BONEVIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 4 mg/5 ml

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο με 5 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 4 mg ζολεδρονικού οξέος, που αντιστοιχούν σε 4,264 mg ζολεδρονικού οξέος μονοϋδρικού.

Ένα ml πυκνού διαλύματος περιέχει 0,8 mg ζολεδρονικού οξέος, που αντιστοιχούν σε 0,8529 mg ζολεδρονικού οξέος μονοϋδρικού.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Διαυγές, άχρωμο διάλυμα pH του μη αραιωμένου προϊόντος: 6,0-6,6

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό (παθολογικά κατάγματα, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ακτινοβολία ή χειρουργική επέμβαση στο οστό ή υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο) σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά.

Θεραπεία ενήλικων ασθενών με υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (TIH).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το BONEVIN πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται σε ασθενείς μόνο από επαγγελματίες υγείας που είναι πεπειραμένοι στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με BONEVIN θα πρέπει να δίνονται το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης του ασθενούς.

Δοσολογία Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά Ενήλικες και ηλικιωμένοι Η συνιστώμενη δόση στην πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά είναι 4 mg ζολεδρονικού οξέος κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.

Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χορηγείται ένα από του στόματος συμπλήρωμα ασβεστίου των 500 mg και 400 IU βιταμίνης D ημερησίως.

Για τη λήψη της απόφασης για τη θεραπεία ασθενών με οστικές μεταστάσεις για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η έναρξη της επίδρασης της θεραπείας είναι 2-3 μήνες Θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας που προκαλείται από όγκο (TIH)

Ενήλικες και ηλικιωμένοι Η συνιστώμενη δόση στην υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού μετά από διόρθωση λευκωματίνης ≥ 12,0 mg/dl ή 3,0 mmol/l) είναι μία εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος.

Νεφρική δυσλειτουργία TIH:

Η θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς με TIH που έχουν, επίσης, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο μετά την αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών της θεραπείας. Στις κλινικές μελέτες, είχαν εξαιρεθεί ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 400 µmol/l ή > 4,5 mg/dl. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με TIH με κρεατινίνη ορού < 400 µmol/l ή < 4,5 mg/dl (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά:

Κατά την έναρξη θεραπείας με BONEVIN σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μεταστατικές οστικές αλλοιώσεις από συμπαγείς όγκους, θα πρέπει να προσδιορίζεται η κρεατινίνη του ορού και η κάθαρση της κρεατινίνης (CLcr). Η κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) υπολογίζεται από την κρεατινίνη ορού χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault. Το BONEVIN δεν συνιστάται στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, η οποία καθορίζεται σε αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr < 30 ml/min. Σε κλινικές μελέτες με ζολεδρονικό οξύ, εξαιρέθηκαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 265 µmol/l ή > 3,0 mg/dl.

Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, η οποία καθορίζεται για αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr 30–60 ml/min, συνιστάται η ακόλουθη δόση BONEVIN (βλ. επίσης παράγραφο 4.4):

*Οι δόσεις έχουν υπολογισθεί με την υπόθεση ότι ο στόχος AUC είναι 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Οι μειωμένες δόσεις για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία αναμένεται να επιτύχουν την ίδια AUC με εκείνη που παρατηρείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 75 ml/min.

Μετά την έναρξη της θεραπείας, η κρεατινίνη του ορού θα πρέπει να μετριέται πριν από κάθε δόση του BONEVIN και η θεραπεία θα πρέπει να μη χορηγείται εάν η νεφρική λειτουργία έχει επιδεινωθεί.

Σε κλινικές μελέτες, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ορίστηκε ως εξής:

- Για ασθενείς με φυσιολογική αρχική τιμή κρεατινίνης ορού (< 1,4 mg/dl ή < 124 µmol/l), μια αύξηση 0,5 mg/dl ή 44 µmol/l,

- Για ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική τιμή κρεατινίνης ορού (> 1,4 mg/dl ή > 124 µmol/l), μια αύξηση 1,0 mg/dl ή 88 µmol/l.

Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ συνεχίστηκε μόνο όταν το επίπεδο της κρεατινίνης επανήλθε εντός του 10% της αρχικής τιμής (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με BONEVIN θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια δόση με αυτήν που χορηγήθηκε πριν τη διακοπή της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά ηλικίας 1 έτους έως 17 ετών δεν έχουν εδραιωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν είναι δυνατό να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χρήση.

To BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος για έγχυση 4 mg, αραιωμένο περαιτέρω σε 100 ml (βλ. παράγραφο 6.6), θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συνιστώνται μειωμένες δόσεις BONEVIN (βλ. παράγραφο «Δοσολογία» ανωτέρω και παράγραφο 4.4).

Οδηγίες για παρασκευή μειωμένων δόσεων BONEVIN Ανασύρατε έναν καθορισμένο όγκο του πυκνού διαλύματος, όπως παρακάτω:

- 4,4 ml για δόση 3,5 mg

- 4,1 ml για δόση 3,3 mg

- 3,8 ml για δόση 3,0 mg Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Η ανασυρθείσα ποσότητα του πυκνού διαλύματος πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε 100 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml ή διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml. Η δόση πρέπει να χορηγηθεί ως μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.

Το πυκνό διάλυμα BONEVIN δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα διαλύματα έγχυσης τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να χορηγείται ως ένα εφάπαξ ενδοφλέβιο διάλυμα σε χωριστή γραμμή έγχυσης.

Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατωμένοι πριν από και μετά από τη χορήγηση του BONEVIN.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε κάποιο από τα διφωσφονικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται πριν από τη χορήγηση του BONEVIN, ώστε να επιβεβαιωθεί ότι είναι επαρκώς ενυδατωμένοι.

