1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg μπριβαρακετάμης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg περιέχει 40,7 mg λακτόζης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 25 mg περιέχει 101,7 mg λακτόζης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg περιέχει 203,4 mg λακτόζης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 75 mg περιέχει 305 mg λακτόζης.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 100 mg περιέχει 406,7 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαμέτρου περίπου 5,5 mm, με χαραγμένη την ένδειξη «10» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg Γκρι, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (περίπου 8,9 mm x 5,0 mm) με χαραγμένη την ένδειξη '25' στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg Κίτρινα, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (περίπου 11,7 mm x 6,6 mm) με γραμμή χαραγής στη μία πλευρά. Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσες δόσεις.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg Μωβ, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (περίπου 13 mm x 7,3 mm) με χαραγμένη την ένδειξη '75' στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 100 mg Πράσινα-γκρι, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (περίπου 14,5 mm x 8,1 mm) με γραμμή χαραγής στη μία πλευρά. Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Brivaracetam/PharmaPath ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη θεραπεία των εστιακών επιληπτικών κρίσεων με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά από 2 ετών με επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Ο γιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη σύνθεση και περιεκτικότητα ανάλογα με το βάρος και τη δόση.
Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες, εφήβους και παιδιά από 2 ετών συνοψίζεται στον ακόλουθο πίνακα. Η δόση πρέπει να χορηγείται σε δύο ίσες δόσεις, με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών μεταξύ τους.
| Συνιστώμενη αρχική δόση | Συνιστώμενη δόση συντήρησης | Εύρος θεραπευτικής δόσης* |
|---|---|---|
| Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή περισσότερο, και ενήλικες | ||
| 50 mg/ημέρα (ή 100 mg/ημέρα)** | 100 mg/ημέρα | 50 - 200 mg/ημέρα |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως λιγότερο από 50 kg | ||
| 1 mg/kg/ημέρα (έως 2 mg/kg/ημέρα)** | 2 mg/kg/ημέρα | 1 – 4 mg/kg/ημέρα |
| Παιδιά βάρους από 10 kg έως λιγότερο από 20 kg | ||
| 1 mg/kg/ημέρα (έως 2,5 mg/kg/ημέρα)** | 2,5 mg/kg/ημέρα | 1 – 5 mg/kg/ημέρα |
* Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός αυτού του αποτελεσματικού εύρους δόσεων.
** Με βάση την αξιολόγηση του γιατρού σχετικά με την ανάγκη για έλεγχο των κρίσεων Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι είτε 50 mg/ημέρα είτε 100 mg/ημέρα, βάσει της αξιολόγησης του γιατρού σχετικά με την απαιτούμενη μείωση των επιληπτικών κρίσεων έναντι των πιθανών
παρενεργειών. Με βάση την ατομική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό εύρος δόσεων από 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα.
Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή περισσότερο Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50 mg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί επίσης να ξεκινήσει στα 100 mg/ημέρα, βάσει της αξιολόγησης του γιατρού σχετικά με την ανάγκη για έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 100 mg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό εύρος δόσεων από 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα.
Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως λιγότερο από 50 kg Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1 mg/kg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί επίσης να ξεκινήσει σε δόσεις έως 2 mg/kg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του γιατρού σχετικά με την ανάγκη για έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2 mg/kg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό εύρος δόσεων από 1 mg/kg/ημέρα έως 4 mg/kg/ημέρα.
Παιδιά βάρους από 10 kg έως λιγότερο από 20 kg Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1 mg/kg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί επίσης να ξεκινήσει σε δόσεις έως 2,5 mg/kg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του γιατρού σχετικά με την ανάγκη για έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2,5 mg/kg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό εύρος δόσεων από 1 mg/kg/ημέρα έως 5 mg/kg/ημέρα.
Χαμένες δόσεις Εάν οι ασθενείς παραλείψουν μία ή περισσότερες δόσεις, συνιστάται να λάβουν μία δόση αμέσως μόλις το θυμηθούν και να λάβουν την επόμενη δόση τη συνήθη ώρα πρωί ή βράδυ. Αυτό μπορεί να αποτρέψει την πτώση της συγκέντρωσης της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα κάτω από το επίπεδο αποτελεσματικότητας και να αποτρέψει την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων.
Διακοπή Για ασθενείς ηλικίας από 16 ετών και άνω, εάν η χορήγηση μπριβαρακετάμης πρέπει να διακοπεί, συνιστάται η σταδιακή μείωση της δόσης κατά 50 mg/ημέρα σε εβδομαδιαία βάση.
Για ασθενείς κάτω των 16 ετών, εάν η χορήγηση μπριβαρακετάμης πρέπει να διακοπεί, συνιστάται η μείωση της δόσης κατά το ήμισυ κάθε εβδομάδα, έως ότου επιτευχθεί δόση 1 mg/kg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg) ή 50 mg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο).
Μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας με 50 mg/ημέρα, συνιστάται μια τελευταία εβδομάδα θεραπείας με δόση 20 mg/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ≥ 65 ετών είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση λόγω έλλειψης δεδομένων. Με βάση τα δεδομένα σε ενήλικες, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Η έκθεση στη μπριβαρακετάμη αυξήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο.
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, συνιστώνται οι ακόλουθες προσαρμοσμένες δόσεις, χορηγούμενες σε 2 διηρημένες δόσεις, με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών, για όλα τα στάδια ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
| Ηλικία και σωματικό βάρος | Συνιστώμενη αρχική δόση | Συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση |
|---|---|---|
| Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή περισσότερο, και ενήλικες | 50 mg/ημέρα | 150 mg/ημέρα |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως λιγότερο από 50 kg | 1 mg/kg/ημέρα | 3 mg/kg/ημέρα |
| Παιδιά βάρους από 10 kg έως λιγότερο από 20 kg | 1 mg/kg/ημέρα | 4 mg/kg/ημέρα |
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.
αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg, 25 mg και 75 mg Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης 10 mg, 25 mg και 75 mg πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα και να καταπίνονται ολόκληρα με υγρό και μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα τα δισκία μπριβαρακετάμης 10 mg, 25 mg και 75 mg ή οι ασθενείς για τους οποίους η δόση δεν μπορεί να καλυφθεί με τη χρήση ολόκληρων δισκίων μπριβαρακετάμης 10 mg, 25 mg και 75 mg θα πρέπει να χρησιμοποιούν πόσιμο διάλυμα μπριβαρακετάμης 10 mg/ml.
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg και 100 mg Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης 50 mg και 100 mg παρέχονται ως δισκία με εγκοπή και μπορούν να διαιρεθούν σε ίσες δόσεις. Τα δισκία μπριβαρακετάμης 50 mg και 100 mg πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα και να καταπίνονται με υγρό και μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς για τους οποίους η δόση δεν μπορεί να καλυφθεί με τη χρήση δισκίων μπριβαρακετάμης 50 mg και 100 mg θα πρέπει να χρησιμοποιούν πόσιμο διάλυμα μπριβαρακετάμης 10 mg/ml.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα (AED), συμπεριλαμβανομένης της μπριβαρακετάμης, σε διάφορες ενδείξεις.
Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών AED έδειξε επίσης μια μικρή αύξηση του κινδύνου αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για τη μπριβαρακετάμη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να συμβουλεύονται να ζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης οποιωνδήποτε ενδείξεων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.8, παιδιατρικά δεδομένα.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs)
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, σε σχέση με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη. Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η χορήγηση μπριβαρακετάμης θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.
Έκδοχα Δυσανεξία στη λακτόζη Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία brivaracetam περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Περιεκτικότητα σε νάτριο Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία brivaracetam περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «χωρίς νάτριο».
4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ταυτόχρονη θεραπεία με λεβετιρακετάμη Στις κλινικές μελέτες, αν και ο αριθμός ήταν περιορισμένος, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρακετάμη ταυτόχρονα. Δεν παρατηρήθηκε καμία πρόσθετη ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια ή την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).
Αλληλεπίδραση με αλκοόλ Σε μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ της εφάπαξ δόσης μπριβαρακετάμης 200 mg και της συνεχούς έγχυσης αιθανόλης 0,6 g/L σε υγιή άτομα, δεν υπήρξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, αλλά η μπριβαρακετάμη διπλασίασε περίπου την επίδραση του αλκοόλ στην ψυχοκινητική λειτουργία, την προσοχή και τη μνήμη. Η λήψη μπριβαρακετάμης με αλκοόλ δεν συνιστάται.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης Τα In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μπριβαρακετάμη έχει χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης. Η κύρια οδός διάθεσης της μπριβαρακετάμης είναι μέσω υδρόλυσης ανεξάρτητης από τα CYP. Μια δεύτερη οδός διάθεσης περιλαμβάνει υδροξυλίωση που προκαλείται από το CYP2C19 (βλ.
παράγραφο 5.2).
Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη), αλλά ο κίνδυνος κλινικά
σχετικής αλληλεπίδρασης που προκαλείται από το CYP2C19 θεωρείται χαμηλός. Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η συγχορήγηση κανναβιδιόλης μπορεί να αυξήσει την έκθεση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα, πιθανώς μέσω της αναστολής του CYP2C19, αλλά η κλινική σημασία είναι αβέβαιη.
Ριφαμπικίνη Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση με τον ισχυρό επαγωγέα ενζύμων ριφαμπικίνη (600 mg/ημέρα για 5 ημέρες), μείωσε την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) της μπριβαρακετάμης κατά 45%. Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς που ξεκινούν ή τερματίζουν τη θεραπεία με ριφαμπικίνη.
Ισχυρά AED που προκαλούν ένζυμα Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα μειώνονται όταν συγχορηγείται με ισχυρά αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) που επάγουν ένζυμα (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη), αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. πίνακα 1).
Άλλοι επαγωγείς ενζύμων Άλλοι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων (όπως το βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum)) ενδέχεται επίσης να μειώσουν τη συστηματική έκθεση στη μπριβαρακετάμη. Συνεπώς, η έναρξη ή η λήξη της θεραπείας με βαλσαμόχορτο πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Επιδράσεις της μπριβαρακετάμης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η μπριβαρακετάμη χορηγούμενη σε δόσεις 50 ή 150 mg/ημέρα δεν επηρέασε την AUC της μιδαζολάμης (η οποία μεταβολίζεται από το CYP3A4). Ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με το CYP3A4 θεωρείται χαμηλός.
In vitroΜελέτες έχουν δείξει ότι η μπριβαρακετάμη εμφανίζει μικρή ή καθόλου αναστολή των ισομορφών του CYP450 εκτός από το CYP2C19. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ.
λανζοπραζόλη, ομεπραζόλη, διαζεπάμη). Όταν δοκιμάστηκε in vitro, η μπριβαρακετάμη δεν προκάλεσε την επαγωγή του CYP1A1/2 αλλά προκάλεσε το CYP3A4 και το CYP2B6. Δεν βρέθηκε επαγωγή του CYP3A4 in vivo (βλ. μιδαζολάμη παραπάνω). Η επαγωγή του CYP2B6 δεν έχει διερευνηθεί in vivo και η μπριβαρακετάμη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη). Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro για τον προσδιορισμό των πιθανών ανασταλτικών επιδράσεων στους μεταφορείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές επιδράσεις, εκτός από το OAT3. In vitro, η μπριβαρακετάμη αναστέλλει το OAT3 με μισή μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση 42 φορές υψηλότερη από τη Cmax στην υψηλότερη κλινική δόση. Η μπριβαρακετάμη 200 mg/ημέρα μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3.
Αντιεπιληπτικά φάρμακα Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπριβαρακετάμης (50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα) και άλλων ΑΕΦ διερευνήθηκαν σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των συγκεντρώσεων φαρμάκων στο πλάσμα από όλες τις μελέτες φάσης 2-3, σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών φάσης 2-3 και σε ειδικές μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (για τα ακόλουθα ΑΕΦ: καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, φαινυτοΐνη και τοπιραμάτη).
