1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
AZATHIOPRINE/FARMASYN, Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, 50mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50mg αζαθειοπρίνης.
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 50 mg διχοτομούμενο:
Ανοιχτό κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει χαραγμένο «AΖ50» στη μια πλευρά και με ένα βαθύ σημάδι διχοτόμησης στην άλλη πλευρά. Το δισκίο μπορεί να διαχωρισθεί σε δύο ίσες δόσεις.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές Ενδείξεις
Τα δισκία AZATHIOPRINE/FARMASYN χρησιμοποιούνται ως ανοσοκατασταλτικός αντιμεταβολίτης είτε σε μονοθεραπεία είτε, συχνότερα, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (συνήθως κορτικοστεροειδή) και διαδικασίες που επηρεάζουν την ανοσολογική απόκριση. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να εμφανιστεί μετά από εβδομάδες ή μήνες και μπορεί να έχει ως συνέπεια τη μείωση της δοσολογίας κορτικοστεροειδών, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την τοξικότητα που συνδέεται με την υψηλή δοσολογία και την παρατεταμένη χρήση τους Το AZATHIOPRINE/FARMASYN, σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή/και άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες και διαδικασίες, ενδείκνυται για την ενίσχυση της επιβίωσης των μεταμοσχευμένων οργάνων, όπως των νεφρικών μοσχευμάτων, των καρδιακών μοσχευμάτων και των ηπατικών μοσχευμάτων και επιπλέον για τη μείωση της ανάγκης χορήγησης κορτικοστεροειδών στους δέκτες νεφρικών μοσχευμάτων.
Το AZATHIOPRINE/FARMASYN, είτε σε μονοθεραπεία είτε συχνότερα σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και/ή άλλα φάρμακα και διαδικασίες, έχει χρησιμοποιηθεί με κλινικό όφελος (που μπορεί να περιλαμβάνει μείωση της δοσολογίας ή διακοπή των κορτικοστεροειδών) σε ένα ποσοστό των ασθενών που πάσχουν από τα εξής:
Σοβαρή ρευματοειδής αρθρίτιδα Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο Δερματομυοσίτιδα και πολυμυοσίτιδα Αυτοάνοση χρόνια ενεργή ηπατίτιδα Κοινή πέμφιγα
Οζώδη πολυαρτηρίτιδα Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Χρόνια εμμένουσα θρομβοκυτταροπενική πορφύρα
4.2 Τρόπος Χορήγησης
Τρόπος χορήγησης: Από του στόματος χρήση Δοσολογία Μεταμόσχευση ‐ Ενήλικες και παιδιά Ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική θεραπευτική αγωγή που υιοθετείται, την πρώτη ημέρα της θεραπείας μπορεί να χορηγηθεί μια δόση μέχρι 5mg/kg βάρους σώματος/ημέρα, είτε από το στόμα είτε ενδοφλεβίως.
Η δόση συντήρησης πρέπει να κυμανθεί από 1 έως 4mg/kg βάρους σώματος/ημέρα και πρέπει να ρυθμιστεί σύμφωνα με τις κλινικές απαιτήσεις και την αιματολογική ανοχή.
Τα στοιχεία δείχνουν ότι η θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN, πρέπει να διατηρηθεί επ’ αόριστο, ακόμα κι αν είναι απαραίτητες μόνο χαμηλές δόσεις, λόγω του κινδύνου απόρριψης του μοσχεύματος.
Δοσολογία σε άλλες καταστάσεις ‐ Ενήλικες και παιδιά Γενικά, η δόση έναρξης είναι από 1 έως 3mg/kg βάρους σώματος/ημέρα, και πρέπει να ρυθμιστεί μέσα σε αυτά τα όρια, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (η οποία μπορεί να μην είναι εμφανής για εβδομάδες ή μήνες) και την αιματολογική ανοχή.
Όταν η θεραπευτική ανταπόκριση είναι εμφανής, πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης συντήρησης στο χαμηλότερο συμβατό επίπεδο για τη συντήρηση αυτής της ανταπόκρισης. Εάν δεν υπάρξει καμία βελτίωση στην κατάσταση του ασθενή μέσα σε 3 μήνες, η διακοπή του AZATHIOPRINE/FARMASYN θα πρέπει να εξεταστεί.
Η δόση συντήρησης που απαιτείται μπορεί να κυμανθεί από λιγότερο από 1mg/kg βάρους σώματος/ημέρα ως 3mg/kg βάρους σώματος/ημέρα, ανάλογα με την κλινική κατάσταση που αντιμετωπίζεται και την ανταπόκριση του κάθε ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της αιματολογικής ανοχής.
Σε ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική ανεπάρκεια, η δοσολογία πρέπει να οριστεί στο χαμηλότερο όριο της κανονικής δοσολογίας (βλέπε τις ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση για περαιτέρω λεπτομέρειες).
Χρήση στους ηλικιωμένους (βλέπε Νεφρική ή/και ηπατική ανεπάρκεια)
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία χορήγησης του AZATHIOPRINE/FARMASYN στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Αν και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν παρέχουν στοιχεία ότι η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών είναι υψηλότερη από αυτή μεταξύ των άλλων ασθενών που λαμβάνουν το AZATHIOPRINE/FARMASYN, συνιστάται οι δόσεις να είναι στο χαμηλότερο όριο της κανονικής δοσολογίας.
Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στον έλεγχο της αιματολογικής ανταπόκρισης και στη μείωση της δόσης συντήρησης στο ελάχιστο που απαιτείται για την κλινική ανταπόκριση.
Ασθενείς με παραλλαγή NUDT15 Οι ασθενείς με κληρονομική μετάλλαξη του γονιδίου NUDT15 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας με αζαθειοπρίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Στους εν λόγω ασθενείς απαιτείται γενικά μείωση της δόσης, ιδίως για τους ομοζυγώτες της παραλλαγής NUDT15 (βλ.
παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αζαθειοπρίνη μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διενέργειας γονοτυπικού ελέγχου των παραλλαγών NUDT15. Σε κάθε περίπτωση, απαιτείται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των συστατικών του αίματος.
4.3 Αντενδείξεις
Το AZATHIOPRINE/FARMASYN αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν γνωστή υπερευαισθησία στην αζαθειοπρίνη. Υπερευαισθησία στην 6‐μερκαπτοπουρίνη (6‐MP) πρέπει να προειδοποιήσει το συνταγογράφο ιατρό για πιθανή υπερευαισθησία στο AZATHIOPRINE/FARMASYN.
Η θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν πρέπει να ξεκινήσει σε γυναίκες ασθενείς που μπορεί να είναι έγκυες, ή που είναι πιθανό να μείνουν έγκυες χωρίς προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου έναντι του οφέλους (βλέπε τις Ειδικές προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις κατά τη χρήση και την Γονιμότητα, Εγκυμοσύνη και θηλασμός).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Έλεγχος Υπάρχουν πιθανοί κίνδυνοι κατά τη χρήση του AZATHIOPRINE/FARMASYN. Πρέπει να συνταγογραφηθεί μόνο εάν ο ασθενής μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς για τοξικές επιδράσεις καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Προτείνεται κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας να εκτελούνται εβδομαδιαία ή συχνότερα πλήρεις μετρήσεις του αριθμού των αιμοσφαιρίων, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, εάν χρησιμοποιείται υψηλή δοσολογία ή εάν υπάρχει σοβαρή νεφρική ή/και ηπατική διαταραχή. Η συχνότητα μέτρησης του αριθμού των αιμοσφαιρίων μπορεί να μειωθεί αργότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά προτείνεται να επαναλαμβάνονται μηνιαία πλήρεις μετρήσεις του αριθμού των αιμοσφαιρίων, ή τουλάχιστον σε διαστήματα όχι άνω των 3 μηνών.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν το AZATHIOPRINE/FARMASYN πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, απροσδόκητους μώλωπες ή αιμορραγία ή άλλες εκδηλώσεις καταστολής του μυελού των οστών.
Υπάρχουν άτομα με κληρονομική ανεπάρκεια του ενζύμου θειοπουρίνη ‐ μεθυλοτρανσφεράση (TPMT) που μπορεί να είναι κατ' ασυνήθιστο τρόπο ευαίσθητα στην ανοσοκατασταλτική επίδραση της αζαθειοπρίνης και επιρρεπή να αναπτύξουν γρήγορη καταστολή του μυελού των οστών μετά την έναρξη της θεραπείας με AZATHIOPRINE/FARMASYN. Αυτό το πρόβλημα θα μπορούσε να επιδεινωθεί από τη συγχορήγηση με φάρμακα που αναστέλλουν το TPMT, όπως ηολσαλαζίνη, η μεσαλαζίνη ή η σουλφασαλαζίνη . Επίσης έχει αναφερθεί ότι η μειωμένη δραστηριότητα του TPMT αυξάνει τον κίνδυνο των δευτερογενών λευχαιμιών και μυελοδυσπλασίας στα άτομα που λαμβάνουν 6–μερκαπτοπουρίνη (ο ενεργός μεταβολίτης της αζαθειοπρίνης σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ασθενείς με παραλλαγή NUDT15 Οι ασθενείς με κληρονομική μετάλλαξη του γονιδίου NUDT15 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας της αζαθειοπρίνης, όπως πρώιμη λευκοπενία και αλωπεκία, από συμβατικές δόσεις θεραπείας με θειοπουρίνες. Στους εν λόγω ασθενείς απαιτείται γενικά μείωση της δόσης, ιδίως για τους ομοζυγώτες της παραλλαγής NUDT15 (βλ. παράγραφο 4.2). Η συχνότητα της NUDT15 c.415C>T παρουσιάζει εθνική ποικιλότητα περίπου 10% στους ανατολικοασιάτες, 4% στα άτομα ισπανικής καταγωγής, 0,2% στους Ευρωπαίους και 0% στους Αφρικανούς. Σε κάθε περίπτωση, απαιτείται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των συστατικών του αίματος Νεφρική ή/και ηπατική ανεπάρκεια Έχει προταθεί ότι η τοξικότητα του AZATHIOPRINE/FARMASYN μπορεί να ενισχυθεί παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας, αλλά ελεγχόμενες μελέτες δεν έχουν υποστηρίξει αυτήν την πρόταση. Ωστόσο, συνιστάται οι χορηγούμενες δοσολογίες να είναι στο χαμηλότερο όριο του κανονικού εύρους και η αιματολογική ανταπόκριση να πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά. Η δόση θα πρέπει να μειωθεί περαιτέρω εάν εμφανιστεί αιματολογική τοξικότητα.