Θα πρέπει να αποφευχθεί η υπερυδάτωση των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.

Μετά την έναρξη της θεραπείας με BONEVIN, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι συνήθεις παράμετροι του μεταβολισμού που σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, όπως τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικών και μαγνησίου στον ορό. Εάν εκδηλωθεί υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία ή υπομαγνησιαιμία, μπορεί να χρειαστεί βραχύχρονη συμπληρωματική αγωγή. Ασθενείς με υπερασβεστιαιμία που δεν υπόκεινται σε θεραπεία, γενικότερα εμφανίζουν κάποιου βαθμού ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας και συνεπώς, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσεκτικής παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας.

Ασθενείς που λαμβάνουν BONEVIN, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ζολεδρονικό οξύ ή οποιοδήποτε άλλο διφωσφονικό, καθώς οι συνδυασμένες επιδράσεις των παραγόντων αυτών είναι άγνωστες.

Νεφρική ανεπάρκεια Ασθενείς με TIH και ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογηθούν καταλλήλως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εάν το πιθανό όφελος της θεραπείας με το BONEVIN υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.

Η απόφαση για τη θεραπεία ασθενών με οστικές μεταστάσεις για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη ότι για την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσματος απαιτούνται 2-3 μήνες.

Το ζολεδρονικό οξύ έχει σχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν την αφυδάτωση, την προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, τους πολλαπλούς κύκλους του ζολεδρονικού οξέος και άλλων διφωσφονικών, καθώς επίσης και τη χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Ενώ ο κίνδυνος μειώνεται με μια δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος που χορηγείται σε διάρκεια 15 λεπτών, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί ακόμα να εκδηλωθεί. Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά την αρχική δόση ή μετά από μια εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος. Επίσης, σε ορισμένους ασθενείς με χρόνια χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος στις συνιστώμενες δόσεις για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό, εκδηλώνονται αυξήσεις της κρεατινίνης ορού, αν και λιγότερο συχνά.

Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού των ασθενών θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από κάθε δόση BONEVIN. Κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις του ζολεδρονικού οξέος. Σε ασθενείς που υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγείται το BONEVIN. Το BONEVIN θα πρέπει να συνεχιστεί μόνο όταν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού επανέλθουν εντός του 10% της αρχικής τιμής. Η θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια δόση με αυτήν που χορηγήθηκε πριν τη διακοπή της θεραπείας.

Εν όψει της πιθανής επίδρασης του ζολεδρονικού οξέος στη νεφρική λειτουργία, την έλλειψη δεδομένων κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (σε κλινικές μελέτες ορίζεται ως κρεατινίνη ορού ≥ 400 µmol/l ή ≥ 4,5 mg/dl για ασθενείς με TIH και ≥ 265 µmol/l ή ≥ 3,0 mg/dl για ασθενείς με καρκίνο και οστικές μεταστάσεις, αντιστοίχως) κατά την έναρξη και μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη

(κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η χρήση του ζολεδρονικού οξέος δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια Επειδή υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεν μπορούν να δοθούν ειδικές συστάσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Οστεονέκρωση Οστεονέκρωση της γνάθου Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) όχι συχνά σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που ελάμβαναν ζολεδρονικό οξύ. Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία και η βιβλιογραφία δείχνουν μεγαλύτερη συχνότητα αναφορών ONJ με βάση τον τύπο του όγκου (προχωρημένος καρκίνος του μαστού, πολλαπλό μυέλωμα). Μία μελέτη έδειξε ότι η συχνότητα ONJ ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με μυέλωμα σε σύγκριση με άλλους καρκίνους (βλ. παράγραφο 5.1).

Η έναρξη της θεραπείας ή ενός νέου κύκλου θεραπείας θα πρέπει να καθυστερούν σε ασθενείς με μη επουλωμένες ανοικτές βλάβες των μαλακών ιστών του στόματος, με εξαίρεση τις επείγουσες ιατρικές καταστάσεις. Συνιστάται οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική παρέμβαση και εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά σε ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου.

Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εκτιμάται ο κίνδυνος που διατρέχει ένα άτομο για ανάπτυξη ONJ:

 Δραστικότητα του διφωσφονικού (υψηλότερος κίνδυνος για ισχυρά δραστικές ουσίες), οδός χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για παρεντερική χορήγηση) και αθροιστική δόση του διφωσφονικού.

 Καρκίνος, συννοσηρότητες (π.χ. αναιμία, διαταραχές της πήξης, λοίμωξη), κάπνισμα.

 Συγχορηγούμενες θεραπείες: χημειοθεραπεία, αναστολείς της αγγειογένεσης (βλ. παράγραφο 4.5), ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και το λαιμό, κορτικοστεροειδή.

 Ιστορικό οδοντικής νόσου, κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες (π.χ. εξαγωγές οδόντων) και τεχνητά δόντια με κακή εφαρμογή.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παροτρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται στους καθιερωμένους οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα οδόντων, πόνο ή οίδημα, ή μη επούλωση των ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με BONEVIN. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επεμβατικές οδοντιατρικές πράξεις θα πρέπει να γίνονται μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση και να αποφεύγονται χρονικά κοντά στη χορήγηση ζολεδρονικού οξέος. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου ενώ είναι σε θεραπεία με διφωσφονικά, η χειρουργική στα δόντια μπορεί να παροξύνει την κατάσταση. Στους ασθενείς που απαιτούνται οδοντιατρικές παρεμβάσεις δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι η διακοπή των διφωσφονικών μειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.