Η επίδραση των αλληλεπιδράσεων στη συγκέντρωση στο πλάσμα συνοψίζεται στον πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑» και η μείωση ως «↓», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως Cmax).
Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ μπριβαρακετάμης και άλλων ΑΕΦ
| AED που χορηγείται ταυτόχρονα | Επίδραση του AED στη συγκέντρωση μπριβαρακετάμης στο πλάσμα | Επίδραση της μπριβαρακετάμης Συγκέντρωση AED στο πλάσμα |
|---|---|---|
| Καρβαμαζεπίνη | AUC 29 % ↓ Cmax 13 % ↓ Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης | Καρβαμαζεπίνη - Καμία Εποξείδιο της καρβαμαζεπίνης ↑ (Δείτε παρακάτω) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Κλοβαζάμη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Κανένας |
| Κλοναζεπάμη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Κανένας |
| Λακοσαμίδη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Κανένας |
| Λαμοτριγίνη | Κανένας | Κανένας |
| Λεβετιρακετάμη | Κανένας | Κανένας |
| Οξκαρβαζεπίνη | Κανένας | Κανένα (μονοϋδροξυπαράγωγο, MHD) |
| Φαινοβαρβιτάλη | AUC 19 % ↓ Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης | Κανένας |
| Φαινυτοΐνη | AUC 21 % ↓ Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης | Κανένας έναAUC 20% ↑ έναCmax 20% ↑ |
| Πρεγκαμπαλίνη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Κανένας |
| Τοπιραμάτη | Κανένας | Κανένας |
| Βαλπροϊκό οξύ | Κανένας | Κανένας |
| Ζονισαμίδη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Κανένας |
έναμε βάση μια μελέτη που περιελάμβανε τη χορήγηση υπερθεραπευτικής δόσης 400 mg μπριβαρακετάμης/ημέρα.
Καρβαμαζεπίνη Η μπριβαρακετάμη είναι ένας μέτριος αναστρέψιμος αναστολέας της εποξειδικής υδρολάσης, με αποτέλεσμα την αυξημένη συγκέντρωση εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης, ενός ενεργού μεταβολίτη της καρβαμαζεπίνης. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συγκέντρωση εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 37%, 62% και 98% με μικρή μεταβλητότητα σε δόσεις μπριβαρακετάμης 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν κίνδυνοι για την ασφάλεια. Δεν υπήρξε αθροιστική επίδραση της μπριβαρακετάμης και του βαλπροϊκού στην AUC του εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης.
Από του στόματος αντισυλληπτικά Η συγχορήγηση μπριβαρακετάμης (100 mg/ημέρα) με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική καμίας από τις δύο ουσίες. Όταν η μπριβαρακετάμη συγχορηγήθηκε σε δόση 400 mg/ημέρα (διπλάσια από τη συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση) με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg), παρατηρήθηκε μείωση των AUC των οιστρογόνων και της προγεστερόνης κατά 27% και 23% αντίστοιχα, χωρίς επίδραση στην καταστολή της ωορρηξίας. Γενικά, δεν υπήρξε αλλαγή στα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου των ενδογενών δεικτών οιστραδιόλης, προγεστερόνης, ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και σφαιρίνης δέσμευσης γεννητικών ορμονών (SHBG).
4.6 Γονιμότητα, εγκυμοσύνη και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γιατροί θα πρέπει να συζητούν τον οικογενειακό προγραμματισμό και την αντισύλληψη με γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν μπριβαρακετάμη (βλ. Εγκυμοσύνη).
Εάν μια γυναίκα αποφασίσει να μείνει έγκυος, η χρήση της μπριβαρακετάμης θα πρέπει να επανεκτιμηθεί προσεκτικά.
Εγκυμοσύνη Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα γενικά Για όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, έχει αποδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών με επιληψία που λαμβάνουν θεραπεία, η συχνότητα εμφάνισης δυσπλασιών είναι δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερη από το ποσοστό περίπου 3% στον γενικό πληθυσμό. Στον πληθυσμό που λαμβάνει θεραπεία, έχει παρατηρηθεί αύξηση των δυσπλασιών με την πολυθεραπεία. Ωστόσο, ο βαθμός στον οποίο ευθύνεται η θεραπεία ή/και η υποκείμενη πάθηση δεν έχει διευκρινιστεί. Η διακοπή των αντιεπιληπτικών θεραπειών μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νόσου, η οποία θα μπορούσε να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.
Κίνδυνος που σχετίζεται με τη μπριβαρακετάμη Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της μπριβαρακετάμης σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την πλακουντιακή μεταφορά σε ανθρώπους, αλλά έχει αποδειχθεί ότι η μπριβαρακετάμη διαπερνά εύκολα τον πλακούντα σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Μελέτες σε ζώα δεν ανίχνευσαν καμία τερατογόνο δράση της μπριβαρακετάμης (βλ. παράγραφο 5.3).
Σε κλινικές μελέτες, η μπριβαρακετάμη χρησιμοποιήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία και όταν χρησιμοποιήθηκε με καρβαμαζεπίνη, προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη, εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να προσδιοριστεί η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης στην εγκυμοσύνη.
Ως προληπτικό μέτρο, η μπριβαρακετάμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι κλινικά απαραίτητο, δηλαδή (εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο).
Θηλασμός Η μπριβαρακετάμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή η χορήγηση της μπριβαρακετάμης, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του φαρμακευτικού προϊόντος για τη μητέρα. Σε περίπτωση συγχορήγησης μπριβαρακετάμης και καρβαμαζεπίνης, η ποσότητα εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης που απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα θα μπορούσε να αυξηθεί. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό της κλινικής σημασίας.
Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της μπριβαρακετάμης στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα με τη μπριβαρακετάμη (βλ.
παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η μπριβαρακετάμη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Λόγω πιθανών διαφορών στην ατομική ευαισθησία, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν υπνηλία, ζάλη και άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Οι
ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν αυτοκίνητο ή να χειρίζονται άλλες δυνητικά επικίνδυνες μηχανές μέχρι να εξοικειωθούν με τις επιδράσεις της μπριβαρακετάμης στην ικανότητά τους να εκτελούν τέτοιες δραστηριότητες.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (>10%) με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη ήταν:
υπνηλία (14,3%) και ζάλη (11,0%). Συνήθως ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης. Η υπνηλία και η κόπωση αναφέρθηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα με την αύξηση της δόσης.
Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 3,5%, 3,4% και 4,0% για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μπριβαρακετάμη στη δόση των 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα αντίστοιχα και 1,7% για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν συχνότερα σε διακοπή της θεραπείας με μπριβαρακετάμη ήταν ζάλη (0,8%) και σπασμοί (0,8%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Στον παρακάτω πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εντοπίστηκαν με βάση την ανασκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας των τριών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σταθερής δόσης σε άτομα ηλικίας ≥ 16 ετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες αντιδράσεις |
|---|---|---|
| Λοιμώξεις και μολύνσεις | Συχνές | Γρίπη |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Όχι συχνές | Ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία τύπου Ι |
| Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής | Συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Κατάθλιψη, άγχος, αϋπνία, ευερεθιστότητα |
| Όχι συχνές | Αυτοκτονικός ιδεασμός, ψυχωσική διαταραχή, επιθετικότητα, διέγερση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη, υπνηλία |
| Συχνές | Σπασμοί, ίλιγγος | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές | Συχνές | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βήχας |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Μη γνωστές | Σύνδρομο Stevens-Johnson(1) |
|---|---|---|
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Κούραση |
(1)Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ουδετεροπενία έχει αναφερθεί σε ποσοστό 0,5% (6/1099) ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη και 0% (0/459) ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τέσσερα από αυτά τα άτομα είχαν μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη και παρουσίασαν επιπλέον μείωση στον αριθμό ουδετερόφιλων μετά την έναρξη της θεραπείας με μπριβαρακετάμη. Καμία από τις 6 περιπτώσεις ουδετεροπενίας δεν ήταν σοβαρή, δεν απαιτούσε κάποια ειδική θεραπεία ή δεν οδήγησε σε διακοπή της μπριβαρακετάμης και καμία δεν είχε συνοδές λοιμώξεις.
Αυτοκτονικός ιδεασμός έχει αναφερθεί σε ποσοστό 0,3% (3/1099) ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη και 0,7% (3/459) ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στις βραχυπρόθεσμες κλινικές μελέτες της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με επιληψία, δεν υπήρξαν περιπτώσεις ολοκληρωμένης αυτοκτονίας και απόπειρας αυτοκτονίας, ωστόσο και τα δύο έχουν αναφερθεί σε ανοιχτές μελέτες επέκτασης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιδράσεις που υποδηλώνουν άμεση (Τύπου Ι) υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη (9/3022) κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης.
Το προφίλ ασφάλειας της μπριβαρακετάμης που παρατηρήθηκε σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Στις ανοιχτές, μη ελεγχόμενες, μακροχρόνιες μελέτες, αυτοκτονικός ιδεασμός αναφέρθηκε στο 4,7% των παιδιατρικών ασθενών που αξιολογήθηκαν από 6 ετών και άνω (πιο συχνός στους εφήβους) σε σύγκριση με 2,4% των ενηλίκων και διαταραχές συμπεριφοράς αναφέρθηκαν στο 24,8% των παιδιατρικών ασθενών σε σύγκριση με 15,1% των ενηλίκων. Η πλειονότητα των συμβάντων ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης, δεν ήταν σοβαρά και δεν οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου της μελέτης. Μια επιπλέον ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιά ήταν η ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα (4,7%).
Δεν εντοπίστηκε συγκεκριμένο πρότυπο ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ) σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως < 4 ετών σε σύγκριση με μεγαλύτερες παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες. Δεν εντοπίστηκαν σημαντικές πληροφορίες για την ασφάλεια που να υποδεικνύουν την αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης μιας συγκεκριμένης ΑΕ σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισμένα, η μπριβαρακετάμη δεν ενδείκνυται σε αυτό το ηλικιακό εύρος. Διατίθενται περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε νεογνά.
Ηλικιωμένοι Από τους 130 ηλικιωμένους ασθενείς που συμμετείχαν στο πρόγραμμα ανάπτυξης φάσης 2/3 της μπριβαρακετάμης (44 με επιληψία), οι 100 ήταν ηλικίας 65-74 ετών και οι 30 ήταν ηλικίας 75-84 ετών. Το προφίλ ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς φαίνεται να είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε νεότερους ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
4.9 Υπερβολική δόση
Συμπτώματα Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με την υπερδοσολογία μπριβαρακετάμης σε ανθρώπους.
Έχουν αναφερθεί υπνηλία και ζάλη σε ένα υγιές άτομο που έλαβε εφάπαξ δόση 1.400 mg μπριβαρακετάμης.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με υπερδοσολογία μπριβαρακετάμης: ναυτία, ίλιγγος, διαταραχή ισορροπίας, άγχος, κόπωση, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, αϋπνία, κατάθλιψη και αυτοκτονικός ιδεασμός κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.
Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπερδοσολογία μπριβαρακετάμης ήταν σύμφωνες με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Διαχείριση υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεδομένου ότι λιγότερο από το 10% της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται στα ούρα, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της μπριβαρακετάμης (βλ. παράγραφο 5.2).
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX23 Μηχανισμός δράσης Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή και επιλεκτική συγγένεια για την πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων (SV2A), μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που βρίσκεται σε προσυναπτικό επίπεδο σε νευρώνες και σε ενδοκρινικά κύτταρα. Αν και ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την εξωκυττάρωση των νευροδιαβιβαστών. Η δέσμευση στην SV2A πιστεύεται ότι είναι ο κύριος μηχανισμός για την αντισπασμωδική δράση της μπριβαρακετάμης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων μερικής έναρξης (POS) τεκμηριώθηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω. Η ημερήσια δόση της μπριβαρακετάμης κυμαινόταν από 5 έως 200 mg/ημέρα σε όλες αυτές τις μελέτες. Όλες οι μελέτες είχαν μια περίοδο αναφοράς 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων χωρίς αύξηση της δόσης. 1.558 ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης, εκ των οποίων οι 1.099 έλαβαν μπριβαρακετάμη. Τα κριτήρια εγγραφής στη μελέτη απαιτούσαν οι ασθενείς να έχουν μη ελεγχόμενες POS παρά τη θεραπεία με 1 ή 2 ταυτόχρονα AED. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 8 POS κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς. Τα κύρια καταληκτικά σημεία στις μελέτες φάσης 3 ήταν η ποσοστιαία μείωση της συχνότητας των POS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και το ποσοστό ανταπόκρισης 50% με βάση τη μείωση 50% της συχνότητας των POS από την αρχική τιμή.
