BILASTINE-UNI-PHARMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Bilastine/Uni-Pharma 20 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg βιλαστίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό (διαμέτρου 7 mm), αμφίκυρτο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική θεραπεία της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας (εποχικής και χρόνιας) και της κνίδωσης.

Το Bilastine/Uni-Pharma ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας από 12 ετών και άνω).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας από 12 ετών και άνω)

20 mg βιλαστίνης (1 δισκίο) μία φορά την ημέρα για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας (εποχικής και χρόνιας) και της κνίδωσης.

Το δισκίο θα πρέπει να λαμβάνεται μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από την πρόσληψη φαγητού ή φρουτοχυμού (βλ. παράγραφο 4.5).

Διάρκεια θεραπείας:

Για την αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα, η θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται για το χρονικό διάστημα της έκθεσης στα αλλεργιογόνα. Για την εποχική αλλεργική ρινίτιδα η θεραπεία μπορεί να διακόπτεται εφόσον τα συμπτώματα έχουν υποχωρήσει και να ξαναρχίζει με την επανεμφάνισή τους.

Σε ασθενείς με χρόνια αλλεργική ρινίτιδα, μπορεί να προτείνεται συνεχής θεραπεία κατά τη διάρκεια των περιόδων έκθεσής τους στα αλλεργιογόνα. Για την κνίδωση η διάρκεια θεραπείας εξαρτάται από τον τύπο, τη διάρκεια και την εξέλιξη των συμπτωμάτων.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες σε ομάδες ειδικού κινδύνου (ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία) υποδεικνύουν ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Bilastine/Uni- Pharma σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, καθώς η βιλαστίνη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται ως αμετάβλητη στα ούρα και τα κόπρανα, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση πάνω από το όριο ασφαλείας σε ενήλικες ασθενείς. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

- Παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg Bιλαστίνη 10 mg διασπειρόμενα στο στόμα δισκία και βιλαστίνη 2,5 mg/ml πόσιμο διάλυμα είναι κατάλληλα για χορήγηση σε αυτό τον πληθυσμό.

- Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών και κάτω των 20 kg Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Επομένως, η βιλαστίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βιλαστίνης σε παιδιά με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με νερό. Συνιστάται η λήψη της ημερήσιας δόσης σε μία εφάπαξ πρόσληψη.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρατεταμένου διαστήματος QT στο Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)

σε ασθενείς που χρησιμοποιούν βιλαστίνη (βλ. παραγράφους 4.8, 4.9 και 5.1). Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν παράταση του διαστήματος QT/QTc πιθανολογείται ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes).

Συνεπώς, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση βιλαστίνης σε ασθενείς, οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παράτασης του διαστήματος QT/QTc. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ασθενείς με ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών, ασθενείς με υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία, ασθενείς με γνωστή παράταση του διαστήματος QT ή σημαντική βραδυκαρδία, ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT/QTc.

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της βιλαστίνης σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί και υπάρχει μικρή κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας από 2 έως 5 ετών, επομένως η βιλαστίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες.

Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συγχορήγηση βιλαστίνης με αναστολείς

της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως είναι η κετοκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη, η κυκλοσπορίνη, η ριτοναβίρη ή η διλτιαζέμη, μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της βιλαστίνης στο πλάσμα και κατά συνέπεια να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τη βιλαστίνη. Συνεπώς, η συγχορήγηση της βιλαστίνης με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεϊνης, θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Το Bilastine/Uni-Pharma περιέχει νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες και συνοψίζονται παρακάτω.

Αλληλεπίδραση με το φαγητό:

Το φαγητό μειώνει σημαντικά την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της βιλαστίνης κατά 30%.

Αλληλεπίδραση με χυμό γκρέιπφρουτ:

Ταυτόχρονη λήψη 20 mg βιλαστίνης και χυμού γκρέιπφρουτ μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα της βιλαστίνης κατά 30%. Η επίδραση αυτή μπορεί να υφίσταται και με τους χυμούς άλλων φρούτων.

Ο βαθμός της μείωσης της βιοδιαθεσιμότητας μπορεί να ποικίλει μεταξύ παραγωγών και φρούτων.