Το σχέδιο διαχείρισης των ασθενών που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου θα πρέπει να καθορίζεται σε στενή συνεργασία του θεράποντος γιατρού με έναν οδοντίατρο ή γναθοχειρουργό με εμπειρία στην οστεονέκρωση της γνάθου. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ έως ότου υποχωρήσει η κατάσταση και αντιμετωπιστούν κατά το δυνατόν οι συνεισφέροντες παράγοντες κινδύνου.

Οστεονέκρωση άλλων ανατομικών θέσεων

Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.

Επιπλέον, υπήρξαν σποραδικές αναφορές οστεονέκρωσης άλλων περιοχών, συμπεριλαμβανομένου του ισχίου και του μηριαίου οστού, που αναφέρθηκαν κυρίως σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ.

Μυοσκελετικός πόνος Σύμφωνα με την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ζολεδρονικό οξύ, σοβαρός πόνος των οστών, των αρθρώσεων ή/και των μυών που περιστασιακά καθιστά τους ασθενείς ανίκανους. Ωστόσο, τέτοιες αναφορές δεν ήταν συχνές.

Ο χρόνος ως την έναρξη των συμπτωμάτων ποικίλει από μία ημέρα ως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς ανακουφίστηκαν από τα συμπτώματα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μια υποομάδα παρουσίασε επανεμφάνιση των συμπτωμάτων όταν επαναπροκλήθηκε με ζολεδρονικό οξύ ή με άλλο διφωσφονικό.

Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για την οστεοπόρωση. Αυτά τα εγκάρσια ή μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να συμβούν οπουδήποτε κατά μήκος του μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα τροχαντήρα μέχρι και ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν μετά από μικρό τραύμα ή χωρίς τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με απεικονιστικά ευρήματα των καταγμάτων κόπωσης, εβδομάδες έως μήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες κάταγμα μηριαίου. Τα κατάγματα είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστούν θα πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που έλαβαν διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του μηριαίου στελέχους. Κακή επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει, επίσης, αναφερθεί. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με διφωσφονικά σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο κάταγμα του μηριαίου οστού εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά θα πρέπει να δοθούν συμβουλές στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, το ισχίο ή τη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει τέτοια συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του μηριαίου.

Υπασβεστιαιμία Υπασβεστιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ. Καρδιακές αρρυθμίες και νευρολογικά ανεπιθύμητα συμβάματα (στις οποίες περιλαμβάνονται σπασμοί, υπαισθησία και τετανία) έχουν αναφερθεί δευτερογενώς σε περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαιμίας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαίμας που απαίτησαν νοσηλεία σε νοσοκομείο. Σε μερικές περιπτώσεις, η υπασβεστιαιμία ενδέχεται να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνιστάται προσοχή όταν το BONEVIN χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν υπασβαιστιαιμία, καθώς μπορεί να έχουν συνεργική δράση με αποτέλεσμα σοβαρή υπασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5) Το ασβέστιο του ορού πρέπει να μετράται και η

υπασβαιστιαιμία πρέπει να διορθώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με BONEVIN. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή συμπληρώματα με ασβέστιο και βιταμίνη D.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο (5ml), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, εάν ένα διάλυμα κοινού άλατος (0,9% w/v διάλυμα χλωριούχου νατρίου) χρησιμοποιείται για την αραίωση του ζολεδρονικού οξέος πριν από τη χορήγηση, τότε η δόση του λαμβανόμενου νατρίου θα ήταν υψηλότερη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε κλινικές μελέτες, το ζολεδρονικό οξύ έχει συγχορηγηθεί με κοινώς χορηγούμενα αντικαρκινικά φάρμακα, διουρητικά, αντιβιοτικά και αναλγητικά, χωρίς εκδήλωση κλινικά εμφανών αλληλεπιδράσεων. Το ζολεδρονικό οξύ δεν εμφανίζει ουσιαστική δέσμευση με τις πρωτεΐνες που πλάσματος και δεν αναστέλλει τα ένζυμα P450 in vitro (βλ. παράγραφο 5.2), αλλά δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης.

Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται διφωσφονικά μαζί με αμινογλυκοσίδες, καλσιτονίνη ή διουρητικά της αγκύλης καθώς αυτοί οι παράγοντες μπορεί να έχουν αθροιστική δράση, με αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων ασβεστίου ορού για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους απ’ όσο απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησιμοποιείται με άλλα πιθανώς νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανότητα ανάπτυξης υπομαγνησιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο κίνδυνος της νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να είναι αυξημένος όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θαλιδομίδη.

Συνιστάται προσοχή όταν το BONEVIN χορηγείται μαζί με αντι-αγγειογενετικά φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς έχει παρατηρηθεί αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ONJ σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με ζολεδρονικό οξύ κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το BONEVIN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συστήνεται η αποφυγή της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το ζολεδρονικό οξύ εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. To BONEVIN αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Το ζολεδρονικό οξύ έχει αξιολογηθεί σε επίμυες για πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα της γονεϊκής και της F1 γενιάς. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα μεγιστοποιημένες φαρμακολογικές επιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με την οφειλόμενη στη δραστική ουσία αναστολή του μεταβολισμού του σκελετικού ασβεστίου, με αποτέλεσμα περιγεννητική υπασβεστιαιμία, μια

επίδραση της κατηγορίας των διφωσφονικών, δυστοκία και πρόωρο τερματισμό της μελέτης. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα αυτά απέκλεισαν τον καθορισμό σαφούς επίδρασης του ζολεδρονικού οξέος στη γονιμότητα στους ανθρώπους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη και υπνηλία, μπορεί να έχουν επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων και συνεπώς, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη χρήση του BONEVIN με την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Εντός τριών ημερών μετά από τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος, έχει αναφερθεί συχνά μια αντίδραση οξείας φάσης, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν πόνο στα οστά, πυρετό, κόπωση, αρθραλγία, μυαλγία, ρίγη και αρθρίτιδα με επακόλουθο οίδημα. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν εντός λίγων ημερών (βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Οι ακόλουθοι είναι οι σημαντικοί αναγνωρισμένοι κίνδυνοι με το BONEVIN στις εγκεκριμένες ενδείξεις:

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, οστεονέκρωση της γνάθου, αντίδραση οξείας φάσης, υπασβεστιαιμία, κολπική μαρμαρυγή, αναφυλαξία, διάμεση πνευμονοπάθεια. Οι συχνότητες για κάθε έναν από αυτούς τους αναγνωρισμένους κινδύνους παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατίθενται στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές μελέτες και από αναφορές που ελήφθησαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, μετά από κατά κύριο λόγο χρόνια θεραπεία με 4 mg ζολεδρονικού οξέος:

Πίνακας 1: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται υπό τίτλους συχνότητας, όπου πρώτα είναι οι πιο συχνές. Οι κατηγορίες ανά συχνότητα ορίζονται χρησιμοποιώντας την παρακάτω συμβατική κατάταξη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας Το ζολεδρονικό οξύ έχει συσχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων ασφαλείας από τις εγκριτικές μελέτες του ζολεδρονικού οξέος για την πρόληψη των σχετιζόμενων με τον σκελετό συμβαμάτων σε ασθενείς με κακοήθειες προχωρημένου σταδίου που εμπλέκουν τα οστά, η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβαμάτων νεφρικής δυσλειτουργίας για τα οποία υπήρχε η υποψία ότι σχετίζονταν με το ζολεδρονικό οξύ (ανεπιθύμητες ενέργειες) είχε ως ακολούθως: πολλαπλό μυέλωμα (3,2%), καρκίνος του προστάτη (3,1%), καρκίνος του μαστού (4,3%), καρκίνος των πνευμόνων και άλλοι συμπαγείς όγκοι (3,2%). Παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, περιλαμβάνουν την αφυδάτωση, την προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, τους πολλαπλούς κύκλους του ζολεδρονικού οξέος και άλλων διφωσφονικών, καθώς επίσης και την ταυτόχρονη χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων ή τη χρήση βραχύτερου χρόνου έγχυσης αντί του γενικώς συνιστώμενου.

Σε ασθενείς μετά την αρχική δόση ή μετά από μια εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος έχουν αναφερθεί επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση της γνάθου Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου, κυρίως σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν την οστική επαναρρόφηση, όπως το ζολεδρονικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4). Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν, επίσης, χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή και είχαν ενδείξεις τοπικής λοίμωξης, περιλαμβανομένης της

οστεομυελίτιδας. Η πλειονότητα των αναφορών αναφέρεται σε ασθενείς με καρκίνο μετά από εξαγωγές δοντιών ή άλλες οδοντιατρικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Κολπική μαρμαρυγή Σε μία 3ετή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ζολεδρονικού οξέος 5 mg άπαξ ετησίως έναντι εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (PMO), η συνολική επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής ήταν 2,5% (96 από 3.862) και 1,9% (75 από 3.852) σε ασθενείς που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ 5 mg και εικονικό φάρμακο αντιστοίχως. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων κολπικής μαρμαρυγής ήταν 1,3% (51 από 3.862) και 0,6% (22 από 3,852) σε ασθενείς που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ 5 mg και εικονικό φάρμακο αντιστοίχως. Η ανισορροπία που παρατηρήθηκε στην εν λόγω μελέτη δεν είχε παρατηρηθεί σε άλλες μελέτες με ζολεδρονικό οξύ, περιλαμβανομένων εκείνων με ζολεδρονικό οξύ 4 mg κάθε 3-4 εβδομάδες σε ογκολογικούς ασθενείς.

Ο μηχανισμός πίσω από την αυξημένη επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής σε αυτή τη μεμονωμένη κλινική δοκιμή είναι άγνωστος.

Αντίδραση οξείας φάσης Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου συνίσταται από πλήθος συμπτωμάτων που περιλαμβάνουν πυρετό, μυαλγία, κεφαλαλγία, πόνο των άκρων, ναυτία, έμετο, διάρροια, αρθραλγία και αρθρίτιδα με επακόλουθο οίδημα των αρθρώσεων. Ο χρόνος έναρξης είναι ≤ 3 ημέρες μετά από την έγχυση ζολεδρονικού οξέος και η αντίδραση αναφέρεται, επίσης, χρησιμοποιώντας τους όρους συμπτώματα «που μοιάζουν με γρίπη» ή «μετά από τη χορήγηση».

Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες αντιδράσεις (σπάνια συχνότητα):

Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου (ανεπιθύμητη ενέργεια της κατηγορίας των διφωσφονικών).

ΑΕ σχετιζόμενες με υπασβεστιαιμία Η υπασβεστιαιμία είναι ένας σημαντικός αναγνωρισμένος κίνδυνος με το ζολεδρονικό οξύ στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Με βάση την επισκόπηση περιπτώσεων τόσο στα πλαίσια κλινικών δοκιμών όσο και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις για την υποστήριξη μιας συσχέτισης μεταξύ της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, αναφερθέντος συμβάντος υπασβεστιαιμίας και δευτερογενούς ανάπτυξης καρδιακής αρρυθμίας. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις συσχέτισης μεταξύ υπασβεστιαιμίας και δευτερογενών νευρολογικών συμβάντων αναφερθέντων σε αυτές τις περιπτώσεις, τα οποία συμπεριλαμβάνουν σπασμούς, υπαισθησία και τετανία (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η κλινική εμπειρία με οξεία υπερδοσολογία BONEVIN είναι περιορισμένη. Έχει αναφερθεί η κατά λάθος χορήγηση δόσεων έως και 48 mg του ζολεδρονικού οξέος. Ασθενείς που έλαβαν δόσεις υψηλότερες από τις συνιστώμενες (βλ. παράγραφο 4.2), θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, καθώς έχει παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία (περιλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) και ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών ορού (περιλαμβανομένου του ασβεστίου, του φωσφόρου και του μαγνησίου). Σε περίπτωση υπασβεστιαιμίας, θα πρέπει να χορηγηθούν εγχύσεις γλυκονικού ασβεστίου όπως ενδείκνυται κλινικά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία νόσων των οστών, διφωσφονικά, κωδικός ATC: M05 BA 08 Μηχανισμός δράσης Το ζολεδρονικό οξύ ανήκει στην κατηγορία των διφωσφονικών που δρουν κατά κύριο λόγο στα οστά.

