BREXIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BREXIN 20 mg, δισκία BREXIN 20 mg, κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό BREXIN Dref 20 mg αναβράζοντα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο BREXIN 20 mg περιέχει 191,2 mg πιροξικάμης β-κυκλοδεξτρίνης (που ισοδυναμούν με 20 mg πιροξικάμης).

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη Κάθε δισκίο περιέχει 102,80 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε φακελίσκος περιέχει: 191,2 mg πιροξικάμης σε σύμπλοκο με β-κυκλοδεξτρίνης (που ισοδυναμούν με 20 mg πιροξικάμης).

Έκδοχα με γνωστή δράση: Σορβιτόλη, Ασπαρτάμη Κάθε φακελίσκος με κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό περιέχει 2683,90 mg σορβιτόλης και 15 mg ασπαρτάμης.

Κάθε αναβράζον δισκίο BREXIN 20 mg περιέχει 191,2 mg πιροξικάμης-β-κυκλοδεξτρίνης (που ισοδυναμούν με 20 mg πιροξικάμης).

Έκδοχα με γνωστή δράση: Μονοϋδρική λακτόζη, Ασπαρτάμη και Νάτριο Κάθε αναβράζον δισκίο περιέχει 208,80 mg μονοϋδρική λακτόζη, 15 mg ασπαρτάμης και 50 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Τα δισκία BREXIN 20 mg είναι υποκίτρινα με σχήμα εξαγώνου και φέρουν χαραγή διχοτόμησης στη μία πλευρά.

Κοκκίο μιας δόσης για πόσιμο υγρό Τα κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό 20 mg είναι υποκίτρινα σε διχοτομούμενους φακελίσκους.

Αναβράζον δισκίο Τα αναβράζοντα δισκία BREXIN 20 mg είναι υποκίτρινα στρογγυλά και φέρουν χαραγή διχοτόμησης στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η πιροξικάμη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ) που ενδείκνυται για τη συμπτωματική ανακούφιση της οστεοαρθρίτιδας, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή της

αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Λόγω του προφίλ ασφαλείας της (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4), η πιροξικάμη δεν αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής σε περίπτωση που ενδείκνυται ΜΣΑΦ.

Η απόφαση για τη συνταγογράφηση της πιροξικάμης θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση των συνολικών κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνταγογράφηση της πιροξικάμης πρέπει να αρχίζει από ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία ασθενών με φλεγμονώδεις ή εκφυλιστικές ρευματικές νόσους.

Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 20 mg.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ελαχιστοποιηθούν με τη χρήση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης για τη μικρότερη διάρκεια, η οποία είναι απαραίτητη για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Το όφελος και η ανοχή στη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμώνται μέσα σε 14 ημέρες. Εάν η συνέχιση της θεραπείας θεωρείται απαραίτητη, θα πρέπει να γίνεται συχνή επανεκτίμηση.

Δεδομένου ότι η πιροξικάμη έχει δειχθεί ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών, η πιθανή ανάγκη για συνδυασμένη θεραπεία με γαστροπροστατευτικούς παράγοντες (π.χ.

μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους μια μείωση της ημερήσιας δόσης θα μπορούσε να είναι εύλογη. Η σωστή δόση πρέπει να καθορίζεται προσεκτικά από γιατρό.

Τρόπος χορήγησης Το BREXIN πρέπει να χορηγείται μια φορά ημερησίως.

1 δισκίο την ημέρα. Τα δισκία προορίζονται για από του στόματος χρήση. Η χαραγή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις. Για τη θραύση του δισκίου, χρειάζεται να το τοποθετήσετε σε μια επίπεδη επιφάνεια με τη χαραγή προς τα πάνω και να σπάσετε το δισκίο πιέζοντας απαλά με τον αντίχειρα.

Κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό σε φακελίσκους:

1 φακελίσκος πλήρους δόσης (20 mg) την ημέρα. Τα κοκκία προορίζονται για από του στόματος χρήση. Για τη λήψη δόσης 10 mg πιροξικάμης, ο φακελίσκος πρέπει να ανοιχθεί κατά μήκος της γραμμής με την ένδειξη «Μισή δόση». Ο φακελίσκος πρέπει να διαλύεται σε ένα ποτήρι νερό.

1 αναβράζον δισκίο την ημέρα. Τα αναβράζοντα δισκία προορίζονται για από του στόματος χρήση.

Πρέπει να διαλύονται πλήρως σε ένα ποτήρι νερό και στη συνέχεια, να καταπίνονται.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία πιροξικάμη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Υπάρχει πιθανότητα διασταυρούμενης ευαισθησίας με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Το BREXIN δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς στους οποίους το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα προκαλούν αυξημένη πιθανότητα αντίδρασης ευαισθησίας, όπως σε άτομα με άσθμα και ρινικούς πολύποδες, που μπορεί να εκδηλωθεί με αγγειοοίδημα ή κνίδωση.

• Προηγούμενη δερματική αντίδραση (ανεξαρτήτως σοβαρότητας) στην πιροξικάμη, σε άλλα ΜΣΑΦ και σε άλλα φάρμακα.

• Ιστορικό προηγούμενης σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης οποιουδήποτε τύπου, ειδικά δερματικές αντιδράσεις όπως το πολύμορφο ερύθημα, το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση.

• Ιστορικό γαστρεντερικού έλκους, αιμορραγίας ή διάτρησης.

• Ιστορικό γαστρεντερικών διαταραχών οι οποίες προδιαθέτουν σε αιμορραγικές διαταραχές, όπως η ελκώδης κολίτιδα, η νόσος του Crohn, ο καρκίνος του γαστρεντερικού ή η εκκολπωματίτιδα.

• Ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος, φλεγμονώδη γαστρεντερική διαταραχή ή γαστρεντερική αιμορραγία.