Είναι απαραίτητη η προσοχή κατά τη διάρκεια της χορήγησης του AZATHIOPRINE/FARMASYN στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να διεξάγονται τακτικά πλήρεις εξετάσεις αίματος και έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας.. Σε αυτούς τους ασθενείς ο μεταβολισμός του AZATHIOPRINE/FARMASYN μπορεί να εξασθενίσει και η δόση του AZATHIOPRINE/FARMASYN πρέπει επομένως να μειωθεί εάν εμφανιστεί ηπατική ή αιματολογική τοξικότητα.
Περιορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι το AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν είναι ευεργετικό στους ασθενείς με ανεπάρκεια υποξανθίνης‐γουανίνης‐ φωσφοριβοζυλοτρανσφεράσης (σύνδρομο Lesch‐Nyhan).
Επομένως, δεδομένου του μη φυσιολογικού μεταβολισμού σε αυτούς τους ασθενείς, δεν είναι συνετό αυτοί οι ασθενείς να λάβουν AZATHIOPRINE/FARMASYN.
Μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση/ικανότητα καρκινογένεσης.
Μεταλλαξιογένεση Χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν παρουσιαστεί σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν AZATHIOPRINE/FARMASYN. Είναι δύσκολο να αξιολογηθεί ο ρόλος του AZATHIOPRINE/FARMASYN στην ανάπτυξη αυτών των ανωμαλιών.
Καρκινογένεση Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, όπως η αζαθειοπρίνη, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα καρκίνων του δέρματος (μελάνωμα και μη μελάνωμα), σαρκωμάτων (Kaposi και μη Kaposi) και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας in situ. Ο αυξημένος κίνδυνος φαίνεται ότι σχετίζεται με το βαθμό και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής. Έχει αναφερθεί ότι η διακοπή της ανοσοκαταστολής μπορεί να οδηγήσει σε μερική υποτροπή του λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου.
Μια θεραπευτική αγωγή που περιέχει πολλαπλά ανοσοκατασταλτικά (συμπεριλαμβανομένων των θειοπουρινών) θα πρέπει επομένως να χρησιμοποιείται με προσοχή καθώς θα μπορούσε να οδηγήσει σε λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα, ορισμένα από τα οποία οδηγούν σε θάνατο. Ένας συνδυασμός πολλαπλών ανοσοκατασταλτικών, που χορηγούνται ταυτόχρονα, αυξάνει τον κίνδυνο λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων που σχετίζονται με τον ιό Epstein‐Barr (EBV).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες μπορεί να είναι σε κίνδυνο υπερανοσοκαταστολής, επομένως μία τέτοια θεραπεία πρέπει να διατηρηθεί στο χαμηλότερο αποτελεσματικό επίπεδο.
Η έκθεση στο φως του ήλιου και τη UV ακτινοβολία πρέπει να περιοριστεί και οι ασθενείς πρέπει να φορούν προστατευτικό ιματισμό και να χρησιμοποιούν αντηλιακά με υψηλό δείκτη προστασίας για να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο του καρκίνου και φωτοευαισθησίας του δέρματος (βλέπε επίσης την παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Επιδράσεις στη γονιμότητα Η ανακούφιση από τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια μετά από μεταμόσχευση νεφρού που περιλαμβάνει τη χορήγηση του AZATHIOPRINE/FARMASYN έχει συνοδευθεί από αυξημένη γονιμότητα και στους αρσενικούς και θηλυκούς δέκτες των μοσχευμάτων.
Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων Το σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) είναι μια γνωστή, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που ενδέχεται να αναπτυχθεί σε ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις, ιδίως με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) και ενδέχεται να υπάρχει αυξημένη ευαισθησία για την ανάπτυξη της πάθησης με τη χρήση αζαθειοπρίνης. Εάν εμφανιστεί ή πιθανολογείται MAS, η αξιολόγηση και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατόν και να διακοπεί η θεραπεία με αζαθειοπρίνη. Οι ιατροί θα πρέπει να προσέχουν για συμπτώματα λοίμωξης από ιούς όπως ο EBV και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), καθώς αυτοί οι ιοί αποτελούν γνωστά εναύσματα του MAS.