Ο μηχανισμός για αυτή την αλληλεπίδραση είναι μια αναστολή του OATP1A2, ενός μεταφορέα πρόσληψης για τον οποίο η βιλαστίνη είναι ένα υπόστρωμα (βλ. παράγραφο 5.2). Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα ή αναστολείς του ΟΑΤΡ1Α2, όπως η ριτοναβίρη ή η ριφαμπικίνη, μπορεί επίσης να έχουν την δυνατότητα να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της βιλαστίνης στο πλάσμα.

Αλληλεπίδραση με την κετοκοναζόλη ή την ερυθρομυκίνη:

Ταυτόχρονη λήψη βιλαστίνης 20 mg μία φορά την ημέρα και κετοκοναζόλης 400 mg μία φορά την ημέρα ή ερυθρομυκίνης 500 mg τρεις φορές την ημέρα αύξησε την AUC της βιλαστίνης κατά δύο φορές και τη Cmax κατά 2-3 φορές.

Οι αλλαγές αυτές μπορεί να εξηγηθούν από την αλληλεπίδραση με τους εντερικούς μεταφορείς εκροής, καθώς η βιλαστίνη είναι υπόστρωμα για τη P-gp και δεν μεταβολίζεται (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι αλλαγές αυτές δεν φαίνεται να επηρεάζουν το προφίλ ασφάλειας της βιλαστίνης και της κετοκοναζόλης ή της ερυθρομυκίνης, αντίστοιχα. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα ή αναστολείς της P-gp, όπως η κυκλοσπορίνη, μπορεί επίσης να έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της βιλαστίνης στο πλάσμα.

Αλληλεπίδραση με τη διλτιαζέμη:

Η ταυτόχρονη λήψη βιλαστίνης 20 mg μία φορά την ημέρα και 60 mg διλτιαζέμης μία φορά την ημέρα αύξησε τη Cmax της βιλαστίνης κατά 50%. Η επίδραση αυτή μπορεί να αποδοθεί στην αλληλεπίδραση με τους εντερικούς μεταφορείς εκροής (βλ. παράγραφο 5.2) αλλά δεν φαίνεται να επηρεάζει το προφίλ ασφάλειας της βιλαστίνης.

Αλληλεπίδραση με αλκοόλ:

Η ψυχοκινητική απόδοση μετά από την ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ και 20 mg βιλαστίνης μία φορά την ημέρα ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά από την κατανάλωση αλκοόλ και τη λήψη εικονικού φαρμάκου.

Αλληλεπίδραση με τη λοραζεπάμη:

Η ταυτόχρονη λήψη 20 mg βιλαστίνης μία φορά την ημέρα και 3 mg λοραζεπάμης μία φορά την ημέρα για 8 ημέρες δεν ενίσχυσε την κατασταλτική δράση της λοραζεπάμης στο ΚΝΣ.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει

κλινική εμπειρία σχετικά με την αλληλεπίδραση της βιλαστίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, φαγητό ή χυμό φρούτων σε παιδιά, τα αποτελέσματα που έχουν ληφθεί από τις μελέτες αλληλεπίδρασης σε ενήλικες θα πρέπει προς το παρόν να ληφθούν υπόψη όταν συνταγογραφείται η βιλαστίνη σε παιδιά. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε παιδιά που να δηλώνουν αν οι αλλαγές στην AUC ή στην Cmax λόγω αλληλεπιδράσεων επηρεάζουν το προφίλ ασφάλειας της βιλαστίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βιλαστίνης σε εγκύους.

Οι μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιπτώσεις όσον αφορά στην τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, στον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ.

παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Bilastine/Uni- Pharma κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Η απέκκριση της βιλαστίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ανθρώπους. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της βιλαστίνης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τη βιλαστίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα. Μία μελέτη σε αρουραίους δεν έδειξε καμία αρνητική επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες για να εκτιμηθούν οι επιδράσεις της βιλαστίνης στην ικανότητα οδήγησης έδειξε ότι η θεραπεία με 20 mg δεν επηρέασε την ικανότητα οδήγησης.

