BIKALEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BIKALEN® 150 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 150 mg βικαλουταμίδης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

Κάθε δισκίο περιέχει 181,32 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκά, σφαιρικά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη στη μία πλευρά την ένδειξη ΒCM 150.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το BIKALEN® 150 mg ενδείκνυται είτε μόνο του είτε συμπληρωματικά σε ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη με υψηλό κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).

To BIKALEN® 150 mg ενδείκνυται επίσης για την αντιμετώπιση ασθενών με τοπικά προχωρημένο μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, στους οποίους ο χειρουργικός ευνουχισμός ή άλλη ιατρική παρέμβαση δεν θεωρούνται κατάλληλοι, ούτε αποδεκτοί χειρισμοί.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες άνδρες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων: Η δοσολογία είναι 1 δισκίο των 150 mg μία φορά την ημέρα με από του στόματος χορήγηση.

Η βικαλουταμίδη 150 mg πρέπει να λαμβάνεται συνεχώς για δύο τουλάχιστον χρόνια, εκτός εάν ο ασθενής παρουσιάσει σημεία εξέλιξης της νόσου.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Αυξημένη συσσώρευση του φαρμάκου μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Η βικαλουταμίδη δεν ενδείκνυται στα παιδιά και στους εφήβους (βλ. παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με τη βοήθεια υγρού.

4.3 Αντενδείξεις

Η βικαλουταμίδη αντενδείκνυται στις γυναίκες και τα παιδιά (βλ. παράγραφο 4.6).

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η συγχορήγηση τερφεναδίνης, αστεμιζόλης ή σιζαπρίδης με βικαλουταμίδη αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται υπό την άμεση επίβλεψη ειδικού.

Η βικαλουταμίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η αποβολή του μπορεί να είναι βραδύτερη σε άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συσσώρευση της βικαλουταμίδης. Συνεπώς, η βικαλουταμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη λόγω της πιθανότητας ηπατικών μεταβολών. Η πλειοψηφία των μεταβολών αναμένεται να εμφανισθούν μέσα στους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας με βικαλουταμίδη.

Σπάνια έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ηπατικές μεταβολές και ηπατική ανεπάρκεια με τη βικαλουταμίδη και έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με βικαλουταμίδη θα πρέπει να διακόπτεται αν οι μεταβολές είναι σοβαρές.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν αντικειμενική πρόοδο της νόσου σε συνδυασμό με υψηλά επίπεδα PSA, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με βικαλουταμίδη.

Η βικαλουταμίδη έχει φανεί να αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 (CYP 3A4), ως εκ τούτου απαιτείται προσοχή όταν η βικαλουταμίδη συγχορηγείται με φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP 3A4, (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις φωτοευαισθησίας σε ασθενείς που έχουν λάβει βικαλουταμίδη 150 mg. Συνιστάται οι ασθενείς να αποφεύγουν την άμεση έκθεση σε υπερβολική ηλιακή ή υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βικαλουταμίδη 150 mg και πιθανόν να συνιστάται η χρήση αντηλιακών. Σε περιπτώσεις όπου η αντίδραση φωτοευαισθησίας είναι πιο επίμονη και/ή σοβαρή, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.

Οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογήσουν την αναλογία οφέλους/κινδύνου, καθώς και την ενδεχόμενη εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη θεραπείας με βικαλουταμίδη, σε ασθενείς με ιστορικό ή με παράγοντες κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT.

Η θεραπεία με αντι-ανδρογόνο μπορεί να προκαλέσει μορφολογικές αλλαγές στα σπερματοζωάρια.

Παρόλο που η επίδραση της βικαλουταμίδης στη μορφολογία των σπερματοζωαρίων δεν έχει αξιολογηθεί και δεν έχουν αναφερθεί τέτοιου είδους αλλαγές σε ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, οι ασθενείς και/ή οι σύντροφοί τους πρέπει να ακολουθήσουν επαρκή αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 130 ημέρες μετά τη θεραπεία με βικαλουταμίδη.

Έχει αναφερθεί ενίσχυση της αντιπηκτικής δράσης της κουμαρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βικαλουταμίδη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του Χρόνου Προθρομβίνης (PT) και του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (INR). Ορισμένες περιπτώσεις έχουν

συσχετιστεί με κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των PT/INR και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης των αντιπηκτικών (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το R-εναντιομερές της βικαλουταμίδης είναι αναστολέας του CYP 3A4, με μικρότερο ανασταλτικό αποτέλεσμα στη δραστικότητα των CYP 2C9, 2C19 και 2D6.

