BOTOX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BOTOX 50, 100 & 200 Μονάδες Allergan κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

βοτουλινική τοξίνη* τύπου Α, 50, 100 & 200 Μονάδες Allergan/φιαλίδιο * από το βακτηρίδιο Clostridium botulinum Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για διαφορετικά προϊόντα.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

Το προϊόν BOTOX εμφανίζεται ως λεπτό λευκό ίζημα το οποίο μπορεί να είναι δύσκολο να το δει κανείς από τη βάση του φιαλιδίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Νευρολογικών διαταραχών:

Το BOTOX ενδείκνυται για τη συμπτωματική αγωγή:

• Εστιακής σπαστικότητας αστραγάλου και ποδιού σε περιπατητικούς παιδιατρικούς ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση, ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερους συμπληρωματικά της θεραπείας αποκατάστασης.

• Εστιακής σπαστικότητας καρπού και χεριού σε ενήλικες ασθενείς μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

• Εστιακής σπαστικότητας αστραγάλου και ποδιού σε ενήλικες ασθενείς μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (βλέπε παράγραφο 4.4).

• Βλεφαρόσπασμου, ημίσπασμο προσώπου και των συσχετιζόμενων εστιακών δυστονιών.

• Αυχενικής δυστονίας (σπαστικό ραιβόκρανο).

• Για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ενήλικες που πληρούν τα κριτήρια για τη χρόνια ημικρανία (κεφαλαλγίες σε ≥ 15 ημέρες ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 ημέρες με ημικρανία) και οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς ή παρουσιάζουν μη ανεκτικότητα στην προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή κατά της ημικρανίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Το BOTOX ενδείκνυται για την αντιμετώπιση:

Διαταραχών της ουροδόχου κύστης:

• Ιδιοπαθής υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε αντιχολινεργικά φάρμακα.

• Της ακράτειας ούρων σε ενήλικες με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα ως αποτέλεσμα νευρογενούς ουροδόχου κύστης, λόγω σταθερής κάκωσης κάτωθεν της αυχενικής μοίρας του νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Διαταραχές του δέρματος και των εξαρτημάτων του:

• Της επιμένουσας σοβαρής πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπεριδρωσίας, η οποία παρεμποδίζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και που δεν ανταποκρίνεται σε τοπική θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για διαφορετικά προϊόντα. Οι συνιστώμενες δόσεις σε Μονάδες Allergan διαφέρουν από αυτές άλλων ιδιοσκευασμάτων βοτουλινικής τοξίνης.

Η διάγνωση της χρόνιας ημικρανίας και η χορήγηση του ΒΟΤΟΧ πρέπει να γίνεται αποκλειστικά υπό την επίβλεψη νευρολόγων ειδικών στην αντιμετώπιση της χρόνιας ημικρανίας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους. Η αρχική δοσολογία πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση για την συγκεκριμένη ένδειξη. Για επαναλαμβανόμενες εγχύσεις συνιστάται η κατώτερη αποτελεσματική δόση με το πιο μακροχρόνιο κλινικά ενδεδειγμένο διάστημα μεταξύ των εγχύσεων. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με σημαντικό ιατρικό ιστορικό και συγχορηγούμενα φάρμακα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών για σπαστικότητα άνω και κάτω άκρου μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με το ΒΟΤΟΧ. Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ΒΟΤΟΧ σε ενδείξεις άλλες από εκείνες που περιγράφονται για τον παιδιατρικό πληθυσμό στην παράγραφο 4.1 δεν έχουν τεκμηριωθεί. Καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία δεν μπορεί να γίνει για άλλες ενδείξεις εκτός από την παιδιατρική εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση. Για αυτή την ένδειξη, το BOTOX θα πρέπει να χορηγείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στην αξιολόγηση και τη θεραπεία της παιδιατρικής εστιακής σπαστικότητας και ως μέρος ενός δομημένου προγράμματος αποκατάστασης.

Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα στους παιδιατρικούς πληθυσμούς περιγράφονται στις παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1, όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.

Οι ακόλουθες πληροφορίες είναι σημαντικές:

Εάν για μια διαδικασία έγχυσης χρησιμοποιηθούν διαφορετικά μεγέθη φιαλιδίων BOTOX, πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να χρησιμοποιηθεί η σωστή ποσότητα του διαλύτη όταν ανασυστάται ένας συγκεκριμένος αριθμός μονάδων ανά 0,1ml. Η ποσότητα του διαλύτη ποικίλλει ανάμεσα στο BOTOX 50 Μονάδες Allergan, στο BOTOX 100 Μονάδες Allergan και στο BOTOX 200 Μονάδες Allergan. Κάθε σύριγγα πρέπει να επισημανθεί αναλόγως.

Το BOTOX πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με στείρο χωρίς συντηρητικάενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%. Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύτη αναρροφάται σε μια σύριγγα. Βλέπε τους πίνακες

αραίωσης στην παράγραφο 6.6.

Το προϊόν αυτό είναι για μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση, το χειρισμό και την απόρριψη των φιαλιδίων, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 6.6.

Τρόπος χορήγησης Ανατρέξτε στις συγκεκριμένες οδηγίες για κάθε ένδειξη όπως περιγράφονται παρακάτω.

Το BOTOX θα πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με κατάλληλη ειδίκευση, και εμπειρία στη θεραπεία και τη χρήση του απαιτούμενου εξοπλισμού.

Γενικώς θεμελιωμένα βέλτιστα επίπεδα των δόσεων και ο αριθμός των σημείων έγχυσης ανά μυ δεν έχουν τεκμηριωθεί για όλες τις ενδείξεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις, εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να καθορίζονται από τον θεράποντα ιατρό. Τα βέλτιστα επίπεδα δόσεων θα πρέπει να καθορίζονται μετά από τιτλοποίηση, αλλά δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης μέγιστης δόσης.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ:

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη κατάλληλου μεγέθους. Το μήκος της βελόνης πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τη θέση του μυός και το βάθος.

Οδηγία χορήγησης: Συνιστάται ο εντοπισμός των ενεχόμενων μυών με τεχνικές όπως ηλεκτρομυογραφική (ΗΜΓ) καθοδήγηση βελόνης, νευροδιέγερση, ή υπερηχογράφημα. Πριν από την έγχυση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί τοπική αναισθησία ή τοπική αναισθησία σε συνδυασμό με ελάχιστη ή μέτρια καταστολή, σύμφωνα με την πρακτική της εντοπισμένης θέσης. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BOTOX στη θεραπεία της παιδιατρικής σπαστικότητας δεν έχει αξιολογηθεί υπό γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή/αναλγησία.

Το παρακάτω διάγραμμα υποδεικνύει τις θέσεις έγχυσης για την παιδιατρική σπαστικότητα κάτω άκρου:

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία παιδιατρικής σπαστικότητας κάτω άκρου είναι 4 Μονάδες/kg έως 8 Μονάδες/kg βάρους σώματος

κατανεμημένες μεταξύ των προσβεβλημένων μυών.

Δοσολογία του BOTOX ανά Μυ για Παιδιατρική Σπαστικότητα Κάτω Άκρου:

* η συνολική δόση να μην υπερβαίνει τις 150 Μονάδες ** η συνολική δόση να μην υπερβαίνει τις 300 Μονάδες Μέγιστη συνολική δόση: Η συνολική δόση του BOTOX που χορηγείται ανά συνεδρία θεραπείας στο κάτω άκρο δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 Μονάδες/kg βάρους σώματος ή τις 300 Μονάδες, όποιο από τα δύο είναι χαμηλότερο. Εάν κρίνεται κατάλληλο από τον θεράποντα ιατρό, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επανέγχυσης στον ασθενή, όταν το κλινικό αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί, όχι νωρίτερα από 12 εβδομάδες μετά την προηγούμενη έγχυση. Κατά τη θεραπεία και των δύο κάτω άκρων, η συνολική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει το χαμηλότερο των 10 Μονάδων/kg βάρους σώματος ή 340 Μονάδων, σε διάστημα 12 εβδομάδων.

Πρόσθετες πληροφορίες: Η θεραπεία με BOTOX δεν προορίζεται να αντικαταστήσει τα συνήθη καθιερωμένα σχήματα φροντίδας αποκατάστασης. Κλινική βελτίωση, γενικά, παρατηρείται εντός των δύο πρώτων εβδομάδων μετά από την έγχυση. Επαναλαμβανόμενη θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί όταν το κλινικό αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί αλλά όχι πιο συχνά από τρεις μήνες.

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη μεγέθους 25, 27 ή 30 gauge. Το μήκος της βελόνης πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τη θέση του μυός και το βάθος.

Οδηγία χορήγησης: Ο εντοπισμός των ενεχόμενων μυών με τη βοήθεια τεχνικών ηλεκτομυογραφικής καθοδήγησης ή νευροδιέγερσης ή υπερηχογραφήματος ενδέχεται να φανεί χρήσιμος. Με τις πολλαπλές θέσεις έγχυσης, το ΒΟΤΟΧ έρχεται σε πιο ομοιόμορφη επαφή με τις περιοχές εννεύρωσης του μυός και αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στους μεγαλύτερους μύες.

Το παρακάτω διάγραμμα υποδεικνύει τις θέσεις έγχυσης για τη σπαστικότητα άνω άκρου σε ενήλικες:

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω άκρου σε ενήλικες είναι έως και 240 Μονάδες κατανεμημένες μεταξύ των προσβεβλημένων μυών, όπως αναφέρεται στον παρακάτω πίνακα. Η μέγιστη δόση σε μία θεραπεία είναι 240 Μονάδες.

Η ακριβής δοσολογία και ο αριθμός των θέσεων ένεσης πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με το μέγεθος, τον αριθμό και τη θέση των ενεχόμενων μυών, τη βαρύτητα της σπαστικότητας, την παρουσία τοπικής μυϊκής αδυναμίας και την ανταπόκριση του ασθενή σε προηγούμενη θεραπεία.

*Κατά την έγχυση και στους ελμινθοειδείς και/ή στους μεσόστεους μύες, η συνιστώμενη μέγιστη δόση είναι 50 Μονάδες ανά χέρι.

Πρόσθετες πληροφορίες: Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα 12 εβδομάδων μετά από μια θεραπευτική συνεδρία. Η βελτίωση του μυϊκού τόνου εμφανίστηκε εντός δύο εβδομάδων, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται γενικά εντός τεσσάρων έως έξι εβδομάδων. Σε μια ανοικτής επισήμανσης επαναλαμβανόμενη μελέτη, οι περισσότεροι από τους ασθενείς υποβάλλονταν εκ νέου σε εγχύσεις μετά από διάστημα 12 έως 16 εβδομάδων, όταν το αποτέλεσμα στον μυϊκό

τόνο είχε ελαττωθεί. Στους ασθενείς αυτούς έγιναν μέχρι τέσσερις εγχύσεις με μια μέγιστη αθροιστική δόση 960 Μονάδων για την περίοδο των 54 εβδομάδων. Εάν αυτό κρίνεται κατάλληλο από τον θεράποντα ιατρό, μπορούν να χορηγηθούν επαναλαμβανόμενες δόσεις, όταν το αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί, όχι νωρίτερα από 12 εβδομάδες μετά την προηγούμενη ένεση. Η έκταση και η κατανομή της μυϊκής σπαστικότητας κατά τη στιγμή της επανέγχυσης ενδέχεται να υποδείξουν την ανάγκη αλλαγής της δόσης του ΒΟΤΟΧ και των ενιεμένων μυών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη μεγέθους 25, 27 ή 30 gauge. Το μήκος της βελόνης πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τη θέση του μυός και το βάθος.

Οδηγία χορήγησης: Ο εντοπισμός των ενεχόμενων μυών με τη βοήθεια τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής καθοδήγησης ή νευροδιέγερσης ενδέχεται να φανεί χρήσιμος. Με τις πολλαπλές θέσεις έγχυσης, το ΒΟΤΟΧ έρχεται σε πιο ομοιόμορφη επαφή με τις περιοχές εννεύρωσης του μυός και αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στους μεγαλύτερους μύες.

Το παρακάτω διάγραμμα υποδεικνύει τα σημεία έγχυσης για τη σπαστικότητα κάτω άκρου σε ενήλικες:

Έσω κεφαλή Λοξή κεφαλή Υποκνημίδιος Οπίσθιος Μακρός Βραχύς γαστροκνημίου γαστροκνημίου μυς κνημιαίος καμπτήρας καμπτήρας μυός μυός μυς των των δακτύλων δακτύλων του ποδός του ποδός και Μακρός καμπτήρας του μεγάλου δακτύλου του ποδός Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία της σπαστικότητας κάτω άκρου στους ενήλικες συγκεκριμένα για τον αστράγαλο και το πόδι είναι 300 Μονάδες έως 400 Μονάδες κατανεμημένες σε έως 6 μύες, σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε μία θεραπεία είναι 400 Μονάδες.

Δοσολογία του ΒΟΤΟΧ ανά Μυ για Σπαστικότητα Κάτω Άκρου σε Ενήλικες:

Μύες Συνιστώμενη δόση Συνολική δόση, Αριθμός σημείων Γαστροκνήμιος

Πρόσθετες πληροφορίες: Εάν αυτό κρίνεται κατάλληλο από τον θεράποντα ιατρό, ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί για επανέγχυση όταν μειωθεί η κλινική επίπτωση της προηγούμενης έγχυσης, όχι νωρίτερα από 12 εβδομάδες μετά την προηγούμενη έγχυση.

Βλεφαρόσπασμος/Ημίσπασμος προσώπου Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη 27-30 gauge / 0,40 – 0,30 mm.