Είναι ένας αναστολέας της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η επιλεκτική δράση των διφωσφονικών στα οστά βασίζεται στην υψηλή συγγένεια για επιμεταλλωμένα οστά, αλλά ο ακριβής μοριακός μηχανισμός που οδηγεί στην αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας εξακολουθεί να μην είναι ξεκάθαρος. Σε μακροχρόνιες μελέτες με ζώα, το ζολεδρονικό οξύ αναστέλλει την επαναρρόφηση οστού χωρίς να έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις στο σχηματισμό, τη επιμεταλλωση ή τις μηχανικές ιδιότητες των οστών.

Πέραν του ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας της οστικής επαναρρόφησης, το ζολεδρονικό οξύ διαθέτει, επίσης, αρκετές αντικαρκινικές ιδιότητες που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στη συνολική του αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου των οστών. Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν επιδειχθεί σε προκλινικές μελέτες:

- In vivo: Αναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης που αλλάζει το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, καθιστώντας το λιγότερο ικανό να συμβάλλει στην ανάπτυξη κυττάρων του όγκου, αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα και αναλγητική δραστηριότητα.

- In vitro: Αναστολή του πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών, άμεση κυτταροστατική προ- αποπτωτική δραστηριότητα στα κύτταρα του όγκου, συνεργιστική κυτταροστατική δράση μαζί με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα, δραστηριότητα κατά της πρόσφυσης/διήθησης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αποτελέσματα κλινικών μελετών για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά Η πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συνέκρινε το ζολεδρονικό οξύ 4 mg με εικονικό φάρμακο για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό (SREs) σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μείωσε σημαντικά την αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν τουλάχιστον ένα σύμβαμα που σχετιζόταν με το σκελετό (SRE), καθυστερώντας το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE κατά > 5 μήνες και μειώνοντας την ετήσια επίπτωση των συμβαμάτων ανά ασθενή-συχνότητα νοσηρότητας σχετικά με το σκελετό.

Η πολλαπλή ανάλυση συμβαμάτων παρουσίασε μείωση 36% του κινδύνου εμφάνισης SREs στην ομάδα του ζολεδρονικού οξέος 4 mg εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ 4 mg ανέφεραν μικρότερη αύξηση στον πόνο από ότι εκείνοι που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και η διαφορά έφτασε να είναι στατιστικά σημαντική στους μήνες 3, 9, 21 και 24.

συμβαμάτων ** (%)

Τιμή -p 0,030 ΔΙ ΔΙ * Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα ** Αναφέρεται σε όλα τα συμβάματα σχετικά με το σκελετό, το συνολικό αριθμό, καθώς επίσης και το χρόνο έως κάθε σύμβαμα κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μελετήθηκε, επίσης, σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 228 ασθενείς με τεκμηριωμένες οστικές μεταστάσεις για να αξιολογηθεί η δράση του ζολεδρονικού οξέος 4 mg στο λόγο συχνότητας των συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό (SRE), υπολογιζόμενος ως ο συνολικός αριθμός των συμβαμάτων SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας και προσαρμοσμένος για προηγούμενα κατάγματα) διά της συνολικής περιόδου κινδύνου. Οι ασθενείς λάμβαναν είτε 4 mg ζολεδρονικού οξέος είτε εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες επί ένα έτος. Οι ασθενείς είχαν κατανεμηθεί ομοιόμορφα μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ και εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα SRE (συμβάματα/ανθρωποέτη) ήταν 0,628 για το ζολεδρονικό οξύ και 1,096 για το εικονικό φάρμακο. Η αναλογία των ασθενών με τουλάχιστον ένα SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας) ήταν 29,8% στην ομάδα που λάμβανε ζολεδρονικό οξύ έναντι 49,6% στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο (p=0,003). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου SRE δεν επετεύχθη στο σκέλος που λάμβανε ζολεδρονικό οξύ στο τέλος της μελέτης και είχε παραταθεί σημαντικά εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο (p=0,007). Το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μείωσε τον κίνδυνο των SREs κατά 41% σε ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων (λόγος κινδύνου=0,59, p=0,019)

εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο.

Στην ομάδα που λάμβανε ζολεδρονικό οξύ, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες πόνου (χρησιμοποιώντας τον Συνοπτικό Κατάλογο Πόνου, BPI) στις 4 εβδομάδες και σε κάθε επακόλουθο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 1). Η βαθμολογία πόνου για το ζολεδρονικό οξύ ήταν σταθερά κάτω από την αρχική τιμή και η μείωση του πόνου συνοδευόταν από μια τάση μειωμένης βαθμολογίας αναλγητικών.