Μολονότι κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούσαν αντιπυρίνη ως δείκτη της δραστικότητας του κυτοχρώματος P450 (CYP), δεν έδειξαν στοιχεία αλληλεπίδρασης της βικαλουταμίδης με άλλο φάρμακο, η μέση έκθεση της μιδαζολάμης (AUC) αυξήθηκε έως και 80% μετά από συγχορήγηση με βικαλουταμίδη για 28 ημέρες. Για φάρμακα με μικρό θεραπευτικό εύρος τέτοια αύξηση μπορεί να συσχετίζεται. Έτσι, η συγχορήγηση με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη και σιζαπρίδη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) και απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση βικαλουταμίδης με ουσίες όπως η κυκλοσπορίνη και οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας για τα φάρμακα αυτά, ειδικότερα αν υπάρχει ένδειξη ενισχυμένων ή ανεπιθύμητων ενεργειών. Για την κυκλοσπορίνη, συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η κλινική κατάσταση, μετά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με βικαλουταμίδη.

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται βικαλουταμίδη με άλλα φάρμακα τα οποία μπορεί να αναστέλλουν οξείδωση του φαρμάκου, π.χ. σιμετιδίνη και κετοκοναζόλη. Στη θεωρία, αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις βικαλουταμίδης στο πλάσμα, που θα μπορούσαν θεωρητικά να οδηγήσουν σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η βικαλουταμίδη μπορεί να εκτοπίσει το κουμαρινικό αντιπηκτικό, βαρφαρίνη, από τις θέσεις σύνδεσής του με τις πρωτεΐνες. Υπήρξαν αναφορές αυξημένης δράσης της βαρφαρίνης και άλλων κουμαρινικών αντιπηκτικών όταν συγχορηγήθηκαν με βικαλουταμίδη. Συνιστάται επομένως, εάν γίνεται έναρξη χορήγησης βικαλουταμίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη κουμαρινικά αντιπηκτικά, να παρακολουθείται στενά ο ο PT/INR (χρόνος προθρομβίνης/Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο) και να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης των αντιπηκτικών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Επειδή η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, θα πρέπει να αξιολογηθεί προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση βικαλουταμίδης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) όπως τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.τ.λ. (βλ. παράγραφο 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η βικαλουταμίδη αντενδείκνυται στις γυναίκες και δεν πρέπει να δίνεται σε εγκύους γυναίκες.

Θηλασμός Η βικαλουταμίδη αντενδείκνυται στις γυναίκες και δεν πρέπει να δίνεται σε θηλάζουσες γυναίκες.

Γονιμότητα Αναστρέψιμες αλλοιώσεις της ανδρικής γονιμότητας έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ.

παράγραφο 5.3). Μια περίοδος υπογονιμότητας ή στειρότητας θα πρέπει να αναμένεται στον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η βικαλουταμίδη είναι μάλλον απίθανο να βλάψει την ικανότητα των ασθενών να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι ενίοτε μπορεί να παρατηρηθεί υπνηλία.

Ασθενείς που εμφανίζουν τέτοιες επιδράσεις πρέπει να προσέχουν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε αυτήν την παράγραφο οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίζονται ως ακολούθως: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνές(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία).

Πίνακας 1: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών Κατηγορία/Οργανικό Συχνότητα Περιστατικό Σύστημα Διαταραχές του αίματος και Συχνές Αναιμία του λεμφικού συστήματος Διαταραχές ανοσοποιητικού Όχι συχνές Υπερευαισθησία, συστήματος Αγγειοοίδημα και Κνίδωση Μεταβολικές και Συχνές Μειωμένη όρεξη διατροφικές διαταραχές Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, Κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού Συχνές Ζάλη, Υπνηλία συστήματος Καρδιακές διαταραχές Μη γνωστές Παράταση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφο 4.4 και 4.5)

Αγγειακές διαταραχές Συχνές Έξαψη Αναπνευστικές, θωρακικές Όχι συχνές Διάμεση πνευμονοπάθεια5 διαταραχές και διαταραχές (έχουν αναφερθεί μεσοθωρακίου θανατηφόρες καταλήξεις)

Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές Κοιλιακό άλγος, Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία, Μετεωρισμός, Ναυτία Ηπατοχολικές διαταραχές Συχνές Ηπατοτοξικότητα, Ικτερος, Υπερτρανσαμιναιμία1, Σπάνιες Ηπατική ανεπάρκεια4 (έχουν αναφερθεί θανατηφόρες καταλήξεις)