Οδηγία χορήγησης: Δεν είναι απαραίτητη η χρήση ηλεκτρομυογράφου.

Συνιστώμενη δόση: Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 1,25-2,5 Μονάδες και πρέπει να ενίεται στο μέσο και λοξό σφιγκτήρα μυ του άνω βλεφάρου, καθώς και στο λοξό σφιγκτήρα μυ του κάτω βλεφάρου. Επίσης μπορεί, να γίνει έγχυση και σε επιπρόσθετα σημεία στην περιοχή του φρυδιού, του λοξού σφιγκτήρα μυός των βλεφάρων και στην ανώτερη περιοχή του προσώπου, στην περίπτωση που οι σπασμοί στα σημεία αυτά επηρεάζουν την όραση.

Μέγιστη συνολική δόση: Η αρχική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 25 Μονάδες ανά οφθαλμό.

Για την αντιμετώπιση του βλεφαρόσπασμου, η συνολική δοσολογία δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 100 Μονάδες κάθε 12 εβδομάδες.

Πρόσθετες πληροφορίες: Αποφεύγοντας την έγχυση κοντά στον ανελκτήρα μυ του άνω βλεφάρου μπορεί να μειωθεί η επιπλοκή της πτώσης. Αποφεύγοντας εγχύσεις στο μέσο μυ του κάτω βλεφάρου, και ως εκ τούτου μειώνοντας τη διάχυση στον κατώτερο λοξό μυ, μπορεί να μειωθεί η επιπλοκή της διπλωπίας. Τα διαγράμματα που ακολουθούν υποδεικνύουν πιθανά σημεία έγχυσης:

Ανοικτό Μάτι Κλειστό Μάτι Μέσος Λοξός Μέσος Λοξός Γενικά, τα πρώτα αποτελέσματα των ενέσεων εμφανίζονται εντός τριών ημερών φτάνοντας στο μέγιστο αποτέλεσμα μία έως δύο εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Κάθε θεραπεία διαρκεί τρεις μήνες περίπου, μετά την παρέλευση των οποίων η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί για όσο διάστημα χρειάζεται. Κατά τις επαναληπτικές θεραπείες, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι το διπλάσιο της αρχικής, αν η ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία θεωρείται ανεπαρκής. Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχει μικρό όφελος από την ένεση περισσοτέρων από 5 Μονάδων ανά σημείο.

Φυσιολογικά, δεν διαπιστώνεται πρόσθετο όφελος με επανάληψη της

θεραπείας συχνότερα από μία φορά κάθε τρεις μήνες.

Οι ασθενείς με ημίσπασμο προσώπου ή διαταραχές της VII εγκεφαλικής συζυγίας πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία όμοια με εκείνη για τον ετερόπλευρο βλεφαρόσπασμο, και να γίνεται έγχυση στους λοιπούς προσβεβλημένους προσωπικούς μύες (π.χ. μείζων ζυγωματικός, σφιγκτήρας του στόματος) ως απαιτείται.

Συνιστώμενη βελόνη: Βελόνη κατάλληλου μεγέθους (συνήθως 25 - 30 gauge /0,50 – 0,30 mm).

Οδηγία χορήγησης: Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία της αυχενικής δυστονίας τυπικά περιελάμβανε εγχύσεις BOTOX στον στερνοκλειδομαστοειδή, ανελκτήρα της ωμοπλάτης, σκαληνό, σπληνοειδή κεφαλικό, ημιακανθώδη, μήκιστο και/ή τραπεζοειδή μυ(/μύες). Ο κατάλογος αυτός δεν είναι πλήρης, εφόσον οποιοσδήποτε από τους μύες που ελέγχουν τη θέση της κεφαλής μπορεί να εμπλέκεται και επομένως να απαιτεί θεραπεία.

Η μυϊκή μάζα και ο βαθμός υπερτροφίας ή ατροφίας είναι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν επιλέγεται η κατάλληλη δόση. Η μορφή της μυϊκής δραστηριότητας μπορεί να αλλάξει αυθόρμητα στην αυχενική δυστονία χωρίς αλλαγή στην κλινική παρουσίαση της δυστονίας.

Σε περίπτωση οποιασδήποτε δυσκολίας στην απομόνωση των μυών, οι ενέσεις πρέπει να γίνονται με χρήση ηλεκτρομυογράφου.

Συνιστώμενη δόση: Δεν πρέπει να ενίονται περισσότερες από 200 Μονάδες συνολικά κατά την πρώτη θεραπεία, ενώ οι ρυθμίσεις που θα γίνουν στις επόμενες θεραπείες εξαρτώνται από την αρχική ανταπόκριση.

Σε αρχικές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για την τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας για την αυχενική δυστονία οι δόσεις του ανασυσταθέντος BOTOX κυμαίνονται από 140 έως 280 Μονάδες. Σε πιο πρόσφατες μελέτες, οι δόσεις κυμαίνονται από 95 έως 360 Μονάδες (με ένα μέσο όρο προσέγγισης 240 Μονάδες). Όπως με κάθε θεραπευτική αγωγή, η αρχική δοσολογία σε παρθένο οργανισμό πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 50 Μονάδες σε κάθε σημείο. Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 100 Μονάδες στο στερνοκλειδομαστοειδή μυ. Για την ελαχιστοποίηση της συχνότητας εμφάνισης δυσφαγίας, ο στερνοκλειδομαστοειδής μυς δεν πρέπει να ενίεται αμφίπλευρα.

Μέγιστη συνολική δόση: Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 300 Μονάδες ανά συνεδρία. Ο ιδανικός αριθμός των εγχυόμενων σημείων εξαρτάται από το μέγεθος του μυός. Δεν συνιστώνται θεραπείες σε μεσοδιαστήματα μικρότερα των 10 εβδομάδων.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση, γενικά, εμφανίζεται εντός των πρώτων δύο εβδομάδων από την έγχυση. Το μέγιστο κλινικό όφελος, γενικά, εμφανίζεται έξι περίπου εβδομάδες μετά από την έγχυση. Η διάρκεια του ωφέλιμου αποτελέσματος που αναφέρεται σε κλινικές δοκιμές παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις (από 2 μέχρι και 33 εβδομάδες) με τυπική διάρκεια 12 εβδομάδων περίπου.

Χρόνια Ημικρανία Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνα 30 gauge, 0,5 ιντσών.

Οδηγία χορήγησης: Οι εγχύσεις θα πρέπει να κατανέμονται σε 7 συγκεκριμένες μυϊκές περιοχές της κεφαλής και του αυχένα, όπως καθορίζεται στον παρακάτω πίνακα. Πιθανόν να χρειαστεί βελόνα της 1 ίντσας (25,4 mm) στην αυχενική περιοχή ασθενών με πολύ μεγάλου πάχους αυχενικούς μύες.

Με εξαίρεση τον πυραμοειδή μυ της ρινός, στον οποίο θα πρέπει να γίνεται έγχυση σε ένα μόνο σημείο (μέση γραμμή), οι εγχύσεις σε όλους τους μύες θα πρέπει να γίνονται αμφοτερόπλευρα: οι μισές από αυτές θα πρέπει να χορηγούνται στην αριστερή και οι άλλες μισές στη δεξιά πλευρά της κεφαλής και του αυχένα. Εάν ο πόνος εντοπίζεται κυρίως σε ορισμένες θέσεις, μπορούν να χορηγηθούν πρόσθετες εγχύσεις στη μία ή και στις δύο πλευρές έως και σε 3 συγκεκριμένες μυϊκές ομάδες (ινιακός, κροταφικός και τραπεζοειδής) έως τη μέγιστη δόση ανά μυ, όπως υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα.

Τα ακόλουθα διαγράμματα υποδεικνύουν τα σημεία έγχυσης:

Τα ακόλουθα διαγράμματα υποδεικνύουν συνιστώμενες ομάδες μυών για προαιρετικές εγχύσεις:

Συνιστώμενη δόση: 155 Μονάδες έως 195 Μονάδες χορηγούμενες ενδομυϊκά, με τη μορφή εγχύσεων του 0,1 ml (5 Μονάδες) σε 31 έως και 39 σημεία.

Δοσολογία του ΒΟΤΟΧ Ανά Μυ για τη Χρόνια Ημικρανία:

*1 Σημείο IM ένεσης = 0,1 ml = 5 Μονάδες ΒΟΤΟΧ **Αμφοτερόπλευρα κατανεμημένη δόση Πρόσθετες πληροφορίες: Το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα επαναληπτικής αγωγής είναι μία φορά κάθε 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της θεραπείας.

Πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιβίωση 1-3 ημέρες πριν τη θεραπεία, την ημέρα της θεραπείας και 1-3 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Συνιστάται οι ασθενείς να διακόπτουν την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή τουλάχιστον 3 ημέρες πριν τη διαδικασία της έγχυσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας.

Για την αντιμετώπιση της ακράτειας ούρων, το BOTOX πρέπει να χορηγείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στην αξιολόγηση και θεραπεία της δυσλειτουργίας της ουροδόχου κύστης (π.χ., ουρολόγους και ουρογυναικολόγους).

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη Συνιστώμενη βελόνη: Ένα εύκαμπτο ή άκαμπτο κυστεοσκόπιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Η βελόνα της έγχυσης μπορεί να γεμίσει (πληρωθεί) με περίπου 1 ml του ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ πριν την έναρξη των εγχύσεων (ανάλογα με το μήκος της βελόνης) για την απομάκρυνση τυχόν αέρα.

Οδηγία χορήγησης: Πριν από την έγχυση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενδοκυστική ενστάλλαξη αραιωμένου αναισθητικού με ή χωρίς καταστολή, σύμφωνα με την κατά τόπους πρακτική. Εάν πραγματοποιηθεί ενστάλλαξη τοπικού αναισθητικού, πρέπει να διενεργηθεί παροχέτευση της ουροδόχου κύστης και έκπλυσή της με στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου πριν διεξαχθούν τα επόμενα βήματα της διαδικασίας έγχυσης.

Το ανασυσταθέν BOTOX (100 Μονάδες/10 ml) ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου, αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση. Πρέπει να γίνει

ενστάλλαξη επαρκούς ποσότητας διαλύματος χλωριούχου νατρίου στην ουροδόχο κύστη προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής οπτική παρακολούθηση για τις εγχύσεις. Πρέπει ωστόσο να αποφεύγεται η υπερδιάταση.

Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm μέσα στον εξωστήρα και πρέπει να πραγματοποιηθούν 20 εγχύσεις κάθεμια των 0,5 ml (συνολικός όγκος 10 ml) σε απόσταση περίπου 1 cm η μία από την άλλη (βλέπε εικόνα πιο κάτω). Για την τελική έγχυση, πρέπει να εγχυθεί περίπου 1 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% ώστε να χορηγηθεί η πλήρης δόση. Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις, δεν πρέπει να γίνει παροχέτευση του διαλύματος χλωριούχου νατρίου που χρησιμοποιήθηκε για την οπτική παρακολούθηση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης ώστε οι ασθενείς να μπορούν να αποδείξουν την ικανότητά τους για κένωση πριν από την έξοδο από την κλινική. Μετά την έγχυση, απαιτείται παρατήρηση του ασθενή για τουλάχιστον 30 λεπτά και μέχρι να συμβεί μία αυθόρμητη κένωση.

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση είναι 100 Μονάδες ΒΟΤΟΧ υπό τη μορφή εγχύσεων των 0,5 ml (5 Μονάδες) σε 20 σημεία του εξωστήρα.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση μπορεί να παρατηρηθεί εντός 2 εβδομάδων. Το ενδεχόμενο επαναληπτικών ενέσεων στους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται όταν το κλινικό αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί (η διάμεση διάρκεια σε κλινικές μελέτες φάσης 3 ήταν 166 ημέρες [~24 εβδομάδες] με βάση το αίτημα του ασθενή για επανάληψη της θεραπείας), αλλά όχι νωρίτερα από 3 μήνες από την προηγούμενη έγχυση στην ουροδόχο κύστη.

Συνιστώμενη βελόνη: Ένα εύκαμπτο ή άκαμπτο κυστεοσκόπιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Η βελόνα της έγχυσης πρέπει να γεμίσει (πληρωθεί) με περίπου 1 ml πριν την έναρξη των εγχύσεων (ανάλογα με το μήκος της βελόνας) για την απομάκρυνση τυχόν αέρα.

Οδηγία χορήγησης: Πριν από την έγχυση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ενδοκυστική ενστάλλαξη αραιωμένου αναισθητικού (με ή χωρίς καταστολή) ή γενική αναισθησία, σύμφωνα με την κατά τόπους πρακτική. Εάν πραγματοποιηθεί ενστάλλαξη τοπικού αναισθητικού, πρέπει να διενεργηθεί παροχέτευση της ουροδόχου κύστης και έκπλυσή της με στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου πριν διεξαχθούν τα επόμενα βήματα της διαδικασίας έγχυσης.

Το ανασυσταθέν BOTOX (200 Μονάδες/30 ml) ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου, αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση. Πρέπει να γίνει ενστάλλαξη επαρκούς ποσότητας διαλύματος χλωριούχου νατρίου στην ουροδόχο κύστη προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής οπτική παρακολούθηση για τις εγχύσεις. Πρέπει ωστόσο να αποφεύγεται η υπερδιάταση.

Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm μέσα στον εξωστήρα και πρέπει να πραγματοποιηθούν 30 εγχύσεις καθεμία του 1 ml (συνολικός όγκος 30 ml) σε απόσταση περίπου 1 cm η μία από την άλλη (βλέπε εικόνα πιο κάτω). Για την τελική έγχυση, πρέπει να εγχυθεί περίπου 1 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% ώστε να χορηγηθεί η πλήρης δόση. Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις, πρέπει να γίνει παροχέτευση του διαλύματος χλωριούχου νατρίου που χρησιμοποιήθηκε για την οπτική παρακολούθηση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης.