Μόλυνση από ιούς Varicella‐Zoster (βλέπε επίσης την παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες)
Η μόλυνση με τον ιό Varicella zoster (VZV ανεμοβλογιά και έρπης ζωστήρας) μπορεί να γίνει βαριάς μορφής κατά τη διάρκεια της χορήγησης των ανοσοκατασταλτικών. Πρέπει να ασκηθεί προσοχή ειδικά όσον αφορά στα εξής:
• Πριν αρχίσει η χορήγηση των ανοσοκατασταλτικών, ο θεράπων ιατρός πρέπει να ελέγξει εάν ο ασθενής έχει ιστορικό VZV. Ο ορολογικός έλεγχος μπορεί να είναι χρήσιμος στον προσδιορισμό προηγούμενης έκθεσης. Οι ασθενείς που δεν έχουν ιστορικό έκθεσης πρέπει να αποφύγουν την επαφή με άτομα με ανεμοβλογιά ή έρπη ζωστήρα. Εάν ο ασθενής έχει εκτεθεί σε VZV, πρόσθετη προσοχή πρέπει να ληφθεί για την αποφυγή ασθενών με ανεμοβλογιά ή με έρπη ζωστήρα, και μπορεί να εξεταστεί η παθητική ανοσοποίηση με την ανοσοσφαιρίνη varicella¬zoster (VZIG).
• Εάν ο ασθενής είναι μολυσμένος με VZV, κατάλληλα μέτρα πρέπει να ληφθούν, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν αντιική θεραπεία και υποστηρικτική φροντίδα.
Παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται, όταν η αζαθειοπρίνη συγχορηγείται με παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού, όπως ατρακούριο, ροκουρόνιο, σισατρακούριο ή σουξαμεθόνιο (γνωστό και ως σουκινυλοχολίνη) (βλ. παράγραφο 4.5). Οι αναισθησιολόγοι θα πρέπει να ελέγχουν εάν στους ασθενείς τους χορηγείται αζαθειοπρίνη πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αλλουπουρινόλη/Οξυπουρινόλη/Θειοπουρινόλη και άλλοι αναστολείς της ξανθινοξειδάσης
Με βάση μη κλινικά δεδομένα, άλλοι αναστολείς της ξανθινοξειδάσης, όπως η φεβουξοστάτη, ενδέχεται να παρατείνουν τη δραστηριότητα της αζαθειοπρίνης επιφέροντας πιθανώς αυξημένη καταστολή του μυελού των οστών. Η συγχορήγηση δεν συνιστάται, καθώς τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για τον καθορισμό μιας κατάλληλης μείωσης της δόσης της αζαθειοπρίνης.
Παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού Υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι η αζαθειοπρίνη ανταγωνίζεται τη δράση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών. Τα πειραματικά δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι η αζαθειοπρίνη αναστρέφει τον νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκαλείται από μη αποπολωτικούς παράγοντες και καταδεικνύουν ότι η αζαθειοπρίνη ενισχύει τον νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκαλείται από αποπολωτικούς παράγοντες (βλ.
παράγραφο 4.4)
Βαρφαρίνη Έχει αναφερθεί αναστολή της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης, όταν χορηγείται με την αζαθειοπρίνη.
Κυτοστατικοί / μυελοκατασταλτικοί παράγοντες Όπου είναι δυνατόν, η συγχορήγηση κυτοστατικών φαρμάκων, ή φαρμάκων που μπορεί να έχουν μυελοκατασταλτική επίδραση, όπως η πενικιλλαμίνη, πρέπει να αποφευχθεί. Υπάρχουν αντικρουόμενες κλινικές αναφορές αλληλεπιδράσεων, με αποτέλεσμα σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες, μεταξύ AZATHIOPRINE/FARMASYN και κο‐ τριμοξαζόλης.
Έχει υπάρξει μια περίπτωση έκθεσης που προτείνει ότι αιματολογικές ανωμαλίες μπορεί να αναπτυχθούν λόγω της συγχορήγησης AZATHIOPRINE/FARMASYN και καπτοπρίλης.
Έχει προταθεί ότι η σιμετιδίνη και η ινδομετασίνη μπορεί να έχουν μυελοκατασταλτικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να ενισχυθούν από τη συγχορήγηση με AZATHIOPRINE/FARMASYN.
Άλλες αλληλεπιδράσεις Καθώς υπάρχουν in vitro στοιχεία όπου αμινοσαλικυλικά παράγωγα (π.χ. η ολσαλαζίνη, η μεσαλαζίνη ή η σουλφασαλαζίνη) εμποδίζουν το ένζυμο TPMT, αυτά πρέπει να χορηγηθούν με προσοχή στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).
Η φουροσεμίδη έχει αποδειχθεί να εξασθενεί το μεταβολισμό της αζαθειοπρίνης στον ανθρώπινο ηπατικό ιστό in vitro. Η κλινική σημασία είναι άγνωστη.
Εμβόλια Η ανοσοκατασταλτική δράση του AZATHIOPRINE/FARMASYN θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια άτυπη και δυνητικά επιβλαβή απόκριση στα ζωντανά εμβόλια και έτσι η χορήγηση ζωντανών εμβολίων στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN αντενδείκνυται για θεωρητικούς λόγους.
Μειωμένη απόκριση στα νεκρά εμβόλια είναι πιθανή, και μια τέτοια απόκριση έχει παρατηρηθεί στο εμβόλιο ηπατίτιδας Β μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία με αζαθειοπρίνη και κορτικοστεροειδή.