Διαταραχές του δέρματος Πολύ συχνές Εξάνθημα και του υποδόριου ιστού Συχνές Αλωπεκία, Υπερτρίχωση/Επανα- τριχοφυία, Ξηροδερμία3, Κνησμός Σπάνιες Αντίδραση φωτοευαισθησίας Διαταραχές νεφρών και Συχνές Αιματουρία ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του Πολύ συχνές Γυναικομαστία & αναπαραγωγικού ευαισθησία των μαστών 2 Συχνές Στυτική δυσλειτουργία συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Πολύ συχνές Εξασθένιση καταστάσεις στη θέση

χορήγησης Συχνές Θωρακικό άλγος, Οίδημα Διερευνήσεις Συχνές Αύξηση σωματικού βάρους 1. Οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας σπάνια είναι σοβαρές και συχνά είναι παροδικές, αποκαθίστανται ή βελτιώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας ή μετά την διακοπή της.

2. Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν βικαλουταμίδη 150 mg σαν μονοθεραπεία εμφάνισαν γυναικομαστία και/ή πόνο στο στήθος. Σε μελέτες αυτά τα συμπτώματα θεωρήθηκαν σοβαρά σε ποσοστό έως 5% των ασθενών. Η γυναικομαστία δεν υποχωρεί αυτόματα μετά τη διακοπή της θεραπείας, ιδίως μετά από παρατεταμένη θεραπεία.

3. Λόγω των συμβάσεων κωδικών που υιοθετήθηκαν στις μελέτες EPC, οι ανεπιθύμητες ενέργειες «ξηρού δέρματος» έχουν κωδικοποιηθεί με όρους COSTART ως «εξάνθημα». Δεν μπορεί να καθορισθεί χωριστή συχνότητα για την δόση των 150 mg βικαλουταμίδης, επομένως θεωρείται η ίδια συχνότητα με την δόση των 50 mg.

4. Αναφέρεται ως ανεπιθύμητη ενέργεια μετά την αξιολόγηση των δεδομένων που προέκυψαν από την κυκλοφορία στην αγορά. Η συχνότητα αναφοράς έχει καθοριστεί από το ρυθμό εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ηπατικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα βικαλουταμίδης 150 mg στις μελέτες EPC.

5. Αναφέρεται ως ανεπιθύμητη ενέργεια μετά την αξιολόγηση των δεδομένων που προέκυψαν από την κυκλοφορία στην αγορά. Η συχνότητα έχει καθοριστεί από το ρυθμό αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών διάμεσης πνευμονίας στην τυχαιοποιημένη περίοδο θεραπείας σε EPC μελέτες με 150 mg.

Αυξημένος PT/INR: Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλληλεπιδράσεων κουμαρινικών αντιπηκτικών με τη βικαλουταμίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. H θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική. Η αιμοδιύλιση ενδέχεται να μην βοηθήσει, καθώς η βικαλουταμίδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και δεν ανευρίσκεται αναλλοίωτo στα ούρα. Συνιστάται γενική υποστηρικτική αγωγή, συμπεριλαμβανομένου συχνού ελέγχου των ζωτικών σημείων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιανδρογόνα, Κωδικός ATC: L02BB03 Μηχανισμός δράσης Η βικαλουταμίδη είναι ένα μη-στερεοειδές αντιανδρογόνο, χωρίς άλλη ενδοκρινική δράση. Συνδέεται με τους ανεπηρέαστους (wild type) ή φυσιολογικούς υποδοχείς των ανδρογόνων χωρίς να ενεργοποιεί την έκφραση γονιδίων και με αυτό τον τρόπο αναστέλλει την διέγερση των ανδρογόνων. Η αναστολή αυτή έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους των προστατικών όγκων. Κλινικά, σε μια υποομάδα ασθενών, η διακοπή της θεραπείας με βικαλουταμίδη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση του «συνδρόμου διακοπής αντιανδρογόνων».

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η βικαλουταμίδη 150 mg μελετήθηκε ως θεραπεία για ασθενείς με εντοπισμένο (T1-T2, N0 ή ΝΧ, M0) ή τοπικά προχωρημένο (Τ3-Τ4, οποιοδήποτε Ν, Μ0. Τ1-Τ2, Ν+, Μ0) μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη σε μια συνδυασμένη ανάλυση τριών ελεγχομένων με εικονικό φάρμακο διπλά τυφλών μελετών σε 8113 ασθενείς, στους οποίους το φάρμακο χορηγήθηκε ως άμεση ορμονική θεραπεία ή συμπληρωματικά σε ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία (κυρίως εξωτερική εκπομπή ακτίνων). Σε διάστημα 9,7 ετών κατά μέσο όρο παρακολούθησης των ασθενών, παρατηρήθηκε αντικειμενική εξέλιξη της νόσου στο 36,6% και 38,17% του συνόλου των ασθενών που έλαβαν βικαλουταμίδη και εικονικό

φάρμακο αντίστοιχα.