Παρόλα αυτά, καθώς η ατομική απόκριση στο φάρμακο μπορεί να ποικίλλει, στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να καθοριστεί η δική τους απόκριση στη βιλαστίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς που έπασχαν από αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 20 mg βιλαστίνης στις κλινικές μελέτες ήταν συγκρίσιμη με τη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (12,7% έναντι 12,8%).

Οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ που έλαβαν χώρα κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης περιελάμβαναν 2.525 ενήλικες και έφηβους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικές δόσεις βιλαστίνης, από τους οποίους 1.697 έλαβαν βιλαστίνη 20 mg. Σε αυτές τις δοκιμές 1.362 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν 20 mg βιλαστίνης για την ένδειξη της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας ή της χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης ήταν η κεφαλαλγία, η υπνηλία, η ζάλη και η κόπωση. Οι συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε συγκρίσιμη συχνότητα στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς Οι ανεπιθύμητες ενέργειες τουλάχιστον πιθανά συσχετιζόμενες με τη βιλαστίνη που αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 0,1% των ασθενών που έλαβαν 20 mg βιλαστίνης κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (Ν = 1.697) παρατίθενται παρακάτω σε μορφή πίνακα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι σπάνιες, πολύ σπάνιες και οι ανεπιθύμητες ενέργειες με μη γνωστή συχνότητα δεν έχουν συμπεριληφθεί στον πίνακα.

*Παρατεταμένο QT στο Ηλεκτροκαρδιογράφημα έχει επίσης αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Aίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, δύσπνοια, εξάνθημα, εντοπισμένο οίδημα/τοπική φλεγμονή, και ερύθημα), και έμετος παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς Υπνηλία, κεφαλαλγία, ζάλη και κόπωση παρατηρήθηκαν είτε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βιλαστίνη 20 mg ή με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα που αναφέρθηκε ήταν 3,06% έναντι 2,86% για υπνηλία, 4,01% έναντι 3,38% για κεφαλαλγία, 0,83% έναντι 0,59% για ζάλη και 0,83% έναντι 1,32% για κόπωση.

Οι πληροφορίες που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν επιβεβαιώσει το προφίλ ασφαλείας που παρατηρήθηκε κατά την κλινική ανάπτυξη.

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας στον παιδιατρικό πληθυσμό Κατά τη διάρκεια του προγράμματος της κλινικής ανάπτυξης η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στους εφήβους (ηλικίας από 12 ετών έως 17 ετών) ήταν όμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες. Οι πληροφορίες που συγκεντρώθηκαν σε αυτό τον πληθυσμό (εφήβους) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά, επιβεβαίωσαν τα ευρήματα των κλινικών δοκιμών. Το ποσοστό των παιδιών (2-11 ετών) τα οποία ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) μετά τη θεραπεία με βιλαστίνη 10 mg για αλλεργική

ρινοεπιπεφυκίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 12 εβδομάδων, ήταν συγκρίσιμο με αυτό των ασθενών που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (68,5% έναντι 67,5%). Οι σχετικές πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από 291 παιδιά (2-11 ετών)

που έλαβαν βιλαστίνη (σε μορφή διασπειρόμενου στο στόμα δισκίου) κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών (# 260 παιδιά που εκτέθηκαν στην κλινική μελέτη ασφάλειας, 31 παιδιά που εκτέθηκαν στη φαρμακοκινητική μελέτη) ήταν κεφαλαλγία, αλλεργική επιπεφυκίτιδα, ρινίτιδα και κοιλιακό άλγος.

Αυτές οι συσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν με συγκρίσιμη συχνότητα σε 249 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό Οι ανεπιθύμητες ενέργειες τουλάχιστον πιθανά συσχετιζόμενες με τη βιλαστίνη που αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 0,1% των παιδιών (2-11 ετών) που έλαβαν βιλαστίνη κατά τη διάρκεια του προγράμματος της κλινικής ανάπτυξης παρατίθενται παρακάτω σε μορφή πίνακα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι σπάνιες, πολύ σπάνιες και οι ανεπιθύμητες ενέργειες με μη γνωστή συχνότητα δεν έχουν συμπεριληφθεί στον πίνακα.