Τα πιο συχνά λαμβανόμενα ΑΕΦ κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν καρβαμαζεπίνη (40,6%), λαμοτριγίνη (25,2%), βαλπροϊκό (20,5%), οξκαρβαζεπίνη (16,0%), τοπιραμάτη (13,5%), φαινυτοΐνη (10,2%) και λεβετιρακετάμη (9,8%). Η διάμεση συχνότητα εμφάνισης κρίσεων κατά την έναρξη και
στις 3 μελέτες ήταν 9 κρίσεις ανά 28 ημέρες. Οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια επιληψίας περίπου 23 έτη.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Συνολικά, η μπριβαρακετάμη ήταν αποτελεσματική για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης σε ασθενείς ηλικίας 16 ετών και άνω μεταξύ 50 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα.
Πίνακας 2: Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη συχνότητα μερικής έναρξης κρίσεων ανά 28 ημέρες
| Μελέτη | Εικονικό φάρμακο | Μπριβαρακετάμη * Στατιστικά σημαντικό (τιμή p) | ||
|---|---|---|---|---|
| 50mg/ημέρα | 100mg/ημέρα | 200 mg/ημέρα | ||
| Μελέτη N01253(1) | ||||
| n= 96 | n= 101 | |||
| 50% ποσοστό ανταπόκρισης | 16.7 | 32,7* (p=0,008) | ~ | ~ |
| Ποσοστιαία μείωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (%) | ΒΑ | 22,0* (p=0,004) | ~ | ~ |
| Μελέτη N01252(1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| 50% ποσοστό ανταπόκρισης | 20,0 | 27,3 (p=0,372) | 36,0(2) (p=0,023) | ~ |
| Ποσοστιαία μείωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (%) | ΒΑ | 9.2 (p=0,274) | 20,5(2) (p=0,010) | ~ |
| Μελέτη N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n = 249 | ||
| 50% ποσοστό ανταπόκρισης | 21.6 | ~ | 38,9* (p<0,001) | 37,8* (p<0,001) |
| Ποσοστιαία μείωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (%) | ΒΑ | ~ | 22,8* (p<0,001) | 23,2* (p<0,001) |
n = τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης ~ Η δόση δεν έχει μελετηθεί * Στατιστικά σημαντικό (1)Περίπου το 20% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη (2)Το κύριο αποτέλεσμα για το N01252 δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα με βάση τη διαδικασία διαδοχικής δοκιμής. Η δόση των 100 mg/ημέρα ήταν ονομαστικά σημαντική.
Σε κλινικές μελέτες, η μείωση της συχνότητας των κρίσεων σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν υψηλότερη με τη δόση του 100 mg/ημέρα σε σχέση με 50 mg/ημέρα. Εκτός από τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης υπνηλίας και κόπωσης, η μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα και 100 mg/ημέρα είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ΚΝΣ, και με μακροχρόνια χρήση.
Το Σχήμα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών (εξαιρουμένων των ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη) ανά κατηγορία μείωσης από την αρχική τιμή στη συχνότητα των κρίσεων (POS) ανά 28 ημέρες και στις 3 μελέτες. Οι ασθενείς με αύξηση άνω του 25% στην POS εμφανίζονται στα αριστερά ως «χειρότεροι». Οι ασθενείς με βελτίωση στο ποσοστό μείωσης της αρχικής συχνότητας των κρίσεων (POS) εμφανίζονται στις 4 κατηγορίες που βρίσκονται πιο δεξιά. Τα ποσοστά των ασθενών με μείωση τουλάχιστον 50% στη συχνότητα των κρίσεων ήταν 20,3%, 34,2%, 39,5% και 37,8% για το εικονικό φάρμακο, 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα.
Σχήμα 1:Ποσοστό ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης στις κρίσεις για μπριβαρακετάμη και εικονικό φάρμακο σε σχέση με 12 εβδομάδες και στις τρεις διπλά τυφλές βασικές κλινικές μελέτες Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των τριών κεντρικών κλινικών μελετών, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα (μετρούμενη ως ποσοστό ανταπόκρισης 50%) εντός του εύρους δοσολογίας από 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα, όταν η μπριβαρακετάμη συνδυάζεται με επαγωγικά ή μη επαγωγικά ΑΕΦ. Σε κλινικές μελέτες, το 2,5% (4/161), το 5,1% (17/332) και το 4,0% (10/249)
των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα αντίστοιχα απαλλάχθηκαν από επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της 12 εβδομάδων περιόδου θεραπείας σε σύγκριση με το 0,5% (2/418) που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Βελτίωση στη διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας των κρίσεων ανά 28 ημέρες έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με κρίση τύπου IC (δευτεροπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις)
κατά την έναρξη που έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) και 82,1% (n=75) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη .
50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα αντίστοιχα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 33,3 % (n=115)).
Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης σε μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται για χρήση σε μονοθεραπεία.
Θεραπεία με λεβετιρακετάμη Σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης 3, η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε ως ταυτόχρονο ΑΕΦ σε περίπου 20% των ασθενών. Παρόλο που ο αριθμός των ατόμων είναι περιορισμένος, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρακετάμη ταυτόχρονα, γεγονός που μπορεί να αντανακλά τον ανταγωνισμό στη θέση σύνδεσης του SV2A. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια ή την ανεκτικότητα.