Μετά την έγχυση, απαιτείται παρατήρηση του ασθενή για τουλάχιστον 30 λεπτά.

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση είναι 200 Μονάδες BOTOX υπό τη μορφή εγχύσεων του 1 ml (~ 6,7 Μονάδες) σε 30 σημεία του εξωστήρα.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση παρατηρείται γενικά εντός 2 εβδομάδων. Το ενδεχόμενο επαναληπτικών ενέσεων στους ασθενείς πρέπει να εξετάζεται όταν το κλινικό αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί (η διάμεση διάρκεια σε κλινικές μελέτες φάσης 3 ήταν 256-295 ημέρες (~ 36-42 εβδομάδες) για 200 Μονάδες BOTOX) με βάση το αίτημα του ασθενή για επανάληψη της θεραπείας, αλλά όχι νωρίτερα από 3 μήνες από την προηγούμενη έγχυση στην ουροδόχο κύστη.

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνα 30 gauge.

Οδηγία χορήγησης: Η υπεριδρωτική περιοχή μπορεί να καθοριστεί χρησιμοποιώντας πρότυπες τεχνικές χρώσεως, π.χ. δοκιμή αμύλου – ιωδίου του Minor.

Συνιστώμενη δόση: 50 Μονάδες ΒΟΤΟΧ ενίονται ενδοδερμικά, κατανεμημένες εξίσου σε πολλαπλά σημεία περίπου 1 – 2 cm από την υπεριδρωτική περιοχή της κάθε μασχάλης.

Μέγιστη συνολική δόση: Δόσεις άλλες από 50 Μονάδες ανά μασχάλη δεν συνιστάται. Εγχύσεις δεν θα πρέπει να επαναληφθούν πιο συχνά από 16 εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 5.1).

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση γενικά παρατηρείται εντός της πρώτης εβδομάδας μετά από την έγχυση. Επαναλαμβανόμενη έγχυση του ΒΟΤΟΧ μπορεί γενικά να γίνει όταν το κλινικό αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί και ο θεράπων ιατρός κρίνει ότι αυτό είναι απαραίτητο.

ΟΛΕΣ ΟΙ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Στη περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας μετά την πρώτη θεραπευτική συνεδρία, π.χ. απουσία σημαντικής κλινικής βελτίωσης από την αρχική κατάσταση μετά από ένα μήνα, πρέπει να γίνουν οι

παρακάτω ενέργειες:

- Κλινική επαλήθευση της δράσης της τοξίνης στον(ους) εγχυόμενο(ους) μύ(ες), που μπορεί να περιλαμβάνει ηλεκτρομυογραφική εξέταση σε εξειδικευμένο περιβάλλον.

- Ανάλυση των αιτιών αποτυχίας, π.χ. κακή επιλογή των μυών που πρέπει να γίνει η έγχυση, ανεπαρκής δοσολογία, κακή τεχνική εγχύσεως, παρουσία μόνιμης συστολής, πολύ αδύναμοι ανταγωνιστές μύες, παραγωγή αντισωμάτων εξουδετέρωσης της τοξίνης.

- Επανεκτίμηση της καταλληλότητας της θεραπείας με βοτουλινική τοξίνη τύπου Α.

- Εάν δεν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της πρώτης θεραπευτικής συνεδρίας δευτεροπαθώς, επαναλάβετε μια δεύτερη θεραπευτική συνεδρία ως ακολούθως: i)

προσαρμόστε τη δόση λαμβάνοντας υπ΄ όψιν την ανάλυση της προηγούμενης αποτυχίας της θεραπείας, ii) χρησιμοποιήστε ΗΜΓ και iii) διατηρήστε ένα μεσοδιάστημα τριών μηνών μεταξύ δύο θεραπευτικών συνεδριών.

Σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας ή μειωμένου αποτελέσματος μετά από επαναλαμβανόμενες εγχύσεις θα πρέπει να ακολουθηθούν εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι.

Κατά τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών, συμπεριλαμβανομένης θεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις, η μέγιστη αθροιστική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 400 Μονάδες, σε διάστημα 12 εβδομάδων.

4.3 Αντενδείξεις

Το BOTOX αντενδείκνυται:

- σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη βοτουλινική τοξίνη τύπου Α, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- εάν υπάρχει λοίμωξη στο(α) προτεινόμενο(α) σημείο(α) έγχυσης.

Το BOTOX για την αντιμετώπιση των διαταραχών της ουροδόχου κύστης αντενδείκνυται επίσης:

- σε ασθενείς με ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της θεραπείας.

- σε ασθενείς με οξεία κατακράτηση ούρων κατά το χρόνο της θεραπείας, οι οποίοι δεν υποβάλλονται τακτικά σε καθετηριασμό.

- σε ασθενείς που δεν θέλουν και/ή δεν μπορούν να ξεκινήσουν καθετηριασμό μετά τη θεραπεία, σε περίπτωση που απαιτείται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων και της συχνότητας χορήγησης του ΒΟΤΟΧ λόγω πιθανής υπερδοσολογίας, υπερβολικής μυϊκής αδυναμίας, διασποράς της τοξίνης και σχηματισμού εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Η αρχική δοσολογία σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά θεραπεία πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση για τη συγκεκριμένη ένδειξη.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Συνταγογράφοι και ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι ότι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανόν να εμφανιστούν παρά τις προηγούμενες καλά ανεκτές εγχύσεις. Συνεπώς πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την εκάστοτε χορήγηση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το σημείο της χορήγησης έχουν αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8), μερικές φορές οδηγώντας σε θάνατο, ο οποίος σε ορισμένες περιπτώσεις συσχετίστηκε με δυσφαγία, πνευμονία και/ή σημαντική αδυναμία. Τα συμπτώματα είναι σύμφωνα με το μηχανισμό δράσης της βοτουλινικής τοξίνης και έχουν αναφερθεί ώρες έως εβδομάδες μετά την έγχυση. Ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων είναι πιθανόν μεγαλύτερος σε ασθενείς με υποκείμενες και γνωστές συνοδές καταστάσεις που πιθανόν να τους προδιαθέτουν για αυτά τα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων παιδιών και ενηλίκων που λαμβάνουν θεραπεία για την αντιμετώπιση της σπαστικότητας και τους χορηγούνται υψηλές δόσεις.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις μπορεί επίσης να αισθανθούν υπερβολική μυϊκή αδυναμία.

Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη σχέση κινδύνου-οφέλους για κάθε μεμονωμένο ασθενή πριν την έναρξη της θεραπείας με ΒΟΤΟΧ.

Μετά από έγχυση σε σημεία εκτός του μυϊκού συστήματος του αυχένα έχει επίσης αναφερθεί δυσφαγία (βλέπε παράγραφο 4.4 «Αυχενική Δυστονία»).

Το ΒΟΤΟΧ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή και κάτω από στενή επίβλεψη σε ασθενείς με αποδεδειγμένη υποκλινική ή κλινική έλλειψη νευρομυϊκής μετάδοσης π.χ. μυασθένεια gravis ή Σύνδρομο Lambert Eaton σε ασθενείς με περιφερικές κινητικές νευροπάθειες (π.χ. μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση ή κινητική νευροπάθεια) και σε ασθενείς με υποκείμενες νευρολογικές διαταραχές. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη ευαισθησία σε παράγοντες όπως το ΒΟΤΟΧ, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις, που μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική μυϊκή αδυναμία και σε αυξημένο κίνδυνο κλινικά σημαντικών συστηματικών δράσεων συμπεριλαμβανομένων σοβαρής μορφής δυσφαγία και αναπνευστική καταστολή. Το προϊόν βοτουλινικής τοξίνης πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς κάτω από την επίβλεψη ειδικού και πρέπει να τους χορηγείται μόνο εάν το όφελος της θεραπείας θεωρείται ότι υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και εισρόφησης θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή.

Οι ασθενείς ή οι φροντιστές τους πρέπει να ενημερωθούν για την ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν διαταραχές στην κατάποση, στην ομιλία καθώς και αναπνευστικές διαταραχές.

Όπως με κάθε θεραπεία με την οποία παρέχεται η δυνατότητα σε πρώην μη περιπατητικούς ασθενείς να επιστρέψουν στις προηγούμενες δραστηριότητές τους, πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς αυτοί ότι πρέπει να επανέρχονται στις δραστηριότητές τους σταδιακά.

Η σχετική ανατομία και οι τυχόν μεταβολές της ανατομίας που οφείλονται σε παλαιότερες χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να γίνονται γνωστές πριν από τη χορήγηση του BOTOX και η έγχυση στις ευαίσθητες ανατομικές δομές πρέπει να αποφεύγεται.

Πνευμονοθώρακας που σχετίζεται με τη διαδικασία της έγχυσης αναφέρθηκε μετά τη χορήγηση του BOTOX κοντά στον θώρακα. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έγχυση κοντά στους πνεύμονες, (ειδικά στις απολήξεις) ή άλλα ευπρόσβλητα ανατομικά σημεία.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει εκτός ενδείξεων εγχύσεις BOTOX, απευθείας στους σιελογόνους αδένες, στη στοματο-γλωσσο-φαρυγγική περιοχή, στον οισοφάγο και στο στομάχι. Ορισμένοι ασθενείς είχαν προϋπάρχουσα δυσφαγία ή σημαντική ατονία.

Σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές και/ή άμεσης υπερευαισθησίας αντιδράσεις οι οποίες συμπεριλαμβάνουν περιπτώσεις αναφυλαξίας, ορονοσίας, κνίδωσης, οιδήματος μαλακών μορίων και δύσπνοιας. Μερικές από αυτές τις αντιδράσεις έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση του ΒΟΤΟΧ είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα, συσχετιζόμενα με παρόμοιες αντιδράσεις. Αν συμβεί μια τέτοια αντίδραση, περαιτέρω έγχυση του ΒΟΤΟΧ πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί άμεσα κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή όπως επινεφρίνη. Έχει αναφερθεί μια περίπτωση αναφυλαξίας, στην οποία ο ασθενής πέθανε μετά την έγχυση με BOTOX το οποίο αραιώθηκε ακατάλληλα με 5 ml λιδοκαΐνης 1%.

Όπως με κάθε ενέσιμη διαδικασία, τραυματισμός σχετιζόμενος με τη διαδικασία είναι πιθανόν να συμβεί.

Μια έγχυση θα μπορούσε να οδηγήσει σε τοπική μόλυνση, πόνο, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, οίδημα, ερύθημα και/ή αιμορραγία/μώλωπα. Πόνος συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή νευρικότητα μπορεί να οδηγήσει σε αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις π.χ. συγκοπή, υπόταση, κ.λπ.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το BOTOX χρησιμοποιείται και συνυπάρχει φλεγμονή στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης ή όταν υπάρχει υπερβολική αδυναμία ή ατροφία στον μυ στόχο. Προσοχή επίσης θα πρέπει να δίνεται όταν το BOTOX χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με περιφερικές κινητικές νευροπαθητικές νόσους (π.χ. μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση ή κινητική νευροπάθεια).

Μετά τη χορήγηση BOTOX έχουν επίσης αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχέση με το καρδιαγγειακό σύστημα, όπως αρρυθμία, και έμφραγμα του μυοκαρδίου ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση.

Σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς προϋπήρχαν παράγοντες κινδύνου μεταξύ των οποίων και καρδιαγγειακή νόσος.

Νεοεμφανιζόμενες ή υποτροπή επιληπτικών κρίσεων έχουν αναφερθεί, τυπικά σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προδιάθεση για τέτοια περιστατικά. Η ακριβής σχέση αυτών των περιστατικών με την έγχυση βοτουλινικής τοξίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι αναφορές σε παιδιά ήταν κυρίως από ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία για τη σπαστικότητα.

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το ΒΟΤΟΧ, αδρανοποιώντας τη βιολογική δραστικότητα της τοξίνης. Αποτελέσματα ορισμένων μελετών δείχνουν ότι εγχύσεις του ΒΟΤΟΧ σε πιο συχνά μεσοδιαστήματα ή σε υψηλότερες δόσεις μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα σχηματισμού αντισωμάτων. Όπου κρίνεται απαραίτητο, η πιθανότητα σχηματισμού αντισωμάτων μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την έγχυση της κατώτερης αποτελεσματικής δόσης που δίνεται στα πιο μακροχρόνια κλινικά ενδεδειγμένα διαστήματα μεταξύ των εγχύσεων.

Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χρήσης του BOTOX (όπως με όλα τα σκευάσματα βοτουλινικής τοξίνης) μπορεί να παρουσιαστούν κλινικές διακυμάνσεις που οφείλονται σε διαφορετική διαδικασία ανασύστασης του φιαλιδίου, στα μεσοδιαστήματα έγχυσης, στους μύες στους οποίους γίνεται έγχυση και στις ελαφρώς διαφορετικές τιμές ισχύος που δίνονται από το βιολογικό τεστ που χρησιμοποιήθηκε.