Εικόνα 1. Μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή στις βαθμολογίες BPI. Σημειώνονται οι στατιστικά σημαντικές διαφορές (*p<0,05) για συγκρίσεις μεταξύ των θεραπειών (4 mg ζολεδρονικού οξέος έναντι εικονικού φαρμάκου)

Μελέτη CZOL446EUS122/SWOG Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης παρατήρησης ήταν να εκτιμηθεί η αθροιστική επίπτωση της οστεονέκρωσης της γνάθου (ONJ) σε 3 χρόνια σε ασθενείς με καρκίνο με οστικές μεταστάσεις οι οποίοι ελάμβαναν ζολεδρονικό οξύ. Η θεραπεία αναστολής των οστεοκλαστών, άλλη θεραπεία για τον καρκίνο, και η οδοντιατρική φροντίδα πραγματοποιήθηκαν όπως ενδείκνυται κλινικά, προκειμένου να αντιπροσωπεύουν καλύτερα την ακαδημαϊκή φροντίδα και την φροντίδα στην κοινότητα. Η οδοντιατρική εξέταση κατά την έναρξη συστήνονταν αλλά δεν ήταν υποχρεωτική.

Μεταξύ των 3.491 αξιολογήσιμων ασθενών, επιβεβαιώθηκαν 87 περιστατικά διάγνωσης ONJ. Η συνολική εκτιμώμενη σωρευτική επίπτωση επιβεβαιωμένης ONJ στα 3 χρόνια ήταν 2,8% (95% CI:

2,3-3,5%). Τα ποσοστά ήταν 0,8% στο έτος 1 και 2,0% στο έτος 2. Τα ποσοστά 3 ετών επιβεβαιωμένης ONJ ήταν τα υψηλότερα σε ασθενείς με μυέλωμα (4,3%) και τα χαμηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού (2,4%). Τα περιστατικά επιβεβαιωμένης ONJ ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (p=0,03) από τα συνδυασμένα περιστατικά σε άλλους καρκίνους.

Αποτελέσματα κλινικής μελέτης στη θεραπεία της TIH Κλινικές μελέτες σε υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (TIH) έδειξαν ότι η δράση του ζολεδρονικού οξέος χαρακτηρίζεται από μείωση του ασβεστίου ορού και της απέκκρισης ασβεστίου ούρων. Σε μελέτες εύρεσης δοσολογίας Φάσης I σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από όγκο (TIH), οι αποτελεσματικές δόσεις που εξετάστηκαν κυμαινόταν κατά προσέγγιση στο εύρος των 1,2–2,5 mg.

Για να αξιολογηθούν οι δράσεις του ζολεδρονικού οξέος 4 mg έναντι 90 mg παμιδρονάτης, τα αποτελέσματα των δύο βασικών πολυκεντρικών μελετών σε ασθενείς με TIH συνδυάστηκαν σε μια προσχεδιασμένη ανάλυση. Υπήρξε ταχύτερη ομαλοποίηση του διορθωμένου ασβεστίου ορού στην ημέρα 4 για 8 mg του ζολεδρονικού οξέος και στην ημέρα 7 για 4 mg και 8 mg του ζολεδρονικού οξέος. Παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες συχνότητες απόκρισης:

Πίνακας 5: Αναλογία των ατόμων που αποκρίθηκαν πλήρως ανά ημέρα στις συνδυασμένες μελέτες TIH

ασθενείς έλαβαν μόνο τη δόση των 8 mg, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg του ζολεδρονικού οξέος.

Σε κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (TIH), το συνολικό προφίλ ασφαλείας μεταξύ και των τριών ομάδων θεραπείας (ζολεδρονικό οξύ 4 και 8 mg και 90 mg παμιδρονάτης) ήταν παρόμοιο σε τύπο και σοβαρότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Αποτελέσματα κλινικών μελετών στη θεραπεία σοβαρής ατελούς οστεογένεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών Τα αποτελέσματα του ενδοφλέβιου ζολεδρονικού οξέος στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σοβαρή ατελή οστεογένεση (τύποι I, III και IV) συγκρίθηκαν με ενδοφλέβια παμιδρονάτη σε μια διεθνή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 74 και 76 ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας αντιστοίχως. Του χρόνου θεραπείας της μελέτης των 12 μηνών προηγήθηκε περίοδος διαλογής 4 έως 9 εβδομάδων κατά τη διάρκεια της οποίας λαμβάνονταν συμπληρώματα βιταμίνης D και στοιχειακού ασβεστίου επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Στο κλινικό πρόγραμμα, ασθενείς ηλικίας 1 έως < 3 ετών λάμβαναν 0,025 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (έως και τη μέγιστη εφάπαξ δόση των 0,35 mg) ανά 3 μήνες και ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών λάμβαναν 0,05 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (έως και τη μέγιστη εφάπαξ δόση των 0,83 mg) ανά 3 μήνες. Πραγματοποιήθηκε παράταση της μελέτης προκειμένου να εξεταστεί η μακροπρόθεσμη γενική και νεφρική ασφάλεια της χορήγησης άπαξ ετησίως ή δις ετησίως του ζολεδρονικού οξέος έναντι της 12μηνης παράτασης της περιόδου θεραπείας σε παιδιά που είχαν ολοκληρώσει ένα έτος θεραπείας είτε με ζολεδρονικό οξύ είτε με παμιδρονάτη στην κύρια μελέτη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή της οστικής πυκνότητας (BMD) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης έπειτα από 12 μήνες θεραπείας. Τα εκτιμώμενα αποτελέσματα της θεραπείας στην BMD ήταν παρόμοια, αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ήταν επαρκώς ισχυρός ώστε να τεκμηριωθεί η μη κατωτερότητα της αποτελεσματικότητας του ζολεδρονικού οξέος. Ειδικότερα δεν υπήρχαν σαφείς ενδείξεις της αποτελεσματικότητας στην επίπτωση των καταγμάτων ή στον πόνο. Ανεπιθύμητα συμβάματα καταγμάτων των μακρών οστών στα κάτω άκρα αναφέρθηκαν κατά προσέγγιση στο 24% (μηριαίου)

και 14% (κνήμης) των ασθενών που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ έναντι 12% και 5% των ασθενών που λάμβαναν παμιδρονάτη με σοβαρή ατελή οστεογένεση, ανεξαρτήτως του τύπου της νόσου και της συσχέτισης αλλά η συνολική επίπτωση των καταγμάτων ήταν συγκρίσιμη για τους ασθενείς που λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ και παμιδρονάτη: 43% (32/74) έναντι 41% (31/76). Η ερμηνεία του κινδύνου κατάγματος συγχέεται από το γεγονός ότι τα κατάγματα είναι κοινά συμβάματα σε ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση ως μέρος της διαδικασίας της νόσου.

Ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στον εν λόγω πληθυσμό ήταν παρόμοιος με εκείνων που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως σε ενήλικες με κακοήθειες προχωρημένου βαθμού που εμπλέκουν τα οστά (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες κατά τίτλους συχνότητας, παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Χρησιμοποιείται η ακόλουθη συμβατική κατάταξη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση1 Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ζολεδρονικό οξύ σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία υπερασβεστιαμίας προκαλούμενης από όγκο και στην πρόληψη συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που σχετίζονται με οστά (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Εφάπαξ και πολλαπλές εγχύσεις 5 και 15 λεπτών των 2, 4, 8 και 16 mg ζολεδρονικού οξέος σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις απέδωσαν τα ακόλουθα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα οποία βρέθηκε ότι είναι δοσοεξαρτώμενα.

Μετά από την έναρξη της έγχυσης του ζολεδρονικού οξέος, οι συγκεντρώσεις του ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα αυξήθηκαν ταχύτατα, φθάνοντας τις μέγιστες τιμές τους στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες από ταχεία μείωση σε < 10% της μέγιστης μετά από 4 ώρες και < 1% της μέγιστης μετά από 24 ώρες, με επακόλουθη παρατεταμένη περίοδο πολύ χαμηλών συγκεντρώσεων που δεν υπερέβαιναν το 0,1% των μέγιστων επιπέδων πριν από τη δεύτερη έγχυση του ζολεδρονικού οξέος στην ημέρα 28.

Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως ζολεδρονικό οξύ απεκκρίνεται μέσω μιας διαδικασίας τριών φάσεων:

ταχεία διφασική εξαφάνιση από τη συστηματική κυκλοφορία, με χρόνους ημίσειας ζωής t 0,24 και ½α t 1,87 ώρες, ακολουθούμενη από μακρά φάση απομάκρυνσης με χρόνο ημίσειας ζωής τελικής ½β απέκκρισης t 146 ώρες. Δεν υπήρξε συσσώρευση του ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα μετά από τη ½γ χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου ανά 28 ημέρες. Το ζολεδρονικό οξύ δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Κατά τις πρώτες 24 ώρες, 39 ± 16% της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα, ενώ το υπόλοιπο δεσμεύεται κυρίως στον οστίτη ιστό. Από τον οστίτη ιστό απελευθερώνεται πολύ αργά πίσω στη συστηματική κυκλοφορία και απεκκρίνεται

μέσω των νεφρών. Ο συνολικός ρυθμός κάθαρσης από το σώμα είναι 5,04 ± 2,5 l/h, ανεξαρτήτως της δόσης και δεν επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία, τη φυλή ή το σωματικό βάρος. Η αύξηση του χρόνου έγχυσης από 5 σε 15 λεπτά προκάλεσε αύξηση 30% στη συγκέντρωση του ζολεδρονικού οξέος στο τέλος της έγχυσης, αλλά δεν είχε καμία επίπτωση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου.

Η ποικιλομορφία των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του ζολεδρονικού οξέος μεταξύ των ασθενών ήταν υψηλή, όπως παρατηρείται με άλλα διφωσφονικά.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με υπερασβεστιαιμία ή για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Το ζολεδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα ανθρώπινα ένζυμα P450 in vitro, δεν παρουσιάζει βιομετασχηματισμό και σε μελέτες με ζώα < 3% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει σχετικός ρόλος της ηπατικής λειτουργίας στην φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος.

Η νεφρική κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος συσχετίστηκε με την κάθαρση της κρεατινίνης, με τη νεφρική κάθαρση να αντιπροσωπεύει το 75 ± 33% της κάθαρσης κρεατινίνης, που παρουσίασε μέσο όρο 84 ± 29 ml/min (εύρος 22 έως 143 ml/min) στους 64 ασθενείς με καρκίνο που μελετήθηκαν. Η ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης 20 ml/min (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία), ή 50 ml/min (μέτρια δυσλειτουργία), η αντίστοιχη προβλεπόμενη κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος θα έπρεπε να είναι 37% ή 72%, αντιστοίχως, εκείνης ενός ασθενούς που εμφανίζει κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/min. Μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Σε μια μελέτη in vitro το ζολεδρονικό οξύ έδειξε χαμηλή συγγένεια με τα κυτταρικά συστατικά του ανθρώπινου αίματος, με μέσο λόγο συγκέντρωσης αίματος προς συγκέντρωση πλάσματος 0,59% σε ένα εύρος συγκέντρωσης 30 ng/ml έως 5000 ng/ml. H δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, με το μη δεσμευμένο κλάσμα να κυμαίνεται από 60% στα 2 ng/ml έως 77% στα 2000 ng/ml ζολεδρονικού οξέος.