Μια μικρή κλινική μελέτη έχει δείξει ότι οι τυποποιημένες θεραπευτικές δόσεις του AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν έχουν επιβλαβείς επιπτώσεις στην απόκριση στο πολυδύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, όπως αξιολογείται βάσει της μέσης συγκέντρωσης αντι‐καψιδιακού αντισώματος.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γονιμότητα Μεταλλαξιογένεση Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, που εξαφανίζονται με το χρόνο, έχουν εμφανιστεί στα λεμφοκύτταρα των απογόνων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN. Εκτός από εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις, δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς φυσικές ενδείξεις ανωμαλίας στους απογόνους των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN. Αζαθειοπρίνη και μακρού μήκους υπεριώδες φως έχει φανεί ότι έχει συνεργιστική κλαστογόνο επίδραση σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται αζαθειοπρίνη για ένα εύρος διαταραχών.
Τερατογένεση Μελέτες σε εγκύους αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια όπου χορηγήθηκε αζαθειοπρίνη σε δόσεις από 5 έως 15 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου οργανογένεσης, έχουν παρουσιάσει ποικίλους βαθμούς εμβρυικών ανωμαλιών. Η τερατογένεση ήταν εμφανής στα κουνέλια σε δόση 10 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα.
Τα στοιχεία τερατογένεσης με AZATHIOPRINE/FARMASYN στον άνθρωπο είναι διφορούμενα. Όπως με όλη την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, οι επαρκείς αντισυλληπτικές προφυλάξεις πρέπει να ενθαρρύνονται όταν λαμβάνει κάποιος AZATHIOPRINE/FARMASYN.
Εγκυμοσύνη Το AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν πρέπει να δοθεί στις ασθενείς που είναι έγκυες ή είναι πιθανό να μείνουν έγκυες χωρίς προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου έναντι του οφέλους.
Υπάρχουν αναφορές πρόωρης γέννησης και χαμηλού βάρους γέννησης μετά από μητρική έκθεση σε αζαθειοπρίνη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με κορτικοστεροϊδή. Έχουν υπάρξει επίσης αναφορές αυθόρμητης αποβολής μετά από μητρική ή πατρική έκθεση.
Η αζαθειοπρίνη ή/και οι μεταβολίτες της έχουν βρεθεί σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο εμβρυικό αίμα και στο αμνιακό υγρό μετά από χορήγηση αζαθειοπρίνης στη μητέρα.
Η λευκοπενία ή/και η θρομβοκυτοπενία έχουν αναφερθεί σε ένα ποσοστό των νεογνών των οποίων οι μητέρες έλαβαν αζαθειοπρίνη καθόλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους. Πρόσθετη προσοχή συνίσταται στον αιματολογικό έλεγχο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός Η 6‐μερκαπτοπουρίνη έχει ανιχνευθεί στο πρωτόγαλα και στο μητρικό γάλα γυναικών που λαμβάνουν αγωγή με αζαθειοπρίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν έχει καμιά γνωστή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Για αυτό το προϊόν δεν υπάρχει καμία σύγχρονη κλινική τεκμηρίωση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποστήριξη για τον καθορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ποικίλουν στη συχνότητα εμφάνισης, ανάλογα με την ένδειξη.
Η ακόλουθη σύμβαση έχει χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της συχνότητας:
Πολύ ‐συχνές:≥ 1/10 Συχνές: ≥1/100 και <1/10 Όχι συχνές: ≥1/1.000 και < 1/100 Σπάνιες ≥1/10.000 και < 1/1.000 Πολύ σπάνιες: < 1/10.000.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ασθενείς με μεταμόσχευση που λαμβάνουν AZATHIOPRINE/FARMASYN σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.
Πολύ συχνές:ιογενείς, μυκητιακές και βακτηριακές μολύνσεις.
Όχι συχνές:ιογενείς, μυκητιακές και βακτηριακές μολύνσεις.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν AZATHIOPRINE/FARMASYN μόνο, ή σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ιδιαίτερα κορτικοστεροϊδή, έχουν παρουσιάσει αυξημένη ευαισθησία στις ιογενείς, μυκητιακές και βακτηριακές μολύνσεις, συμπεριλαμβανομένης της βαριάς μορφής ή άτυπης μόλυνσης με ανεμοβλογιά, έρπη ζωστήρα και άλλων μολυσματικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.4).
Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα (συμπεριλαμβανομένων κύστεων και πολυπόδων)
Σπάνια: νεοπλάσματα συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών συνδρόμων, καρκίνων του δέρματος (μελάνωμα και μη μελάνωμα), σαρκωμάτων (Kaposi και μη Kaposi) και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας in situ, οξέων μυελογενών λευχαιμιών και της μυελοδυσπλασίας. (βλ. παράγραφο 4.4).
Ο κίνδυνος να αναπτυχτούν non‐Hodgkin λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ειδικότερα καρκίνοι δέρματος (μελάνωμα και μη‐μελάνωμα), σαρκώματα (Kaposi και μη‐Kaposi) και καρκίνος του τραχήλου της μήτρας in situ, αυξάνεται στους ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, ιδιαίτερα στους παραλήπτες μεταμόσχευσης που λαμβάνουν επιθετική θεραπεία, η οποία θα πρέπει να διατηρηθεί στα χαμηλότερα αποτελεσματικά επίπεδα. Ο αυξανόμενος κίνδυνος εμφάνισης non‐Hodgkin λεμφωμάτων στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έναντι του γενικού πληθυσμού, φαίνεται να σχετίζεται τουλάχιστον εν μέρει με την ίδια την ασθένεια.