# 260 παιδιά που εκτέθηκαν στην κλινική μελέτη ασφάλειας, 31 παιδιά που εκτέθηκαν στη φαρμακοκινητική μελέτη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό

Κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, αλλεργική επιπεφυκίτιδα και ρινίτιδα παρατηρήθηκαν είτε σε παιδιά που λάμβαναν θεραπεία με 10 mg βιλαστίνης είτε με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα που αναφέρθηκε ήταν 2,1% έναντι 1,2% για κεφαλαλγία, 1,0% έναντι 1,2% για κοιλιακό άλγος, 1,4% έναντι 2,0% για αλλεργική επιπεφυκίτιδα και 1,0% έναντι 1,2% για ρινίτιδα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 2132040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr .

4.9 Υπερδοσολογία

Οι πληροφορίες σε σχέση με την οξεία υπερδοσολογία της βιλαστίνης ανακτήθηκαν από την εμπειρία των κλινικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια του προγράμματος ανάπτυξης και της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σε κλινικές δοκιμές, μετά από χορήγηση βιλαστίνης σε δόσεις 10 έως 11 φορές πάνω από τη θεραπευτική δόση (220 mg ως μία εφάπαξ δόση, ή 200 mg/ημέρα για 7 ημέρες) σε 26 ενήλικες υγιείς εθελοντές, η συχνότητα των επειγουσών ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονταν στη θεραπεία ήταν δύο φορές υψηλότερη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη, κεφαλαλγία και ναυτία. Δεν αναφέρθηκε καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια και καμία σημαντική παράταση του διαστήματος QTc. Οι πληροφορίες που συλλέχθηκαν κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά είναι σύμφωνες με αυτές που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές.

Η κριτική αξιολόγηση της επίδρασης των πολλαπλών δόσεων βιλαστίνης (100 mg x 4 ημέρες) στην κοιλιακή επαναπόλωση με «εκτενή διασταυρούμενη μελέτη του QT/QTc» στην οποία συμμετείχαν 30 υγιείς ενήλικες εθελοντές δεν έδειξε σημαντική παράταση του QTc.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για υπερδοσολογία σε παιδιά.

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη βιλαστίνη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊσταμινικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιϊσταμινικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: R06AX29.

Μηχανισμός δράσης Η βιλαστίνη είναι ένας μη κατασταλτικός, μακράς δράσης ανταγωνιστής της ισταμίνης με εκλεκτική ανταγωνιστική συγγένεια στον περιφερικό υποδοχέα Η1 και χωρίς συγγένεια για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Η βιλαστίνη ανέστειλε τις επαγόμενες από την ισταμίνη δερματικές αντιδράσεις πομφού και ερυθήματος για 24 ώρες μετά από τη λήψη εφάπαξ δόσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα (εποχιακή και χρόνια), 20 mg βιλαστίνης, χορηγούμενα μία φορά την ημέρα για 14-28 ημέρες, ήταν αποτελεσματικά στην ανακούφιση συμπτωμάτων όπως ο πταρμός, η ρινική

καταρροή, ο ρινικός κνησμός, η ρινική συμφόρηση, ο οφθαλμικός κνησμός, η δακρύρροια και η ερυθρότητα των οφθαλμών. Η βιλαστίνη έλεγξε αποτελεσματικά τα συμπτώματα για 24 ώρες.

Σε δύο κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, 20 mg βιλαστίνης, χορηγούμενα μία φορά την ημέρα για 28 ημέρες ήταν αποτελεσματικά στην ανακούφιση της έντασης του κνησμού και του αριθμού και του μεγέθους των πομφών, καθώς και της δυσφορίας των ασθενών λόγω της κνίδωσης. Οι συνθήκες του ύπνου και η ποιότητα ζωής βελτιώθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς.

