BESPAR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Bespar 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kάθε δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρική βουσπιρόνη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 111,4 mg λακτόζη άνυδρη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίo Το Bespar 10 mg δισκίο είναι λευκό, αμφίκυρτο, ορθογώνιο, διχοτομούμενο δισκίο με χαραγή στη μια πλευρά και χαραγμένο το ‘10’ δεξιά της χαραγής και χωρίς σήμανση στην άλλη πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Bespar ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της διαταραχής του γενικευμένου άγχους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή.

H πρόσληψη τροφής αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της βουσπιρόνης. Εάν η βουσπιρόνη χορηγείται με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, η αρχική δόση πρέπει να μειωθεί και να αυξηθεί μόνο σταδιακά μετά από ιατρική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.5).

Ο χυμός γκρέιπφρουτ αυξάνει τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν βουσπιρόνη πρέπει να αποφεύγουν να καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5).

Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση είναι 5 mg, 2 ή 3 φορές ημερησίως.

Για την επίτευξη μιας άριστης θεραπευτικής ανταπόκρισης, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κάθε 2 ή 3 ημέρες, κατά 5 mg ημερησίως, κατά τις απαιτήσεις.

Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 45 mg. Στους περισσοτέρους ασθενείς, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων, η άριστη θεραπευτική ανταπόκριση επιτυγχάνεται με προσαρμογή της δοσολογίας σε συνολική ημερησία δόση 20-30 mg χορηγούμενη σε 2 έως 3 διαιρεμένες δόσεις.

Ηλικιωμένοι Τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν μεταβολές στο δοσολογικό σχήμα με βάση την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η θεραπευτική χρήση της βουσπιρόνης στα παιδιά δεν έχει εδραιωθεί. Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, στις οποίες 334 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βουσπιρόνη για έως και έξι εβδομάδες, δεν έχουν αποδείξει ότι η βουσπιρόνη στις συνιστώμενες για τους ενήλικες δόσεις αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για γενικευμένη αγχώδη διαταραχή σε ασθενείς κάτω των 18 ετών. Οι συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς, σε σύγκριση με ενήλικες στους οποίους χορηγήθηκαν ισοδύναμες δόσεις (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 20 – 49 ml/min/1,72 m2), παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση των επιπέδων βουσπιρόνης στο αίμα, χωρίς αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής. Σε αυτούς τους ασθενείς, τα δισκία υδροχλωρικής βουσπιρόνης πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και συνιστάται χαμηλή δόση, δύο φορές ημερησίως.

Η απόκριση και τα συμπτώματα των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά, προτού πραγματοποιηθεί μια ενδεχόμενη αύξηση της δόσης. Μία εφάπαξ χορήγηση σε ασθενείς με ανουρία προκαλεί αύξηση των επιπέδων του μεταβολίτη 1-πυριμιδίνη/πιπεραζίνη (1-PP) στο αίμα, για την οποία η αιμοκάθαρση δεν απέδειξε κάποια επίδραση στα επίπεδα της βουσπιρόνης ούτε στα επίπεδα της 1-PP. Τα δισκία υδροχλωρικής βουσπιρόνης δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min/1,72 m2), ιδιαίτερα σε ασθενείς με ανουρία, λόγω του γεγονότος ότι μπορεί να εμφανιστούν αυξημένα και χωρίς θεραπεία τα επίπεδα της βουσπιρόνης και των μεταβολιτών της.

Ηπατική δυσλειτουργία Όπως πιθανά αναμένεται, παράγοντες όπως η βουσπιρόνη που χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία παρουσιάζουν ελαττωμένο «φαινόμενο πρώτης διόδου».

Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, παρατηρούνται υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις της αμετάβλητης βουσπιρόνης, με αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της. Σε αυτούς τους ασθενείς, η βουσπιρόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή και οι μεμονωμένες δόσεις πρέπει να τιτλοποιούνται με προσοχή για να μειωθεί η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα, που μπορεί να προκύψουν εξαιτίας των υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων της βουσπιρόνης. Αυξημένες δόσεις πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά και μόνο μετά από την πάροδο 4 – 5 ημερών εμπειρίας με την προηγούμενη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση Η βουσπιρόνη πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα και σταθερά, με ή χωρίς τροφή.

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τη λήψη κάποιου υγρού και δεν πρέπει να μασώνται.