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και μυελοδυσπλασίας(μερικές σε συνδυασμό με χρωμοσωμικές ανωμαλίες).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: Καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών, λευκοπενία.
Συχνές: Θρομβοκυτοπενία.
Όχι συχνές: Αναιμία.
Σπάνιες: Ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία, απλαστική αναιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία, ερυθροειδής υποπλασία.
Το AZATHIOPRINE/FARMASYN μπορεί να συσχετισθεί με μια δοσοεξαρτώμενη, γενικά αναστρέψιμη, καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών, που εκφράζεται συχνά ως λευκοπενία, αλλά και μερικές
φορές ως αναιμία και θρομβοκυτοπενία, και σπάνια ως ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία. Αυτά εμφανίζονται ιδιαίτερα στους ασθενείς που προδιατίθενται σε μυελοτοξικότητα, όπως εκείνοι με ανεπάρκεια ΤΡΜΤ και νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και στους ασθενείς που αποτυγχάνουν να μειώσουν τη δόση AZATHIOPRINE/FARMASYN κατά τη διάρκεια λήψης ταυτόχρονης θεραπείας με αλλοπουρινόλη.
Αναστρέψιμες, δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις του μέσου όγκου ερυθρών και της περιεκτικότητας σε αιμογλοβίνη των ερυθροκυττάρων έχουν προκύψει σε συνδυασμό με τη θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN. Μεγαλοβλαστικές αλλαγές του μυελού των οστών έχουν επίσης παρατηρηθεί, αλλά η βαριάς μορφής μεγαλοβλαστική αναιμία και η ερυθροειδής υποπλασία είναι σπάνιες.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πολύ σπάνιες: Αναστρέψιμη πνευμονίτιδα.
Η αναστρέψιμη πνευμονίτιδα έχει περιγραφεί πολύ σπάνια.
Διαταραχές του γαστρεντερικού Όχι συχνές: Παγκρεατίτιδα Σπάνιες: κολίτιδα, εκκολπωματίτιδα και διάτρηση εντέρου έχουν αναφερθεί στον πληθυσμό που υποβλήθηκε σε μεταμόσχευση. Σοβαρή διάρροια έχει αναφερθεί στους ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Μια μειονότητα των ασθενών παρουσιάζει ναυτία κατά την αρχική χορήγηση του AZATHIOPRINE/FARMASYN. Τα συμπτώματα φαίνεται να υποχωρούν με τη χορήγηση των δισκίων μετά από τα γεύματα.
Σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της κολίτιδας, της εκκολπωματίτιδας και της διάτρησης του εντέρου, έχουν περιγραφεί στους λήπτες μεταμόσχευσης που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
Εντούτοις, η αιτιολογία δεν είναι σαφώς καθιερωμένη και μπορεί να εμπλέκονται κορτικοστεροϊδή σε υψηλές δόσεις. Η σοβαρή διάρροια, που επαναλαμβάνεται στην επαναχορήγηση, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που με τους χορηγείται AZATHIOPRINE/FARMASYN για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Η πιθανότητα ότι η επιδείνωση των συμπτωμάτων μπορεί να σχετίζεται με το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία τέτοιων ασθενών.
Ηπατο‐χολικές διαταραχές Ασυνήθιστες: Χολόσταση και εκφυλισμός των δοκιμών λειτουργίας ήπατος.
Σπάνιες: Απειλητική για τη ζωή ηπατική βλάβη.
Η χολόσταση και η επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί περιστασιακά σε συνδυασμό με τη θεραπεία με AZATHIOPRINE/FARMASYN και είναι συνήθως αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.
Αυτό μπορεί να συσχετισθεί με τα συμπτώματα αντίδρασης υπερευαισθησίας (δείτε τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας).
Σπάνια, αλλά απειλητική για τη ζωή ηπατική βλάβη που σχετίζεται με τη χρόνια χορήγηση της αζαθειοπρίνης έχει περιγραφεί κυρίως στους ασθενείς μεταμόσχευσης. Τα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν τη διαστολή των κολποειδών του ήπατος, την ηπατική πελίωση, την φλεβοαποφρακτική νόσο και την οζώδη αναγεννητική υπερπλασία. Σε μερικές περιπτώσεις η διακοπή της θεραπείας με αζαθειοπρίνη έχει οδηγήσει σε προσωρινή ή σε μόνιμη βελτίωση της ιστολογίας και των συμπτωμάτων του ήπατος.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σπάνιες: Αλωπεκία, φωτοευαισθησία.
Η αλωπεκία έχει περιγραφεί σε διάφορες περιπτώσεις ασθενών που λαμβάνουν αζαθειοπρίνη και άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Σε πολλές περιπτώσεις, η αλωπεκία εξαφανίστηκε αυθόρμητα παρά τη συνέχιση της θεραπείας. Η σχέση μεταξύ της αλωπεκίας και της θεραπείας με αζαθειοπρίνη είναι αβέβαιη.