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σχετική παράταση του διαστήματος QTc ή άλλη καρδιαγγειακή επίδραση στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με τη βιλαστίνη, ακόμα και σε δόσεις των 200 mg ημερησίως (10 φορές πάνω από την κλινική δόση) για 7 ημέρες σε 9 άτομα, ή ακόμα και κατά τη συγχορήγηση με αναστολείς της P-gp, όπως είναι η κετοκοναζόλη (24 άτομα) και η ερυθρομυκίνη (24 άτομα). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε εκτενής μελέτη του QT στην οποία συμμετείχαν 30 εθελοντές.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στη συνιστώμενη δόση των 20 mg άπαξ ημερησίως, το προφίλ ασφαλείας της βιλαστίνης στο ΚΝΣ ήταν παρόμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου και η επίπτωση της υπνηλίας δεν διέφερε στατιστικά από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Η βιλαστίνη σε δόσεις έως και 40 mg ημερησίως δεν επηρέασε τη ψυχοκινητική απόδοση στις κλινικές δοκιμές και δεν επηρέασε την ικανότητα οδήγησης στη συνήθη δοκιμασία οδήγησης.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) που συμπεριελήφθησαν στις μελέτες φάσης II και III δεν εμφάνισαν διαφορά στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε σχέση με τους ασθενείς μικρότερης ηλικίας. Μία μελέτη μετά την κυκλοφορία σε 146 ηλικιωμένους ασθενείς δεν έδειξε καμία διαφορά στο προφίλ ασφαλείας σε σχέση με τον πληθυσμό ενηλίκων.

Έφηβοι (από 12 ετών έως 17 ετών) συμπεριελήφθησαν στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης. 128 έφηβοι έλαβαν βιλαστίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών (81 σε διπλά τυφλές μελέτες για την αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα). Άλλοι 116 έφηβοι κατανεμήθηκαν τυχαία σε δραστικά συγκριτικά φάρμακα ή εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ανάμεσα στους ενήλικες και τους εφήβους.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε ενήλικες και έφηβους μπορεί να αναχθεί στα παιδιά, έχοντας καταδείξει ότι η συστηματική έκθεση με 10 mg βιλαστίνης σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg, είναι ισοδύναμη με την έκθεση σε ενήλικες με 20 mg βιλαστίνης (βλ. παράγραφο 5.2). Η αναγωγή από δεδομένα ενηλίκων και εφήβων κρίνεται κατάλληλη για αυτό το προϊόν, καθώς η παθοφυσιολογία της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας και της κνίδωσης είναι η ίδια για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 12 εβδομάδων με παιδιά ηλικίας από 2 έως 11 ετών (συνολικά 509 παιδιά εκ των οποίων στα 260 χορηγήθηκε θεραπεία με 10 mg βιλαστίνης: 58 ηλικίας από 2 έως < 6 ετών, 105 ηλικίας από 6 έως < 9 ετών και 97 ηλικίας από 9 έως < 12 ετών και στα 249 χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο: 58 ηλικίας από 2 έως < 6 ετών, 95 ηλικίας από 6 έως < 9 ετών και 96 ηλικίας από 9 έως < 12 ετών), στη συνιστώμενη παιδιατρική δόση των 10 mg άπαξ ημερησίως, το προφίλ ασφάλειας της βιλαστίνης (n = 260) ήταν παρόμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου (n = 249), με τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο να παρατηρούνται σε ποσοστό 5,8 % και 8,0 % των ασθενών που έλαβαν βιλαστίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Αμφότερα η βιλαστίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο επέδειξαν μία ελαφριά μείωση στις βαθμολογίες της υπνηλίας και της καταστολής στο Παιδιατρικό Ερωτηματολόγιο Ύπνου κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης, χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Σε αυτά τα παιδιά ηλικίας από 2 έως 11 ετών, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο QTc μετά από τη χορήγηση 10 mg βιλαστίνης ημερησίως συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Τα ερωτηματολόγια Ποιότητας Ζωής ειδικά για παιδιά με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα ή χρόνια κνίδωση κατέδειξαν γενική αύξηση στις βαθμολογίες για περισσότερο από 12 εβδομάδες, χωρίς στατιστικά σημαντικές

διαφορές μεταξύ των ομάδων της βιλαστίνης και του εικονικού φαρμάκου. Ο συνολικός πληθυσμός των 509 παιδιών περιλάμβανε: 479 άτομα με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα και 30 άτομα που διαγνώστηκαν με χρόνια κνίδωση. 260 παιδιά έλαβαν βιλαστίνη, εκ των οποίων τα 252 (96,9 %) για την αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα και τα 8 (3,1 %) για τη χρόνια κνίδωση. Κατ’ αναλογία, 249 παιδιά έλαβαν εικονικό φάρμακο, εκ των οποίων τα 227 (91,2 %) για την αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα και τα 22 (8,8 %) για τη χρόνια κνίδωση.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με βιλαστίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιλαστίνη απορροφάται ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση με χρόνο περίπου 1,3 ώρες έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση. Η μέση τιμή βιοδιαθεσιμότητας βιλαστίνης από του στόματος είναι 61%.