4.3 Αντενδείξεις

• Η υδροχλωρική βουσπιρόνη αντενδείκνυται σε:ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• ασθενείς με σοβαρή νεφρική (που ορίζεται ως κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min/1,72m2 ή κρεατινίνη πλάσματος πάνω από 200 μmol/l) ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

• ασθενείς με οξεία δηλητηρίαση με οινοπνευματώδη, υπνωτικά, αναλγητικά ή αντιψυχωσικά φάρμακα

• ασθενείς με επιληψία

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χορήγηση βουσπιρόνης σε ασθενή που λαμβάνει αναστολέα της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ)

μπορεί να αποτελέσει κίνδυνο. Υπάρχουν αναφορές εμφάνισης αυξημένης αρτηριακής πίεσης όταν η

βουσπιρόνη έχει προστεθεί σε σχήμα που περιλαμβάνει ΜΑΟΙ. Επομένως, συνιστάται να μη χορηγείται η βουσπιρόνη μαζί με ΜΑΟΙ.

Η βουσπιρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με:

• οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας

• μυασθένεια gravis

• εξάρτηση από φάρμακα

• ιστορικό ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας Η χρήση οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται, αν και η βουσπιρόνη δεν έχει αναφερθεί ότι ενισχύει την ψυχοκινητική δυσλειτουργία που προκαλείται από το οινόπνευμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ταυτόχρονης χρήσης οινοπνεύματος και εφάπαξ δόσεων βουσπιρόνης μεγαλύτερων των 20 mg.

Η βουσπιρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία για την κατάθλιψη και μπορεί δυνητικά να καλύψει τα κλινικά σημεία της κατάθλιψης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της βουσπιρόνης δεν έχει προσδιοριστεί σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η βουσπιρόνη δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο 4.2).

Πιθανότητα αντιδράσεων απόσυρσης σε ασθενείς εξαρτημένους από κατασταλτικά/υπνωτικά/αγχολυτικά φάρμακα Καθώς η βουσπιρόνη δεν εμφανίζει διασταυρούμενη ανοχή με τις βενζοδιαζεπίνες και άλλα συνήθη κατασταλτικά/υπνωτικά φάρμακα, δεν θα προλάβει το σύνδρομο απόσυρσης που συχνά παρατηρείται με τη διακοπή της θεραπείας με αυτά τα φάρμακα. Επομένως, πριν την έναρξη της θεραπείας με βουσπιρόνη, συνιστάται η σταδιακή διακοπή αυτών των φαρμάκων, ειδικά σε ασθενείς που χρονίως χρησιμοποιούν κατασταλτικά φάρμακα του ΚΝΣ.

Η βαθμιαία ελάττωση και διακοπή των βενζοδιαζεπινών μπορεί να επικαλύπτεται για μερικές εβδομάδες με θεραπεία με βουσπιρόνη σε ασθενείς που έχουν ανάγκη συνεχούς θεραπείας. Η βουσπιρόνη δεν θα πρέπει βεβαίως να χρησιμοποιείται για αποτοξίνωση ασθενών με εξάρτηση στις βενζοδιαζεπίνες.

Φαρμακευτική κατάχρηση και εξάρτηση Η βουσπιρόνη δεν είναι ελεγχόμενη ουσία.

Η βουσπιρόνη δεν έχει δείξει καμία πιθανότητα φαρμακευτικής κατάχρησης και εξάρτησης βάσει μελετών σε ανθρώπους και ζώα.

Περιπτώσεις αϋπνίας, άγχους, διέγερσης, αποπροσωποποίησης και παραισθησίας παρατηρούνται σε λίγους ασθενείς με τη διακοπή της θεραπείας.

Επειδή όμως είναι δύσκολο να προβλεφθεί ακριβώς από πειραματικά δεδομένα η αντίδραση των ασθενών σε ένα φάρμακο που δρα στο ΚΝΣ και η κατάχρησή του, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης ψυχοφαρμάκων. Επίσης, επειδή είναι δύσκολο να προβλεφθεί από τα δεδομένα η έκταση που μπορεί αυτό το φάρμακο να μη χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με τις οδηγίες και/ή να γίνει κατάχρηση τούτου, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν με προσοχή τυχόν ιστορικό κατάχρησης φαρμακευτικών ουσιών και να παρακολουθούν στενά αυτούς τους ασθενείς, εξετάζοντάς τους για ενδείξεις κακής χρήσης ή κατάχρησης της βουσπιρόνης (π.χ.

