντίστοιχα, ενώ 0-tau σημειώθηκε υψηλή διακύμανση μεταξύ των ατόμων (ο CV% ήταν 201,6% και 87,8%, αντίστοιχα). Η azacitidine πέτυχε γρήγορα C , με διάμεσο χρόνο 0,090 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και max μειώθηκε με γεωμετρικό μέσο t 0,380 ωρών. Η γεωμετρική μέση κάθαρση και ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής ήταν 127,2 L/h και 70,2 L, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική έκθεση (στην azacitidine) που παρατηρήθηκε σε παιδιά με AML σε μοριακή υποτροπή μετά από CR1 ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση από ομαδοποιημένα δεδομένα 10 παιδιών με MDS και 18 παιδιών με JMML, καθώς και με την έκθεση στην azacitidine σε ενήλικες με MDS.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική έκθεση της azacitidine μετά από εφάπαξ και πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις. Μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg/m2, οι μέσες τιμές έκθεσης (AUC και Cmax) από άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 11-21 %, 15-27 % και 41-66 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, η έκθεση ήταν εντός του ίδιου γενικού εύρους των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η azacitidine μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης, εφόσον αυτοί οι ασθενείς παρακολουθούνται για τοξικότητα δεδομένου ότι η azacitidine και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών.

Φαρμακογονιδιακή Η δράση γνωστών πολυμορφισμών της απαμινάσης της κυτιδίνης στο μεταβολισμό της azacitidine δεν έχει επισήμως διερευνηθεί.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η azacitidine επάγει τόσο γονιδιακές μεταλλάξεις όσο και χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κυτταρικά συστήματα βακτηρίων και θηλαστικών in vitro. Η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση της azacitidine αξιολογήθηκε σε ποντικούς και αρουραίους. Η azacitidine προκάλεσε όγκους του αιμοποιητικού συστήματος σε θηλυκούς ποντικούς, όταν χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά 3 φορές την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα όγκων στο λεμφοδικτυωτό σύστημα, τον πνεύμονα, τον μαζικό αδένα και το δέρμα σε ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε azacitidine ενδοπεριτοναϊκά για 50 εβδομάδες. Μια μελέτη ογκογόνου δράσης σε αρουραίους αποκάλυψε αυξημένη συχνότητα όγκων των όρχεων.

Μελέτες πρώιμης εμβρυοτοξικότητας σε ποντικούς αποκάλυψε συχνότητα 44 % ενδομήτριου εμβρυϊκού θανάτου (αυξημένη απορρόφηση) μετά από εφάπαξ ενδοπεριτοναϊκή ένεση azacitidine κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Ανιχνεύθηκαν αναπτυξιακές ανωμαλίες στον εγκέφαλο σε ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε azacitidine κατά ή πριν τη σύγκλειση της σκληράς υπερώας.

Στους αρουραίους, η azacitidine δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες αντιδράσεις όταν χορηγήθηκε προ της εμφύτευσης, αλλά ήταν σαφώς εμβρυοτοξική όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης.

Οι εμβρυϊκές ανωμαλίες κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης στους αρουραίους συμπεριλάμβαναν:

ανωμαλίες του ΚΝΣ (εξεγκεφαλία/εγκεφαλοκήλη), ανωμαλίες των άκρων (μικρομελία, στρεβλοποδία, συνδακτυλία, ολιγοδακτυλία) και άλλες (μικροφθαλμία, μικρογναθία, γαστροσχιστία, οίδημα και ανωμαλίες των πλευρών).

Η χορήγηση της azacitidine σε αρσενικούς ποντικούς πριν από το ζευγάρωμα με θηλυκούς ποντικούς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί η ουσία είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη γονιμότητα και απώλεια απογόνων κατά τη διάρκεια της επακόλουθης εμβρυϊκής και μεταγεννητικής ανάπτυξης. Η χορήγηση σε αρσενικούς αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο βάρος των όρχεων και επιδιδυμίδων, μειωμένους αριθμούς σπερματοζωαρίων, μειωμένα ποσοστά κύησης, αύξηση μη φυσιολογικών εμβρύων και αυξημένη απώλεια εμβρύων στα θηλυκά με τα οποία ζευγάρωσαν (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Μετά την ανασύσταση:

Όταν η ανασύσταση του Azacitidine/Sandoz γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα το οποίο δεν είναι υπό ψύξη, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος έχει αποδειχθεί στους 25°C για 60 λεπτά και στους 2°C-8°C για 24 ώρες, φυλασσόμενο τόσο στο φιαλίδιο όσο και στη σύριγγα.

Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να παραταθεί με ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2°C-8°C). Όταν η ανασύσταση του Azacitidine/Sandoz γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2°C-8°C), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος έχει αποδειχθεί στους 2°C-8°C για 36 ώρες, φυλασσόμενο στο φιαλίδιο, και στους 2°C-8°C για 30 ώρες εάν φυλάσσεται στη σύριγγα.

Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταμένο προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν υπευθυνότητα του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C-8°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Κλειστά φιαλίδια Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Ανασυσταθέν εναιώρημα Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τύπου Ι, διαυγές, διαφανές, γυάλινο φιαλίδιο, που κλείνει με ένα ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και μια επισφράγιση αλουμινίου με πλαστικό flip-off πώμα, που περιέχει 100 mg azacitidine. Το φιαλίδιο συσκευάζεται μέσα σε κουτί.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συστάσεις για ασφαλή χειρισμό Το Azacitidine/Sandoz είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως με άλλες πιθανώς τοξικές ουσίες, απαιτείται προσοχή κατά τον χειρισμό και την παρασκευή των εναιωρημάτων azacitidine. Θα πρέπει να εφαρμόζονται οι διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισμό και απόρριψη των αντικαρκινικών

φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περίπτωση που η ανασυσταμένη azacitidine έλθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν έλθει σε επαφή με βλεννογόνιους υμένες, ξεπλύνετε σχολαστικά με άφθονο νερό.

Διαδικασία ανασύστασης Η ανασύσταση του Azacitidine/Sandoz θα πρέπει να γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα. Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να παραταθεί κάνοντας ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2°C-8°C). Λεπτομέρειες για τη φύλαξη του ανασυσταμένου προϊόντος παρέχονται στην παράγραφο 6.3.

1. Θα πρέπει να συγκεντρωθούν τα ακόλουθα είδη:

Φιαλίδιο(α) azacitidine, φιαλίδιο(α) με ύδωρ για ενέσιμα, μη αποστειρωμένα χειρουργικά γάντια, βαμβάκι με οινόπνευμα, σύριγγα(ες) ένεσης των 5 ml με βελόνα(ες).

2. 4 ml ύδατος για ενέσιμα θα πρέπει να αναρροφηθούν στη σύριγγα, διασφαλίζοντας ότι έχει αφαιρεθεί όλος ο αέρας που τυχόν έχει παγιδευτεί στη σύριγγα.

3. Η βελόνα της σύριγγας που περιέχει 4 ml ύδατος για ενέσιμα θα πρέπει να εισαχθεί διαμέσου του ελαστικού πώματος του φιαλιδίου azacitidine και να ακολουθήσει ένεση του ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο.

4. Μετά την αφαίρεση της σύριγγας και της βελόνας, το φιαλίδιο θα πρέπει να ανακινηθεί έντονα μέχρι να επιτευχθεί ένα ομοιόμορφο νεφελώδες εναιώρημα. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml εναιωρήματος θα περιέχει 25 mg azacitidine (100 mg/4 ml). Το ανασυσταμένο προϊόν είναι ένα ομοιογενές, νεφελώδες εναιώρημα, ελεύθερο συσσωματωμάτων. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί εάν περιέχει μεγάλα σωματίδια ή συσσωματώματα. Μη διηθήσετε το εναιώρημα μετά την ανασύστασή του καθότι αυτό θα μπορούσε να απομακρύνει τη δραστική ουσία. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ορισμένοι προσαρμογείς, spikes και κλειστά συστήματα περιέχουν φίλτρα, επομένως τέτοια συστήματα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την ανασύσταση.