Κατανομή In vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η βιλαστίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (P- glycoprotein) (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπίδραση με την κετοκοναζόλη, την ερυθρομυκίνη και τη διλτιαζέμη») και του OATP (organic anion transporting polypeptide) (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπίδραση με τον χυμό γκρέιπφρουτ»). Η βιλαστίνη δεν εμφανίζεται να είναι υπόστρωμα του μεταφορέα BCRP (breast cancer resistance protein) ή των νεφρικών μεταφορέων OCT2 (organic cation transporter), OAT1 και OAT3. Με βάση τις in vitro μελέτες, η βιλαστίνη δεν αναμένεται να αναστέλλει τους ακόλουθους μεταφορείς στη συστηματική κυκλοφορία: P-gp, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2), BCRP, BSEP (bile salt export pump), OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 και NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide), εφόσον ανιχνεύτηκε ήπια μόνο αναστολή για P-gp, OATP2B1 and OCT1, με μία εκτιμώμενη IC ≥ 300 µM, πολύ μεγαλύτερη από την υπολογισμένη κλινική C στο πλάσμα και 50 max επομένως αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν θα είναι κλινικά σχετικές. Παρόλα αυτά, με βάση αυτά τα αποτελέσματα η αναστολή από τη βιλαστίνη μεταφορέων που υπάρχουν στον εντερικό βλεννογόνο, π.χ. P-gp, δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Σε θεραπευτικές δόσεις η βιλαστίνη δεσμεύεται κατά 84-90% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η βιλαστίνη δεν προκάλεσε ούτε ανέστειλε τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του CYP450στις in vitro μελέτες.

Αποβολή Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας (mass balance study) που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 20 mg 14C-βιλαστίνης, σχεδόν το 95% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (28,3%) και τα κόπρανα (66,5%) ως αμετάβλητη βιλαστίνη, επιβεβαιώνοντας ότι η βιλαστίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά στους ανθρώπους. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής που υπολογίστηκε σε υγιείς εθελοντές ήταν 14,5 ώρες.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα Η βιλαστίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο μελετηθέν εύρος δόσεων (5 έως 220 mg), με μικρή διατομική διακύμανση.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, η μέση (SD) AUC0-∞ αυξήθηκε από 737,4 (±260,8) ng x hr/mL στα άτομα χωρίς δυσλειτουργία (GFR: > 80 mL/min/1,73 m2) σε: 967,4 (±140,2) ng x hr/mL στα άτομα με ήπια δυσλειτουργία (GFR: 50-80 mL/min/1,73 m2), 1.384,2 (±263,23) ng x hr/mL σε άτομα με μέτρια δυσλειτουργία (GFR: 30 - <50 mL/min/1,73 m2), και

1.708,5 (±699,0) ng x hr/mL σε άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (GFR: < 30 mL/min/1,73 m2).

Ο μέσος (SD) χρόνος ημίσειας ζωής της βιλαστίνης ήταν 9,3 ώρες (± 2,8) στα άτομα χωρίς δυσλειτουργία, 15,1 ώρες (± 7,7) στα άτομα με ήπια δυσλειτουργία, 10,5 ώρες (± 2,3) στα άτομα με μέτρια δυσλειτουργία και 18,4 ώρες (± 11,4) στα άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία. Η απέκκριση της βιλαστίνης στα ούρα ολοκληρώθηκε ουσιαστικά μετά από 48 -72 ώρες σε όλα τα άτομα. Οι φαρμακοκινητικές αυτές αλλαγές δεν αναμένεται να έχουν κλινικά σχετική επίδραση στην ασφάλεια της βιλαστίνης, από τη στιγμή που τα επίπεδα της βιλαστίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία εξακολουθούν να βρίσκονται εντός του εύρους ασφαλείας της βιλαστίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για τα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Η βιλαστίνη δεν μεταβολίζεται στους ανθρώπους. Από τη στιγμή που τα αποτελέσματα της μελέτης για τη νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η νεφρική απέκκριση συμβάλλει σημαντικά στην απέκκριση της βιλαστίνης, η έκκριση από τη χολή αναμένεται να εμπλέκεται οριακά μόνο στην απέκκριση της βιλαστίνης. Οι αλλαγές στην ηπατική λειτουργία δεν αναμένεται να έχουν κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βιλαστίνης.