ανάπτυξη ανοχής, αύξηση της δοσολογίας, συμπεριφορά ενδεικτική στέρησης του φαρμάκου).

Μακροχρόνια τοξικότητα Επειδή ο μηχανισμός της δράσης δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένος, η μακροχρόνια τοξικότητα στο ΚΝΣ ή σε άλλα συστήματα οργάνων δεν μπορεί να προβλεφθεί.

Οι ελεγχόμενες μελέτες της υδροχλωρικής βουσπιρόνης έχουν χρονικά περιορισθεί στον ένα μήνα.

Εάν η αγωγή συνεχιστεί πέραν αυτού του ορίου, θα πρέπει να γίνεται τακτική επανεκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ανάγκης συνεχίσεως της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι

Τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν τεκμηριώνουν μία αλλαγή της δοσολογίας με βάση την ηλικία ή το φύλο του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2).

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε ≪ελεύθερο νατρίου≫.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χρήση της βουσπιρόνης με άλλα φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Επίδραση άλλων φαρμάκων στη βουσπιρόνη Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με:

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ)

Η συγχορήγηση με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης μπορεί να προκαλέσει αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Συνεπώς, η συγχορήγηση αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης και βουσπιρόνης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ερυθρομυκίνη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης (10 mg ως εφάπαξ δόση) και ερυθρομυκίνης (1,5 g άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές αύξησε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C max αυξήθηκε κατά 5 φορές και η AUC κατά 6 φορές). Αυτές οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις συνοδεύτηκαν από μία αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αποδοθεί στη βουσπιρόνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση.

Αν η βουσπιρόνη και η ερυθρομυκίνη πρόκειται να χορηγηθούν σε συνδυασμό, συνιστάται μια χαμηλότερη δόση βουσπιρόνης (π.χ. 2,5 mg δύο φορές την ημέρα). Περαιτέρω ρυθμίσεις στη δοσολογία και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να στηρίζονται στην κλινική ανταπόκριση.

Ιτρακοναζόλη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης (10 mg ως εφάπαξ δόση) και ιτρακοναζόλης (200 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές αύξησε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C max αυξήθηκε κατά 13 φορές και η AUC κατά 19 φορές). Αυτές οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις συνοδεύτηκαν από μία αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αποδοθεί στη βουσπιρόνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση.

Αν η βουσπιρόνη και η ιτρακοναζόλη πρόκειται να χορηγηθούν σε συνδυασμό, συνιστάται μια χαμηλότερη δόση βουσπιρόνης (π.χ. 2,5 mg άπαξ ημερησίως). Περαιτέρω ρυθμίσεις στη δοσολογία και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να στηρίζονται στην κλινική ανταπόκριση.

Συγχορήγηση με προφυλάξεις κατά τη χρήση:

Διλτιαζέμη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης (10 mg ως εφάπαξ δόση) και διλτιαζέμης (60 mg τρεις φορές ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C max αυξήθηκε κατά 5,3 φορές και η AUC κατά 4 φορές). Είναι πιθανό να παρουσιασθεί ενισχυμένη επίδραση και αυξημένη τοξικότητα της βουσπιρόνης όταν η βουσπιρόνη χορηγείται μαζί με τη διλτιαζέμη. Περαιτέρω ρυθμίσεις στη δοσολογία και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να στηρίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.

Βεραπαμίλη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης (10 mg ως εφάπαξ δόση) και βεραπαμίλης (80 mg τρεις φορές ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C και η max AUC αυξήθηκαν κατά 3,4 φορές). Είναι πιθανό να παρουσιασθεί ενισχυμένη επίδραση και αυξημένη

τοξικότητα της βουσπιρόνης όταν η βουσπιρόνη χορηγείται μαζί με τη βεραπαμίλη. Περαιτέρω ρυθμίσεις στη δοσολογία και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να στηρίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.

Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη επάγει τον μεταβολισμό της βουσπιρόνης μέσω του CYP3A4. Επομένως, η συγχορήγηση βουσπιρόνης (30 mg ως εφάπαξ δόση) και ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές ελάττωσε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C max μειώθηκε κατά 84% και η AUC μειώθηκε κατά 90%) και τη φαρμακοδυναμική δράση της βουσπιρόνης.