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του BOTOX σε ενδείξεις άλλες από αυτές που περιγράφονται για τον παιδιατρικό πληθυσμό στην παράγραφο 4.1 δεν έχουν τεκμηριωθεί. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια αναφορές που σχετίζονται με την διασπορά της τοξίνης σε απόσταση από το σημείο χορήγησης, σε παιδιατρικούς ασθενείς με συνυπάρχουσα νοσηρότητα κυρίως με εγκεφαλική παράλυση. Γενικά η δόση που χρησιμοποιήθηκε σε αυτές τις περιπτώσεις ήταν πολύ μεγαλύτερη από την συνιστώμενη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Έχουν σπάνια αναφερθεί αυθόρμητες αναφορές θανάτου που συνδέονται μερικές φορές με πνευμονία από αναρρόφηση σε παιδιά με σοβαρή εγκεφαλική παράλυση, μετά τη θεραπεία με βοτουλινική τοξίνη, συμπεριλαμβανομένων αυτών μετά από χρήση εκτός ένδειξης (π.χ. αυχενική περιοχή). Εξαιρετική προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με σημαντική νευρολογική ανικανότητα, δυσφαγία, ή αυτών με πρόσφατο ιστορικό πνευμονίας από αναρρόφηση ή ασθένεια πνευμόνων. Η θεραπεία ασθενών με όχι καλή υποκείμενη κατάσταση υγείας πρέπει να χορηγηθεί μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας σε κάθε μεμονωμένο ασθενή θεωρείται ότι υπερβαίνει τον κίνδυνο.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Εστιακή σπαστικότητα αστραγάλου και ποδιού που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση σε παιδιά και εστιακή σπαστικότητα αστραγάλου, ποδιού, καρπού και χεριού σε ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιo.

Το BOTOX είναι μια θεραπεία εντοπισμένης σπαστικότητας που έχει μελετηθεί μόνο σε σχέση με τα συνήθη θεραπευτικά σχήματα και δεν στοχεύει την αντικατάσταση αυτών των προτύπων θεραπείας. Το BOTOX δε φαίνεται να είναι αποτελεσματικό στη βελτίωση του εύρους των κινήσεων σε άρθρωση που

παρουσιάζει μόνιμη σύσπαση.

Το ΒΟΤΟΧ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της εστιακής σπαστικότητας άνω άκρου (χεριού και καρπού) και κάτω άκρου (αστραγάλου και ποδιού) σε ενήλικες που υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εάν η μείωση του μυϊκού τόνου δεν αναμένεται να βελτιώσει τη λειτουργία (π.χ.

βελτίωση βάδισης) ή να βελτιώσει τα συμπτώματα (π.χ. μείωση του πόνου) ή να διευκολύνει την περίθαλψη. Για τη σπαστικότητα κάτω άκρου, ενδέχεται να μειωθεί η βελτίωση της ενεργής λειτουργίας, εάν η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ ξεκινήσει αργότερα από τα 2 χρόνια μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρή σπαστικότητα του αστραγάλου (Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (MAS) < 3).

Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ενηλίκων με σπαστικότητα μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι οποίοι μπορεί να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο πτώσεων.

• Το ΒΟΤΟΧ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για τη θεραπεία της εστιακής σπαστικότητας άνω άκρου (καρπού και χεριού) και κάτω άκρου (αστραγάλου και ποδιού) σε ηλικιωμένους μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με σημαντική συννοσηρότητα και η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο εάν κριθεί ότι το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.

• Το ΒΟΤΟΧ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω και/ή κάτω άκρου μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αφού προηγηθεί αξιολόγηση από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη διαχείριση της αποκατάστασης ασθενών μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν αναφορές θανάτου (που συνδέονται μερικές φορές με πνευμονία) και πιθανής διασποράς της τοξίνης σε απόσταση από το σημείο χορήγησης σε παιδιά με συνυπάρχουσα νοσηρότητα κυρίως με εγκεφαλική παράλυση μετά τη θεραπεία με βοτουλινική τοξίνη.

Βλέπε προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4, «Παιδιατρικός πληθυσμός».

Βλεφαρόσπασμος Ο μειωμένος βλεφαρισμός που ακολουθεί την έγχυση της βοτουλινικής τοξίνης στο σφιγκτήρα μυ των βλεφάρων μπορεί να οδηγήσει σε έκθεση του κερατοειδούς, σε επιμένον έλλειμμα του επιθηλίου και εξέλκωση του κερατοειδούς, ειδικά στους ασθενείς με διαταραχές της VII εγκεφαλικής συζυγίας. Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική δοκιμή της ευαισθησίας του κερατοειδούς σε οφθαλμούς που έχουν προηγούμενα χειρουργηθεί, να αποφεύγεται ένεση στην περιοχή του κάτω βλεφάρου για να αποφευχθεί εμφάνιση εκτροπίου, καθώς και εντατική αντιμετώπιση οποιασδήποτε απόπτωσης του επιθηλίου. Αυτό ενδέχεται να απαιτήσει τη χορήγηση προστατευτικών σταγόνων, αλοιφής, τη χρήση θεραπευτικών μαλακών φακών επαφής ή με το κλείσιμο του οφθαλμού με επίθεμα ή άλλη μέθοδο.

Εκχύμωση μπορεί να προκληθεί στους μαλακούς ιστούς των βλεφάρων. Αυτό μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την εφαρμογή ελαφράς πίεσης στο σημείο έγχυσης αμέσως μετά την ένεση.

Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης της βοτουλινικής τοξίνης, προσοχή πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με αυξημένη πιθανότητα κινδύνου γλαυκώματος κλειστής γωνίας συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ανατομικά στενές γωνίες.

Οι ασθενείς με αυχενική δυστονία πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα να παρουσιάσουν δυσφαγία η οποία μπορεί να είναι πολύ ήπια αλλά και σοβαρή. Η δυσφαγία μπορεί να διαρκέσει για δύο ή τρεις εβδομάδες μετά την έγχυση, αλλά έχει αναφερθεί να διαρκεί μέχρι και πέντε μήνες μετά την έγχυση. Ως συνέπεια της δυσφαγίας είναι η πιθανή αναρρόφηση, δύσπνοια και ενίοτε η ανάγκη για παρεντερική διατροφή. Σε σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκε δυσφαγία ακολουθούμενη από πνευμονία από αναρρόφηση και θάνατο.

Περιορίζοντας τη δόση στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ σε λιγότερο από 100 Μονάδες, μπορεί να μειωθούν τα περιστατικά της δυσφαγίας. Ασθενείς με μικρότερο όγκο μυών στον τράχηλο ή ασθενείς στους οποίους γίνονται εγχύσεις αμφοτερόπλευρα στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ έχει αναφερθεί ότι

έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να παρουσιάσουν δυσφαγία. Η δυσφαγία αποδίδεται στη διάχυση της τοξίνης στους οισοφαγικούς μύες. Εγχύσεις στον ανελκτήρα μυ της ωμοπλάτης μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού και δυσφαγία.

Η δυσφαγία μπορεί να συντελέσει στη λήψη μειωμένης ποσότητας φαγητού και νερού, με αποτέλεσμα απώλεια βάρους και αφυδάτωση. Ασθενείς με υποκλινική δυσφαγία μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν σοβαρότερης μορφής δυσφαγία μετά από έγχυση του ΒΟΤΟΧ.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για την προφύλαξη από τις κεφαλαλγίες σε ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία (κεφαλαλγίες σε <15 ημέρες ανά μήνα) ή χρόνια κεφαλαλγία τάσεως δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BOTOX σε ασθενείς με κεφαλαλγία λόγω υπερβολικής χρήσης φαρμάκων (διαταραχή δευτεροπαθούς κεφαλαλγίας) δεν έχει μελετηθεί.

Κατά τη διενέργεια κυστεοσκόπησης ο ιατρός πρέπει να επιδεικνύει τη δέουσα προσοχή.

Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό, ο όγκος υπολείμματος ούρων μετά την κένωση πρέπει να καταμετράται εντός 2 εβδομάδων μετά τη θεραπεία και περιοδικά για διάστημα έως 12 εβδομάδων, με συχνότητα που κρίνεται κατάλληλη από τον ιατρό. Θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να επικοινωνούν με τον ιατρό τους σε περίπτωση αντιμετώπισης δυσκολίας στην κένωση, καθώς μπορεί να απαιτείται καθετηριασμός.

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη Άντρες με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη και σημάδια ή συμπτώματα απόφραξης του ουροποιητικού δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ΒΟΤΟΧ.

Ενδέχεται να σημειωθεί αυτόνομη δυσρεφλεξία σχετιζόμενη με τη διαδικασία. Μπορεί να απαιτηθεί άμεση ιατρική φροντίδα.

Το ιατρικό ιστορικό και η κλινική εξέταση καθώς και πρόσθετες ειδικές εξετάσεις, όπου απαιτείται, πρέπει να πραγματοποιούνται, ώστε να αποκλειστούν πιθανές αιτίες δευτεροπαθούς υπεριδρωσίας (π.χ.

υπερθυρεοειδισμός, φαιοχρωμοκύτωμα). Έτσι θα αποφευχθεί η συμπτωματική θεραπεία της υπεριδρωσίας χωρίς διάγνωση και/ή θεραπεία της λανθάνουσας ασθένειας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Θεωρητικά η δράση της βοτουλινικής τοξίνης μπορεί να ενισχυθεί από αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά ή σπεκτινομυκίνη ή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη νευρομυϊκή μεταβίβαση (π.χ.

νευρομυϊκοί αποκλειστές).

Το αποτέλεσμα της χορήγησης διαφορετικών ορότυπων βοτουλινικής νευροτοξίνης την ίδια χρονική στιγμή ή με απόσταση μερικών μηνών για τον καθένα είναι άγνωστο. Η υπερβολική νευρομυϊκή αδυναμία μπορεί να επιδεινωθεί με τη χορήγηση άλλης βοτουλινικής τοξίνης πριν την υποχώρηση των αποτελεσμάτων της προηγουμένως χορηγηθείσας βοτουλινικής τοξίνης.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις που να έχουν κλινική σημασία.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το BOTOX δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν πληροφορίες για το εάν το BOTOX απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η χρήση του BOTOX κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία των επιπτώσεων στη γονιμότητα από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους κατέδειξαν μειωμένη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, το BOTOX μπορεί να προκαλέσει εξασθένιση, μυϊκή αδυναμία, ζάλη και διαταραχές στην όραση που μπορεί να επιδράσουν στην οδήγηση και στο χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενικά Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι σχετίζονται με το ΒΟΤΟΧ στο 35% των ασθενών με βλεφαρόσπασμο, στο 28% με αυχενική δυστονία, στο 8% με παιδιατρική σπαστικότητα, στο 11% με πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία, στο 16% με εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και στο 15% με εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σε κλινικές δοκιμές για υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 26% με την πρώτη θεραπεία και 22% με τη δεύτερη θεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές για νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε ενήλικες, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 32% με την πρώτη θεραπεία και μειώθηκε σε 18% με τη δεύτερη θεραπεία. Για νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς η συχνότητα εμφάνισης ήταν 6,2 % με την πρώτη θεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές για χρόνια ημικρανία, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 26% με την πρώτη θεραπεία και μειώθηκε σε 11% με τη δεύτερη θεραπεία.

Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται μέσα στις πρώτες ημέρες από την έγχυση και, ενώ γενικά είναι παροδικές, μπορεί να έχουν διάρκεια ορισμένων μηνών ή σε σπάνιες περιπτώσεις, περισσότερο.

Εντοπισμένη μυϊκή αδυναμία αντιπροσωπεύει την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση της βοτουλινικής τοξίνης στο μυϊκό ιστό. Ωστόσο έχει αναφερθεί αδυναμία των γειτονικών μυών και/ή των μυών που είναι απομακρυσμένοι από τη θέση έγχυσης.

Όπως αναμένεται με κάθε ενέσιμη διαδικασία, εντοπισμένος πόνος, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, διόγκωση/οίδημα, ερύθημα, εντοπισμένη λοίμωξη, αιμορραγία και/ή μώλωπες έχουν συσχετιστεί με την έγχυση. Πόνος συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή άγχος έχουν προκαλέσει αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων της παροδικής συμπτωματικής υπότασης και συγκοπή. Πυρετός και συμπτώματα γριπώδους συνδρομής έχουν επίσης αναφερθεί μετά από εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται στις παρακάτω κατηγορίες, ανάλογα με το πόσο συχνά συμβαίνουν: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000), ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πιο κάτω υπάρχουν λίστες ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες ποικίλουν ανάλογα με το μέρος του σώματος όπου εγχέεται το ΒΟΤΟΧ.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ:

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες

Βλεφαρόσπασμος, ημίσπασμος προσώπου και συσχετιζόμενη δυστονία

Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις δοκιμές φάσης 3 ήταν 3,8% με το ΒΟΤΟΧ έναντι 1,2% με το εικονικό φάρμακο.

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς

*αυξημένος όγκος παραμενόντων ούρων (PVR) μετά την κένωση που δεν απαιτεί καθετηριασμό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη διαδικασία που παρατηρήθηκαν συχνά ήταν δυσουρία και αιματουρία.

Καθαρός διαλείπων καθετηριασμός πραγματοποιήθηκε στο 6,5% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με 100 Μονάδες ΒΟΤΟΧ έναντι 0,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Από τους 1242 ασθενείς στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, το 41,4% των ασθενών (n = 514) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 14,7% (n = 182) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στο προφίλ ασφαλείας μετά από θεραπεία ΒΟΤΟΧ μεταξύ των ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς < 65 ετών σε αυτές τις μελέτες, με την εξαίρεση της ουρολοίμωξης, όπου η συχνότητα εμφάνισης ήταν υψηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς, τόσο στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου όσο και στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε παιδιατρικούς ασθενείς

* ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη διαδικασία Σε μια διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη που διεξήχθη σε 55 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά συγκρίσιμες με το γνωστό

προφίλ ασφάλειας στην υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη ενηλίκων, ωστόσο τα περιστατικά ουρηθρικού άλγους και κοιλιακού άλγους σημειώθηκαν επίσης σε αυτή τη μικρή παιδιατρική μελέτη υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης.