• Ταυτόχρονη χρήση άλλων ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών για την COX-2 ΜΣΑΦ και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε αναλγητικές δόσεις.

• Ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικών.

• Ασθενείς με σοβαρή αιματολογική νόσο, βαριά ηπατική ή βαριά νεφρική νόσο.

• Στην κύηση και στο θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.6).

• Σε παιδιά κάτω των 14 ετών δεν υπάρχει ακόμη μεγάλη εμπειρία χορήγησης πιροξικάμης.

• Βαριά καρδιακή ανεπάρκεια.

• Ασθενείς με σοβαρή υπέρταση.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με τη χρήση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης για τη μικρότερη διάρκεια, η οποία είναι απαραίτητη για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.2).

Το κλινικό όφελος και η ανοχή πρέπει να επανεκτιμώνται περιοδικά και η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται άμεσα στην πρώτη εμφάνιση δερματικών αντιδράσεων ή σχετικών γαστρεντερικών συμβαμάτων.

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό (GI), κίνδυνος γαστρεντερικού έλκους, αιμορραγίας και διάτρησης Τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της πιροξικάμης, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρά γαστρεντερικά συμβάματα, τα οποία περιλαμβάνουν αιμορραγία, έλκος και διάτρηση του στομάχου, του λεπτού και του παχέος εντέρου και μπορεί να είναι θανατηφόρα. Αυτές οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συμβούν οποιαδήποτε στιγμή, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα, σε ασθενείς υπό θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Η βραχείας και μακράς διάρκειας έκθεση στα ΜΣΑΦ έχουν αμφότερες αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών συμβαμάτων. Στοιχεία από μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι η πιροξικάμη μπορεί να σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας σε σχέση με τα άλλα ΜΣΑΦ. Ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για σοβαρά συμβάματα από το γαστρεντερικό πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με πιροξικάμη μόνο ύστερα από προσεκτική εκτίμηση (βλ. παραγράφους 4.3 και παρακάτω).

Η ενδεχόμενη ανάγκη για συνδυασμένη θεραπεία με γαστροπροστατευτικούς παράγοντες (π.χ.

μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) πρέπει να εκτιμάται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές Ταυτοποίηση ατόμων υψηλού κινδύνου Ο κίνδυνος για την ανάπτυξη σοβαρών επιπλοκών από το γαστρεντερικό αυξάνει με την ηλικία.

Ηλικία άνω των 70 ετών σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών. Η χορήγηση σε ασθενείς μεγαλύτερους των 80 ετών πρέπει να αποφεύγεται.

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή από του στόματος, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες όπως χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.5). Όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, η χρήση της πιροξικάμης σε συνδυασμό με προστατευτικούς παράγοντες (π.χ. μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων), πρέπει να εκτιμάται σε αυτούς τους υψηλού κινδύνου ασθενείς.

Οι ασθενείς και οι ιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων γαστρεντερικού έλκους και/ή αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιροξικάμη. Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε νέο ή ασύνηθες κοιλιακό σύμπτωμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπάρχει υποψία μίας γαστρεντερικής επιπλοκής, η πιροξικάμη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιπρόσθετης κλινικής αξιολόγησης και θεραπείας.

Καρδιαγγειακές και αγγειακές εγκεφαλικές επιδράσεις Απαιτείται η σωστή παρακολούθηση και η παροχή συμβουλών σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και /ή με ελαφρά έως μέτρια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς έχει αναφερθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σε συνδυασμό με θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η χρήση μερικών ΜΣΑΦ (ειδικά σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνιες θεραπείες) μπορεί να συσχετίζεται με μια μικρή αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών συμβάντων (για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο). Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες ώστε να αποκλειστεί ένας τέτοιος κίνδυνος για την πιροξικάμη β-κυκλοδεξτρίνη.

Ασθενείς με μη ρυθμισμένη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιακή νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσο και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με πιροξικάμη μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση της κατάστασης.

Παρόμοια εκτίμηση θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακής ασθένειας (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα).

Νεφρική δυσλειτουργία Προσοχή πρέπει να δίνεται σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3). Σε αφυδατωμένους ασθενείς υπάρχει κίνδυνος νεφρικής επιπλοκής.

Σε σπάνιες περιπτώσεις τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν διάμεση νεφρίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα, θηλοειδή νέκρωση και νεφρωσικό σύνδρομο. Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών οι οποίες υποβοηθούν τη διατήρηση της αιμάτωσης των νεφρών σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική ροή αίματος και ο όγκος του αίματος έχουν μειωθεί. Στους ασθενείς αυτούς η χορήγηση ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει συμπτωματική νεφρική ανεπάρκεια, την οποία κατά κανόνα ακολουθεί αποκατάσταση στα επίπεδα προ της θεραπείας, μετά τη διακοπή της χορήγησης των ΜΣΑΦ.

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης της παραπάνω παθολογικής αντίδρασης είναι αυτοί που παρουσιάζουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο και συμπτωματική νεφροπάθεια. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της λήψης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

Δερματικές αντιδράσεις Στοιχεία από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι η πιροξικάμη μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε σχέση με άλλα ΜΣΑΦ τα οποία δεν είναι οξικάμες. Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις με τη χρήση πιροξικάμης, που περιλαμβάνουν την αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS), την αποφολιδωτική δερματίτιδα, το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και την τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Ο υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης SJS ή TEN είναι εντός των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας (στην πλειονότητα των περιπτώσεων μέσα στον πρώτο μήνα). Εάν υπάρξουν συμπτώματα ή σημεία SJS ή TEN (π.χ. προοδευτικό δερματικό εξάνθημα συχνά με φουσκάλες ή βλάβες στους βλεννογόνους) ή οποιοδήποτε άλλο σημείο υπερευαισθησίας, η θεραπεία με πιροξικάμη πρέπει να διακοπεί. Τα καλύτερα αποτελέσματα στη διαχείριση των SJS και TEN προέρχονται από την έγκαιρη

διάγνωση και την άμεση διακοπή κάθε ύποπτου φαρμάκου. Η πρόωρη απόσυρση σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Εάν ο/η ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση πιροξικάμης, φάρμακα με που περιέχουν πιροξικάμη δεν πρέπει να χορηγηθούν σε αυτόν/ήν τον/την ασθενή ποτέ ξανά.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος (FDE) από τη λήψη πιροξικάμης.