Σε μια τρίτη μελέτη, μια προκαθορισμένη ανάλυση κατέδειξε αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε λεβετιρακετάμη. Η χαμηλότερη αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει λεβετικακετάμη στο παρελθόν πιθανότατα οφειλόταν στον μεγαλύτερο αριθμό προηγούμενων ΑΕΦ που χρησιμοποιήθηκαν και στην υψηλότερη συχνότητα κρίσεων κατά την έναρξη.
Οι τρεις βασικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες περιελάμβαναν 38 ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας μεταξύ 65 και 80 ετών. Παρόλο που τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη με νεότερα άτομα.
Ανοιχτές μελέτες επέκτασης Σε όλες τις μελέτες, το 81,7% των ασθενών που ολοκλήρωσαν τυχαιοποιημένες μελέτες συμμετείχαν στις μακροχρόνιες ανοιχτές μελέτες επέκτασης. Από την έναρξη των τυχαιοποιημένων μελετών, το 5,3% των ατόμων που εκτέθηκαν σε μπριβαρακετάμη για 6 μήνες (n=1.500) ήταν απαλλαγμένα από επιληπτικές κρίσεις σε σύγκριση με 4,6% και 3,7% για τα άτομα που εκτέθηκαν για 12 μήνες (n=1.188) και 24 μήνες (n=847), αντίστοιχα. Ωστόσο, καθώς ένα υψηλό ποσοστό ατόμων (26%)
διέκοψε τις ανοιχτές μελέτες λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, ενδέχεται να έχει παρατηρηθεί μεροληψία επιλογής, καθώς τα άτομα που παρέμειναν στη μελέτη ανταποκρίθηκαν καλύτερα από εκείνα που διέκοψαν πρόωρα.
Σε ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στις ανοιχτές μελέτες επέκτασης για έως και 8 έτη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις βραχυπρόθεσμες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, οι εστιακές επιληπτικές κρίσεις έχουν παρόμοια παθοφυσιολογία με εκείνες των εφήβων και των ενηλίκων. Η εμπειρία με φάρμακα για την επιληψία υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα μελετών αποτελεσματικότητας που διεξήχθησαν σε ενήλικες μπορούν να παρεκταθούν σε παιδιά ηλικίας έως 2 ετών, υπό την προϋπόθεση ότι έχουν τεκμηριωθεί οι παιδιατρικές προσαρμογές δόσης και έχει αποδειχθεί η ασφάλεια (βλ. παραγράφους 5.2 και 4.8). Οι δόσεις σε ασθενείς από 2 ετών ορίστηκαν με βάση το βάρος, οι οποίες έχουν τεκμηριωθεί για την επίτευξη παρόμοιων συγκεντρώσεων στο πλάσμα με αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικες που λαμβάνουν αποτελεσματικές δόσεις (ενότητα 5.2).
Μια μακροχρόνια, μη ελεγχόμενη, ανοιχτή μελέτη ασφάλειας περιελάμβανε παιδιά (από 1 μηνός έως κάτω των 16 ετών) που συνέχισαν τη θεραπεία μετά την ολοκλήρωση της φαρμακοκινητικής μελέτης (βλ. παράγραφο 5.2), παιδιά που συνέχισαν τη θεραπεία μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας (ενδοφλέβιας) μελέτης ασφάλειας και παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας στη μελέτη ασφάλειας. Τα παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας έλαβαν αρχική δόση μπριβαρακετάμης 1 mg/kg/ημέρα και ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση αυξήθηκε έως και 5 mg/kg/ημέρα διπλασιάζοντας τη δόση σε εβδομαδιαία διαστήματα. Κανένα παιδί δεν έλαβε δόση μεγαλύτερη από 200 mg/ημέρα. Για παιδιά βάρους 50 kg ή μεγαλύτερου, η αρχική δόση μπριβαρακετάμης ήταν 50 mg/ημέρα και ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση αυξήθηκε έως το μέγιστο των 200 mg/ημέρα με εβδομαδιαίες αυξήσεις 50 mg/ημέρα.
Από τις συγκεντρωτικές ανοιχτές μελέτες ασφάλειας και φαρμακοκινητικής στη συμπληρωματική θεραπεία, 186 παιδιά με σύνδρομο POS ηλικίας 1 μηνός < 16 ετών έλαβαν μπριβαρακετάμη, εκ των οποίων τα 149 έλαβαν θεραπεία για ≥ 3 μήνες, τα 138 για ≥ 6 μήνες, τα 123 για ≥ 12 μήνες, τα 107 για ≥ 24 μήνες και τα 90 για ≥ 36 μήνες.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει αναβάλει την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με μπριβαρακετάμη σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία με εστιακές επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης, το πόσιμο διάλυμα και το διάλυμα για ενδοφλέβια ένεση εμφανίζουν την ίδια AUC, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει γραμμική και χρονικά ανεξάρτητη φαρμακοκινητική με χαμηλή ενδο- και μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα και
χαρακτηρίζεται από πλήρη απορρόφηση, πολύ χαμηλή σύνδεση με πρωτεΐνες, νεφρική απέκκριση μετά από εκτεταμένο βιομετασχηματισμό και φαρμακολογικά ανενεργούς μεταβολίτες.
Απορρόφηση Η μπριβαρακετάμη απορροφάται ταχέως και πλήρως μετά από χορήγηση από το στόμα και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Η διάμεση t για τα δισκία που λαμβάνονται χωρίς τροφή max είναι 1 ώρα (το εύρος t είναι 0,25 έως 3 ώρες).
max Η συγχορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης (διάμεσος t 3 ώρες) και μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα (37% max χαμηλότερη), ενώ ο βαθμός απορρόφησης παρέμεινε αμετάβλητος.
Κατανομή Η μπριβαρακετάμη συνδέεται ασθενώς (≤ 20%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι 0,5 L/kg, μια τιμή κοντά σε αυτήν του συνολικού νερού του σώματος.
Λόγω της λιποφιλικότητάς της (Log P), η μπριβαρακετάμη έχει υψηλή διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης.