Βλέπε παράγραφο 4.2 και 5.1.

Ακράτεια ούρων σε ενήλικες λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

*ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη διαδικασία **αυξημένος PVR που δεν απαιτεί καθετηριασμό α Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στις κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και βασικής Φάσης 3 β Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στην μετεγκριτική μελέτη του ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος στο 49,2% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με 200 Μονάδες ΒΟΤΟΧ και στο 35,7% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο (53,0% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 29,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 45,4% των ασθενών με κάκωση του νωτιαίου μυελού που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 41,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Κατακράτηση ούρων αναφέρθηκε στο 17,2% των ασθενών που έλαβαν 200 Μονάδες ΒΟΤΟΧ και στο 2,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (28,8% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 4,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 5,4% των ασθενών με κάκωση του νωτιαίου μυελού που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 1,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).

Δεν παρατηρήθηκε αλλαγή στον τύπο των ανεπιθύμητων ενεργειών με την επαναληπτική χορήγηση δόσεων.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον ετησιοποιημένο ρυθμό υποτροπών της σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ) (δηλ. αριθμός συμβάντων υποτροπής ΣΚΠ ανά έτος ασθενή) (ΒΟΤΟΧ = 0,23, εικονικό φάρμακο = 0,20) στους ασθενείς με ΣΚΠ που είχαν ενταχθεί στις βασικές μελέτες, ούτε στην μετεγκριτική μελέτη του ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων σε ασθενείς με ΣΚΠ που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση (ΒΟΤΟΧ = 0, εικονικό φάρμακο = 0,07).

Στις βασικές μελέτες, μεταξύ των ασθενών που δεν υποβάλλονταν σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση πριν τη θεραπεία, ο καθετηριασμός ξεκίνησε στο 38,9% μετά τη θεραπεία με 200 Μονάδες ΒΟΤΟΧ έναντι 17,3% με εικονικό φάρμακο.

Στην μετεγκριτική μελέτη του ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων σε ασθενείς με ΣΚΠ που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση, ο καθετηριασμός ξεκίνησε στο 15,2% των ασθενών μετά την

θεραπεία με ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων έναντι 2,6% με εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 5.1).

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς

Δεν παρατηρήθηκε αλλαγή στον τύπο των ανεπιθύμητων ενεργειών με την επαναληπτική χορήγηση δόσεων.

Βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1.

Στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπεριδρωσίας, αναφέρθηκε αύξηση της εφίδρωσης εκτός της μασχαλιαίας κοιλότητας σε ποσοστό 4,5% των ασθενών εντός 1 μηνός από την έγχυση και δεν παρατηρήθηκε εικόνα αντίστοιχη στα προσβεβλημένα ανατομικά σημεία. Υποχώρηση παρατηρήθηκε περίπου στο 30% των ασθενών εντός τεσσάρων μηνών.

Έχει επίσης αναφερθεί περιστασιακά (0,7%) αδυναμία στο βραχίονα και ήταν ήπια, παροδική, δεν απαιτήθηκε θεραπεία και ανέκαμψε χωρίς επακόλουθα. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπεία, με την τεχνική έγχυσης, ή και με τα δύο. Σε αναφορά του μη συχνού περιστατικού της μυϊκής αδυναμίας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η νευρολογική εξέταση. Επιπλέον, συνιστάται επαναξιολόγηση της τεχνικής έγχυσης πριν από την επόμενη έγχυση, ώστε να διασφαλιστεί το ενδοδερμικό σημείο των εγχύσεων.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη ασφάλειας του ΒΟΤΟΧ (50 Μονάδες ανά μασχάλη) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n = 144), οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε περισσότερους από έναν ασθενείς (2 ασθενείς η κάθε μια) περιλάμβαναν άλγος της θέσης ένεσης και υπεριδρωσία (μη-μασχαλιαία εφίδρωση).

Πρόσθετες πληροφορίες Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες ή άλλες σχετικές με την ιατρική ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν αναφερθεί από την στιγμή που το προϊόν κυκλοφόρησε στην αγορά, ανεξαρτήτου ένδειξης και ενδέχεται να είναι εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση) και στην παράγραφο 4.8 (Ανεπιθύμητες ενέργειες):

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-11562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία του BOTOX είναι ένας σχετικός όρος και εξαρτάται από τη δόση, το σημείο έγχυσης, και τις υποκείμενες ιδιότητες του ιστού. Δεν έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις συστηματικής τοξικότητας ως αποτέλεσμα ακούσιας ένεσης του BOTOX. Υπερβολικές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν τοπική ή περιφερική, γενικευμένη και έκδηλη νευρομυϊκή παράλυση.

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατάποσης του BOTOX.

Σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας δεν εμφανίζονται αμέσως μετά την έγχυση. Σε περίπτωση που συμβεί ατυχής έγχυση ή κατάποση ή σε υποψία υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να τεθεί υπό ιατρική παρακολούθηση για έως και αρκετές εβδομάδες για τυχόν εξελισσόμενα σημεία ή συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας που μπορεί να είναι τοπικά ή σε απόσταση από το σημείο έγχυσης, που μπορεί να περιλαμβάνουν πτώση, διπλωπία, δυσφαγία, δυσαρθρία, γενικευμένη αδυναμία ή αναπνευστική ανεπάρκεια. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε περαιτέρω ιατρική αξιολόγηση και άμεσα σε κατάλληλη ιατρική θεραπεία η οποία μπορεί να περιλαμβάνει και εισαγωγή σε νοσοκομείο.

Εάν επηρεαστούν οι μύες του στοματοφάρυγγα και του οισοφάγου, μπορεί να σημειωθεί εισρόφηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονία από εισρόφηση. Εάν οι αναπνευστικοί μύες παραλύσουν ή εξασθενίσουν σημαντικά, απαιτείται διασωλήνωση και υποβοηθούμενη αναπνοή μέχρι πλήρους ανανήψεως και μπορεί να περιλαμβάνει την ανάγκη τραχειοστομίας και παρατεταμένης μηχανικής αναπνευστικής υποστήριξης επιπλέον άλλης γενικής υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 Μηχανισμός δράσης Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μίας πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για την επιτυχημένη προσκόλληση και απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών απολήξεων.

Φαρμακοδυναμική επίδραση Μετά την ένεση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στις κυτταρικές επιφάνειες. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση. Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στην κυτοσόλη. Αυτή η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την ένεση. Κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι το ΒΟΤΟΧ μειώνει τον πόνο και την νευρογενή φλεγμονή και αυξάνει τις ουδούς θερμικού πόνου στο δέρμα σε ένα επαγόμενο από καψαϊκίνη τρίδυμο μοντέλο ευαισθητοποίησης.

Η ανάνηψη μετά από ενδομυϊκή ένεση παρατηρείται υπό φυσιολογικές συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την ένεση καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις. Μετά από ενδοδερμική ένεση, όπου ο στόχος είναι οι εξωκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες, το αποτέλεσμα διήρκησε κατά μέσο όρο 7,5 μήνες μετά την πρώτη έγχυση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 50 Μονάδες σε κάθε μασχάλη. Ωστόσο, στο 27,5 % των ασθενών το αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 1 χρόνο ή περισσότερο. Η ανάνηψη των συμπαθητικών νευρικών απολήξεων που νευρώνουν τους ιδρωτοποιούς αδένες μετά από ενδοδερμική έγχυση με BOTOX δεν έχει μελετηθεί.

Μετά από χορήγηση έγχυσης στον εξωστήρα, το BOTOX επηρεάζει τις απαγωγές οδούς της δραστηριότητας του εξωστήρα μέσω αναστολής της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Επιπλέον, το BOTOX μπορεί να αναστείλει τους προσαγωγούς νευροδιαβιβαστές και τις αισθητικές οδούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του BOTOX για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερους αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 235 παιδιατρικοί ασθενείς (77 BOTOX 6 Μονάδες/kg, 78 BOTOX 3 Μονάδες/kg και 80 εικονικό φάρμακο)

με σπαστικότητα άνω άκρου που οφείλεται σε εγκεφαλική παράλυση (87%) ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (13%) και αρχική τιμή βαθμολογίας αγκώνα ή καρπού κατά την Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (ΜΑS) τουλάχιστον 2. Mια συνολική δόση 3 Μονάδων/kg (μέγιστο 100 Μονάδες) ή 6 Μονάδων/kg (μέγιστο 200 Μονάδες) ή εικονικού φαρμάκου ενέθηκε ενδομυϊκά και κατανεμήθηκε μεταξύ του αγκώνα ή του καρπού και των μυών των δακτύλων. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνήθη εργοθεραπεία. Η χρήση τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής καθοδήγησης, νευροδιέγερσης ή υπερηχογραφήματος απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS των κύριων μυικών ομάδων (αγκώνα ή καρπού) τις εβδομάδες 4 και 6 και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση τιμή της Γενικής Κλινικής Εντύπωσης της Συνολικής Μεταβολής από τον Ιατρό (CGI) τις εβδομάδες 4 και 6. Η Κλίμακα Επίτευξης Στόχου (GAS) από τον Ιατρό για ενεργούς και παθητικούς στόχους αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο τις εβδομάδες 8 και 12. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες.

Οι πληρούντες τις προϋποθέσεις ασθενείς μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια επέκταση μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, στην οποία έλαβαν έως και πέντε θεραπείες σε δόσεις έως 10 Μονάδες/kg (μέγιστο 340 Μονάδες), όταν το κάτω άκρο λάμβανε επίσης θεραπεία σε συνδυασμό με το άνω άκρο.

Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BOTOX 3 Μονάδες και 6 Μονάδες για το κύριο καταληκτικό σημείο και σε όλα τα χρονικά σημεία έως την εβδομάδα 12. Η βελτίωση στη βαθμολογία κατά MAS ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας BOTOX. Ωστόσο, σε κανένα σημείο δεν ήταν η διαφορά από το εικονικό φάρμακο ≥1 κατά MAS. Δείτε τον παρακάτω πίνακα. Η ανάλυση των ανταποκριθέντων ως προς το αποτέλεσμα της θεραπείας κυμάνθηκε από περίπου 10-20%.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός mITT)

a Η MAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (0 [καμία αύξηση στον μυικό τόνο], 1, 1+, 2, 3, και 4 [άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση]) που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα.

b Η CGI αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 9 σημείων (-4=πολύ έντονη επιδείνωση έως +4=πολύ έντονη βελτίωση c Η GAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (-3[χειρότερα από την αρχή], -2 [το ίδιο με την αρχή], -1 [λιγότερο από το αναμενόμενο], 0 [αναμενόμενος στόχος], +1 [κάπως περισσότερο από το αναμενόμενο], +2 [πολύ περισσότερο από το αναμενόμενο]).

d Ο πόνος αξιολογήθηκε σε συμμετέχοντες που ήταν 4 ετών και μεγαλύτεροι και είχαν αρχική τιμή στη βαθμολογία πόνου > 0 χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Εκφράσεων Πόνου (FPS: 0 =καθόλου πόνος έως 10 = παρά πολύ πόνος).

mITT = modified intent-to-treat = η τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας, περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες με έγκυρη βασική βαθμολογία MAS της κύριας μυϊκής ομάδας και τουλάχιστον μία μέτρηση μετά την έναρξη της θεραπείας στις εβδομάδες 2, 4 ή 6 για το MAS της κύριας μυϊκής ομάδας και το CGI από τον γιατρό. Ο πληθυσμός mITT αναλύθηκε σύμφωνα με την εκχώρηση τυχαιοποίησης, ανεξάρτητα από τη θεραπεία που έλαβε πραγματικά.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του BOTOX για τη θεραπεία της σπαστικότητας κάτω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερους αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 384 παιδιατρικοί ασθενείς (128 BOTOX 8 Μονάδες/kg, 126 BOTOX 4 Μονάδες/kg και 130 εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα κάτω άκρου που οφείλεται σε εγκεφαλική παράλυση και βαθμολογία αστραγάλου κατά ΜΑS τουλάχιστον 2. Ενέθηκε ενδομυϊκά και κατανεμήθηκε μεταξύ του γαστροκνήμιου, του υποκνημίδιου και του οπίσθιου κνημιαίου μυ μια συνολική δόση 4 Μονάδων/kg (μέγιστο 150 Μονάδες) ή 8 Μονάδων/kg (μέγιστο 300 Μονάδες) ή εικονικού φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνήθη φυσικοθεραπεία. Η χρήση τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής καθοδήγησης, νευροδιέγερσης ή υπερηχογραφήματος απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS του αστραγάλου τις εβδομάδες 4 και 6, και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση τιμή της βαθμολογίας CGI τις εβδομάδες 4 και 6. Η GAS από τον Γιατρό για ενεργούς και παθητικούς στόχους ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο τις εβδομάδες 8 και 12. Η βάδιση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη Βαθμολογία Οπτικής Παρατήρησης Βηματισμού του Εδιμβούργου (EVG) τις εβδομάδες 8 και 12 σε ένα υποσύνολο ασθενών. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες.

Οι πληρούντες τις προϋποθέσεις ασθενείς μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια επέκταση μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, στην οποία έλαβαν έως και πέντε θεραπείες σε δόσεις έως 10 Μονάδες/kg (το μέγιστο 340 Μονάδες), εάν έκαναν θεραπεία σε περισσότερα από ένα άκρα.

Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αποδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BOTOX 4 Μονάδες και 8 Μονάδες για το κύριο καταληκτικό σημείο και σε όλα τα

χρονικά σημεία μέχρι και την Εβδομάδα 12. Η βελτίωση στη βαθμολογία κατά MAS ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας BOTOX. Ωστόσο, σε κανένα σημείο δεν ήταν η διαφορά από το εικονικό φάρμακο ≥1 κατά MAS. Δείτε τον παρακάτω πίνακα. Η ανάλυση των ανταποκριθέντων ως προς το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν λιγότερο από 15% σε όλα τα χρονικά σημεία.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός mITT)

α Η MAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (0 [καμία αύξηση στον μυικό τόνο], 1, 1+, 2, 3, και 4 [άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση]) που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα.

β Η CGI αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 9 σημείων (-4=πολύ έντονη επιδείνωση έως +4=πολύ έντονη βελτίωση).

γ Η GAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (-3[χειρότερα από την αρχή], -2 [το ίδιο με την αρχή], -1 [λιγότερο από το αναμενόμενο], 0 [αναμενόμενος στόχος], +1 [κάπως περισσότερο από το αναμενόμενο], +2 [πολύ περισσότερο από το αναμενόμενο]).

δ Η EVG είναι μία κλίμακα 11 σημείων που αξιολογεί το βάδισμα με βάση τη στάση των ποδιών (5 σημεία), τη στάση των γονάτων (2 σημεία), την ταλάντωση των ποδιών (2 σημεία) και την ταλάντωση των γονάτων (2 σημεία) χρησιμοποιώντας μία διατακτική κλίμακα 3 σημείων [0 (φυσιολογικό), 1 (κάμψη 1 ή έκταση 1) και 2 (κάμψη 2 ή έκταση 2) για κάθε σημείο, αντίστοιχα).

mITT = modified intent-to-treat = η τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας, περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες με έγκυρη βασική βαθμολογία αστραγάλου MAS με εκτεταμένο γόνατο και ≥1 μέτρηση μετά την έναρξη στις εβδομάδες 2, 4 ή 6 για τη βαθμολογία MAS αστραγάλου με εκτεταμένο γόνατο και το CGI από τον γιατρό. Ο πληθυσμός mITT αναλύθηκε σύμφωνα με την εκχώρηση τυχαιοποίησης, ανεξάρτητα από τη θεραπεία που έλαβε πραγματικά.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σπαστικότητα κάτω άκρου με αναλυθέντα δείγματα από μια μελέτη φάσης 3 και την μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, εξουδετερωτικά αντισώματα αναπτύχθηκαν σε 2 από τους 264 ασθενείς (0,8%) που έλαβαν θεραπεία με BOTOX για έως και 5 κύκλους θεραπείας. Και οι δύο ασθενείς συνέχισαν να εμφανίζουν κλινικό όφελος μετά από επακόλουθες θεραπείες BOTOX.

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του BOTOX για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω άκρου σε ενήλικες αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη.

Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 126 ενήλικες ασθενείς (64 έλαβαν BOTOX και 62 έλαβαν εικονικό φάρμακο)

με σπαστικότητα άνω άκρου (βαθμολογία κατά Ashworth τουλάχιστον 3 για τον μυϊκό τόνο του καμπτήρα του καρπού και τουλάχιστον 2 για τον μυϊκό τόνο του καμπτήρα των δαχτύλων), που είχαν υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο από το οποίο είχαν παρέλθει τουλάχιστον 6 μήνες. Το BOTOX (συνολικής

δόσης 200 Mονάδων έως 240 Mονάδων) ή το εικονικό φάρμακο ενέθηκε ενδομυϊκά στον εν τω βάθει καμπτήρα των δαχτύλων, στον επιπολής καμπτήρα των δαχτύλων, στον κερκιδικό καμπτήρα του καρπού, στον ωλένιο καμπτήρα του καρπού και, εφόσον κρίθηκε απαραίτητο, στον προσαγωγό του αντίχειρα και στον μακρό καμπτήρα του αντίχειρα. Η χρήση τεχνικών ΗΜΓ/νευροδιέγερσης απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο μυϊκός τόνος των καμπτήρων του καρπού την εβδομάδα 6, βάσει της μέτρησης σύμφωνα με τη βαθμολογία Ashworth. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη Γενική Αξιολόγηση Ιατρού, τον μυϊκό τόνο των καμπτήρων των δαχτύλων, και τον μυϊκό τόνο των καμπτήρων του αντίχειρα την Εβδομάδα 6. Τα αποτελέσματα της μελέτης για το κύριο καταληκτικό σημείο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρατίθενται στον παρακάτω Πίνακα.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 6

α Η Κλίμακα Ashworth είναι μία κλίμακα 5 σημείων [0 (καμία αύξηση στον μυϊκό τόνο), 1, 2, 3 και 4 (άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση)], που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα.

β Η Γενική Αξιολόγηση Ιατρού αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα που κυμαινόταν από -4 = πολύ έντονη επιδείνωση έως +4 = πολύ έντονη βελτίωση.

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του BOTOX για τη θεραπεία της σπαστικότητας κάτω άκρου αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 468 ασθενείς μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (233 BOTOX και 235 εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα αστραγάλου (βαθμολογία αστραγάλου στην Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth [MAS] τουλάχιστον 3) τουλάχιστον 3 μήνες μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ενέθηκαν 300 έως 400 Μονάδες BOTOX ή εικονικού φαρμάκου ενδομυϊκά, στους επιβεβλημένους από τη μελέτη μύες του γαστροκνημίου, του υποκνημίδιου και του οπίσθιου κνημιαίου και στους προαιρετικούς μύες που περιλαμβάνουν τον μακρό καμπτήρα του μεγάλου δακτύλου του ποδός, τον μακρό καμπτήρα των δακτύλων του ποδός, τον βραχύ καμπτήρα των δακτύλων του ποδός, τον μακρύ εκτείνων το μεγάλο δάκτυλο και τον ορθό μηριαίο.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση έως τις εβδομάδες 4 και 6 στη βαθμολογία αστραγάλου κατά MAS και ένα σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση CGI βαθμολογία (Γενική Αξιολόγηση της Απόκρισης από τον Ιατρό) τις εβδομάδες 4 και 6.

Στατιστικά και κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων για το BOTOX συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκαν για τις κύριες μετρήσεις αποτελεσματικότητας MAS και για τη σημαντική δευτερεύουσα μέτρηση του CGI και παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Για το κύριο καταληκτικό σημείο της μέσης βαθμολογίας αστραγάλου κατά MAS τις εβδομάδες 4 και 6, καμία βελτίωση από την αρχική κατάσταση δεν παρατηρήθηκε για τους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω στην

ομάδα του BOTOX συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, πιθανά λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών.

Κύρια και Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός ITT)

*Σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο (p<0,05)

ITT – intent-to-treat : πρόθεση θεραπείας Διεξήχθη άλλη μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες που υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παρουσίασαν σπαστικότητα κάτω άκρου συγκεκριμένα στον αστράγαλο. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 120 ασθενείς για λήψη ΒΟΤΟΧ (n=58) (συνολική δόση 300 Μονάδων) ή εικονικού φαρμάκου (n=62). Η μελέτη αυτή διεξήχθη αποκλειστικά σε Ιάπωνες ασθενείς με Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (MAS) ≥3 οι οποίοι βρίσκονταν στα περίπου 6,5 χρόνια μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο κύριο καταληκτικό σημείο για τη συνολική μεταβολή από την αρχική κατάσταση έως την εβδομάδα 12 στη βαθμολογία αστραγάλου κατά MAS, η οποία υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την προσέγγιση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC). Παρατηρήθηκαν, επίσης, σημαντικές βελτιώσεις συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της βαθμολογίας αστραγάλου κατά MAS σε μεμονωμένες επισκέψεις μετά τη θεραπεία στις εβδομάδες 4, 6, και 8. Η αναλογία των αποκρινόμενων (ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό) ήταν επίσης σημαντικά υψηλή σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε αυτές τις επισκέψεις.

Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε επίσης με μια σημαντική βελτίωση στην γενική κλινική εντύπωση από τον Ερευνητή (CGI) για τη λειτουργική ανικανότητα (δευτερεύον καταληκτικό σημείο, χωρίς προσαρμογή πολυπλοκότητας) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική βελτίωση στη λειτουργία όπως μετρήθηκε από την Κλίμακα Βαθμολογίας Ιατρού (PRS) και την ταχύτητα βάδισης.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω.

Κύρια και Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας BOTOX Εικονικό φάρμακο Τιμή p (N=58) (Ν=62)

*Ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS Παρατηρήθηκαν σταθερές αποκρίσεις μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Το ΒΟΤΟΧ αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών που σχετίζονται με τη γένεση του πόνου. Ο μηχανισμός της δράσης του ΒΟΤΟΧ για την συμπτωματική ανακούφιση της χρόνιας ημικρανίας δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Προκλινικές και κλινικές φαρμακοδυναμικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το ΒΟΤΟΧ καταστέλλει την περιφερική ευαισθητοποίηση, ως εκ τούτου πιθανόν επίσης είναι να αναστέλλει και την κεντρική ευαισθητοποίηση.

Τα κύρια αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν από την συγκεντρωτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας μετά από δυο θεραπείες ΒΟΤΟΧ που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 εβδομάδων από 2 κλινικές δοκιμές φάσης 3 σε ασθενείς με χρόνια ημικρανία, οι οποίοι κατά τη διάρκεια μιας αρχικής περιόδου 28 ημερών είχαν τουλάχιστον 4 επεισόδια και ≥ 15 των ημερών κεφαλαλγίας (με τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς κεφαλαλγίας), με τουλάχιστον 50% των ημερών κεφαλαλγίας να είναι ημέρες ημικρανίας/ πιθανής ημικρανίας, φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

Μέση διαφορά από την αρχική κατάσταση την Εβδομάδα BOTOX Εικονικό Τιμή p

24 Α=688 φάρμακο

Α=696 Συχνότητα ημερών κεφαλαλγίας -8,4 -6,6 p<0,001 Συχνότητα μέτριων/σοβαρών ημερών κεφαλαλγίας -7,7 -5,8 p<0,001 Συχνότητα ημικρανίας/πιθανές ημέρες ημικρανίας -8,2 -6,2 p<0,001 % των ασθενών με 50% μείωση των ημερών κεφαλαλγίας 47% 35% p<0,001 Συνολικές αθροιστικές ώρες κεφαλαλγίας των ημερών -120 -80 p<0,001 κεφαλαλγίας Συχνότητα επεισοδίων κεφαλαλγίας -5,2 -4,9 p=0,009 Συνολική βαθμολογία Δοκιμασίας Αντίκτυπου -4,8 -2,4 p<0,001 Κεφαλαλγίας (HIT-6)

Αν και οι μελέτες δεν είχαν την ισχύ για να δείξουν διαφορές στις υποομάδες, η επίδραση της θεραπείας εμφανίστηκε μικρότερη στην ομάδα των αρρένων ασθενών (Α=188) και μη-Καυκάσιων (Α=137) σε σχέση με το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης.

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς

Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, 24 εβδομάδων κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης. Συνολικά 1105 ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα (ανεπαρκής ανταπόκριση ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες) τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων BOTOX (n=557), είτε εικονικού φαρμάκου (n=548).

Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις για το BOTOX (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην μεταβολή από την αρχική κατάσταση ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας ούρων, κατά το κύριο χρονικό σημείο στην εβδομάδα 12, (η αρχική κατάσταση ήταν 5,49 για το BOTOX και 5,39 για το εικονικό φάρμακο) συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους (Treatment Benefit Scale), το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν θετική απόκριση στην αγωγή (η κατάστασή τους «βελτιώθηκε πολύ» ή «βελτιώθηκε») ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στις δύο μελέτες. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ούρησης, επιτακτικής ούρησης και νυκτουρίας. Ο όγκος της κένωσης ανά ούρηση ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος. Σημαντικές βελτιώσεις για όλα τα συμπτώματα της υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης παρατηρήθηκαν από την εβδομάδα 2.

Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου στην σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με βάση το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL) (συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς αποφυγής και περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας) και το ερωτηματολόγιο υγείας «King’s Health Questionnaire (KHQ)» (συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης της ακράτειας, των περιορισμών ρόλων, των κοινωνικών περιορισμών, των φυσικών περιορισμών, των προσωπικών σχέσεων, των συναισθημάτων, του ύπνου/ενέργειας και των μέτρων σοβαρότητας/ανοχής).

Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς < 65 ετών.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες:

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια την εβδομάδα 12 ήταν 27,1% για την ομάδα BOTOX και 8,4% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% και 50% μείωση επεισοδίων ακράτειας ούρων από την αρχική κατάσταση ήταν 46,0% και 60,5% στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ συγκρινόμενη με 17,7% και 31,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.

α Συν-κύρια καταληκτικά σημεία γ Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική μεταβολή από την αρχική κατάσταση ήταν +10 βαθμοί για τo I-QOL και -5 βαθμοί για τo KHQ.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 166 ημέρες (~24 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων (Ν=438), ήταν 212 ημέρες (~30 εβδομάδες).