Μείωση του κινδύνου αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου παρατηρήθηκε στις περισσότερες ομάδες ασθενών αλλά όμως πιο έκδηλη στους ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου. Ως εκ τούτου, οι ιατροί μπορούν να αποφασίσουν ότι η βέλτιστη ιατρική πρακτική για έναν ασθενή με χαμηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, ιδιαίτερα κατά τη συμπληρωματική θεραπεία μετά από ριζική προστατεκτομή, ενδέχεται να είναι η αναβολή της ορμονικής θεραπείας έως ότου εμφανιστούν σημεία εξέλιξης της νόσου.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση στα 9,7 έτη μέσου χρόνου παρακολούθησης με θνησιμότητα 31,4% (HR=1,01, 95% CI 0,94 έως 1,09). Εντούτοις, παρατηρήθηκαν κάποιες τάσεις κατά τις αναλύσεις των υπό έρευνα υποομάδων.

Στοιχεία για την επιβίωση χωρίς επιδείνωση καθώς και για την συνολική επιβίωση κατά την πάροδο του χρόνου με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο παρουσιάζονται συνοπτικά στους ακόλουθους πίνακες:

Πίνακας 2: Ποσοστό των ασθενών με ε τοπικά προχωρημένη νόσο με επιδείνωση της νόσου κατά την πάροδο του χρόνου ανά υποομάδα θεραπείας

Πίνακας 3: Συνολική επιβίωση σε τοπικά προχωρημένη νόσο ανά υποομάδα θεραπείας

Σε ασθενείς με εντοπισμένη νόσο που λάμβαναν μόνο βικαλουταμίδη, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επιβίωση χωρίς επιδείνωση. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση των ασθενών με εντοπισμένη νόσο που έλαβαν βικαλουταμίδη ως συμπληρωματική θεραπεία, μετά από ακτινοθεραπεία (HR = 0,98, 95% CI 0,80 έως 1,20) ή ριζική προστατεκτομή (HR = 1,03, 95% CI 0,85

έως 1,25). Σε ασθενείς με εντοπισμένη νόσο, που διαφορετικά θα ήταν υπό επαγρύπνηση, υπήρξε επίσης μία τάση προς τη μειωμένη επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (HR=1,15, 95% CI 1,00 έως 1,32). Σε σχέση με αυτό, το προφίλ οφέλους-κινδύνου για τη χρήση της βικαλουταμίδης σε ασθενείς με εντοπισμένη νόσο δεν θεωρείται ευνοϊκό.

Σε ένα άλλο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, η αποτελεσματικότητα της βικαλουταμίδης για την αντιμετώπιση ασθενών με τοπικά προχωρημένο μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, στους οποίους ενδείκνυται άμεσος ευνουχισμός, αποδείχθηκε σε μια συνδυασμένη ανάλυση στοιχείων από 2 μελέτες με 480 ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (Μ0). Με ποσοστό θνησιμότητας 56% και μέση περίοδο παρακολούθησης τα 6,3 χρόνια, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επιβίωση ανάμεσα στη βικαλουταμίδη και τον ευνουχισμό (hazard ratio = 1,05 [CI 0,81 έως 1,36]). Εντούτοις, η ισοδυναμία των δύο θεραπειών δεν μπορεί να συναχθεί στατιστικά.

Σε μια συνδυασμένη ανάλυση 2 μελετών με 805 ασθενείς με μεταστατική νόσο, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία, με ποσοστό θνησιμότητας 43%, η βικαλουταμίδη 150 mg αποδείχθηκε ότι ήταν λιγότερο αποτελεσματική από τον ευνουχισμό όσον αφορά στο χρόνο επιβίωσης [HR = 1,30 (CI 1,04 έως 1,65)], με μια αριθμητική διαφορά στον υπολογισθέντα χρόνο έως τον θάνατο 42 ημέρες (6 εβδομάδες) σε σχέση με μέσο χρόνο επιβίωσης 2 ετών.

H βικαλουταμίδη είναι ρακεμική ένωση και η αντι-ανδρογονική της δράση εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο (R)-εναντιομερές.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απορρόφηση της βικαλουταμίδης είναι καλή μετά την από του στόματος χορήγηση. Δεν υπάρχουν στοιχεία κάποιας κλινικά σημαντικής επίδρασης της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα.