Δεν θα πρέπει να γίνεται επανέναρξη αγωγής με πιροξικάμη σε ασθενείς με ιστορικό FDE που σχετίζεται με την πιροξικάμη. Ενδέχεται να παρουσιαστεί πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση με άλλες οξικάμες.

Άλλα Λόγω των αλληλεπιδράσεων με το μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει κρίσεις βρογχόσπασμου και ενδεχομένως σοκ και άλλες αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθματικούς ασθενείς ή ασθενείς με προδιάθεση.

Η πιροξικάμη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μειώνει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διεξαγωγή εξετάσεων αίματος και χρειάζεται επαγρύπνηση όταν ο ασθενής βρίσκεται ταυτόχρονα σε αγωγή με αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Λόγω του ότι έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες οφθαλμικές αντιδράσεις κατά τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων συνιστάται οι ασθενείς που παρουσιάζουν οφθαλμικά ενοχλήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BREXIN να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εξέταση.

Προσοχή στη χορήγηση Όπως και με τα άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, η πιροξικάμη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, σε ασθενείς με σημαντική έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας, σε ασθενείς με υπέρταση που λαμβάνουν διουρητικά, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Δεδομένου ότι ηλικιωμένοι ασθενείς φαίνεται ότι παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και δεδομένου επίσης ότι οι ηλικιωμένοι, αδύνατοι και εξασθενημένοι ασθενείς ανέχονται δυσκολότερα τις ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη το ενδεχόμενο χορήγησης μικρότερης αρχικής δόσης του φαρμάκου από τη συνήθη, η οποία αυξάνεται εφ’ όσον δεν παρατηρηθεί βελτίωση των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή.

Σε μακροχρόνια χορήγηση χρειάζεται κατά διαστήματα αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος του ασθενούς.

Προειδοποιήσεις για Έκδοχα με γνωστή δράση Λακτόζη Κάθε δισκίο περιέχει 102,80mg μονοϋδρικής λακτόζης. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Σορβιτόλη Κάθε φακελίσκος με κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό περιέχει 2683,90 mg σορβιτόλης. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να πάρουν/ή να τους χορηγηθεί αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Ασπαρτάμη

Κάθε φακελίσκος με δισκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό περιέχει 15 mg ασπαρτάμης. Η ασπαρτάμη είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβής εάν κάποιος έχει φαινυλκετονουρία (PKU)

μία σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή το σώμα δεν μπορεί να την αποβάλλει φυσιολογικά.

Λακτόζη Κάθε αναβράζον δισκίο περιέχει 208,80 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Ασπαρτάμη Κάθε αναβράζον δισκίο περιέχει 15 mg ασπαρτάμης. Η ασπαρτάμη είναι πηγή φαινυλαλανίνης.

Μπορεί να είναι επιβλαβής εάν κάποιος έχει φαινυλκετονουρία (PKU) μία σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή το σώμα δεν μπορεί να την αποβάλλει φυσιολογικά.

Νάτριο Κάθε αναβράζον δισκίο περιέχει 50 mg νατρίου που ισοδυναμούν με 2,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω της διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή άλλα ΜΣΑΦ: Όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, η χρήση της πιροξικάμης μαζί με ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή η ταυτόχρονη χρήση με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμακοτεχνικών μορφών πιροξικάμης, πρέπει να αποφεύγεται καθώς τα δεδομένα δεν είναι επαρκή προκειμένου να δειχθεί ότι τέτοιοι συνδυασμοί οδηγούν σε μεγαλύτερη βελτίωση σε σχέση με αυτή που επιτυγχάνεται με την πιροξικάμη μόνη της. Επιπλέον, η πιθανότητα για ανεπιθύμητες ενέργειες ενισχύεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη χρήση της πιροξικάμης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος μειώνει τις συγκεντρώσεις της πιροξικάμης στο πλάσμα περίπου στο 80% της συνήθους τιμής (βλ. παράγραφο 4.3).

Κορτικοστεροειδή: αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά: Τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της πιροξικάμης, μπορεί να ενισχύσουν τις δράσεις των αντιπηκτικών, όπως η βαρφαρίνη. Επομένως, η χρήση της πιροξικάμης ταυτόχρονα με αντιπηκτικά όπως η βαρφαρίνη, πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs):

αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Λίθιο και άλλοι παράγοντες που δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος: Η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της πιροξικάμης, με λίθιο, έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις λιθίου στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση και απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο αίμα κατά την έναρξη, ρύθμιση ή διακοπή της θεραπείας με πιροξικάμη-β- κυκλοδεξτρίνη. Η πιροξικάμη δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ως εκ τούτου θα αναμενόταν να εκτοπίζει άλλα φάρμακα που δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες. Ο γιατρός πρέπει να παρακολουθεί με προσοχή τους ασθενείς για πιθανή αλλαγή της δόσης σε ταυτόχρονη χορήγηση πιροξικάμης με άλλα έντονα δεσμευόμενα από τις πρωτεΐνες του πλάσματος φάρμακα και ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα σε μεγάλες δόσεις με κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικά (βαρφαρίνη) και θεωρητικώς με σουλφονυλουρίες, υδαντοΐνες ή σουλφοναμίδες.