Αντικαταθλιπτικά Έχει αναφερθεί εμφάνιση αυξημένης αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που έλαβαν βουσπιρόνη και αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (φαινελζίνη και τρανυλκυπρομίνη). Η βουσπιρόνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με έναν αναστολέα MAO. Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία αλληλεπίδραση με το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό αμιτριπτυλίνη.

Συγχορήγηση που πρέπει να ληφθεί υπόψη:

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI)

Ο συνδυασμός βουσπιρόνης και εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI)

εξετάστηκε σε αρκετές κλινικές δοκιμές, σε περισσότερους από 300.000 ασθενείς. Αν και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές τοξικότητες, υπήρξαν σπάνια περιστατικά επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα SSRI και βουσπιρόνη.

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί συνδυαστική θεραπεία βουσπιρόνης και SSRI από την καθημερινή κλινική πρακτική.

Η βουσπιρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των MAOIs, L-τρυπτοφάνης, τριπτανών, τραμαδόλης, λινεζολίδης, SSRIs, λιθίου και St. John's Wort), καθώς υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης σε ασθενείς υπό ταυτόχρονη θεραπεία με SSRI. Εάν υπάρχει υποψία αυτής της κατάστασης, η θεραπεία με βουσπιρόνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία.

Σύνδεση με πρωτεΐνες Η βουσπιρόνη δεν εκτοπίζει από τις πρωτεΐνες του ορού φάρμακα που συνδέονται ισχυρά με αυτές όπως η φαινυτοΐνη, η προπρανολόλη και η βαρφαρίνη. Ωστόσο, υπάρχουν σπάνιες αναφορές αύξησης του χρόνου προθρομβίνης, όταν προστέθηκε βουσπιρόνη στο σχήμα αγωγής ασθενών που ελάμβαναν βαρφαρίνη. In vitro η βουσπιρόνη μπορεί να απομακρύνει λιγότερο ισχυρά συνδεδεμένα φάρμακα με τις πρωτεΐνες, όπως η διγοξίνη, της οποίας τα επίπεδα στο πλάσμα πρέπει να μετρώνται κατά τη συγχορήγηση με βουσπιρόνη. Η κλινική σημασία αυτής της ιδιότητας είναι άγνωστη.

Θεραπευτικά επίπεδα ακετυλοσαλικυλικού οξέος, δεσιπραμίνης, διαζεπάμης, φλουροζεπάμης, ιβουπροφένης, προπρανολόνης, θειοριδαζίνης και τουλβουταμίδης επιδρούν πολύ περιορισμένα στην έκταση σύνδεσης της βουσπιρόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 Η βουσπιρόνη μεταβολίζεται από το CYP3A4. Μελέτες in vivo έδειξαν αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς όπως η νεφαζοδόνη, η ερυθρομυκίνη, η ιτρακοναζόλη και η βεραπαμίλη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ρύθμιση της δόσης βουσπιρόνης σε περίπτωση συγχορήγησής της με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς της HIV πρωτέασης ή της κετοκοναζόλης. Περαιτέρω ρύθμιση της δόσης πρέπει να βασίζεται στις κλινικές επιδράσεις.

Νεφαζοδόνη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης (2,5 mg ή 5 mg 2 φορές ημερησίως) και νεφαζοδόνης (250 mg δύο φορές ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της βουσπιρόνης στο πλάσμα (αυξήσεις μέχρι 20 φορές της C και 50 φορές της AUC) και στατιστικά max

σημαντικές μειώσεις (κατά περίπου 50%) των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του μεταβολίτη της βουσπιρόνης, 1-πυριμιδινιλοπιπεραζίνη. Με δόση 5 mg βουσπιρόνης δύο φορές ημερησίως παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις στην AUC της νεφαζοδόνης (23%) και των μεταβολιτών της, υδροξυνεφαζοδόνης (ΗΟ-ΝΕF) (17%) και mCPP (9%). Μικρές αυξήσεις στη C παρατηρήθηκαν max για τη νεφαζοδόνη (8%) και για τον μεταβολίτη της ΗΟ-ΝΕF (11%).