5. Το ελαστικό πώμα θα πρέπει να καθαριστεί και να εισαχθεί εντός του φιαλιδίου μια καινούρια σύριγγα με βελόνα. Το φιαλίδιο θα πρέπει να αναποδογυριστεί, διασφαλίζοντας ότι το άκρο της βελόνας βρίσκεται κάτω από την επιφάνεια του υγρού. Το έμβολο θα πρέπει τότε να τραβηχτεί προς τα πίσω για να αναρροφηθεί η ποσότητα φαρμακευτικού προϊόντος που απαιτείται για την κατάλληλη δόση, διασφαλίζοντας ότι έχει αφαιρεθεί όλος ο αέρας που τυχόν έχει παγιδευτεί στη σύριγγα. Η σύριγγα με τη βελόνα θα πρέπει τότε να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο και η βελόνα να πεταχτεί.

6. Μια καινούρια υποδόρια βελόνα (συνιστώμενο διαμέτρημα 25) θα πρέπει τότε να στερεωθεί καλά στη σύριγγα. Εναιώρημα δεν θα πρέπει να περάσει από τη βελόνα πριν από την ένεση, για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης τοπικών αντιδράσεων στη θέση της ένεσης.

7. Όταν χρειάζονται περισσότερα από 1 φιαλίδια, όλα τα παραπάνω βήματα για την παρασκευή του εναιωρήματος θα πρέπει να επαναληφθούν. Για δόσεις για τις οποίες απαιτούνται περισσότερα από 1 φιαλίδια, η δόση θα πρέπει να μοιραστεί εξίσου π.χ. δόση 150 mg = 6 ml, 2 σύριγγες με 3 ml σε κάθε σύριγγα. Λόγω κατακράτησης στο φιαλίδιο και στη βελόνα, ενδέχεται να μην είναι εφικτή η αναρρόφηση ολόκληρης της ποσότητας του εναιωρήματος από το φιαλίδιο.

8. Το περιεχόμενο της σύριγγας χορήγησης της δόσης πρέπει να επανεναιωρηθεί αμέσως πριν τη χορήγηση. Η σύριγγα που περιέχει το ανασυσταμένο εναιώρημα θα πρέπει να αφήνεται έως και 30 λεπτά πριν τη χορήγηση για να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου περίπου 20°-25°C. Εάν ο χρόνος που παρέλθει είναι μεγαλύτερος από 30 λεπτά, το εναιώρημα πρέπει να απορριφθεί κατάλληλα και να παρασκευαστεί νέα δόση. Για την επανεναιώρηση, κυλήστε έντονα τη σύριγγα ανάμεσα στις παλάμες σας μέχρι να επιτύχετε ένα ομοιόμορφο, νεφελώδες εναιώρημα. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί εάν περιέχει μεγάλα σωματίδια ή συσσωματώματα.

Φύλαξη του ανασυσταμένου προϊόντος Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Υπολογισμός μεμονωμένης δόσης Η συνολική δόση σύμφωνα με τη σωματική επιφάνεια (BSA) μπορεί να υπολογιστεί ως εξής:

Συνολική δόση (mg) = Δόση (mg/m2) x BSA (m2)

Ο ακόλουθος πίνακας παρέχεται μόνο ως παράδειγμα του πώς υπολογίζονται μεμονωμένες δόσεις azacitidine, οι οποίες βασίζονται σε μία μέση τιμή BSA 1,8 m2.

Τρόπος χορήγησης Το ανασυσταμένο Azacitidine/Sandoz θα πρέπει να ενίεται υποδόρια (εισαγάγετε τη βελόνα υπό γωνία 45- 90o) χρησιμοποιώντας βελόνα διαμετρήματος 25 στο άνω μέρος του βραχίονα, το μηρό ή την κοιλιακή χώρα.

Δόσεις μεγαλύτερες από 4 ml θα πρέπει να ενίονται σε δύο ξεχωριστά σημεία.

Οι θέσεις της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται. Οι νέες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2,5 cm από το προηγούμενο σημείο και ποτέ σε περιοχές όπου το σημείο παρουσιάζει ευαισθησία, μώλωπες, ερυθρότητα ή σκλήρυνση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova Ulica 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

88798 / 07-09-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 07 Σεπτεμβρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

01/2024