Διουρητικοί παράγοντες, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (MEA), ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ:

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση νατρίου, καλίου και ύδατος και ως εκ τούτου να μειώσουν τη δράση διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, πιθανώς αναστέλλοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών. Η συγχορήγηση ΜΣΑΦ με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές του

υποδοχέα της αγγειοτασίνης II σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. αφυδατωμένους ασθενείς ή ηλικιωμένους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία), μπορεί να επιφέρει περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και πιθανή οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως αναστρέψιμη. Επομένως, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας.

Σε περίπτωση ταυτόχρονης λήψης φαρμάκων που περιέχουν κάλιο ή διουρητικών που προκαλούν κατακράτηση καλίου, υπάρχει επιπλέον κίνδυνος αύξησης της συγκέντρωσης καλίου στον ορό (υπερκαλιαιμία).

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους: πιθανός αυξημένος κίνδυνος νεφροτοξικότητας όταν χορηγούνται ΜΣΑΦ με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα φάρμακα δεν είχε επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιροξικάμης στο αίμα.

Διγοξίνη και διγιτοξίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση πιροξικάμης και διγοξίνης ή διγιτοξίνης δεν προκάλεσε μείωση των συγκεντρώσεων του αίματος της πιροξικάμης ή κανενός από τα παραπάνω φάρμακα.

Σιμετιδίνη: Τα αποτελέσματα δύο ανεξάρτητων μελετών δείχνουν μικρή αύξηση της απορρόφησης της πιροξικάμης μετά τη συγχορήγηση σιμετιδίνης. Οι σταθερές του ρυθμού αποβολής και ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές. Η μικρή αλλά σημαντική αύξηση της απορρόφησης της πιροξικάμης δεν έχει δείξει να είναι κλινικά σημαντική.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η πιροξικάμη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, επιβεβαιωμένης ή υποπτευόμενης και του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την εγκυμοσύνη και/ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής, καρδιαγγειακών δυσπλασιών και γαστροσχιστίας μετά από χρήση αναστολέα της σύνθεσης προσταγλανδινών στην αρχή της εγκυμοσύνης. Ο απόλυτος κίνδυνος καρδειαγγειακών δυσπλασιών αυξήθηκε από λιγότερο από 1% σε περίπου 1,5%. Ο κίνδυνος θεωρείται ότι αυξάνεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Σε ζώα η χορήγηση αναστολέα της σύνθεσης προσταγλανδινών έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη προ- και μετα-εμφυτευτική απώλεια και σε εμβρυϊκή θνησιμότητα. Επιπλέον, έχει αναφερθεί αυξημένη επίπτωση διαφόρων δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων και των καρδιαγγειακών, σε ζώα που έλαβαν αναστολέα της σύνθεσης προσταγλανδινών κατά την περίοδο της οργανογένεσης.

Από την 20η εβδομάδα της εγκυμοσύνης και μετά, η χρήση του BREXIN μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο ως αποτέλεσμα εμβρυϊκής νεφρικής δυσλειτουργίας. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή της θεραπείας. Επομένως, κατά το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, το BREXIN δεν πρέπει να χορηγείται, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Εάν το BREXIN χρησιμοποιείται από γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν ή κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης, η δόση θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν πιο χαμηλή και η διάρκεια της θεραπείας όσο το δυνατόν πιο σύντομη. Μετά από έκθεση στο BREXIN για αρκετές ημέρες από την 20η εβδομάδα κύησης και μετά, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προγεννητική παρακολούθηση για ολιγοϋδράμνιο. Εάν εντοπιστεί ολιγοϋδράμνιο, η θεραπεία με BREXIN θα πρέπει να διακόπτεται.

Κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, όλοι οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσουν στο έμβρυο:

• καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρόωρη στένωση/σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση)

• νεφρική δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια με ολιγοϋδράμνιο (βλ. παραπάνω).

στη μητέρα και στο νεογέννητο κατά το τέλος της εγκυμοσύνης:

• πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, μια αντιπηκτική δράση που μπορεί να συμβεί ακόμη και σε πολύ χαμηλές δόσεις

• αναστολή των συσπάσεων της μήτρας, με αποτέλεσμα καθυστερημένο ή παρατεταμένο τοκετό Επομένως, η πιροξικάμη αντενδείκνυται κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Θηλασμός Τα δεδομένα δείχνουν ότι η συγκέντρωση της πιροξικάμης στο μητρικό γάλα είναι περίπου 1% έως 3% της συγκέντρωσής της στο πλάσμα της μητέρας. Η πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη δεν συνιστάται για χρήση σε θηλάζουσες μητέρες, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια στα νεογνά (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Η χρήση πιροξικάμης-β-κυκλοδεξτρίνης μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των γυναικών και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που παρουσιάζουν δυσκολίες στη σύλληψη ή ελέγχονται για υπογονιμότητα, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της πιροξικάμης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη μπορεί να αλλάξει την κατάσταση εγρήγορσης σε τέτοιο βαθμό που η οδήγηση οχημάτων ή η εκτέλεση δραστηριοτήτων που απαιτούν γρήγορα αντανακλαστικά (όπως μηχανήματα που απαιτούν λεπτούς χειρισμούς), μπορεί να επηρεαστούν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Κλινικές μελέτες και επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η χρήση ορισμένων ΜΣΑΦ (ειδικά σε υψηλές δόσεις και μακροχρόνια θεραπεία) μπορεί να σχετίζεται με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής θρόμβωσης (π.χ. καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο, βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν γαστρεντερικής φύσης. Πεπτικά έλκη, γαστρεντερικές διατρήσεις ή αιμορραγία, μερικές φορές θανατηφόρα, μπορεί να εμφανιστούν, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 4.4). Ναυτία, έμετος, διάρροια, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ελκώδης στοματίτιδα, κοιλιακός πόνος, μέλαινα, αιματέμεση, επιδείνωση της κολίτιδας και της νόσου του Crohn έχουν ομοίως αναφερθεί, όπως και με τη χορήγηση άλλων ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά κατηγορία/οργανικού συστήματος κατά MedDRA και με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000) ), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και άγνωστης συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας και κινδύνου για την ζωή του ασθενούς Κατηγορία οργανικού Ανεπιθύμητη Ενέργεια Συχνότητα συστήματος κατά MedDRA

Έχουν αναφερθεί οίδημα, υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια σε συνδυασμό με θεραπεία με ΜΣΑΦ. Υπάρχουν σπάνιες αναφορές για αίσθημα προκαρδίων παλμών. Θα πρέπει, συνεπώς, να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα επιδείνωσης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε άτομα με μειωμένη καρδιακή λειτουργία.