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών των ασθενών που λαμβάνουν βουσπιρόνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και νεφαζοδόνη 250 mg δύο φορές ημερησίως ήταν παρόμοιο με εκείνο των ασθενών που ελάμβαναν μεμονωμένα τα δύο αυτά φάρμακα. Ασθενείς που έλαβαν βουσπιρόνη 5 mg δύο φορές ημερησίως και νεφαζοδόνη 250 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αίσθημα λιποθυμίας, εξασθένιση, ζάλη και υπνηλία. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση.

Αν θα πρέπει η βουσπιρόνη και η νεφαζοδόνη να χορηγηθούν σε συνδυασμό, συνιστάται η δόση της βουσπιρόνης να είναι χαμηλότερη (π.χ. 2,5 mg δύο φορές ημερησίως). Περαιτέρω ρυθμίσεις στη δοσολογία και για τα δύο φάρμακα θα πρέπει να στηρίζονται στην κλινική ανταπόκριση.

Χυμός γκρέιπφρουτ Η συγχορήγηση βουσπιρόνης 10 mg και χυμού γκρέιπφρουτ (200 ml διπλά συμπυκνωμένου για 2 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές αύξησε τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα (η C max αυξήθηκε κατά 4,3 φορές και η AUC κατά 9,2 φορές). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βουσπιρόνη θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να καταναλώνουν χυμό γκρέιπφρουτ(βλ. παράγραφο 4.2).

Άλλοι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 Ουσίες που αναστέλλουν το CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη ή η ριτοναβίρη, μπορεί να αναστείλουν τον μεταβολισμό της βουσπιρόνης και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της βουσπιρόνης στο πλάσμα, ενώ ουσίες οι οποίες επάγουν το CYP3A4, όπως η δεξαμεθαζόνη ή μερικά αντιεπιληπτικά (φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη), μπορεί να αυξήσουν το ποσοστό του μεταβολισμού της βουσπιρόνης. Συνεπώς, όταν η βουσπιρόνη χορηγείται μαζί με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, συνιστάται να χορηγείται με προσοχή μία χαμηλή δόση βουσπιρόνης. Όταν η βουσπιρόνη χρησιμοποιείται μαζί με έναν ισχυρό επαγωγό του CYP3A4, π.χ. φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, St. John's Wort, είναι απαραίτητη μία ρύθμιση της δοσολογίας της βουσπιρόνης για να διατηρηθεί η αγχολυτική της δράση.

Φλουβοξαμίνη Σε βραχυχρόνια θεραπεία με φλουβοξαμίνη και βουσπιρόνη παρατηρήθηκε διπλασιασμός των συγκεντρώσεων της βουσπιρόνης στο πλάσμα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με βουσπιρόνη.

Τραζοδόνη Έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση τραζοδόνης και βουσπιρόνης μπορεί να προκαλέσει από 3 μέχρι 6 φορές αυξήσεις της SGPT (ALT) σε μερικούς ασθενείς.

Σιμετιδίνη Η συγχορήγηση βουσπιρόνης και σιμετιδίνης βρέθηκε να αυξάνει τη C κατά 41% και την Τ max max κατά 2 φορές της βουσπιρόνης, αλλά είχε ελάχιστη δράση στην AUC της βουσπιρόνης. Η συγχορήγηση βουσπιρόνης και σιμετιδίνης έδειξε ήπια αύξηση του μεταβολίτη της βουσπιρόνης 1-(2- πυριμιδινυλ)-πιπεραζίνης. Εξαιτίας της υψηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης της βουσπιρόνης (περίπου 95%), συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα φάρμακα με υψηλή πρωτεϊνική σύνδεση.

Η βακλοφένη, η λοφεξιδίνη, η ναβιλόνη, τα αντισταμινικά μπορούν να ενισχύσουν οποιαδήποτε κατασταλτική δράση.

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η βαρφαρίνη, η φαινυτοΐνη ή η προπρανολόλη δεν εκτοπίζονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος από τη βουσπιρόνη.

Επίδραση της βουσπιρόνης σε άλλα φάρμακα Εξαιτίας της υψηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης της βουσπιρόνης (περίπου 95%), συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα φάρμακα με υψηλή πρωτεϊνική σύνδεση.

Διαζεπάμη

Μετά την προσθήκη βουσπιρόνης σε δοσολογικό σχήμα με διαζεπάμη, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση (C , max AUC και C ) της διαζεπάμης, αλλά παρατηρήθηκαν αυξήσεις κατά περίπου 15% για τη min νορδιαζεπάμη και ήσσονος σημασίας κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ζάλη, κεφαλαλγία και ναυτία).