Μη γνωστή συχνότητα: Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση (σύνδρομο Sweet)
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Ασυνήθιστες: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο Stevens‐Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Διάφορα κλινικά σύνδρομα, που εμφανίζονται να είναι ιδιοσυγκρασιακές εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, έχουν περιγραφεί περιστασιακά μετά από χορήγηση AZATHIOPRINE/FARMASYN. Τα κλινικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα περιλαμβάνουν γενική κακουχία, ζάλη, ναυτία, έμετο, διάρροια, πυρετό, ρίγη, εξάνθημα, οζώδες ερύθημα, αγγειίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία, υπόταση, νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και χολόσταση (δείτε τις ηπατοχολικές διαταραχές).
Σε πολλές περιπτώσεις, η επαναχορήγηση έχει επιβεβαιώσει συσχέτιση με το AZATHIOPRINE/FARMASYN.
Άμεση διακοπή της αζαθειοπρίνης και καθορισμός υποστήριξης του κυκλοφορικού, όπου απαιτείται, έχει οδηγήσει στην αποκατάσταση στην πλειοψηφία των περιπτώσεων.
Άλλη χαρακτηρισμένη ελλοχεύουσα παθολογία έχει συμβάλει στους πολύ σπάνιους αναφερόμενους θανάτους.
Μετά από μια αντίδραση υπερευαισθησίας στο AZATHIOPRINE/FARMASYN, η ανάγκη για τη συνεχή χορήγηση του AZATHIOPRINE/FARMASYN πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά σε ατομική βάση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους‐ κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς (Κίτρινη Κάρτα_Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, www.eof.gr ).
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα και σημεία Ανεξήγητη λοίμωξη, έλκος του λαιμού, μώλωπες και αιμορραγία είναι τα κύρια σημάδια της υπερδοσολογίας με AZATHIOPRINE/FARMASYN και προκύπτουν από την καταστολή του μυελού των οστών που μπορεί να είναι μέγιστη μετά από 9 έως 14 ημέρες. Αυτά τα σημάδια είναι πιθανότερο να εμφανιστούν μετά από χρόνια υπερδοσολογία, παρά μετά από μια μεμονωμένη οξεία υπερβολική δόση. Έχει υπάρξει μια περίπτωση ασθενούς που έλαβε μεμονωμένη υπερβολική δόση 7.5 g αζαθειοπρίνης. Τα άμεσα τοξικά αποτελέσματα αυτής της υπερβολικής δόσης ήταν ναυτία, έμετος και διάρροια, που ακολουθήθηκαν από ήπια λευκοπενία και ήπιες ανωμαλίες στη λειτουργία του ήπατος. Η αποκατάσταση ήταν φυσιολογική.
Θεραπεία
Δεν υπάρχει κανένα συγκεκριμένο αντίδοτο. Η γαστρική πλύση έχει χρησιμοποιηθεί. Επακόλουθη παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένου του αιματολογικού ελέγχου, είναι απαραίτητη για την έγκαιρη αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών, που μπορεί να προκύψουν. Η σημασία της αιμοκάθαρσης στους ασθενείς που έχουν πάρει υπερβολική δόση AZATHIOPRINE/FARMASYN δεν είναι γνωστή, αν και η αζαθειοπρίνη είναι μερικώς διαλυτή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι ανοσοκατασταλτικοι παράγοντες/ αζαθειοπρίνη, κωδικός ΑΤC:
L04AX01 Μηχανισμός δράσης Η αζαθειοπρίνη ένα ιμιδαζολικό παράγωγο της 6‐μερκαπτοπυρίνης (6‐ΜΡ). Διασπάται ταχέως in vivo σε 6‐ ΜΡ και ένα μέρος σε μεθυλ‐νιτρoϊμιδαζόλη. Η 6‐ΜΡ διαπερνά εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες και μετατρέπεται ενδοκυτταρικά σε διάφορα θειοανάλογα της πουρίνης, τα οποία περιλαμβάνουν το κύριο δραστικό νουκλεοτίδιο, το θειο‐ινοσινικό οξύ. Ο ρυθμός μετατροπής ποικίλλει από το ένα άτομο στο άλλο.
Τα νουκλεοτίδια δεν διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες και επομένως δεν κυκλοφορούν στα υγρά του σώματος. Ανεξάρτητα από το εάν χορηγείται άμεσα ή προέρχεται in vivo από την αζαθειοπρίνη, η 6‐ΜΡ αποβάλλεται κυρίως ως ανενεργός οξειδωμένος μεταβολίτης, θειουρικό οξύ. Αυτή η οξείδωση προκαλείται από την οξειδάση της ξανθίνης, ένα ένζυμο που αναστέλλεται από την αλλουπουρινόλη. Η δραστηριότητα του μεθυλο‐νιτροϊμιδαζολικού μορίου δεν έχει καθοριστεί σαφώς. Ωστόσο, σε διάφορα συστήματα εμφανίζεται να τροποποιεί τη δραστηριότητα της αζαθειοπρίνης σε σύγκριση με αυτή της 6‐ΜΡ. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων πλάσματος της αζαθειοπρίνης ή της 6‐ΜΡ δεν έχει καμία προγνωστική σημασία όσον αφορά την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα αυτών των ενώσεων.
Ενώ οι ακριβείς τρόποι δράσης παραμένουν να διευκρινιστούν, μερικοί προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν:
1. απελευθέρωση της 6‐ΜΡ που ενεργεί ως πουρινικός αντιμεταβολίτης.
2. πιθανός αποκλεισμός των ομάδων – SH από την αλκυλοποίηση.
3. αναστολή πολλών οδών στη βιοσύνθεση νουκλεϊκών οξέων, αποτρέποντας συνεπώς τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που εμπλέκονται στον καθορισμό και την ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης.
4. βλάβη στο δεσοξυριβονουκλεϊνικό οξύ (DNA) μέσω της ενσωμάτωσης των θειοαναλόγων της πουρίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Λόγω αυτών των μηχανισμών, το θεραπευτικό αποτέλεσμα του AZATHIOPRINE/FARMASYN μπορεί να είναι εμφανές μόνο μετά από αρκετές εβδομάδες ή μήνες θεραπείας. Το AZATHIOPRINE/FARMASYN φαίνεται να απορροφάται καλά από την ανώτερη γαστρεντερική οδό.
Μελέτες σε ποντίκια με [35S]‐azathioprine δεν παρουσίασαν καμία ασυνήθιστα μεγάλη συγκέντρωση σε οποιοδήποτε ιστό, και βρεθήκαν πολύ λίγα [35S]‐ισότοπα στον εγκέφαλο.
Τα επίπεδα πλάσματος της αζαθειοπρίνης και της 6‐ΜΡ δεν συσχετίζονται εμφανώς με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα του AZATHIOPRINE/FARMASYN.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Η αζαθειοπρίνη απορροφάται καλά μετά από του στόματος χορήγηση. Κατόπιν από του στόματος χορήγηση του [35S]‐azathioprine, η μέγιστη ραδιενέργεια στο πλάσμα εμφανίζεται σε 1‐2 ώρες και διασπάται με ένα χρόνο ημιζωής 4‐6 ωρών. Αυτό δεν αποτελεί εκτίμηση της ημιζωής της ίδιας της αζαθειοπρίνης, αλλά απεικονίζει την αποβολή από το πλάσμα της αζαθειοπρίνης και των [35S]‐ μεταβολιτών του φαρμάκου. Ως συνέπεια του γρήγορου και εκτενούς μεταβολισμού της αζαθειοπρίνης, μόνο ένα μέρος της ραδιενέργειας που μετριέται στο πλάσμα αποτελείται από αμετάβλητο φάρμακο. Οι μελέτες στις οποίες οι συγκεντρώσεις πλάσματος της αζαθειοπρίνης και της 6‐ΜΡ έχουν προσδιοριστεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της αζαθειοπρίνης, έχουν υπολογίσει τη μέση ημιζωή της αζαθειοπρίνης στο πλάσμα να κυμαίνεται στα 6‐28 λεπτά και τη μέση ημιζωή της 6‐ΜΡ στο πλάσμα να κυμαίνεται στα 38‐114 λεπτά μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου.
Αποβολή Η αζαθειοπρίνη απεκκρίνεται κυρίως ως 6‐θειουρικό οξύ στα ούρα. Η 1‐μεθυλικό‐4‐νιτρο‐5‐ θειο‐ιμιδαζόλη έχει ανιχνευθεί επίσης στα ούρα ως δευτερεύον απεκκριτικό προϊόν. Αυτό δείχνει ότι, μάλλον αποκλειστικά η αζαθειοπρίνη διασπάται από την πυρηνόφιλη επίθεση στη θέση 5 του νιτροιμιδαζολικού δακτυλίου και παράγει την 6‐ΜΡ και την 1‐μεθυλικό‐4‐νιτρο‐5‐θειο‐ιμιδαζόλη. Ένα μικρό ποσοστό του φαρμάκου μπορεί να διασπαστεί μεταξύ του ατόμου θείου και του πουρινικού δακτυλίου. Μόνο μια μικρή ποσότητα της δόσης της χορηγηθείσας αζαθειοπρίνης εκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Κανένα πρόσθετο στοιχείο κλινικής σχετικότητας για τον θεράποντα ιατρό.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας: Lactose Monohydrate, Microcrystalline Cellulose, Sodium starch glycollate, Pregelatinised Starch, Polysorbate 80, Povidone K30, Magnesium stearate.
Επικάλυψη: Opadry YS‐1R‐7006 (HPMC 2910 / Hypromellose 5 cP, Macrogol / PEG 400, Macrogol / PEG 6000),
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αποθηκεύστε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25° C. Προστατεύετε από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα δισκία συσκευάζονται σε blisters (PVC / PVDC / ΑΙ) με τυπωμένα τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και της παρτίδας.
Συσκευασίες των 20, 25 και 100 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Μην πετάτε φάρμακα στο νερό της αποχέτευσης ή στα σκουπίδια. Ρωτήστε το φαρμακοποιό σας για το πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δε χρησιμοποιείτε πια. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΣΥΝ Α.Ε., Θέση Ρίκια, 19300 Ασπρόπυργος, Αττική Τηλ.: 210‐5777140, Fax: 210‐5788791
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
29043/5‐4‐2016
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
5‐4‐2016