Ηλικιωμένοι Μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε σχέση με τη ΦΚ της βιλαστίνης σε ηλικιωμένους ηλικίας άνω των 65 ετών σε σύγκριση με τον ενήλικο πληθυσμό ηλικίας μεταξύ 18 και 35 ετών.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για έφηβους (ηλικίας από 12 ετών έως 17 ετών) καθώς η αναγωγή των δεδομένων των ενηλίκων κρίθηκε κατάλληλη για αυτό το προϊόν.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά ελήφθησαν από φαρμακοκινητική μελέτη Φάσης ΙΙ που περιλάμβανε 31 παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών με αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα ή χρόνια κνίδωση, χορηγούμενα μία φορά την ημέρα με διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο βιλαστίνης 10 mg.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων συγκέντρωσης στο πλάσμα έδειξε ότι η παιδιατρική δόση βιλαστίνης 10 mg άπαξ ημερησίως οδηγεί σε συστηματική έκθεση ισοδύναμη με εκείνη που παρατηρήθηκε μετά από δόση 20 mg σε ενήλικες και εφήβους, με μέση τιμή AUC 1014 ng x hr/mL για παιδιά από 6 έως 11 ετών. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν σε μεγάλο βαθμό χαμηλότερα από το όριο ασφάλειας βάσει των δεδομένων από δόση 80 mg μία φορά την ημέρα σε ενήλικες σύμφωνα με το προφίλ ασφαλείας του φαρμάκου. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την επιλογή της βιλαστίνης 10 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα ως κατάλληλη θεραπευτική δόση για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 6 έως 11 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα με τη βιλαστίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Σε μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, επιδράσεις της βιλαστίνης στο έμβρυο (απώλεια πριν και μετά από την εμφύτευση σε αρουραίους και ατελής οστεοποίηση των οστών του κρανίου, του στέρνου και των άκρων σε κουνέλια) παρατηρήθηκαν μόνο σε τοξικές δόσεις της μητέρας. Τα επίπεδα έκθεσης όπου δεν παρατηρείται καμία επίδραση (NOAEL) υπερβαίνουν επαρκώς (>30 φορές) την ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση.

Σε μια μελέτη γαλουχίας, η βιλαστίνη ταυτοποιήθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης (20 mg/kg). Οι συγκεντρώσεις βιλαστίνης στο γάλα ήταν περίπου το μισό από εκείνες στο μητρικό πλάσμα. Η σημασία των αποτελεσμάτων αυτών για τον άνθρωπο

είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, η βιλαστίνη χορηγούμενη από του στόματος έως και 1.000 mg/kg/ημέρα δεν επηρέασε τα γυναικεία και ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα. Οι δείκτες ζευγαρώματος, γονιμότητας και κύησης δεν επηρεάστηκαν.

Όπως βρέθηκε σε μία μελέτη κατανομής (distribution study) σε αρουραίους με καθορισμένες συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέσω αυτοραδιογραφίας, η βιλαστίνη δεν συσσωρεύεται στο ΚΝΣ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (E 421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Γλυκολικό νατριούχο άμυλο Aλουμινο-μεταπυριτικό μαγνήσιο Στεατικό μαγνήσιο Πυρίτιο, άνυδρο κολλοειδές

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

PVC/PVdC/Alu ή oPA/Alu/PVC/Alu κυψέλες που περιέχουν 10, 20, 30, 50 ή 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.

14º Χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών - Λαμίας 1 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 8072512 Fax: 210 8078907

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}