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.

Αλοπεριδόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση βουσπιρόνης και αλοπεριδόλης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αλοπεριδόλης στον ορό. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.

Διγοξίνη Στους ανθρώπους, η βουσπιρόνη συνδέεται κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. In vitro, η βουσπιρόνη δεν εκτοπίζει από τις πρωτεΐνες του ορού τα φάρμακα που συνδέονται ισχυρά με αυτές (π.χ. την βαρφαρίνη). Ωστόσο, in vitro, η βουσπιρόνη μπορεί να εκτοπίσει φάρμακα λιγότερο ισχυρά συνδεδεμένα με πρωτεΐνες, όπως η διγοξίνη. Η κλινική σημασία αυτής της ιδιότητας είναι άγνωστη.

Υπάρχουν αναφορές για αύξηση του χρόνου προθρομβίνης μετά την προσθήκη της βουσπιρόνης σε δοσολογικό σχήμα που περιλαμβάνει βαρφαρίνη.

Αλληλεπιδράσεις στις εργαστηριακές δοκιμασίες Η βουσπιρόνη δεν φαίνεται να επηρεάζει τις συνήθεις εργαστηριακές δοκιμασίες.

Χρήση με οινοπνευματώδη: Η βουσπιρόνη δεν ενισχύει σημαντικά τις κατασταλτικές επιδράσεις των οινοπνευματωδών. Σε συγκριτικές μελέτες με υγιείς εθελοντές, η βουσπιρόνη δεν ενίσχυσε την ψυχοκινητική έκπτωση που προκαλείται από τα οινοπνευματώδη, σε αντίθεση με τη διαζεπάμη ή τη λοραζεπάμη. Βέβαια είναι φρόνιμο να αποφεύγεται η χρήση οινοπνευματωδών όταν λαμβάνεται η βουσπιρόνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βουσπιρόνης στις έγκυες γυναίκες. Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί μόνο μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων του φαρμάκου. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν δείχνουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση βουσπιρόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Η επίδραση της βουσπιρόνης κατά στον τοκετό είναι άγνωστη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βουσπιρόνη ή ο/οι μεταβολίτης/ες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Πρέπει να ληφθεί απόφαση αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με βουσπιρόνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η βουσπιρόνη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εφίσταται η προσοχή στους κινδύνους που συνδέονται με την υπνηλία ή τη ζάλη που προκαλούνται από αυτό το φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Η βουσπιρόνη μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκριση σε τέτοιο βαθμό ώστε να επηρεάζεται η ικανότητα οδήγησης ενός οχήματος ή η ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και σε αλλαγή της δοσολογίας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται συχνότερα

περιλαμβάνουν ζάλη, κεφαλαλγία, τάση λιποθυμίας, ναυτία, νευρικότητα, διέγερση, εφίδρωση και

υπεριδρωσία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν προκύψουν, παρατηρούνται κυρίως στην αρχή της θεραπείας και συνήθως υποχωρούν ή εξαλείφονται με τη συνέχιση της θεραπείας και/ή με τη μείωση της δοσολογίας.

Κλινική εμπειρία Κατά τη σύγκριση ασθενών που ελάμβαναν βουσπιρόνη με ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν με σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα (p < 0,10) στην ομάδα των ασθενών με βουσπιρόνη σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών με εικονικό φάρμακο ήταν ζάλη, κεφαλαλγία, νευρικότητα, τάση λιποθυμίας, ναυτία, διέγερση και εφίδρωση/υπεριδρωσία.

Η λίστα με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται παρακάτω παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος, προτιμώμενους όρους κατά MedDRA και συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες συχνοτήτων: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Η ζάλη συμπεριλαμβάνει και την τάση λιποθυμίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Σε υγιείς εθελοντές, η μέγιστη ανεκτή δόση βουσπιρόνης ήταν 375 mg/ημέρα. Καθώς τα επίπεδα της μέγιστης δόσης προσεγγίζονταν, τα πιο συχνά παρατηρούμενα συμπτώματα ήταν ναυτία, έμετος, κεφαλαλγία, ζάλη, υπνηλία, εμβοές, ανησυχία, μύση και γαστρική δυσφορία. Έχουν αναφερθεί ήπια βραδυκαρδία και υπόταση. Εξωπυραμιδικά συμπτώματα έχουν αναφερθεί μετά από θεραπευτικές δόσεις. Σπάνια μπορεί να εμφανιστούν σπασμοί.