Κατανομή Η βικαλουταμίδη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες (ρακεμικό μίγμα 96%, R- εναντιομερές >99%) και μεταβολίζεται εκτεταμένα (μέσω οξείδωσης και μετατροπής σε γλυκουρονίδια): Οι μεταβολίτες του αποβάλλονται μέσω των νεφρών και της χολής σε περίπου ίσες αναλογίες.

Βιομετασχηματισμός Το (S)-εναντιομερές αποβάλλεται ταχέως σε σχέση με το (R)-εναντιομερές, το οποίο έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 1 εβδομάδα.

Σε καθημερινή χορήγηση βικαλουταμίδης, το (R)-εναντιομερές συσσωρεύεται περίπου 10 φορές στο πλάσμα, ως αποτέλεσμα της μεγάλης ημίσειας ζωής του.

Συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 22 μικρογραμμάρια/ml σε σταθεροποιημένη κατάσταση παρατηρούνται για το (R)-εναντιομερές κατά τη χορήγηση ημερήσιων δόσεων 150 mg βικαλουταμίδης ημερησίως. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, το υπερισχύον δραστικό (R)-εναντιομερές αποτελεί το 99% του συνόλου των κυκλοφορούντων εναντιομερών.

Αποβολή Σε μια κλινική μελέτη η μέση συγκέντρωση της R-βικαλουταμίδης στο σπέρμα των ανδρών που έλαβαν βικαλουταμίδη 150 mg ήταν 4,9 μικρογραμμάρια/ml. H ποσότητα της βικαλουταμίδης που δυνητικά μεταφέρεται στη γυκαίκα σύντροφο κατά τη συνεύρεση είναι μικρή και ισούται περίπου σε 0,3 μικρογραμμάρια/kg. Η ποσότητα αυτή είναι χαμηλότερη από αυτήν που απαιτείται ώστε να επάγει μεταβολές στους απογόνους των πειραματοζώων.

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική του (R)-εναντιομερούς δεν επηρεάζεται από την ηλικία, τη νεφρική ανεπάρκεια ή την ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Yπάρχουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία στα άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, το (R)-εναντιομερές αποβάλλεται βραδύτερα από το πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η βικαλουταμίδη είναι ένα ισχυρό αντιανδρογόνο και επαγωγέας μικτής δράσης των οξειδασών στα ζώα.

Μεταβολές στα όργανα-στόχους, συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης όγκων (κύτταρα Leydig, θυρεοειδής αδένας, ήπαρ) στα ζώα σχετίζονται με αυτές τις ενέργειες. Η ατροφία των σπερματικών σωληναρίων των όρχεων είναι μια αναμενόμενη επίδραση της ομάδας των αντι-ανδρογόνων και έχει παρατηρηθεί σε όλα τα είδη που έχουν μελετηθεί. Σε μία μελέτη σε αρουραίους διάρκειας 6 μηνών (σε δόσεις περίπου 0,6 φορές την ανθρώπινη θεραπευτική συγκέντρωση στη συνιστώμενη δόση των 150 mg), η αντιστροφή της ατροφίας των όρχεων επήλθε 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης δόσης. Σε μια μελέτη σε αρουραίους διάρκειας 12 μηνών (σε δόσεις περίπου 0,9 φορές την ανθρώπινη συγκέντρωση στη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο των 150 mg), δεν παρατηρήθηκε καμία αντιστροφή στις 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της δόσης. Έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε σκύλους διάρκειας 12 μηνών (σε δόσεις περίπου 3 φορές την ανθρώπινη θεραπευτική συγκέντρωση στη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο των 150 mg), η συχνότητα εμφάνισης ατροφίας των όρχεων ήταν η ίδια σε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε δόση και σε σκύλους στους οποίους δεν χορηγήθηκε δόση, ακολουθούμενη από μία περίοδο 6 μηνών για την επαναφορά στη φυσιολογική κατάσταση. Σε μία μελέτη γονιμότητας (σε δόσεις περίπου 0,6 φορές την ανθρώπινη θεραπευτική συγκέντρωση στη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο των 150 mg), αρσενικοί αρουραίοι εμφάνισαν αυξημένο χρόνο έως την επίτευξη επιτυχούς ζευγαρώματος αμέσως μετά από 11 εβδομάδες χορήγησης της δόσης, με την αντιστροφή να παρατηρείται μετά από 7 εβδομάδες από τη διακοπή της δόσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Ποβιδόνη K-29/32 Κροσποβιδόνη Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά με κυψέλες από PVC/PE/PVDC/Al.

Οι συσκευασίες περιέχουν 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 ή 280 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕLPEN A.E. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009, Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ: 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

44919/30-6-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 9 Νοεμβρίου 2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Ιουνίου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