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικοί ασθενείς Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά με σοβαρή ατελή οστεογένεση υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά ηλικίας 3 έως 17 ετών είναι παρόμοια με εκείνη στους ενήλικες σε παρόμοιο επίπεδο δόσης mg/kg. Η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο και η κάθαρση κρεατινίνης φαίνεται να μην έχουν επίδραση στη συστηματική έκθεση στο ζολεδρονικό οξύ.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα Η υψηλότερη, εφάπαξ, μη θανατηφόρος ενδοφλέβια δόση ήταν 10 mg/kg σωματικού βάρους σε ποντικούς και 0,6 mg/kg σε αρουραίους.

Υποχρόνια και χρόνια τοξικότητα To ζολεδρονικό οξύ ήταν καλά ανεκτό όταν χορηγείτο υποδορίως σε αρουραίους και ενδοφλεβίως σε σκύλους σε δόσεις έως και 0,02 mg/kg ημερησίως επί 4 εβδομάδες. Η χορήγηση υποδορίως 0,001 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και ενδοφλεβίως 0,005 mg/kg άπαξ ανά 2–3 ημέρες σε σκύλους για έως και 52 εβδομάδες ήταν, επίσης, καλά ανεκτή.

Το συχνότερο εύρημα σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης ήταν η αύξηση του πρωτογενούς σπογγώδους οστού στις μεταφύσεις των μακρών οστών στα υπό ανάπτυξη ζώα σχεδόν σε όλες τις δόσεις, ένα εύρημα το οποίο αντικατοπτρίζει τη φαρμακολογική αντιεπαναρροφητική δράση της ουσίας.

Τα όρια ασφαλείας σχετικά με τις νεφρικές επιδράσεις ήταν στενά στις μακροχρόνιες επαναλαμβανόμενης δόσης παρεντερικές μελέτες σε ζώα, αλλά τα αθροιστικά επίπεδα μη ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAELs) στις μελέτες εφάπαξ δόσης (1,6 mg/kg) και πολλαπλών δόσεων έως και ένα μήνα (0,06–0,6 mg/kg/ημέρα), δεν υποδεικνύουν νεφρικές επιδράσεις σε δόσεις ισοδύναμες με ή που υπερβαίνουν τη μέγιστη επιδιωκόμενη θεραπευτική δόση για τους ανθρώπους.

Η μακροπρόθεσμη επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε δόσεις εντός της κλίμακας των υψηλότερων επιδιωκόμενων ανθρώπινων θεραπευτικών δόσεων του ζολεδρονικού οξέος παρήγαγε τοξικολογικές επιδράσεις σε άλλα όργανα, περιλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα, του ήπατος, του σπληνός και των πνευμόνων, καθώς και στα σημεία της ενδοφλέβιας ένεσης.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Το ζολεδρονικό οξύ είχε τερατογόνο δράση σε αρουραίους σε υποδόριες δόσεις ≥ 0,2 mg/kg. Παρότι δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση ή εμβρυοτοξικότητα σε κουνέλια, βρέθηκε τοξικότητα στη μητέρα.

Παρατηρήθηκε δυστοκία στην κατώτατη δόση (0,01 mg/kg σωματικού βάρους) που δοκιμάστηκε σε αρουραίους.

Μεταλλαξογόνος και καρκινογόνος δράση Το ζολεδρονικό οξύ δεν ήταν μεταλλαξογόνο στις μελέτες μεταλλαξογένεσης που διεξήχθησαν και οι δοκιμασίες καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν καρκινογόνο δράση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (E421)

Νάτριο κιτρικό διυδρικό (E331)

Υδροξείδιο του νατρίου (E524) για τη ρύθμιση του pH Υδροχλωρικό οξύ (E507) για τη ρύθμιση του pH Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Προς αποφυγή πιθανών ασυμβατοτήτων, το ανασυσταμένο διάλυμα BONEVIN πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα 9 mg/ml χλωριούχου νατρίου ή διάλυμα 50 mg/ml γλυκόζης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα διαλύματα έγχυσης τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να χορηγείται ως ένα εφάπαξ ενδοφλέβιο διάλυμα σε χωριστή γραμμή έγχυσης.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Μετά την αραίωση: Από μικροβιολογική άποψη, το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24

ώρες σε θερμοκρασία 2°C – 8°C. Το διάλυμα που έχει ψυχθεί θα πρέπει στη συνέχεια να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χορήγηση.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο: φιαλίδιο από άχρωμο γυαλί τύπου 1, με βρωμοβούτυλο λαστιχένιο πώμα επικαλυμμένο με φθοριοπολυμερές και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο εξάρτημα.

Το BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 4 mg/5 ml διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1, 4, 5 ή 10 φιαλίδια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πριν από τη χορήγηση, 5,0 ml πυκνού διαλύματος από ένα φιαλίδιο ή ο απαιτούμενος όγκος που ανασύρεται από το πυκνό διάλυμα, πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω σε 100 ml διαλύματος προς έγχυση που δεν περιέχει ασβέστιο (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml).

Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με το χειρισμό του ζολεδρονικού οξέος, περιλαμβανομένων οδηγιών σχετικά με την παρασκευή μειωμένων δόσεων, παρέχονται στην παράγραφο 4.2.

Κατά την προετοιμασία της έγχυσης θα πρέπει να ακολουθούνται άσηπτες τεχνικές. Για εφάπαξ χρήση μόνο.

Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή ελεύθερα σωματιδίων και αποχρωματισμού διαλύματα.

Θα πρέπει να δίδεται η συμβουλή στους επαγγελματίες υγείας να μην απορρίπτουν το μη χρησιμοποιημένο ζολεδρονικό οξύ μέσω του συστήματος οικιακής αποχέτευσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε., Οδός Βαρυμπόμπης 8, 14671 Ν. Ερυθραία, Κηφισιά Τηλ.: 210 8009111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

62656/07-02-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 38745/9-5-2014

Ημερομηνία ανανέωσης της Άδειας: 62656/07-02-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