Βιομετασχηματισμός Η μπριβαρακετάμη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης της αμιδικής ομάδας για να σχηματίσει το αντίστοιχο καρβοξυλικό οξύ (περίπου 60% της αποβολής) και δευτερευόντως μέσω υδροξυλίωσης στην προπυλική πλευρική αλυσίδα (περίπου 30% της αποβολής). Η υδρόλυση της αμιδικής ομάδας που οδηγεί στον μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος (34% της δόσης στα ούρα) υποστηρίζεται από ηπατική και εξωηπατική αμιδάση. In vitro, η υδροξυλίωση της μπριβαρακετάμης προκαλείται κυρίως από το CYP2C19. Και οι δύο μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω σχηματίζοντας ένα κοινό υδροξυλιωμένο οξύ που σχηματίζεται κυρίως από υδροξυλίωση της προπυλικής πλευρικής αλυσίδας στον μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος (κυρίως από το CYP2C9). In vivo, σε ανθρώπους που έχουν αναποτελεσματικές μεταλλάξεις του CYP2C19, η παραγωγή του υδροξυ μεταβολίτη μειώνεται 10 φορές, ενώ η ίδια η μπριβαρακετάμη αυξάνεται κατά 22% ή 42% σε άτομα με ένα ή και τα δύο μεταλλαγμένα αλληλόμορφα. Οι τρεις μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά δραστικοί.
Αποβολή Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και απέκκρισης στα ούρα. Περισσότερο από το 95% της δόσης, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών, απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ωρών από τη λήψη. Λιγότερο από το 1% της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα και λιγότερο από το 10% της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα (t ) είναι περίπου 9 ώρες. Η συνολική κάθαρση από το πλάσμα στους ασθενείς υπολογίστηκε σε 3,6 L/h.
Γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη της δόσης από 10 έως τουλάχιστον 600 mg.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής απέκκρισης, της μη-μεσολαβούμενης από CYP υδρόλυσης και των οξειδώσεων που προκαλούνται από CYP. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης P-γλυκοπρωτεΐνης (P- gp), των πρωτεϊνών πολυανθεκτικότητας φαρμάκων (MRP) 1 και 2, και πιθανώς δεν είναι το πολυπεπτίδιο μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και OATP1B3.
ΟιIn vitro δοκιμασίες έδειξαν ότι η διάθεση της μπριβαρακετάμης δεν θα πρέπει να επηρεάζεται σημαντικά από τους αναστολείς του CYP (π.χ. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4).
In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν ήταν αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OCT1 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε το CYP1A2.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Σε μια μελέτη σε ηλικιωμένα άτομα (65 έως 79 ετώνꞏ με κάθαρση κρεατινίνης 53 έως 98 ml/min/1,73 m2) που έλαβαν brivaracetam 400 mg/ημέρα σε δόση δύο φορές την ημέρα, ο χρόνος ημιζωής της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν 7,9 ώρες και 9,3 ώρες στις ομάδες 65 έως 75 και >75 ετών, αντίστοιχα. Η κάθαρση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια (0,76 ml/min/kg) με αυτή σε νεαρά υγιή αρσενικά άτομα.
(0,83 ml/min/kg) (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία Μια μελέτη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min/1,73 m2 που δεν απαιτούν αιμοκάθαρση) αποκάλυψε ότι η AUC της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν μέτρια αυξημένη (+21%) σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, ενώ η AUC των μεταβολιτών οξέος, υδροξυ- και υδροξυ-οξέων αυξήθηκε κατά 3, 4 και 21 φορές αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση αυτών των μη δραστικών μεταβολιτών μειώθηκε κατά 10 φορές. Ο μεταβολίτης υδροξυ-οξύ δεν αποκάλυψε καμία ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια σε μη κλινικές μελέτες. Η μπριβαρακετάμη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε άτομα με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Child-Pugh A, B και C)
έδειξε παρόμοιες αυξήσεις στην έκθεση στη μπριβαρακετάμη ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα της νόσου (50%, 57% και 59%), σε σχέση με αντίστοιχα υγιή άτομα ελέγχου. (βλ. παράγραφο 4.2).
Σωματικό βάρος Έχει εκτιμηθεί μείωση 40% στη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε ένα εύρος σωματικού βάρους από 46 kg έως 115 kg. Ωστόσο, αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική διαφορά.
Γένος Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης ανάλογα με το φύλο.
Φυλή Η φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη φυλή (Καυκάσιος, Ασιάτης) σε μια φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού από ασθενείς με επιληψία. Ο αριθμός των ασθενών με άλλη εθνική καταγωγή ήταν περιορισμένος.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Η EC50 (συγκέντρωση μπριβαρακετάμης στο πλάσμα που αντιστοιχεί στο 50% της μέγιστης δράσης)
υπολογίστηκε σε 0,57 mg/L. Αυτή η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη από τη διάμεση έκθεση που επιτεύχθηκε μετά από δόσεις μπριβαρακετάμης 50 mg/ημέρα. Περαιτέρω μείωση της συχνότητας των κρίσεων επιτυγχάνεται με την αύξηση της δόσης στα 100 mg/ημέρα και φτάνει σε ένα πλατό στα 200 mg/ημέρα.