Αν και μόνο περιορισμένος αριθμός ασθενών ηλικίας <40 ετών (n=88, 8,0%), μη Καυκάσιοι (n=101, 9,1%) και άντρες (n=135, 12.2%) μελετήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τα δεδομένα αυτών των υποομάδων υποστηρίζουν ένα θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, κατακράτησης ούρων, υπολειπόμενου όγκου ούρων και συχνουρίας στους άντρες συγκρινόμενη με αυτή στις γυναίκες. Τα αποτελέσματα για τα συν-κύρια καταληκτικά σημεία στους άντρες παρουσιάζονται παρακάτω:

Συν-κύρια Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Άντρες Ασθενείς (Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες):

Ένα σύνολο 839 ασθενών αξιολογήθηκαν σε μια μακράς διάρκειας μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης (n=758 γυναίκες, n=81, άνδρες). Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς παρουσίασαν σταθερή απόκριση σε επαναλαμβανόμενες θεραπείες. Στην υποομάδα 345 ασθενών (n=316 γυναίκες, n=29 άνδρες), οι οποίοι έφτασαν στην εβδομάδα 12 του τρίτου κύκλου θεραπείας, οι μέσες μειώσεις στην ημερήσια συχνότητα ακράτειας ούρων ήταν -3,07, -3,49, -3,49 επεισόδια την εβδομάδα 12, μετά την πρώτη, δεύτερη, και τρίτη θεραπεία 100 Μονάδων BOTOX, αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών με θετική απόκριση στη θεραπεία στην Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους ήταν 63,6%, 76,9%, και 77,3%, αντίστοιχα.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 615 ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα από την βασική φάση 3 και τις μελέτες επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 0 από τους 954 ασθενείς (0,0%) ενώ λάμβαναν ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων και 3 από τους 260 ασθενείς (1,2%)

μετά την επακόλουθη λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 150 Μονάδων. Ένας από αυτούς τους τρεις ασθενείς συνέχισε να έχει κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλέπε παράγραφο 4,4).

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε παιδιατρικούς ασθενείς Περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μία διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη (191622-137) σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων. Συνολικά εγγράφηκαν 55 (από τους προγραμματισμένους 108) ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή είχαν δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό φάρμακο, με αποτέλεσμα το μέγεθος του δείγματος να είναι ανεπαρκές για να αντληθούν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 25 Μονάδες, 50 Μονάδες ή 100 Μονάδες, χωρίς να υπερβαίνουν τις 6 Μονάδες/kg σωματικού βάρους. N=18, N=17, N=20 για BOTOX 25 Μονάδων, BOTOX 50 Μονάδων και BOTOX 100 Μονάδων, αντίστοιχα. Πριν από τη χορήγηση της θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν αναισθησία σύμφωνα με την κατά τόπους πρακτική. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ολική αναισθησία ή συνειδητή καταστολή.

Αρχική Κατάσταση σε μία Διπλά τυφλή, Παράλληλων Ομάδων Κλινική Μελέτη

Επιτακτικής Ούρησης κατά τη διάρκεια της Ημέραςβ Μέση τιμή στην κατάσταση 4,4 5,4 7,5 Μέση Διαφορά* -2,2 (-4,1, -0,3) -1,8 (-3,8, 0,2) -1,9 (-3,9, 0,2) 0,8206 0,9604 12** (95% CI)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης * Η μεταβολή της μέσης τιμής των ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την αρχική κατάσταση, η διαφορά θεραπείας, το 95% CI και η τιμή p βασίζονται στο μοντέλο ANCOVA με την τιμή αρχικής κατάστασης ως συμμεταβλητή, και ομάδα θεραπείας ως παράγοντα. Οι μεταφερόμενες τιμές της τελευταίας παρατήρησης χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της κύριας μεταβλητής αποτελεσματικότητας.

** Κύριο χρονικό σημείο α Κύρια μεταβλητή β Δευτερεύουσα μεταβλητή γ Οι τιμές p λαμβάνονται από το τεστ Cochran-Mantel-Haenszel, στρωματοποιημένες με βάση τα επεισόδια επιτακτικής ούρησης κατά τη διάρκεια της ημέρας στην αρχική κατάσταση (≤ 6 ή > 6). Ακριβής (Clopper-Pearson) 95% CI κατασκευάζεται χρησιμοποιώντας τη διωνυμική κατανομή.

Σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι κατά την αρχική κατάσταση παρουσίασαν αρνητικό αποτέλεσμα για δεσμευτικά αντισώματα ή εξουδετερωτικά αντισώματα και είχαν τουλάχιστον μία αξιολογήσιμη τιμή μετά την αρχική κατάσταση από μία τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα μετά τη λήψη BOTOX 25 Μονάδων έως 100 Μονάδων.

Βασικές Κλινικές Δοκιμές Φάσης 3 Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, οι οποίοι είτε ουρούσαν αυθόρμητα είτε χρησιμοποιούσαν καθετηριασμό. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 691 ασθενείς με κάκωση νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνση κατά πλάκας, που δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 200 Μονάδων BOTOX (n=227), είτε 300 Μονάδων BOTOX (n=223), είτε εικονικού φαρμάκου (n=241).

Και στις δύο μελέτες φάσης 3, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του BOTOX (200 Μονάδες και 300 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση ως προς την εβδομαδιαία συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της μέγιστης κυστεομετρικής χωρητικότητας και της μείωσης της μέγιστης πίεσης εξωστήρα κατά τη διάρκεια της πρώτης ακούσιας συστολής του εξωστήρα.

Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις ειδικές για την ακράτεια βαθμολογίες της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής που ανέφεραν οι ασθενείς, όπως μετρήθηκαν με βάση το I-QOL (συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας). Δεν καταδείχθηκε πρόσθετο όφελος από τη λήψη 300 Μονάδων BOTOX έναντι των 200 Μονάδων, ενώ με τις 200 Μονάδες BOTOX παρατηρήθηκε ευνοϊκότερο προφίλ ασφαλείας.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών παρουσιάζονται παρακάτω:

Αρχική Κατάσταση σε Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες:

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 37% για την ομάδα 200 Μονάδων BOTOX και 9% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% μείωση επεισοδίων ακράτειας από την αρχική κατάσταση ήταν 63% και 24% αντίστοιχα. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική κατάσταση ήταν 76% και 39% αντίστοιχα.

γ Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα).

δ Στις βασικές μελέτες, η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) για τη συνολική βαθμολογία I-QOL ήταν 8 βαθμοί βάσει των εκτιμήσεων MID για 4-11 βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 256-295 ημέρες (36-42 εβδομάδες) για την ομάδα δόσης 200 Μονάδων σε σύγκριση με 92 ημέρες (13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων (Ν=174), ήταν 253 ημέρες (~36 εβδομάδες).

Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς εμφάνισαν σταθερή ανταπόκριση με την επαναληπτική θεραπεία.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 475 ασθενείς με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα, των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα στο πρόγραμμα ανάπτυξης του φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένης και της μελέτης επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης), αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 3 από τους 300 ασθενείς (1,0%) ενώ λάμβαναν μόνο δόσεις ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων και 5 από τους 258 ασθενείς (1,9%) μετά την λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 300 Μονάδων. Τέσσερις από αυτούς τους οκτώ ασθενείς συνέχισαν να έχουν κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μετεγκριτική Μελέτη

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μετεγκριτική μελέτη, διεξήχθη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδαστηριότητας του εξωστήρα οι οποίοι δεν είχαν ρυθμιστεί επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό παράγοντα και δεν είχαν υποβληθεί σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων BOTOX (n=66) είτε εικονικού φαρμάκου (n=78).

Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του BOTOX (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, και το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL), συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, των ψυχοκοινωνικών επιπτώσεων και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας).

Τα αποτελέσματα της μετεγκριτικής μελέτης παρουσιάζονται παρακάτω:

Αρχική Κατάσταση στην Μετεγκριτική Μελέτη του BOTOX 100 Μονάδων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση:

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 53,0% (ομάδα 100 Μονάδων BOTOX) και 10,3% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

γ Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα).

δ Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) για τη συνολική βαθμολογία I-QOL ήταν 11 βαθμοί βάσει των εκτιμήσεων MID για 4-11 βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης σε αυτή τη μελέτη, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 362 ημέρες (~52 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων σε σύγκριση με 88 ημέρες (~13 εβδομάδες) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς Διεξήχθη μία διπλά τυφλή, παράλληλων-ομάδων, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη (191622-120) σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 17 ετών με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα που σχετίζεται με κάποια νευρολογική πάθηση και οι οποίοι χρησιμοποιούσαν καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό. Συνολικά εντάχθηκαν 113 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 99 ασθενών με δυσραφισμό σπονδυλικής στήλης όπως δισχιδής ράχη, 13 ασθενών με κάκωση νωτιαίου μυελού και 1 με εγκάρσια μυελίτιδα) οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε μία τουλάχιστον αντιχολινεργική φαρμακευτική αγωγή. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη 50 Μονάδων, 100 Μονάδων ή 200 Μονάδων, χωρίς να υπερβαίνουν τις 6 Μονάδες/kg σωματικού βάρους. Οι ασθενείς που έλαβαν μικρότερη από την τυχαιοποιημένη δόση εξαιτίας του μέγιστου των 6 Μονάδων/kg, εντάχθηκαν στην πλησιέστερη ομάδα δόσης για ανάλυση. N= 38, N=45 και N=30 για 50 μονάδες BOTOX, 100 μονάδες BOTOX και 200 μονάδες BOTOX, αντίστοιχα. Πριν από τη χορήγηση της θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν αναισθησία σύμφωνα με την ηλικία και την κατά τόπους πρακτική. Εκατό εννιά ασθενείς (97,3%) έλαβαν ολική αναισθησία ή συνειδητή καταστολή (υποχρεωτική για ασθενείς ηλικίας < 12 ετών) και 3 ασθενείς (2,7%) έλαβαν τοπική αναισθησία (επιτρεπόμενη μόνο για ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών).

Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων κατά τη διάρκεια της Ημέρας, Όγκο Ούρων κατά τον Πρώτο Πρωινό Καθετηριασμό και Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά τη διάρκεια της Φάσης Αποθήκευσης (cmH O) σε μία Διπλά-Τυφλή, Παράλληλων-Ομάδων Κλινική Μελέτη

Όγκος oύρων κατά τον πρώτο πρωινό καθετηριασμό (ml)b

Μέση τιμή στην 187,7 (135,70) 164,2 (114,48) 203,5 (167,48)

Αρχική κατάσταση (SD)

Μέση Διαφορά* 63,2 29,4 31,6 την Εβδομάδα 2 Μέση Διαφορά* 87,5 (52,1, 34,9 (7,9, 61,9) 21,9 (-7,2, 51,1) 0,0055 0,5117 την Εβδομάδα 122,8)

6** (95% CI)

Μέση Διαφορά* 45,2 55,8 12,9 την Εβδομάδα 12 Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά τη διάρκεια της φάσης αποθήκευσης (cmH2O)b Μέση τιμή στην 56,7 (33,89) 56,5 (26,86) 58,2 (29,45)

Αρχική κατάσταση (SD)

Μέση Διαφορά* -27,3 (-36,4, - -20,1 (-27,3, - -12,9 (-20,4, - 0,0157 0,1737 την Εβδομάδα 18,2) 12,8) 5,3)

6** (95% CI)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης * Η μεταβολή της μέσης τιμής των ελαχίστων τετραγώνων (LS mean changes) και το 95% CI και οι p-τιμές βασίζονται στο μοντέλο ANCOVA με την τιμή αρχικής κατάστασης ως συμμεταβλητή, και ομάδα θεραπείας, ηλικία (<12 ετών ή ≥ 12 ετών), αρχική κατάσταση σε επεισόδια ακράτειας ούρων κατά τη διάρκεια της ημέρας (≤ 6 ή > 6), και αντιχολινεργική θεραπεία (ναι/όχι) κατά την αρχική κατάσταση ως παράγοντες.

** Κύριο χρονικό σημείο β Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης σε αυτή τη μελέτη, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 214 (31 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 50 Μονάδων, 169 (24 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων, και 207 ημέρες (30 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 200 Μονάδων, αντίστοιχα.

Σε 99 παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι κατά την αρχική κατάσταση παρουσίασαν αρνητικό αποτέλεσμα για δεσμευτικά αντισώματα ή εξουδετερωτικά αντισώματα και είχαν τουλάχιστον μία αξιολογήσιμη τιμή μετά την αρχική κατάσταση από μια τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή μελέτη και μια διπλά τυφλή μελέτη επέκτασης, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα μετά τη λήψη 50 Μονάδων έως 200 Μονάδων BOTOX.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ Μια διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διενεργήθηκε σε ασθενείς με επιμένουσα αμφοτερόπλευρη πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία, οριζόμενη ως έχουσα τιμή έναρξης με βάση σταθμιστική μέτρηση, την αυθόρμητη παραγωγή 50 mg τουλάχιστον ιδρώτα, σε κάθε μασχάλη, για πάνω από 5 λεπτά, σε θερμοκρασία δωματίου, σε ηρεμία. Τριακόσιοι είκοσι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 50 Μονάδες BOTOX (n=242) είτε εικονικό φάρμακο (n=78). Ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία ορίστηκαν οι ασθενείς που έδειξαν 50% τουλάχιστον μείωση της μασχαλιαίας εφίδρωσης από την τιμή έναρξης. Στο κύριο καταληκτικό σημείο, την 4η εβδομάδα μετά την έγχυση, το ποσοστό απόκρισης στην ομάδα του BOTOX ήταν 93,8% συγκρινόμενο με 35,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το

ποσοστό των αποκρινόμενων στη θεραπεία με BOTOX ασθενών, μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με BOTOX εξακολούθησε να είναι σημαντικά υψηλότερο (p<0.001) από τους ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε όλα τα μετά τη θεραπευτική αγωγή σημεία μέτρησης, για έως και 16 εβδομάδες.

Σε μια επακόλουθη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, συμμετείχαν 207 ασθενείς που πληρούσαν τις προϋποθέσεις, οι οποίοι έλαβαν μέχρι 3 θεραπευτικές αγωγές με BOTOX. Συνολικά, 174 ασθενείς ολοκλήρωσαν πλήρως τις δύο συνδυασμένες μελέτες 16-μηνης διάρκειας (4-μηνη διπλά τυφλή και στη συνέχεια 12-μηνη ανοικτής επισήμανσης). Η συχνότητα της κλινικής ανταπόκρισης την 16η εβδομάδα μετά την πρώτη (n=287), τη δεύτερη (n=123) και την τρίτη (n=30) θεραπευτική αγωγή ήταν 85,0%, 86,2% και 80% αντίστοιχα. Η μέση διάρκεια του αποτελέσματος βασιζόμενη στο συνδυασμό της εφάπαξ δόσης και της συνεχιζόμενης μελέτης ανοικτής επισήμανσης ήταν 7,5 μήνες μετά την πρώτη θεραπευτική αγωγή, ωστόσο στο 27,5% των ασθενών η διάρκεια του αποτελέσματος ήταν 1 έτος ή μεγαλύτερη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία κλινικών δοκιμών από τη χρήση του BOTOX στην πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία σε παιδιά ηλικίας 12 έως 18 ετών. Μια απλή, διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένη, επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτη ασφάλειας, πραγματοποιήθηκε σε Αμερικανούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=144) με σοβαρή πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία.

Οι συμμετέχοντες ήταν κυρίως θήλεις (86,1%) και Καυκάσιοι (82,6%). Στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε δόση 50 Μονάδων ανά μασχάλη, με συνολική δόση 100 Μονάδες ανά ασθενή ανά θεραπεία.

Ωστόσο καμία μελέτη εύρεσης δόσης δεν έχει διεξαχθεί σε εφήβους, επομένως δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια BOTOX σε αυτή την ομάδα δεν έχει τελικά τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας:

Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης 125I- botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και αποβολή από τα ούρα. Το ποσό του ραδιοσημασμένου υλικού στο μυ μειώθηκε κατά ημίσεια ζωή περίπου 10 ωρών. Στο σημείο της ένεσης, η ραδιενέργεια ήταν δεσμευμένη σε μεγάλα μόρια πρωτεΐνης, ενώ στο πλάσμα δεσμεύτηκε σε μικρά μόρια, γεγονός που υποδεικνύει ταχύ συστηματικό μεταβολισμό του υποστρώματος. Μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση, το 60% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε από τα ούρα. Η τοξίνη πιθανώς μεταβολίζεται από πρωτεάσες και τα μοριακά προϊόντα αποικοδόμησης ανακυκλώνονται μέσω φυσιολογικών μεταβολικών οδών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασικές μελέτες απορρόφησης, κατανομής, βιομετασχηματισμού και αποβολής της δραστικής ουσίας λόγω της φύσης του προϊόντος.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς:

Πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μικρή συστηματική κατανομή των θεραπευτικών δόσεων του BOTOX.

Από κλινικές μελέτες με χρήση ηλεκτρομυογραφικών τεχνικών μονήρους μυικής ίνας αποδεικνύεται αυξημένη ηλεκτροφυσιολογική νευρομυϊκή δραστηριότητα σε απομακρυσμένους μύες από το σημείο της ένεσης, που δεν συνοδεύεται από οποιαδήποτε κλινικά σημεία ή συμπτώματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες αναπαραγωγής Όταν χορηγήθηκαν ενέσεις BOTOX ενδομυϊκώς σε έγκυα ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια κατά την περίοδο της οργανογένεσης, το επίπεδο που δεν παρατηρήθηκε καμιά ανεπιθύμητη αντίδραση (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) ήταν 4, 1 και 0,125 Μονάδες/kg αντίστοιχα. Οι υψηλότερες δόσεις σχετίστηκαν με μείωση του σωματικού βάρους και/ή καθυστέρηση της οστέωσης του εμβρύου και στα κουνέλια παρατηρήθηκαν αποβολές των εμβρύων.

Γονιμότητα και αναπαραγωγή Το αναπαραγωγικό NOΑEL ακολουθώντας IM έγχυση ΒΟΤΟΧ ήταν 4 Μονάδες/Kg σε αρσενικούς αρουραίους και 8 Μονάδες/Kg σε θηλυκούς αρουραίους. Υψηλότερες δόσεις σχετίστηκαν με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στη γονιμότητα. Όταν πραγματοποιήθηκε γονιμοποίηση, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες για τους αριθμούς ή την βιωσιμότητα των εμβρύων που γεννήθηκαν ή συνελήφθησαν κατά τη θεραπεία αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.

Άλλες μελέτες Εκτός από την αναπαραγωγική τοξικότητα, έχουν πραγματοποιηθεί οι εξής προκλινικές μελέτες για την ασφάλεια του BOTOX: Οξεία τοξικότητα, τοξικότητα σε επανειλημμένες ενέσεις, τοπική ανοχή, μεταλλαξιογένεση, αντιγονικότητα, συμβατότητα με το ανθρώπινο αίμα. Οι μελέτες αυτές δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο σε αντίστοιχες κλινικές δόσεις.

Σε μια μελέτη στην οποία οι νεαροί αρουραίοι λάμβαναν ενδομυϊκή έγχυση BOTOX κάθε δεύτερη εβδομάδα από τη 21η ημέρα μετά τη γέννησή τους για 3 μήνες σε δόσεις 8, 16 ή 24 μονάδων/kg, παρατηρήθηκαν μεταβολές στο μέγεθος/γεωμετρία των οστών που σχετίζονται με μειωμένη οστική πυκνότητα και οστική μάζα λόγω αχρηστίας του άκρου, απουσία μυϊκής σύσπασης και μείωση της αύξησης του σωματικού βάρους. Οι μεταβολές ήταν λιγότερο σοβαρές στη χαμηλότερη δόση που δοκιμάστηκε, με σημεία αναστρεψιμότητας σε όλα τα επίπεδα δόσης. Η δόση κατά την οποία δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεαρά ζώα (8 Μονάδες/kg) είναι παρόμοια με τη μέγιστη δόση ενηλίκων (400 Μονάδες) και χαμηλότερη από τη μέγιστη παιδιατρική δόση (340 Μονάδες) με βάση το σωματικό βάρος (kg).

Δεν παρατηρήθηκε συστηματική τοξικότητα μετά από εφάπαξ έγχυση στον εξωστήρα < 50 Μονάδων/kg BOTOX σε αρουραίους. Για την προσομοίωση της ακούσιας έγχυσης, χορηγήθηκε μία δόση BOTOX (~ 7 Μονάδες/kg) στην προστατική ουρήθρα και στο εγγύς τμήμα του παχέος εντέρου, στη σπερματοδόχο κύστη και στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης ή στη μήτρα πιθήκων (~ 3 Μονάδες/kg)

χωρίς ανεπιθύμητα κλινικά αποτελέσματα. Σε μια εννιάμηνη μελέτη χορήγησης επαναληπτικών δόσεων στον εξωστήρα (4 ενέσεις), πτώση παρατηρήθηκε στις 24 Μονάδες/kg και θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε δόσεις ≥ 24 Μονάδων/kg. Εκφύλιση/αναγέννηση των μυϊκών ινών παρατηρήθηκε στον σκελετικό μυ ζώων στα οποία χορηγήθηκε δόση 24 Μονάδων/kg και μεγαλύτερη. Αυτές οι μυοπαθητικές μεταβολές θεωρήθηκαν δευτερεύουσες επιδράσεις συστηματικής έκθεσης. Επιπλέον, εκφύλιση των μυϊκών ινών παρατηρήθηκε σε ένα ζώο στο οποίο χορηγήθηκε δόση 12 Μονάδων/kg. Η βλάβη σε αυτό το ζώο ήταν ελάχιστη σε βαρύτητα και δε θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με κλινικές εκδηλώσεις. Δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί με βεβαιότητα εάν σχετιζόταν με τη θεραπεία με το BOTOX. Η δόση των 12 Μονάδων/kg αντιστοιχεί σε τρεις φορές μεγαλύτερη έκθεση στο BOTOX από τη συνιστώμενη κλινική δόση των 200 Μονάδων για την αντιμετώπιση της ακράτειας ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (με βάση άτομο βάρους 50 kg).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ανθρώπινη λευκωματίνη Νάτριο χλωριούχο

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Έχει αποδειχθεί από μελέτες δραστικότητας ότι το προϊόν μετά την ανασύσταση, μπορεί να φυλαχθεί μέχρι και 5 ημέρες σε θερμοκρασία 2C - 8C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες πριν από τη χρήση και ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση, είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C, εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση (κ.λπ.) έχουν γίνει σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2oC – 8oC), ή φυλάσσετε στην κατάψυξη (-5oC έως -20oC).

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού προϊόντος βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου I, ονομαστικής χωρητικότητας 10 ml, με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και δακτύλιο ασφαλείας από αλουμίνιο.

Κάθε κουτί περιέχει 1, 2, 3, 6 ή 10 φιαλίδια.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Είναι καλή πρακτική να εκτελείτε την ανασύσταση του φιαλιδίου και την προετοιμασία της σύριγγας πάνω σε απορροφητικό χαρτί με πλαστική επένδυση για τη συλλογή τυχόν υγρών διασποράς.

Το BOTOX πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με στείρο χωρίς συντηρητικά ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%. Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύτη αναρροφάται σε μια σύριγγα. Βλέπε παρακάτω τις οδηγίες αραίωσης.

Πίνακας αραίωσης για φιαλίδια ΒΟΤΟΧ 50, 100 και 200 Μονάδων Allergan για όλες τις ενδείξεις εκτός διαταραχών της ουροδόχου κύστης:

* στείρο χωρίς συντηρητικά ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη:

Για τη διευκόλυνση της ανασύστασης, συνιστάται η χρήση ενός φιαλιδίου 100 Μονάδων ή δύο φιαλιδίων 50 Μονάδων.

Οδηγίες αραίωσης • Ανασυστήστε δύο φιαλίδια 50 Μονάδων BOTOX, το καθένα με 5 ml χρησιμοποιώντας δύο στείρο χωρίς συντηρητικά ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% φιαλίδια 50 Μονάδων και αναδεύστε απαλά τα φιαλίδια.

• Αναρροφήστε τα 5 ml από κάθε φιαλίδιο σε μία σύριγγα των 10 ml.

Θα προκύψει μία σύριγγα των 10 ml που θα περιέχει συνολικά 100 Μονάδες ανασυσταθέντος BOTOX. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο διάλυμα χλωριούχου νατρίου.

Το προϊόν αυτό είναι για μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα:

Για τη διευκόλυνση της ανασύστασης, συνιστάται η χρήση ενός φιαλιδίου 200 Μονάδων ή δύο φιαλιδίων 100 Μονάδων.

Θα προκύψουν τρεις σύριγγες των 10 ml που θα περιέχουν συνολικά 200 Μονάδες ανασυσταθέντος BOTOX. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν

αχρησιμοποίητο διάλυμα χλωριούχου νατρίου.

Εάν για μια διαδικασία έγχυσης χρησιμοποιηθούν διαφορετικά μεγέθη φιαλιδίων BOTOX, πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να χρησιμοποιηθεί το σωστό ποσό του διαλύτη όταν ανασυστάται ένας συγκεκριμένος αριθμός μονάδων ανά 0,1 ml. Η ποσότητα του διαλύτη ποικίλλει ανάμεσα στο BOTOX 50 Μονάδες Allergan, στο BOTOX 100 Μονάδες Allergan και στο BOTOX 200 Μονάδες Allergan.

Κάθε σύριγγα πρέπει να επισημανθεί αναλόγως.

Επειδή το BOTOX μετουσιώνεται παρουσία φυσαλίδων ή με έντονη ανάδευση, ο διαλύτης πρέπει να ενίεται προσεκτικά μέσα στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να απορριφθεί εάν κενό αέρος δεν επιτρέψει στο διαλύτη να εισέλθει σε αυτό. Το ανασυσταθέν BOTOX είναι διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα χωρίς παρουσία ξένων σωματιδίων. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τη διαύγεια και την απουσία ξένων σωματιδίων πριν από τη χρήση. Μετά την ανασύστασή του στο φιαλίδιο, το BOTOX μπορεί να φυλαχθεί στο ψυγείο (σε θερμοκρασία 2-8C) για διάστημα έως 24 ωρών πριν από τη χρήση. Εάν το BOTOX αραιώνεται περαιτέρω σε σύριγγα, για τη χορήγηση έγχυσης στον εξωστήρα, πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Το προϊόν αυτό είναι για μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Για την ασφαλή τους απόρριψη, για τα μη χρησιμοποιημένα φιαλίδια πρέπει να γίνεται ανασύσταση με μικρή ποσότητα νερού και στη συνέχεια να αποστειρώνονται σε κλίβανο. Τα χρησιμοποιημένα φιαλίδια, σύριγγες και υγρά διασποράς, κ.λπ. πρέπει να αποστειρώνονται σε κλίβανο, ή το υπόλοιπο BOTOX πρέπει να αδρανοποιείται με χρήση αραιού διαλύματος υποχλωριώδους άλατος (0,5%) για 5 λεπτά.

Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ A.E.

Μαρίνου Αντύπα 41-45 141 21 Νέο Ηράκλειο Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

50 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 90356/23-07-2024 100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 90356/23-07-2024 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 90356/23-07-2024 Κύπρος:

50 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 022399 100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 022400 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 022401

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

50 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 10 Σεπτεμβρίου 2009 100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 03 Νοεμβρίου 2000 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 10 Σεπτεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

50 & 100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 14 Ιουνίου 2011 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 14 Οκτωβρίου 2015 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

50, 100 & 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 06 Δεκεμβρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

50, 100 & 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 05 Ιανουαρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: 10/2025