Κλινική μελέτη και επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η χρήση ορισμένων ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) μπορεί να σχετίζεται με μικρό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αρτηριακών θρομβωτικών συμβάντων (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040337 Τηλ: + 357 22608607 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, Φαξ: + 357 22608669 http://www.kitrinikarta.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα: Τα πιο ενδεικτικά συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι πονοκέφαλος, έμετος, υπνηλία, ζάλη και σύγκοπη. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδoτo. Σε περίπτωση λήψης υπερβoλικής δόσης πιροξικάμης, συνιστάται υποστηρικτική και συμπτωματική αγωγή. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα είναι δυνατόν να προκαλέσει μείωση της απορρόφησης και της επαναπορρόφησης της πιροξικάμης, με αποτέλεσμα τη μείωση της ολικής ποσότητας του φαρμάκου στον οργανισμό.

Παρόλο που δεν υπάρχουν μελέτες μέχρι σήμερα, η αιμοκάθαρση πιθανώς δεν είναι χρήσιμη στην αύξηση της απέκκρισης της πιροξικάμης, καθώς το φάρμακο συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά φάρμακα Κωδικός ATC: M01AC01

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Μηχανισμός δράσης Η πιροξικάμη, η οποία ανήκει στην κατηγορία των N-ετεροκυκλικών καρβοξαμιδίων βενζοθειαζίνης, είναι το πρώτο παράγωγο μιας νέας κατηγορίας ΜΣΑΦ, των οξικαμών. Η πιροξικάμη έχει αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση, δηλ. φαρμακολογικές επιδράσεις παρόμοιες με εκείνες άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

Η πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη είναι ένα σύμπλοκο εγκλεισμού πιροξικάμης σε β-κυκλοδεξτρίνη (piroxicam β-cyclodextrin) σε καλώς καθορισμένη στοιχειομετρική αναλογία 1:2,5 σε μια άμορφη στερεή μοριακή διασπορά. Η πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη είναι ένα υδρόφιλο σύμπλοκο, το οποίο καθώς διαβρέχεται ταχέως, παρουσιάζει προφίλ ταχείας διαλυτοποίησης (περίπου 100% σε 10 λεπτά), ενώ η απλή πιροξικάμη διαθέτει χαρακτηριστικά βραδείας διαλυτοποίησης. Αυτή η ταχύτερη διαλυτοποίηση οδηγεί σε ταχύτερη απορρόφηση της δραστικής ουσίας σε σχέση με την απλή πιροξικάμη και επιφέρει ταχύτερη έναρξη της αναλγητικής και αντιφλεγμονώδους δράσης (βλ. «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).

Η συμπλοκοποίηση της πιροξικάμης με την β-κυκλοδεξτρίνη μεταβάλλει μόνον το προφίλ απορρόφησης της πιροξικάμης, αλλά δεν επηρεάζει την κατανομή, το μεταβολισμό και την απέκκριση. Επομένως, ο μακρός χρόνος ημιζωής της πιροξικάμης δεν μεταβάλλεται, επιτρέποντας τη χορήγηση του BREXIN μια φορά την ημέρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η πιροξικάμη επηρεάζει τη μετανάστευση των κυττάρων στις θέσεις της φλεγμονής. Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, η πιροξικάμη παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών αναστέλλοντας την κυκλοοξυγενάση. Σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη, η πιροξικάμη είναι αναστρέψιμος αναστολέας της σύνθεσης προσταγλανδινών. Σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 9 ασθενείς με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, η πιροξικάμη (20 mg/ημέρα για 15 ημέρες) μείωσε σημαντικά τη λειτουργία των πολυμορφοπύρηνων (PMN) κυττάρων, την παραγωγή ανιόντων υπεροξειδίου στο περιφερικό αίμα και στο αρθρικό υγρό και τη συγκέντρωση των PMN και της ελαστάσης προερχόμενης από PMN στο αρθρικό υγρό. Η τροποποίηση της ενεργοποίησης των PMN μπορεί να συμβάλλει στην αντιφλεγμονώδη δράση της πιροξικάμης.

Το BREXIN είναι ένα σκεύασμα πιροξικάμης όπου η δραστική ουσία συμπλοκοποιείται με τη β- κυκλοδεξτρίνη. Η βήτα κυκλοδεξτρίνη είναι ένας κυκλικός, υδατοδιαλυτός ολιγοσακχαρίτης που αποτελείται από 7 μόρια γλυκοπυρανόζης και παράγεται από ενζυμική μετατροπή του αμύλου. Λόγω της ειδικής χημικής δομής της, που διατάσσεται στο χώρο σε σχήμα κυλίνδρου ο οποίος περιέχει μια κεντρική άπολη κοιλότητα, η β-κυκλοδεξτρίνη μπορεί να σχηματίζει σύμπλοκα εγκλεισμού («μοριακή ενκαψυλίωση») με διάφορα φάρμακα, βελτιώνοντας έτσι ορισμένες από τις ιδιότητές τους, όπως ο ρυθμός διαλυτοποίησης, απορρόφησης και ανοχής καθώς και τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητά τους.

Η πιροξικάμη είναι μη στερoειδές αντιφλεγμoνώδες φάρμακo τo oπoίo διαθέτει, επίσης, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Τo oίδημα, η ερυθρότητα, η υπερπλασία των ιστών, o πυρετός και o πόνoς μπoρoύν να ανασταλoύν σε πειραματόζωα με τη χoρήγηση πιροξικάμης. Η πιροξικάμη είναι δραστική ανεξάρτητα από την αιτιoλoγία της φλεγμoνής.

Παρόλο που o μηχανισμός δράσης της δεν είναι πλήρως γνωστός, ανεξάρτητες μελέτες in vitro και in vivo απέδειξαν ότι η πιροξικάμη επιδρά σε διάφoρα στάδια της ανoσoβιoλoγικής και της φλεγμoνώδoυς αντίδρασης μέσω:

• Αναστoλής της σύνθεσης των πρoστανoϊδών περιλαμβανoμένων και των προφλεγμονωδών πρoσταγλανδινών με την αναστρέψιμη αναστoλή τoυ ενζύμoυ κυκλoξυγενάση.

• Αναστoλής της συσσώρευσης των oυδετερoφίλων.

• Αναστoλής της μετανάστευσης των πoλυμoρφoπυρήνων και των μoνoκυττάρων στην περιoχή της φλεγμoνής.

• Αναστoλής της απελευθέρωσης λυσoσωμικών ενζύμων από τα διεγερμένα λευκoκύτταρα.

• Αναστoλής της παραγωγής ανιόντων υπερoξειδίoυ από τα oυδετερόφιλα.

• Μείωσης της παραγωγής του ρευματoειδoύς παράγοντα, τόσo στoν oργανισμό όσo και στo αρθρικό υγρό σε ασθενείς με oρoθετική ρευματoειδή αρθρίτιδα.

Έχει απoδειχθεί ότι η πιροξικάμη δεν διεγείρει/επηρεάζει τον άξoνα υπόφυσης - επινεφριδίων.

Μελέτες in vitro δεν έχουν δείξει δυσμενή επίδραση τoυ φαρμάκoυ στo μεταβoλισμό του αρθρικού χόνδρου.

Η πιροξικάμη έχει μακρό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα αλλά μάλλον βραδύ ρυθμό απορρόφησης.

Η πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη βρέθηκε να έχει υψηλή υδατοδιαλυτότητα και ταχύτερη απορρόφηση από την πιροξικάμη, μετά από του στόματος χορήγηση. Η βελτιωμένη διαλυτότητά της οδηγεί σε ταχεία αύξηση των επιπέδων πιροξικάμης στο πλάσμα και σε ταχεία επίτευξη της μέγιστης τιμής, η οποία εκδηλώνεται κλινικά με ταχύτερη έναρξη και μεγαλύτερη ένταση αναλγητικής και αντιφλεγμονώδους δράσης.

Από την άλλη πλευρά, ο παρατεταμένος χρόνος ημιζωής του BREXIN στο πλάσμα, ο οποίος καθιστά δυνατή τη χορήγηση μιας εφάπαξ ημερήσιας δόσης, παραμένει αμετάβλητος στο BREXIN σε σύγκριση με την πιροξικάμη. Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες του BREXIN το καθιστούν κατάλληλο για τη θεραπεία έντονα επώδυνων ρευματικών και/ή φλεγμονωδών νόσων, που θέτουν σοβαρά σε κίνδυνο τη γενική κατάσταση και τη φυσιολογική δραστηριότητα των ασθενών και όπου απαιτείται ταχεία και έντονη θεραπευτική παρέμβαση.

Προκλινική και Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Με τη μέθοδο Winter (δοκιμασία οιδήματος στο πέλμα αρουραίου, προκαλούμενου από καραγενάνη), το BREXIN εμφάνισε αντιφλεγμονώδη δράση νωρίτερα από την μη-συμπλοκοποιημένη με κυκλοδεξτρίνη πιροξικάμη. Πράγματι, τις πρώτες ώρες μετά τη χορήγηση, το BREXIN ήταν 2-3 φορές πιο δραστικό από την πιροξικάμη, μετά από του στόματος χορήγηση.

Η αναλγητική δράση μελετήθηκε μέσω χορήγησης από του στόματος σε ποντίκια, με την τροποποιημένη μέθοδο Siegmund (δοκιμασία συσπάσεων προκαλούμενων από φαινυλοκινόνη).

Πέντε λεπτά μετά τη θεραπεία, επιτεύχθηκε 99% της μέγιστης ανασταλτικής δράσης με το σύμπλοκο πιροξικάμης-β-κυκλοδεξτρίνης και 78% της μέγιστης ανασταλτικής δράσης με πιροξικάμη. Η δραστικότητα και των δύο φαρμάκων παρέμεινε σταθερή για δύο ώρες μετά τη χορήγηση.

Οι τιμές του θεραπευτικού δείκτη για το BREXIN και την πιροξικάμη υπολογίστηκαν συγκρίνοντας τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις, που αξιολογήθηκαν σε αρουραίους με τη δοκιμασία οιδήματος στο πέλμα προκαλούμενο από καραγενάνη και τις γαστροερεθιστικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στο ίδιο ζωικό είδος. Το BREXIN με χορήγηση από του στόματος έχει δείξει θεραπευτικό δείκτη 2,65 φορές υψηλότερο από εκείνον της πιροξικάμης από του στόματος.