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη με περίοδο αξιολόγησης 3 εβδομάδων και εβδομαδιαία σταθερή τιτλοποίηση 3 βημάτων με χρήση του πόσιμου διαλύματος μπριβαρακετάμης, αξιολογήθηκαν 99 άτομα ηλικίας 1 μηνός έως < 16 ετών. Η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε εβδομαδιαίες αυξανόμενες δόσεις περίπου 1 mg/kg/ημέρα, 2 mg/kg/ημέρα και
4 mg/kg/ημέρα. Όλες οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανάλογα με το σωματικό βάρος και δεν υπερέβησαν τη μέγιστη δόση των 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα. Στο τέλος της περιόδου αξιολόγησης, τα άτομα μπορεί να ήταν επιλέξιμα για ένταξη σε μια μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης που θα συνέχιζε με την τελευταία δόση που έλαβαν (βλ. παράγραφο 4.8). Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αποδείχθηκαν ανάλογες της δόσης σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού πραγματοποιήθηκε με βάση τα αραιά δεδομένα συγκέντρωσης στο πλάσμα που συλλέχθηκαν στη φαρμακοκινητική μελέτη 3 εβδομάδων και στη συνεχιζόμενη μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης. 232 παιδιατρικοί ασθενείς με επιληψία, ηλικίας 2 μηνών έως 17 ετών, συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η ανάλυση έδειξε ότι δόσεις των 5,0 (βάρος σώματος 10- 20 kg) και 4,0 mg/kg/ημέρα (βάρος σώματος 20-50 kg) παρέχουν την ίδια μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση όπως και σε ενήλικες που λαμβάνουν 200 mg/ημέρα. Η εκτιμώμενη κάθαρση στο πλάσμα ήταν 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h και 3,19 L/h για παιδιά βάρους 10 kg, 20 kg, 30 kg και 50 kg, αντίστοιχα.
Συγκριτικά, η κάθαρση από το πλάσμα υπολογίστηκε σε 3,58 L/h σε ενήλικες ασθενείς (70 kg σωματικού βάρους). Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε νεογνά.
5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οι κυρίαρχες επιδράσεις σχετίζονταν με το ΚΝΣ (κυρίως παροδική καταστολή του ΚΝΣ και μειωμένη αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα) που παρατηρήθηκαν σε πολλαπλάσια (μεγαλύτερη από 50 φορές) της φαρμακολογικά ενεργής δόσης μπριβαρακετάμης, 2 mg/kg. Η μαθησιακή και η μνημονική λειτουργία δεν επηρεάστηκαν.
Τα ευρήματα που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους σε έκθεση παρόμοια με την κλινική AUC στο πλάσμα, ήταν ηπατοτοξικές επιδράσεις (κυρίως πορφυρία). Ωστόσο, τα τοξικολογικά δεδομένα που συσσωρεύτηκαν για την μπριβαρακετάμη και για μια δομικά συγγενή ένωση υποδεικνύουν ότι οι ηπατικές αλλαγές στους σκύλους έχουν αναπτυχθεί μέσω μηχανισμών που δεν είναι σχετικοί για τους ανθρώπους. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ηπατικές αλλαγές σε αρουραίους και πιθήκους μετά από χρόνια χορήγηση μπριβαρακετάμης σε 5 και 42 φορές την κλινική έκθεση στην AUC. Σε πιθήκους, συμπτώματα του ΚΝΣ (κατάπτωση, απώλεια ισορροπίας, αδέξιες κινήσεις) εμφανίστηκαν σε 64 φορές την κλινική Cmax, με αυτές τις επιδράσεις να είναι λιγότερο εμφανείς με την πάροδο του χρόνου.
Οι μελέτες γονοτοξικότητας δεν έχουν ανιχνεύσει καμία μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση. Οι μελέτες καρκινογένεσης δεν έδειξαν κανένα ογκογόνο δυναμικό σε αρουραίους, ενώ η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών όγκων σε αρσενικά ποντίκια θεωρείται ότι οφείλεται σε έναν μη γονοτοξικό τρόπο δράσης που συνδέεται με την επαγωγή ηπατικών ενζύμων τύπου φαινοβαρβιτόνης, η οποία είναι ένα γνωστό φαινόμενο ειδικό για τα τρωκτικά.
Η μπριβαρακετάμη δεν επηρέασε τη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών και δεν έχει δείξει τερατογόνο δυναμικό ούτε σε αρουραίους ούτε σε κουνέλια. Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε σε κουνέλια σε δόση μπριβαρακετάμης τοξική για τη μητέρα με επίπεδο έκθεσης 8 φορές την κλινική έκθεση AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση. Σε αρουραίους, η μπριβαρακετάμη αποδείχθηκε ότι διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων με συγκεντρώσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στο πλάσμα της μητέρας.
Η μπριβαρακετάμη δεν έδειξε καμία πιθανότητα εξάρτησης σε αρουραίους.
Μελέτες σε νεαρά ζώα Σε νεαρούς αρουραίους, επίπεδα έκθεσης σε brivaracetam 6 έως 15 φορές την κλινική έκθεση στην AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση προκάλεσαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανάπτυξη (δηλαδή θνησιμότητα, κλινικά σημεία, μειωμένο σωματικό βάρος και χαμηλότερο βάρος εγκεφάλου). Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη λειτουργία του ΚΝΣ, στην νευροπαθολογική και ιστοπαθολογική εξέταση του εγκεφάλου. Σε νεαρούς σκύλους, οι αλλαγές που προκλήθηκαν από την
μπριβαρακετάμη σε επίπεδο έκθεσης 6 φορές την κλινική AUC ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε κανένα από τα τυπικά τελικά σημεία ανάπτυξης ή ωρίμανσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Λίστα εκδόχων
Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Λακτόζη Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογόλη (3350)
Τάλκης Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογόλη (3350)
Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογόλη (3350)
Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)
Brivaracetam/PharmaPath επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 75 mg Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογόλη (3350)
Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)
Brivaracetam/PharmaPath Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο των 100 mg Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μακρογόλη (3350)
Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν ισχύει
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ειδικές προφυλάξεις για την αποθήκευση
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες αποθήκευσης.
6.5 Φύση και περιεχόμενο του δοχείου
• Χάρτινες συσκευασίες των 7, 14, 28, 56, 60 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και χάρτινες πολυσυσκευασίες που περιέχουν 168 (3 συσκευασίες των 56) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διαφανείς κυψέλες PVC/PCTFE//αλουμινίου
• Χάρτινες συσκευασίες των 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και χάρτινες πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 168 x 1 (3 συσκευασίες των 56 x 1) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες διαφανείς κυψέλες PVC/PCTFE//αλουμινίου Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις για την απόρριψη
Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
PharmaPath ΑΒΕΕ 28ης Οκτωβρίου 1 Αγία Βαρβάρα, 123 51 Τηλ.: 210 5401500 Email: info@pharmapath.eu
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: