BRIVIR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Brivir 125 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 125 mg βριβουδίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη. Κάθε δισκίο περιέχει 37 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία.

Λευκά ή υπόλευκα δισκία με επίπεδες επιφάνειες.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Έγκαιρη θεραπεία του οξέος έρπητος ζωστήρος σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Στους ενήλικες χορηγείται (1) δισκίο Brivir μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες.

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν νωρίτερα και κατά προτίμηση εντός 72 ωρών από την εμφάνιση των δερματικών εκδηλώσεων (γενικά με την εμφάνιση εξανθήματος ) ή σε 48 ώρες από την εμφάνιση της πρώτης φλύκταινας. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινωθούν κατά την 7 ημερών διάρκεια θεραπείας, πρέπει να συσταθεί στον ασθενή να συμβουλευτεί τον γιατρό του. Το φάρμακο ενδείκνυται για σύντομης διάρκειας θεραπεία.

Επιπλέον η θεραπεία αυτή μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης μεθερπητικής νευραλγίας σε ασθενείς άνω των 50 ετών, στη συνήθη ανωτέρω αναφερόμενη δοσολογία (1 δισκίο-μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες).

Μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας (7 ημέρες) δεν πρέπει να επαναλαμβάνεται δεύτερος κύκλος.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια:

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή στη συστηματική έκθεση στη βριβουδίνη ως συνέπεια νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας. Επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, όπως επίσης και σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε επίσης παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Brivir αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας 0 εώς 18 ετών, αφού η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση Η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά την απορρόφηση της βριβουδίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Αντικαρκινική χημειοθεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες:

Η χρήση της βριβουδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό θεραπεία ή πρόκειται να λάβουν (μέσα σε χρονικό διάστημα τεσσάρων εβδομάδων) αντικαρκινική χημειοθεραπεία με σκευάσματα, τα οποία περιέχουν 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), συμπεριλαμβανομένων και των σκευασμάτων τοπικής χρήσης, των προφαρμάκων (π.χ. καπεσιταβίνη, ταγαφούρη) και προϊόντων που περιέχουν συνδυασμό αυτών των δραστικών ουσιών ή άλλων 5- φθοριοπυριμιδινών (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3. Ασθενείς με ανοσοεπάρκεια, 4.4., 4.5 και 4.8).

Αντιμυκητιασική θεραπεία με φλουκυτοσίνη Η βριβουδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό αντιμυκητισιακή θεραπεία με φλουκυτοσίνη επειδή αυτή είναι προφάρμακο της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).

Η αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5-FU κ.α.)

είναι δυνητικά θανατηφόρα (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8).

Ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια Η βριβουδίνη αντεδείκνυται σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια όπως αυτούς οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό αντικαρκινική χημειοθεραπεία, ή ασθενείς υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Παιδιά Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βριβουδίνης σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί και συνεπώς δεν ενδείκνυται η χρήση του.

Υπερευαισθησία Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε περίπτωση υπερευαισθησίας στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κύηση και γαλουχία Η βριβουδίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.6.).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό θεραπεία ή πρόκειται να λάβουν (μέσα σε χρονικό διάστημα τεσσάρων εβδομάδων) αντικαρκινική χημειοθεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)

συμπεριλαμβανομένων και των σκευασμάτων τοπικής χρήσης, των προφαρμάκων (π.χ. καπεσιταβίνη, και τεγαφούρη) και προϊόντων που περιέχουν συνδυασμό αυτών των δραστικών ουσιών ή άλλων 5- φθοριοπυριμιδινών (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3, 4.5 και 4.8), και πρέπει να παρεμβάλλεται

διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων πριν αρχίσει η θεραπεία με φάρμακα της ομάδας 5- φθοριοπυριμιδίνης.

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό αντιμυκητιασική θεραπεία με φλουκυτοσίνη (ένα προφάρμακο της 5-φθοριοουρακίλης).

Η αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, φλουκυτοσίνη κ.α.) είναι δυνητικά θανατηφόρα (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.8). Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί μετά από αυτήν τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση.

Πρέπει να παρεμβάλλεται διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων μετά το πέρας της θεραπείας με Βριβουδίνη και την έναρξη της θεραπείας με φάρμακα της ομάδας των φθοριοπυριμιδινών (π.χ.

καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, φλουκυτοσίνη κ.α.) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.5 και 4.8).

Σε περίπτωση λανθασμένης χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό θεραπεία, η χορήγηση όλων των σκευασμάτων πρέπει να διακοπεί, και να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για τη μείωση της τοξικότητας των φαρμάκων της ομάδας φθοριοπυριμιδίνης:

Άμεση εισαγωγή σε νοσοκομείο και λήψη όλων των μέτρων πρόληψης συστημικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης. Θα πρέπει να έρχονται σε επικοινωνία με ειδικά κέντρα δηλητηριάσεων (αν υπάρχουν)

το συντομότερο δυνατόν για να βρεθεί η κατάλληλη αντιμετώπιση έναντι της τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.5 και 4.8).

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται όταν οι δερματικές εκδηλώσεις έχουν πλήρως αναπτυχθεί.

Η βριβουδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με χρόνιες ηπατικές παθήσεις, όπως ηπατίτιδα. Στοιχεία μετά την κυκλοφορία δείχνουν ότι η επέκταση της θεραπείας πέρα από τη συνιστώμενη διάρκεια των 7 ημερών αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ηπατίτιδας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8). Δεδομένου ότι μεταξύ των εκδόχων υπάρχει και λακτόζη, ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση (δυνητικά θανατηφόρα) μεταξύ της βριβουδίνης και των φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, φλουκυτοσίνη κ.α έχει περιγραφεί (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.8). Η αλληλεπίδραση αυτή, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα των φθοριοπυριμιδών, είναι δυνητικά θανατηφόρα.

Η βριβουδίνη μέσω του κύριου μεταβολίτη της, της βρωμοβινυλικής ουρακίλης (BVU), εξασκεί μη αναστρέψιμη αναστολή της διϋδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), ένα ένζυμο που ρυθμίζει τον μεταβολισμό τόσο των φυσικών νουκλεοσιδίων (π.χ. της θυμιδίνης) όσο και των φαρμάκων με βάση την πυριμιδίνη (φθοριοπυριμιδίνες) όπως η καπεσιταβίνη ή η 5-φθοριοουρακίλη (5-FU). Ως αποτέλεσμα της ενζυμικής αυτής αναστολής εκδηλώνεται παρατεταμένη και ενισχυμένη τοξικότητα σε φθοριοπυριμιδίνες..

Κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι σε υγιείς ενήλικες υπό θεραπευτική αγωγή με βριβουδίνη (125 mg μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες), η πλήρης λειτουργική αποκατάσταση της δραστικότητας του ενζύμου DPD επέρχεται 18 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Οπωσδήποτε η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό θεραπεία ή πρόκειται να λάβουν (μέσα σε χρονικό διάστημα τεσσάρων εβδομάδων)

αντικαρκινική χημειοθεραπεία με φάρμακα που περιέχουν 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)

συμπεριλαμβανομένων επίσης των σκευασμάτων τοπικής χρήσης, των προφαρμάκων τους (π.χ.

καπεσιταβίνη, και τεγαφούρη) και συνδυασμό προϊόντων που περιέχουν αυτές τις δραστικές ουσίες ή φλουκυτοσίνη άλλες φθοριοπυριμιδίνες (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.8).

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό αντιμυκητιασική θεραπεία με φλουκυτοσίνη (ένα προφάρμακο της 5-φθοριοουρακίλης).

Πρέπει να μεσολαβεί ένα ελάχιστο διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων μεταξύ του τέλους της θεραπείας με βριβουδίνη και της έναρξης θεραπείας με καπεσιταβίνη ή άλλων -φθοριοπυριμιδινών φαρμάκων συμπεριλαμβανομένης της φλουκυτοσίνης.

Σε περίπτωση λανθασμένης χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα ή βρίσκονται υπό θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες, όλα τα φάρμακα πρέπει να διακόπτονται και πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα μείωσης της τοξικότητας των φαρμάκων με φθοριοπυριμιδίνη:

Άμεση εισαγωγή σε νοσοκομείο και λήψη όλων των μέτρων για την πρόληψη συστηματικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης. Θα πρέπει να έρχονται σε επικοινωνία με ειδικά κέντρα δηλητηριάσεων (εάν υπάρχουν) το συντομότερο δυνατόν για να βρεθεί η κατάλληλη αντιμετώπιση κατά της φθοριοπυριμιδινικής τοξικότητας (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.8). Συμπτώματα τοξικότητας της των φθοριοπυριμιδινών φαρμάκων περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια και σε σοβαρές περιπτώσεις στοματίτιδα, βλεννογονίτιδα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, ουδετεροπενία και καταστολή του μυελού των οστών.

Ντοπαμινεργικά φάρμακα και/ή νόσος Πάρκινσον Εμπειρία μετά την κυκλοφορία υποδεικνύει μία πιθανή αλληλεπίδραση της βριβουδίνης με αντι- παρκινσονικά ντοπαμινεργικά φάρμακα που μπορεί να επισπεύσει τη χορεία.

Άλλες πληροφορίες Δεν έχει αναφερθεί έντονη συνέργεια ή αναστολή του ηπατικού P450 ενζυμικού συστήματος.

Η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά την απορρόφηση της βριβουδίνης.

4.6. Κύηση και γαλουχία

Η βριβουδίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν κάποια εμβρυοτοξική ή τερατογόνο δράση. Εμβρυοτοξικές δράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε μεγάλες δοσολογίες. Παρόλα αυτά, η ασφάλεια του BRIVIR σε εγκύους δεν έχει αποδειχθεί.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το βριβουδίνη και ο κύριος μεταβολίτης της, η βρωμοβινυλική ουρακίλη (BVU) απεκκρίνονται στο γάλα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν μελέτες για την επίδραση της βριβουδίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Όταν οδηγείτε αυτοκίνητο, χειρίζεστε μηχανήματα ή εργάζεστε σε μη ασφαλή θέση πρέπει να λαμβάνετε υπόψη ότι σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η βριβουδίνη χορηγήθηκε σε περισσότερους από 3.900 ασθενείς σε κλινικές μελέτες. Η πιο σοβαρή αντίδραση, που σπανίως συμβαίνει, ήταν η ηπατίτιδα. Επίσης, αυτή η αντίδραση έχει καταγραφεί κατά τη διάρκεια ερευνών μετά την κυκλοφορία.

Η μόνη συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν η ναυτία (2,1%). Οι επόμενες συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ασυνήθιστες και σπάνιες) ήταν εκείνες που σχετίζονται με το νευρικό σύστημα και τις ψυχιατρικές διαταραχές SOCs. Eίναι επίσης φανερό από τα στοιχεία έρευνας μετά την κυκλοφορία ότι η βριβουδίνη επιδρά στο ΚΝΣ.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού ήταν οι αντίστοιχες κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης του προϊόντος, όπως είναι φανερό και από τα στοιχεία έρευνας μετά την κυκλοφορία.

Η συχνότητα και το είδος των ανεπιθυμήτων αντιδράσεων συμφωνούν σε αυτές που εμφανίζονται σε άλλα αντιιικά νουκλεοζίδια της ίδιας κατηγορίας.

Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις της βριβουδίνης ανάλογα με το οργανικό σύστημα κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η βριβουδίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες της τάξεως των 5- φθοριοπυριμιδινών. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αύξηση της τοξικότητας των φθοριοπυριμιδινών, είναι δυνητικά θανατοφόρα (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 4.4. και 4.5).

Τα σημεία τοξικότητας με φθοριοπυριμιδινικά φάρμακα περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια και σε σοβαρές περιπτώσεις στοματίτιδα, βλεννογονίτιδα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, ουδετεροπενία και καταστολή του μυελού των οστών (βλέπε επίσης παραγράφους. 4.3, 4.4 και 4.5).

Ηπατοτοξικές δράσεις έχουν συμβεί σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία εμπειρία.

Οι επιπτώσεις αυτές συνίστανται είτε σε χολοστατική ηπατίτιδα ή ηπατική κυτταρόλυση, χολοστατικό ίκτερο ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Οι περισσότερες περιπτώσεις ηπατίτιδας είχαν εμφανιστεί μεταξύ 3 και 28 ημερών μετά το τέλος της 7ης μέρες θεραπείας. Στοιχεία μετά την κυκλοφορία, δείχνουν ότι η παράταση της θεραπείας πέρα από την συνιστώμενη περίοδο των 7 ημερών αυξάνει τον κίνδυνο ηπατίτιδας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η βριβουδίνη δεν έχει μελετηθεί και δεν ενδείκνυται στα παιδιά. Έτσι το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-11562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040380/337 Φαξ: +30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν έχει αναφερθεί οξεία υπερδοσολογία με τη βριβουδίνη. Μετά από εκούσια ή τυχαία υπέρβαση της δόσης πρέπει να εφαρμοσθεί κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Αντιιικό ATC code J05AB15 Η βριβουδίνη, το δραστικό συστατικό του BRIVIR, είναι ένα από τα πλέον δραστικά ανάλογα νουκλεοζιδίων που αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό του ιού του έρπητα ζωστήρα (VZV). Ιδιαίτερα ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη VZV.

Σε μολυσμένα με ιούς κύτταρα, η βριβουδίνη υφίσταται συνεχείς φωσφορυλυώσεις καταλήγοντας σε τριφωσφορική βριβουδίνη, το οποίο είναι υπεύθυνο για την αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού.

Η ενδοκυτταρική μετατροπή της βριβουδίνης στα φωσφορυλιωμένα παράγωγα καταλύεται με κωδικοποιημένα ένζυμα του ιού κυρίως κινάση της θυμιδίνης.

Η φωσφορυλίωση συμβαίνει μόνο στα μολυσμένα κύτταρα, γεγονός που δικαιολογεί τη μεγάλη εξειδίκευση της βριβουδίνης ενάντια στο στόχο του ιού.

Η τριφωσφορική βριβουδίνη, άπαξ και σχηματιστεί στα μολυσμένα με τον ιό κύτταρα, παραμένει ενδοκυτταρικά για περισσότερο από 10 ώρες και αντιδρά με την DNA-πολυμεράση του ιού. Η αντίδραση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την ισχυρή αναστολή του αναδιπλασιασμού.

Ο μηχανισμός αντίστασης βασίζεται στην έλλειψη της κινάσης της θυμιδίνης (ΤΚ) του ιού. Όμως σύμφωνα με την κλινική πρακτική προαπαιτούμενο για ανάπτυξη ανθεκτικότητας είναι η χρόνια αντιιική θεραπεία και η ανοσοανεπάρκεια του ασθενούς, συνθήκες οι οποίες είναι απίθανο να παρατηρηθούν υπό τις απαιτούμενες ενδείξεις και δοσολογία.

Συγκέντρωση της βριβουδίνης ικανή να εμποδίσει in vitro τον αναδιπλασιασμό του ιού (IC )

αντιστοιχεί με 0,001 μg/ml (εύρος 0,0003-0,003 μg/ml). Επομένως, η βριβουδίνη είναι περίπου 200- 1.000 φορές ισχυρότερο από την ακυκλοβίρη και την πενσικλοβίρη στην in vitro αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού (VZV).

Η συγκέντρωση της βριβουδίνης το πλάσμα ασθενών που παίρνουν την συνιστώμενη δοσολογία (125 mg από του στόματος) έχει μέγιστη τιμή (C ) 1,7μg/ml (δηλ. 1.000 φορές την IC in vitro) και ssmax 50 ελάχιστη τιμή (C ) 0,06μg/ml (δηλ. τουλάχιστον 60 φορές την IC ). Η βριβουδίνη έχει πολύ ταχεία ssmin 50 έναρξη δράσης σε συνθήκες ενεργού πολλαπλασιασμού του ιού, επιτυγχάνοντας 50% αναστολή του αναδιπλασιασμού του μέσα σε 1 ώρα από την έκθεσή του στο φάρμακο.

Η βριβουδίνη εμφανίζει επίσης αντιιική δραστικότητα σε πειράματα με ζώα που επιμολύνθηκαν είτε με τον ιό Simian (πίθηκοι) ή απλό ερπητοϊό τύπου 1 (ποντίκια και ινδικά χοιρίδια). Η βριβουδίνη είναι δραστικό στον ιό του απλού έρπητα τύπου 1, ενώ δεν εμφανίζει σημαντική δραστικότητα στον ιό του απλού έρπητα τύπου 2.

Η αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα του BRIVIR στην επίσπευση της υποχώρησης των δερματικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που βρίσκονται στο αρχικό στάδιο του έρπητα ζωστήρα.

Η μεγάλη in vitro αντιιική δραστικότητα της βριβουδίνης αντανακλάται στο σημαντικό κλινικό αποτέλεσμα που παρατηρείται από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την επούλωση της τελευταίας φλύκταινας συγκριτικά με κλινικές μελέτες με ακυκλοβίρη. O μέσος χρόνος μειώνεται κατά 25% με βριβουδίνη (13,5 ώρες) σε σχέση με την ακυκλοβίρη (18 ώρες).

Επιπλέον, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης μεθερπητικής νευραλγίας (PHN) είναι 25% μικρότερος με βριβουδίνη (33% των ασθενών ανέφεραν PHN) σχετικά με την ακυκλοβίρη (43% των ασθενών που εμφάνισαν PHN) σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια άνω των 50 ετών που έπαιρναν θεραπεία για έρπητα ζωστήρα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βριβουδίνη απορροφάται ταχέως μετά από στοματική χορήγηση του BRIVIR. Η βιοδιαθεσιμότητα της βριβουδίνης είναι περίπου 30% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης, εξαιτίας του σημαντικού μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της βριβουδίνης στο πλάσμα μετά την από του στόματος χορήγηση 125 mg είναι 1,7 μg/ml σε σταθεροποιημένη κατάσταση και επιτυγχάνεται σε 1 ώρα από τη χορήγηση. Η τροφή ελάχιστα καθυστερεί την απορρόφηση της βριβουδίνης αλλά δεν επηρεάζει τη συνολική ποσότητα του απορροφούμενου φαρμάκου.

Κατανομή Η βριβουδίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς, όπως αποδεικνύεται από τον μεγάλο όγκο κατανομής (75 l).

Η βριβουδίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>95%) με τις πρωτεϊνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η βριβουδίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και ταχέως μέσω του ενζύμου φωσφορυλάση της πυριμιδίνης, το οποίο διασπά την ομάδα του σακχάρου απελευθερώνοντας τη βρωμοβινυλική ουρακίλη (BVU), ένα μεταβολίτη χωρίς αντιιική δράση. Η BVU είναι ο μόνος μεταβολίτης που ανιχνεύεται στο πλάσμα των ασθενών και η μέγιστη τιμή συγκέντρωσής του στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσια από αυτή του μητρικού μορίου. Η BVU μεταβολίζεται περαιτέρω σε ουρακίλη- οξικο οξύ τον κύριο πολικό μεταβολίτη που ανευρίσκεται στα ούρα αλλά δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα.

Αποβολή Η βριβουδίνη απεκκρίνεται επαρκώς με συνολική σωματική κάθαρση 240 ml/min. O τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βριβουδίνης στο πλάσμα είναι περίπου 16 ώρες. Η βριβουδίνη απεκκρίνεται μέσω των ούρων (65% της χορηγούμενης δόσης) κυρίως ως ουρακιλο-οξικο οξύ και περισσότερο πολικά παράγωγα συγγενικά της ουρίας. Η αμετάβλητη βριβουδίνη αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% της δοσολογίας του BRIVIR που απεκκρίνεται στα ούρα. Οι κινητικές παράμετροι του BVU, όσον αφορά τον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής και την κάθαρση, είναι συγκρίσιμες με αυτές του κυρίως φαρμάκου.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Παρατηρήθηκε γραμμική κινητική για το δοσολογικό εύρος 31,25 σε 125 mg.

Σταθεροποιημένη κατάσταση της βριβουδίνης επιτυγχάνεται μετά από 5 ημέρες ημερήσιας λήψης του BRIVIR, χωρίς περαιτέρω σημεία συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Οι κύριες κινητικές παράμετροι (ΑUC, Cmax και τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα) της βριβουδίνης που μετρήθηκαν σε ηλικιωμένους καθώς και ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 26-50 ml/min/1,73 m2 επιφάνεια σώματος και <25 ml/min/1,73 m2 επιφάνεια σώματος αντίστοιχα) και ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Class A-B) είναι συγκρίσιμες με αυτές της ομάδας ελέγχου και επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα βασισμένα σε συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γενοτοξικότητας, πιθανής καρκινογένεσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική, δεν έδειξαν ειδικό κίνδυνο σε βραχυχρόνια χορήγηση.

Προκλινικές δράσεις οξείας και χρόνιας τοξικότητας παρατηρήθηκαν σε βραχυχρόνιες μελέτες κατά την έκθεση σε σημαντικά μεγαλύτερη δοσολογία από τη μέγιστη που χορηγείται στον άνθρωπο.

Δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα με ημερήσια δοσολογία παραπλήσια της χορηγούμενης κλινικά, δεν θεωρείται ότι έχουν σημασία για βραχυχρόνια χορήγηση

στον ανθρώπους. Το όργανο στόχος για τοξικότητα σε όλα τα είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε προκλινικές μελέτες ήταν το ήπαρ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη, ποβιδόνη Κ24-27 και στεατικό μαγνήσιο.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν έχουν αναφερθεί.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάξτε το blister μέσα στο κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

α)Φύση του περιέκτη Blister αποτελούμενο από αδιαφανές, σκληρό PVC και αλουμινόφυλλο β) Περιεχόμενο των συσκευασιών Συσκευασία με 7 δισκία ΒΤx7 (blister 1x7)

Νοσοκομειακή συσκευασία με 35 (5x7) δισκία Συσκευασία δείγματος με 1 δισκίο Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξης απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

LABORATORI GUIDOTTI SpA 897, Via Livornese 56122, Loc. La Vettola, San Piero a Grado, (Pisa) Ιταλία Τοπικός αντιπρόσωπος :

Menarini Hellas A.E.

Πάτμου 16-18 151 23, Μαρούσι Αττική Τηλ: 210 8316111-13 Email: info@menarini.gr

7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

59977

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20-6-2002 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28-7-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