Η βελτιωμένη γαστρεντερική ανεκτικότητα του BREXIN επιβεβαιώθηκε σε ανθρώπους από τρεις διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες, όπου αξιολογήθηκε η παρουσίαση αίματος στα κόπρανα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο σήμανσης ερυθροκυττάρων με 51Cr. Σε όλες αυτές τις μελέτες η διάρκεια της θεραπείας ήταν 28 ημέρες. Δύο μελέτες έδειξαν σημαντικά μικρότερη απώλεια αίματος στα κόπρανα με το BREXIN προς το τέλος της περιόδου μελέτης των 4 εβδομάδων, ενώ στην τρίτη μελέτη παρατηρήθηκε παρόμοια τάση. Σε μια πρόσθετη μελέτη, έγινε σύγκριση της γαστρικής ανεκτικότητας του BREXIN, της πιροξικάμης, της ινδομεθακίνης και του εικονικού φαρμάκου, μετά τη χορήγηση για περίοδο 14 ημερών: αξιολογήθηκε επίσης η διαφορά γαστρικού διαβλεννογονικού δυναμικού (GPD max). Το BREXIN είχε μικρότερες επιδράσεις σε αυτή την παράμετρο από την πιροξικάμη και την ινδομεθακίνη, με θετική συσχέτιση μεταξύ του μέγιστου GPD και των ενδοσκοπικών αποτελεσμάτων.

Επομένως, το BREXIN δείχνει πιο ευνοϊκή σχέση μεταξύ φαρμακοδυναμικής δράσης και γαστροτοξικότητας, σε σύγκριση με την πιροξικάμη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Aπορρόφηση Μετά την από του στόματος λήψη, το σύμπλοκο πιροξικάμης-β-κυκλοδεξτρίνης διασπάται ταχέως, με αποτέλεσμα τη δημιουργία δυναμικής ισορροπίας μεταξύ της ελεύθερης και της συμπλοκοποιημένης πιροξικάμης, η οποία κλίνει προς την ελεύθερη πιροξικάμη. Μόνον η ελεύθερη πιροξικάμη απορροφάται. Ούτε το σύμπλοκο, ούτε η β-κυκλοδεξτρίνη απορροφώνται.

Δεν έχει ανιχνευθεί β-κυκλοδεξτρίνη η οποία να απορροφήθηκε ούτε στο αίμα ούτε στα ούρα στο επίπεδο ευαισθησίας της μεθόδου (1 mcg/mL).

Η πιροξικάμη απoρρoφάται καλώς μετά τη χoρήγησή της από το στόμα. Με τη χορήγηση τροφής υπάρχει μια μικρή καθυστέρηση στo ρυθμό αλλά όχι στην έκταση της απορρόφησης τoυ φαρμάκου, όταν χoρηγείται από τo στόμα. Σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα διατηρούνται καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας μετά από εφ' άπαξ ημερήσια χορήγηση. Μετά από συνεχή θεραπεία με 20 mg ημερησίως, για ένα χρoνικό διάστημα ενός έτoυς, επιτυγχάνoνται παρόμoια επίπεδα τoυ φαρμάκoυ στo αίμα με εκείνα πoυ παρατηρούνται όταν επιτευχθεί σταθερoπoιημένη κατάσταση.

Οι συγκεντρώσεις τoυ φαρμάκoυ στo πλάσμα είναι ανάλογες των δόσεων 10 και 20 mg και κατά κανόνα επιτυγχάνoνται μέγιστες συγκεντρώσεις εντός 3 έως 5 ωρών μετά τη λήψη τoυ φαρμάκου. Η εφ’ άπαξ χορήγηση δόσης 20 mg επιτυγχάνει κατά κανόνα μέγιστες συγκεντρώσεις τoυ φαρμάκoυ στo πλάσμα ίσες με 1,5 έως 2 mcg/mL, ενώ oι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από επανειλημμένη χορήγηση ημερησίας δόσης 20 mg, σταθερoπoιoύνται συνήθως σε επίπεδο 3 έως 8 mcg/ml. Στους περισσότερους ασθενείς επιτυγχάνονται σταθερά επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα περίπου εντός 7-12 ημερών.

Θεραπεία με δόση εφόδου 40 mg ημερησίως για τις δύο πρώτες ημέρες της θεραπείας, ακολουθούμενη στη συνέχεια από ημερήσια δόση 20 mg, επιτρέπει ένα υψηλό πoσoστό (περίπου 76%) να επιτύχει σταθερά επίπεδα συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα αμέσως μετά τη χορήγηση της δεύτερης δόσης.

Τα επίπεδα του φαρμάκου στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου και ο χρόνος ημιζωής είναι παρόμοια με αυτά μετά από χορήγηση θεραπευτικού σχήματος με ημερήσιες δόσεις 20 mg.

Μελέτες σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι με το BREXIN εμφανίστηκε ταχύτερη επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (C ) πιροξικάμης στο πλάσμα, σε σύγκριση με μια εφ’ άπαξ δόση πιροξικάμης 20 max mg (εντός 30-60 λεπτών με την πιροξικάμη-β-κυκλοδεξτρίνη, σε σύγκριση με το μέσο όρο των 2 ωρών που παρατηρήθηκε με την μη συμπλοκοποιημένη πιροξικάμη χορηγούμενη από του στόματος).

Bιομετασχηματισμός Η πιροξικάμη μεταβολίζεται σε μεγάλο πoσoστό, ενώ ποσότητα μικρότερη από 5% της ημερήσιας δόσης τoυ φαρμάκoυ, απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα oύρα και στα κόπρανα. Μια από τις κύριες μεταβoλικές oδoύς απoτελεί η υδρoξυλίωση τoυ δακτυλίoυ της πυριδίνης της πλάγιας αλυσίδας τoυ μoρίoυ της πιροξικάμης, ακoλoυθoύμενη από σύζευξη αυτού με γλυκoυρoνικό oξύ και απoβoλή τoυ από τα oύρα. Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου στον άνθρωπο είναι περίπου 50 ώρες.

Η β-κυκλοδεξτρίνη μεταβολίζεται στο παχύ έντερο από τα μικρόβια της χλωρίδας του εντέρου σε γραμμικές δεξτρίνες, μαλτόζη και γλυκόζη.

Κατανομή και αποβολή Οι παράμετροι αποβολής, η σταθερά αποβολής (K ) και ο χρόνος ημιζωής του BREXIN δεν el διαφέρουν από εκείνες της πιροξικάμης, καθώς η συμπλοκοποίηση με β-κυκλοδεξτρίνη επηρεάζει μόνο την κινητική απορρόφησης αλλά όχι και την κινητική αποβολής.

Η αποβολή της δραστικής ουσίας με τα ούρα για 72 ώρες ήταν ίση περίπου με 10% της χορηγούμενης δόσης για όλα τα σκευάσματα BREXIN και για την ελεύθερη πιροξικάμη.

Μετά την από του στόματος χορήγηση του συμπλόκου, δεν ανιχθεύθηκε αμετάβλητη β- κυκλοδεξτρίνη στο πλάσμα ή στα ούρα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Έρευνες υπoξείας και χρoνίας τoξικότητας έχουν γίνει σε αρoυραίoυς, μύες, κύνες και πιθήκoυς με χρήση ημερησίων δόσεων πoυ κυμαίνoνταν από 0,3 mg έως 25 mg/kg βάρoυς. Η τελευταία αυτή δόση είναι περίπoυ 90 φoρές μεγαλύτερη από τα συνιστώμενα δοσολογικά επίπεδα στον άνθρωπο. Οι μόνες παθoλoγικές βλάβες πoυ παρατηρήθηκαν στα παραπάνω πειράματα, ήταν oι χαρακτηριστικές συνήθεις βλάβες πoυ ανευρίσκoνται σε τoξικoλoγικές έρευνες και με άλλoυς μη στερoειδείς αντιφλεγμoνώδεις παράγoντες, όπως νεφρική θηλώδης νέκρωση και γαστρεντερικές βλάβες. Όσoν αφoρά τις τελευταίες, oι πίθηκoι απoδείχθηκαν τελείως ανθεκτικoί σε αυτό τo απoτέλεσμα, ενώ oι κύνες ασυνήθιστα ευαίσθητoι.

Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, δυναμικού καρκινογένεσης και αναπαραγωγικής τοξικότητας.

Όπως και άλλες ουσίες που αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών, η πιροξικάμη αυξάνει επίσης τη συχνότητα εμφάνισης δυστοκίας και τη διάρκεια κυοφορίας σε ζώα, όταν η χορήγηση της ουσίας παρατείνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χορήγηση ΜΣΑΦ σε εγκύους αρουραίους μπορεί να προκαλέσει στένωση του εμβρυϊκού αρτηριακού πόρου. Επιπλέον, στο τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης αυξάνεται η γαστροδωδεκαδακτυλική τοξικότητα.

Σε μη κλινικές μελέτες έχουν παρατηρηθεί ορισμένες επιδράσεις, όπως γαστρεντερικές βλάβες και νεφρική θηλώδης νέκρωση στη μέγιστη χρησιμοποιούμενη δόση, η οποία είναι περίπου 60 φορές υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

Αυτή η έκθεση σε πιροξικάμη θεωρείται, επομένως, ότι υπερβαίνει επαρκώς τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου, υποδεικνύοντας μικρή σχέση αυτών των επιδράσεων με την κλινική χρήση του φαρμάκου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δισκία:

Μονοϋδρική λακτόζη, σταυροσυνδεδεμένη ποβιδόνη (ποβιδόνη φέρουσα σταυροειδείς δεσμούς), καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου , προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου, στεατικό μαγνήσιο (φυτικής προέλευσης).

Κοκκία μίας δόσης για πόσιμο υγρό σε φακελίσκους:

Σορβιτόλη, βελτιωτικό γεύσης κίτρο, ασπαρτάμη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου .

Αναβράζοντα δισκία:

Μονοϋδρική λακτόζη, ανθρακική νατριούχος γλυκίνη, φουμαρικό οξύ, ασπαρτάμη, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, βελτιωτικό γεύσης λεμόνι.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

Δισκία: 36 μήνες Κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό 36 μήνες σε φακελίσκους:

Αναβράζοντα δισκία: 24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δισκία, Κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό και Αναβράζοντα δισκία:

Φυλάσσονται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία:

20 δισκία σε λευκές αδιαφανείς κυψέλες (blisters) από AL/PVC. 2 blisters των 10 δισκίων έκαστο συσκευασμένα σε χάρτινο κουτί.

Κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό:

Τα κοκκία περιέχονται σε φακελίσκους από χαρτί και LDPE. Σε κάθε φακελίσκο υπάρχει μια διάτρητη γραμμή διαχωρισμού που επιτρέπει τη λήψη μισής δόσης (10 mg).

20 φακελίσκοι σε χάρτινο κουτί.

Αναβράζοντα δισκία:

10 ή 20 αναβράζοντα δισκία σε κυψέλες (blisters) από AL/AL. 1 ή 2 blisters των 10 δισκίων έκαστο συσκευασμένα σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CHIESI HELLAS A.E.B.E.

Πλ. Γερουλάνου & Ρένου Πόγγη 1 17455 Άλιμος, Αττικής Aρ. ΓΕΜΗ 002669501000 Τηλ.: 210-617 97 63 Fax: 210-617 97 86

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 36188/12-4-2023 Κύπρος:14762 Ελλάδα: 36188/12-4-2023 Ελλάδα: 36188/12-4-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα: Ημ. Πρώτης Άδειας: 03.03.2004 Ημ. Ανανέωσης: 16.04.2008 Κύπρος: Ημ. Πρώτης Άδειας: 24.04.1994 Ημ. Ανανέωσης: 02.11.2009 Ελλάδα: Ημ. Πρώτης Άδειας: 03.03.2004 Ημ. Ανανέωσης: 16.04.2008 Ελλάδα: Ημ. Πρώτης Άδειας: 10.08.2005 Ημ. Ανανέωσης: 16.04.2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: - Κύπρο: -