Διαχείριση Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα πρόσληψης πολλαπλών παραγόντων. Το όφελος της γαστρικής πλύσης είναι αβέβαιο.

Εξετάστε τη χρήση ενεργού άνθρακα εάν ο ασθενής εμφανιστεί εντός 1 ώρας από την πρόσληψη ποσότητας μεγαλύτερης από 5 mg/kg, με την προϋπόθεση ότι δεν αισθάνεται υπερβολική υπνηλία.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο. Η υδροχλωρική βουσπιρόνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Το στομάχι θα πρέπει να κενωθεί το συντομότερο δυνατό.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγχολυτικά, παράγωγα αζασπιροδεκανοδιόνης, κωδικός ATC:

N05BE01 Η βουσπιρόνη ανήκει στην ομάδα των φαρμάκων της αζαπιρόνης. Διαθέτει αγχολυτική δράση, αλλά στερείται σε μεγάλο βαθμό κατασταλτικής και μυοχαλαρωτικής επίδρασης, καθώς και αντισπασμωδικής δράσης.

Ο μηχανισμός δράσης της δεν έχει ακόμα εξηγηθεί πλήρως. Δεν δρα στις θέσεις των υποδοχέων της βενζοδιαζεπίνης και δεν έχει κατασταλτικές, αντισπασμωδικές και μυοχαλαρωτικές ιδιότητες.

Ενδείξεις μέχρι σήμερα δείχνουν ότι η δράση της στηρίζεται στις επιδράσεις της στους υποδοχείς της σεροτονίνης (5-HT). Δρα ως αγωνιστής των προ-συναπτικών και ως μερικώς αγωνιστής των μετα- συναπτικών υποδοχέων του υπότυπου 5-HT1A. Θεωρείται ότι αυτό οδηγεί σε μακροχρόνιες μεταβολές στην κεντρική νευροδιαβίβαση της 5-HT, προκαλώντας την αποτελεσματικότητα που παρατηρείται στη θεραπεία του άγχους. Η βουσπιρόνη θεωρείται ότι έχει ανταγωνιστική δράση στους υποδοχείς D σε δόσεις που προορίζονται για τις διαταραχές άγχους, εάν και δεν είναι σαφές εάν αυτό συνδέεται με την αγχολυτική της δράση.

Οι επιδράσεις της βουσπιρόνης στους μηχανισμούς του GABA (γάμμα-άμινο-βουτυρικό οξύ) δεν είναι σαφείς. Δεν αλληλεπιδρά άμεσα ούτε με το σύμπλεγμα βενζοδιαζεπίνης-GABA υποδοχέα ούτε με τους υποδοχείς GABA. Ωστόσο, υπάρχουν έμμεσες ενδείξεις για τη βουσπιρόνη ότι έχει δράση όμοια με ανταγωνιστή GABA.

Η έναρξη της δράσης μπορεί να χρειαστεί 1-3 εβδομάδες και δεν έχει δειχθεί η πλήρης επίδραση πέραν των 4 εβδομάδων.

Από μελέτες σε πειραματόζωα είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με τα συστήματα σεροτονίνης, νοραδρεναλίνης, ακετυλοχολίνης και ντοπαμίνης του εγκεφάλου. Η βουσπιρόνη ενισχύει τη δραστηριότητα συγκεκριμένων νοραδρενεργικών και ντοπαμινεργικών οδών, ενώ η δραστηριότητα της σεροτονίνης και της ακετυλοχολίνης μειώνεται.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις φαρμακοεξάρτησης σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η υδροχλωρική βουσπιρόνη απορροφάται ταχέως από τον γαστρεντερικό σωλήνα και υφίσταται εκτενή προ-συστημικό μεταβολισμό (βιοδιαθεσιμότητα 4%). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται περίπου 60 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση, με εύρος 30-150 λεπτά. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται γραμμικά με τη χορηγούμενη δόση. Η συγχορήγηση με τροφή επιβραδύνει ελαφρώς την απορρόφηση. Αν και αυτό μειώνει τον προ-συστημικό μεταβολισμό, δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Η συστημική βιοδιαθεσιμότητα είναι χαμηλή λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εξισορρόπηση των επιπέδων στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 3-5 ημέρες επαναλαμβανόμενων δόσεων, με περίπου το 95% συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Σε σταθερή κατάσταση, οι ακόλουθες δόσεις βουσπιρόνης σε παιδιά ηλικίας 6-12 ετών οδήγησαν σε αυξήσεις της C (μέγιστη συγκέντρωση) και της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη), σε max σύγκριση με τους ενήλικες, όπως φαίνεται στον πίνακα:

Σε όλο το δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε, η C και η AUC της 1-PP (του ενεργού μεταβολίτη max της βουσπιρόνης, 1-πυριμιδινυλοπιπεραζίνη) σε παιδιά ήταν περίπου η διπλάσια από εκείνη των ενηλίκων.

Βιομετασχηματισμός Η υδροχλωρική βουσπιρόνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ από το κυτόχρωμα Ρ4503Α4 σε δύο κύριους μεταβολίτες: την 1-(2-πυριμιδινυλ)-πιπεραζίνη και την 5-υδροξυβουσπιρόνη. Η 1-(2- πυριμιδινυλ)-πιπεραζίνη είναι φαρμακολογικά ενεργή, με περίπου 20% της δραστικότητας της

βουσπιρόνης, αν και δεν είναι σαφές εάν έχει κάποια επίδραση στη συνολική αγχολυτική δράση της βουσπιρόνης. Η 1-(2-πυριμιδινυλ)-πιπεραζίνη εμφανίζεται τόσο σε ελεύθερη μορφή όσο και συζευγμένη με γλυκουρονίδια.

Αποβολή Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της βουσπιρόνης από το πλάσμα είναι 2 έως 3 ώρες, με εύρος 1,5-7 ωρών με την απομάκρυνση των μεταβολιτών: 1-(2-πυριμιδινυλ)- πιπεραζίνης και 5-υδροξυβουσπιρόνης και τα γλυκουρονίδιά της να χρειάζονται λίγο περισσότερο.

Η απέκκριση της βουσπιρόνης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής ή της νεφρικής λειτουργίας ελαττώνεται. Δεν παρουσιάζονται σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της βουσπιρόνης που να σχετίζονται με την ηλικία ή το φύλο.

Η αποβολή γίνεται κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών στα ούρα και στα κόπρανα και λαμβάνει χώρα, σε μεγάλο βαθμό, στις πρώτες 24 ώρες μετά τη χορήγηση.

Επίδραση της τροφής Η επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της βουσπιρόνης μελετήθηκε σε 8 άτομα. Τα άτομα αυτά έλαβαν 20 mg δόσης με ή χωρίς τροφή. Οι τιμές AUC και C της αμετάβλητης βουσπιρόνης max αυξήθηκαν κατά 84% και 116%, αντιστοίχως. Η ολική ποσότητα της ανοσοδραστικής βουσπιρόνης δεν άλλαξε. Αυτό υποδεικνύει ότι η τροφή μπορεί να μειώνει την έκταση της προ-συστημικής κάθαρσης της βουσπιρόνης.

Δέσμευση με πρωτεΐνες Στον άνθρωπο, η βουσπιρόνη συνδέεται κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Άλλα φάρμακα που συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, π.χ. φαινυτοΐνη, προπρανολόλη και βαρφαρίνη, δεν αντικαθίστανται από τη βουσπιρόνη στη σύνδεσή τους με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro σε κλινικώς ανάλογες συγκεντρώσεις βουσπιρόνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας σε αρκετά είδη πειραματόζωων έχουν δείξει λίγες ενδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών, με τις τοξικές επιδράσεις να εμφανίζονται μόνο σε επίπεδα πολύ μεγαλύτερα από αυτά που συνιστώνται για κλινική χρήση.

Δεν έχουν περιγραφεί ανεπιθύμητες ενέργειες όταν η υδροχλωρική βουσπιρόνη έχει δοκιμαστεί in vitro και in vivo για καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση και τερατογένεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη άνυδρη Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει 20, 30, 60 και 90 δισκία σε κυψέλη (blister)

Κουτί που περιέχει 20 δισκία σε πλαστικό φιαλίδιο Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Oδός Τατοΐου, 18ο Χλμ. Εθνικής οδού Αθηνών-Λαμίας 146 71, Νέα Ερυθραία Τηλ.: 210.8009111-120

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23-07-1987 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