BROLERTIX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Brolertix 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Brolertix 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Brolertix 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει δαπαγλιφλοζίνη μονοϋδρική με προπανοδιόλη ισοδύναμη με 5 mg δαπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο 5 mg περιέχει 77,4 mg λακτόζης.

Brolertix 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει δαπαγλιφλοζίνη μονοϋδρική με προπανοδιόλη ισοδύναμη με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο 10 mg περιέχει 154,8 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Brolertix 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, αμφίκυρτα, στρογγυλά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 0,72 cm, , που φέρουν χαραγμένη την ένδειξη "5" στη μία πλευρά, ενώ η άλλη πλευρά είναι απλή.

Brolertix 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, αμφίκυρτα, ωοειδή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με διαστάσεις περίπου 1,11 x 0,61 cm, που φέρουν χαραγμένη την ένδειξη "10" στη μία πλευρά, ενώ η άλλη πλευρά είναι απλή.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Brolertix ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω για τη θεραπεία του ανεπαρκώς ελεγχόμενου σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και την άσκηση

- ως μονοθεραπεία, όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας.

- επιπρόσθετα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.

Για τα αποτελέσματα των μελετών σε σχέση με τον συνδυασμό των θεραπειών, τις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, τα καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

Το Brolertix ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

Το Brolertix ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως.

Όταν η δαπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή ένα εκκριταγωγό της ινσουλίνης, όπως μια σουλφονυλουρία, μπορεί να εξεταστεί η περίπτωση χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως.

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία.

Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με GFR < 25 mL/min.

Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης μειώνεται όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι < 45 mL/min και είναι πιθανώς απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, εάν το GFR πέσει κάτω από 45 mL/min, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιπρόσθετης θεραπείας για τη μείωση της γλυκόζης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε περίπτωση που απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται αρχική δόση των 5 mg. Εφόσον είναι καλά ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου σε παιδιά < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Brolertix μπορεί να ληφθεί από το στόμα μια φορά ημερησίως με ή χωρίς συνοδεία γεύματος οποιαδήποτε ώρα της ημέρας. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Η δαπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (βλ.

«Διαβητική κετοξέωση» στην παράγραφο 4.4).

Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με GFR < 25 mL/min.

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και είναι μειωμένη σε ασθενείς με GFR < 45 mL/min και πιθανώς απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min), υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη είχαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που συνίσταντο σε αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) καθώς και υπόταση, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η εμπειρία από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Χρήση σε ασθενείς με κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και/ή υπότασης Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει τη διούρηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ.

παράγραφο 5.1). Αυτή μπορεί να είναι εντονότερη σε ασθενείς με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.

Προσοχή πρέπει να ασκείται σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης, θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή με ιστορικό υπότασης ή ηλικιωμένοι ασθενείς.

Σε περίπτωση παρεμπιπτουσών παθήσεων που μπορεί να επιφέρουν μειωμένο ενδαγγειακό όγκο (π.χ.

γαστρεντερική νόσος), συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβανομένου του αιματοκρίτη και των ηλεκτρολυτών). Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με

δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με μειωμένο ενδαγγειακό όγκο μέχρι να διορθωθεί η μείωση (βλ.

παράγραφο 4.8).

Διαβητική κετοξέωση Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), περιλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης 2 (SGLT2), περιλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η κλινική εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/L (250 mg/dL).

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξεταστεί σε περίπτωση εμφάνισης μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτίας, εμέτου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογηθούν για κετοξέωση αμέσως σε περίπτωση εκδήλωσης αυτών των συμπτωμάτων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Σε ασθενείς, στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη, όταν οι τιμές των κετονών είναι φυσιολογικές και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΔΚΟ, περιλαμβάνονται ασθενείς με μειωμένη εφεδρεία της λειτουργίας των β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα του C-πεπτιδίου ή ενήλικες με λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη λήψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης μειώνονται και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι SGLT2 αναστολείς πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ ενόσω λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα SGLT2, δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας ταυτοποιηθεί και επιλυθεί.

Σε μελέτες του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 με δαπαγλιφλοζίνη, ΔΚΟ αναφέρθηκε με συχνή συχνότητα. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8). Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν, που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του

ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Brolertix και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Ουρολοιμώξεις Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ουρολοίμωξης. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της δαπαγλιφλοζίνης κατά την αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας ή της σηψαιμίας από μολυσμένα ούρα.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και είναι πιθανότερο να λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και/ή να λαμβάνουν αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας, όπως αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (AMEA-Ι) και αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB). Για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τη νεφρική λειτουργία όπως και για όλους τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1).

Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙV κατά ΝΥΗΑ είναι περιορισμένη.

Διηθητική μυοκαρδιοπάθεια Οι ασθενείς με διηθητική μυοκαρδιοπάθεια δεν έχουν μελετηθεί.

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ασθενείς χωρίς διαβήτη, οι οποίοι δεν έχουν λευκωματινουρία. Οι ασθενείς με λευκωματινουρία μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου Μία αύξηση στα περιστατικά ακρωτηριασμών του κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων) έχει παρατηρηθεί σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με αναστολείς SGLT2.

Είναι άγνωστο εάν αυτό αποτελεί μία επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές σε ασθενείς με διαβήτη για προληπτική ρουτίνα φροντίδας των ποδιών.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων Λόγω του μηχανισμού δράσης, οι ασθενείς που λαμβάνουν Brolertix θα είναι θετικοί στην ανίχνευση γλυκόζης ούρων.

Λακτόζη Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Διουρητικά Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η δαπαγλιφλοζίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω γλυκουρονικής σύζευξης διαμεσολαβούμενης από την ουριδινο-5΄-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1Α9 (UGT1A9).

Σε in vitro μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδρασε ούτε ως αναστολέας των κυτοχρωμάτων P450 (CYP1)

1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ούτε ως επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Κατά συνέπεια, η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη Από μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ χορήγησης, προτείνεται ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δαπαγλιφλοζίνης δεν τροποποιούνται από τη μετφορμίνη, την πιογλιταζόνη, τη σιταγλιπτίνη, τη γλιμεπιρίδη, την βογλιμπόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη ή τη σιμβαστατίνη.

Μετά τη συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (επαγωγέα διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα), παρατηρήθηκε μείωση κατά 22% της συστηματικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη (AUC), ωστόσο χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση γλυκόζης ούρων 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).

Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με μεφαιναμικό οξύ (αναστολέα της UGT1A9), παρατηρήθηκε αύξηση κατά 55% στη συστηματική έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης, αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση της γλυκόζης ούρων 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές στη δόση. Παρακαλείσθε να παραπέμπετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο, προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) ή της βαρφαρίνης (S-βαρφαρίνη, υπόστρωμα του CYP2C9) ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως αξιολογήθηκε από το διεθνές ομαλοποιημένο πηλίκο (INR). Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 20 mg δαπαγλιφλοζίνης και

σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) αύξησε την AUC της σιμβαστατίνης κατά 19% και την AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31%. Η αύξηση των εκθέσεων της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παρεμβολή με τη δοκιμασία 1,5 ανυδρογλυκοσιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται, γιατί οι μετρήσεις του 1,5-AG δεν είναι αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που παίρνουν αναστολείς SGLT2. Συνιστάται να χρησιμοποιείτε εναλλακτικές μεθόδους για να παρακολουθείτε τον γλυκαιμικό έλεγχο.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν τοξικότητα στους αναπτυσσόμενους νεφρούς κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της ανθρώπινης κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση της δαπαγλιφλοζίνης κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης.

Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η δαπαγλιφλοζίνη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά διαμεσολαβούμενες επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε άρρενες και θήλεις επίμυες, δεν καταδείχθηκε επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στη γονιμότητα σε οποιαδήποτε μελετώμενη δόση.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Brolertix δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όταν η δαπαγλιφλοζίνη συγχορηγείται με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Στις κλινικές μελέτες του διαβήτη τύπου 2, περισσότεροι από 15.000 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.

Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας διεξήχθη σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 βραχυπρόθεσμων (έως 24 εβδομάδων) ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο

μελετών με 2.360 άτομα υπό θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.295 υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων της δαπαγλιφλοζίνης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (μελέτη DECLARE, βλ. παράγραφο 5.1), 8.574 ασθενείς έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.569 έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών. Συνολικά, υπήρχαν 30.623 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δαπαγλιφλοζίνη.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν γεννητικές λοιμώξεις.

Στη μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (μελέτη DAPA-HF), 2.368 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.368 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 18 μηνών. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη, καθώς και ασθενείς με eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Στη μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας > 40% (DELIVER), 3.126 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 3.127 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 27 μηνών. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη, καθώς και ασθενείς με eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης.

Στη μελέτη νεφρικής έκβασης της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (DAPA-CKD), 2.149 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.149 ασθενείς με εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 27 μηνών. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη, με eGFR ≥ 25 έως ≤ 75 mL/min/1,73 m2, και λευκωματινουρία (λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη ούρων [UACR] ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g). Η θεραπεία συνεχιζόταν στην περίπτωση που το eGFR έπεφτε σε επίπεδα κάτω από 25 mL/min/1,73 m2.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταυτοποιηθεί σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, καθώς και από την εποπτεία μετά την κυκλοφορία. Καμία εξ αυτών δεν διαπιστώθηκε ότι ήταν δοσοεξαρτώμενη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ακολούθως, κατατάσσονται ως προς τη συχνότητα εμφάνισης και την κατηγορία οργανικού συστήματος (ΚΟΣ). Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης ορίζεται σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτεςα και εμπειρία μετά την κυκλοφορία

αΟ πίνακας παρουσιάζει δεδομένα για μια περίοδο διάρκειας έως και 24-εβδομάδων (βραχείας διάρκειας)

ανεξαρτήτως θεραπείας διάσωσης για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου.

βΒλέπε αντίστοιχη υποπαράγραφο παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες.

γΟ όρος αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων περιλαμβάνει π.χ.

τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπίτιδα, καντιντιασική βαλανίτιδα, καντιντίαση γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη του πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα του αιδοίου.

δΟ όρος ουρολοίμωξη περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που παρατίθενται κατά σειρά αναφερόμενης συχνότητας: ουρολοίμωξη, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, πυελονεφρίτιδα, φλεγμονή του κυστικού τριγώνου, ουρηθρίτιδα, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα.

εΟ όρος μειωμένος ενδαγγειακός όγκος περιλαμβάνει π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους:

αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση.

στΟ όρος πολυουρία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη αποβολή ούρων.

ζΟι μέσες μεταβολές του αιματοκρίτη από την αρχική τιμή ήταν 2,30% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι -0,33% για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη > 55% αναφέρθηκαν σε 1,3% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 0,4% των ατόμων υπό εικονικό φάρμακο.

ηΗ μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5% έναντι 0,0%, χοληστερόλη HDL 6,0% έναντι 2,7%, χοληστερόλη LDL 2,9% έναντι -1,0%, τριγλυκερίδια -2,7% έναντι -0,7%.

θΒλέπε παράγραφο 4.4.

ιΗ ανεπιθύμητη ενέργεια ταυτοποιήθηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που καταγράφηκαν κατά σειρά συχνότητας σε κλινικές μελέτες: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με δραστικό και εικονικό φάρμακο (δαπαγλιφλοζίνη, Ν = 5.936, όλοι οι έλεγχοι, Ν = 3.403), η συχνότητα εξανθήματος ήταν παρόμοια για τη δαπαγλιφλοζίνη (1,4%) και για όλους τους έλεγχους (1,4%), αντίστοιχα.

κΑναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.

*Αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ατόμων και ≥ 1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

**Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενα, πιθανόν σχετιζόμενα ή σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης και αναφερόμενα σε ≥ 0,2% των ατόμων και κατά ≥ 0,1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα, που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν στο 5,5% και 0,6% των ατόμων, που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας, ενώ σπάνια οδήγησαν σε διακοπή θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες στις γυναίκες (8,4% και 1,2% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν μικροί και ισορροπημένοι: 2 ασθενείς σε κάθε μία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-HF, κανένας ασθενής δεν ανέφερε σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και ένας ασθενής ανέφερε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν 7 (0,3%) ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές λόγω λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DELIVER, ένας (< 0,1%) ασθενής σε κάθε ομάδα θεραπείας ανέφερε ένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων.

Υπήρξαν 3 (0,1%) ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές λόγω λοίμωξης στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-CKD, υπήρχαν 3 (0,1%) ασθενείς με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα γεννητικών λοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρχαν 3 (0,1%) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή λόγω γεννητικών λοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα γεννητικών λοιμώξεων ή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή λόγω γεννητικών λοιμώξεων, δεν αναφέρθηκαν σε ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η περιτομή.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας του Fournier μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, με 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας του Fournier, ένα στην ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπογλυκαιμία Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν σχετιζόμενη με τον τύπο της βασικής θεραπείας που χορηγήθηκε στις κλινικές μελέτες του σακχαρώδους διαβήτη.

Για τις μελέτες της δαπαγλιφλοζίνης χορηγούμενης ως μονοθεραπεία, ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη ή ως επιπρόσθετη θεραπεία στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα των ησσόνων υπογλυκαιμικών επεισοδίων υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια (< 5%) μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων, περιλαμβανομένης εκείνης του εικονικού φαρμάκου για διάστημα έως και 102 εβδομάδων θεραπείας. Σε όλες τις μελέτες τα μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων, που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο. Μελέτες με επιπρόσθετη θεραπεία σουλφονυλουρίας και επιπρόσθετη θεραπεία ινσουλίνης είχαν υψηλά ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη γλιμεπιρίδη, στις εβδομάδες 24 και 48, αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας συχνότερα στην ομάδα, που έλαβε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και γλιμεπιρίδη (6,0% και 7,9%, αντίστοιχα), σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου και γλιμεπιρίδης (2,1% και 2,1%, αντίστοιχα).

Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στην ινσουλίνη, αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια στο 0,5% και 1,0% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και ινσουλίνη τις εβδομάδες 24 και 104, αντίστοιχα, και στο 0,5% των ατόμων στην ομάδα που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη τις εβδομάδες 24 και 104. Τις εβδομάδες 24 και 104 αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, αντίστοιχα, στο 40,3% και 53,1% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και ινσουλίνη και στο 34,0% και 41,6% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη.

Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, διαστήματος έως 24 εβδομάδων, δεν αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε 12,8% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και σε 3,7% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία.

Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 83 (1,0%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη DAPA-HF, μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 4 (0,2%) ασθενείς σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη DELIVER, μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 6 (0,2%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε 7 (0,2%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκαν μόνο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Στη μελέτη DAPA-CKD, μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 14 (0,7%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε 28 (1,3%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και παρατηρήθηκαν μόνο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Μείωση του ενδαγγειακού όγκου Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών, αντιδράσεις που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου (περιλαμβανομένων, αναφορών αφυδάτωσης, υποογκαιμίας ή υπότασης)

αναφέρθηκαν στο 1,1% και 0,7% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα˙ σοβαρές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε < 0,2% των ατόμων, με ισορροπημένη κατανομή μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν ισορροπημένοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5%) και 207 (2,4%)

στις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9%) και 70 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, χρήσης διουρητικών, αρτηριακής πίεσης και χρήσης αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ)/ αποκλειστών των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB). Σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη, υπήρχαν 19 συμβάντα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-HF, οι αριθμοί των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν 170 (7,2%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 153 (6,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν λιγότεροι ασθενείς με σοβαρά συμβάντα συμπτωμάτων που υποδηλώνουν μείωση ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης (23 [1,0%]) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (38 [1,6%]). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την παρουσία διαβήτη κατά την έναρξη και την αρχική τιμή eGFR. Στη μελέτη DELIVER, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά συμβάντα με συμπτώματα που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν 35 (1,1%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 31 (1,0%) στην ομάδα του εικονικού Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν 120 (5,6%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 84 (3,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν 16 (0,7%) ασθενείς με σοβαρά συμβάντα συμπτωμάτων που υποδηλώνουν μείωση ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 15 (0,7%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Διαβητική κετοξέωση στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα ανέκυψαν ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά την περίοδο της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, 22 είχαν συγχορηγούμενη θεραπεία ινσουλίνης κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για ΔΚΟ ήταν όπως αναμενόταν σε έναν πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DAPA-HF, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 3 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε κανέναν ασθενή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DELIVER, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε κανέναν ασθενή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-CKD, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα ΔΚΟ σε οποιονδήποτε ασθενή στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και σε 2 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ομάδα του εικονικού Ουρολοιμώξεις Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις συχνότερα για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (4,7% έναντι 3,5%, αντίστοιχα, βλ.

παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας, ενώ σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες στις γυναίκες και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, σοβαρά συμβάντα ουρολοιμώξεων αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, 79 (0,9%) συμβάντα έναντι 109 (1,3%)

συμβάντων, αντίστοιχα.

Στη μελέτη DAPA-HF, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ουρολοιμώξεων ήταν 14 (0,6%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 17 (0,7%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρξαν 5 (0,2%) ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές λόγω ουρολοιμώξεων σε κάθε μία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DELIVER, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ουρολοιμώξεων ήταν 41 (1,3%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 37 (1,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρξαν 13 (0,4%) ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπές λόγω ουρολοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 9 (0,3%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ουρολοιμώξεων ήταν 29 (1,3%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 18 (0,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρξαν 8 (0,4%) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπές λόγω ουρολοιμώξεων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 3 (0,1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Οι αριθμοί των ασθενών χωρίς διαβήτη που ανέφεραν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ουρολοιμώξεων ή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπές λόγω ουρολοιμώξεων ήταν παρόμοιοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας (6 [0,9%] έναντι 4 [0,6%] για σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και 1 [0,1%] έναντι 0 για ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή στις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Αυξημένη κρεατινίνη Οι σχετικές με την αυξημένη κρεατινίνη ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομαδοποιημένες (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των 13 μελετών, αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 3,2% και 1,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (αρχική τιμή eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2) η ομαδοποίηση αυτή των αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 1,3% και 0,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν συχνότερες σε ασθενείς με αρχική τιμή eGFR ≥ 30 και < 60 mL/min/1,73m2 (18,5% δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 9,3% εικονικό φάρμακο).

Η περαιτέρω αξιολόγηση ασθενών που είχαν σχετικές με τους νεφρούς ανεπιθύμητες ενέργειες, έδειξε ότι οι περισσότεροι είχαν μεταβολές κρεατινίνης ορού ≤ 44 μικρογραμμομόρια/L (≤ 0,5 mg/dL) από την αρχική τιμή. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Στη μελέτη DECLARE, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 60 mL/min/1,73 m2), το eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Σε 1 έτος, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερη και στα 4 έτη, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα της

δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στις μελέτες DAPA-HF και DELIVER, το eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου τόσο στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη DAPA-HF, η αρχική μείωση στη μέση τιμή eGFR ήταν -4,3 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -1,1 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους 20 μήνες, η μεταβολή από την έναρξη στο eGFR ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας: -5,3 ml/min/1,73 m2 για τη δαπαγλιφλοζίνη και -4,5 mL/min/1,73 m2 για το εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη DELIVER, η μείωση στη μέση τιμή eGFR στον ένα μήνα ήταν -3,7 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -0,4 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους 24 μήνες, η μεταβολή από την έναρξη στο eGFR ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας: -4,2 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -3,2 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού Στη μελέτη DAPA-CKD, το eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου τόσο στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αρχική (ημέρα 14) μείωση στη μέση τιμή eGFR ήταν -4,0 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -0,8 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους 28 μήνες, η μεταβολή από την έναρξη στο eGFR ήταν -7,4 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και -8,6 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Το προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης που παρατηρήθηκε σε κλινική μελέτη σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 5.1), ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: +30 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν εμφάνισε οποιαδήποτε τοξικότητα σε υγιή άτομα κατά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως και 500 mg (50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Τα άτομα αυτά είχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα γλυκόζης στα ούρα για μια δοσοεξαρτώμενη χρονική περίοδο (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς καμία αναφορά αφυδάτωσης, υπότασης ή ηλεκτρολυτικών διαταραχών και χωρίς καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο.

Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν δόσεις έως και 100 mg μια φορά ημερησίως (10 φορές μεγαλύτερες από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 2, η επίπτωση υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρά υψηλότερη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων, περιλαμβανομένων αφυδάτωσης ή υπότασης, ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο, και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των εργαστηριακών παραμέτρων, περιλαμβανομένων των επιπέδων ηλεκτρολυτών στον ορό και των βιολογικών δεικτών της νεφρικής λειτουργίας.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία, βάσει της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν

έχει μελετηθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, αναστολείς του υπότυπου 2 του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης (SGLT2), κωδικός ATC: Α10ΒΚ01 Μηχανισμός δράσης Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0,55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας SGLT2.

Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης νατρίου, που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα και οσμωτική διούρηση. Η δαπαγλιφλοζίνη, συνεπώς, αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, η οποία αυξάνει την σωληναριοσπειραματική ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό, σε συνδυασμό με την οσμωτική διούρηση, οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτωσης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερο προφορτίο και μεταφορτίο, που μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και τη διαστολική λειτουργία, καθώς και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από την επίδραση στη μείωση της γλυκόζης στο αίμα και δεν περιορίζονται σε ασθενείς με διαβήτη, όπως καταδεικνύεται στις μελέτες DAPA-HF, DELIVER και DAPA-CKD. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν μία αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.

Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης, που επιφέρει απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης, που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει χαμηλή τάση πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των β-κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη.

Ο SGLT2 εκφράζεται εκλεκτικά στους νεφρούς. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, το βασικό μεταφορέα στον εντερικό βλεννογόνο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αυξήσεις στην απεκκρινόμενη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Κατά προσέγγιση 70 g γλυκόζης απεκκρίνονταν ημερησίως στα ούρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση 10 mg/ημέρα δαπαγλιφλοζίνης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις συνεχούς απέκκρισης γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη.

Αυτό το πρότυπο απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα με τη δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί, επίσης, σε οσμωτική διούρηση και αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg,

συνεχίστηκαν μέχρι τις 12 εβδομάδες και ανήλθαν κατά προσέγγιση σε 375 mL/ημέρα. Η αύξηση του όγκου των ούρων συσχετίστηκε με μικρή και παροδική αύξηση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα, η οποία δεν συσχετίστηκε με μεταβολές στις συγκεντρώσεις νατρίου στον ορό.

Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε, επίσης, παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από συνεχή μείωση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από -48,3 έως –18,3 μικρογραμμομόρια/L (-0,87 έως -0,33 mg/dL).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου και η μείωση της καρδιαγγειακής και νεφρικής νοσηρότητας και θνησιμότητας αποτελούν αναπόσπαστα μέρη της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Πραγματοποιήθηκαν δεκατέσσερις διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με 7.056 ενήλικα άτομα με διαβήτη τύπου 2 για την αξιολόγηση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης. 4.737 άτομα σε αυτές τις μελέτες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη. Δώδεκα μελέτες είχαν διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδες, 8 με μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης που κυμαίνονταν από 24 έως 80 εβδομάδες (με συνολική διάρκεια των μελετών έως και 104 εβδομάδες), μια μελέτη είχε περίοδο θεραπείας 28 εβδομάδων και μια μελέτη είχε διάρκεια 52 εβδομάδων με μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης 52 και 104 εβδομάδων (συνολική διάρκεια της μελέτης 208 εβδομάδες). Η μέση διάρκεια του διαβήτη κυμαινόταν από 1,4 έως 16,9 έτη.

Το πενήντα τοις εκατό (50%) των ασθενών είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και το 11% είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το πενήντα ένα τοις εκατό (51%) των ατόμων ήταν άνδρες, το 84% ήταν Λευκοί, το 8% ήταν Ασιάτες, το 4% ήταν Μαύροι και το 4% ανήκαν σε άλλες φυλετικές ομάδες.

Το ογδόντα ένα τοις εκατό (81%) των ατόμων είχαν δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥ 27. Περαιτέρω, δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση.

Διεξήχθη μία μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων (DECLARE) με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, για την αξιολόγηση της επίδρασης σε καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα.

Γλυκαιμικός έλεγχος Μονοθεραπεία Πραγματοποιήθηκε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων (με επιπλέον περίοδο επέκτασης) για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε άτομα με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η ημερήσια αγωγή με δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (p < 0,0001) μειώσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2).

Στην περίοδο της επέκτασης, οι μειώσεις της HbA1c διατηρήθηκαν μέχρι και την εβδομάδα 102 (-0,61%, και -0,17% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα).

Πίνακας 2. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCFα) μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης της δαπαγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία Μονοθεραπεία Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό φάρμακο 10 mg Nβ 70 75 Έναρξη (μέση τιμή) 8,01 7,79 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,89 -0,23 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,66* (95% ΔΕ) (-0,96, -0,36)

Άτομα (%) που πέτυχαν:

HbA1c < 7% Προσαρμοσμένο για την έναρξη 50,8§ 31,6 Έναρξη (μέση τιμή) 94,13 88,77 Μεταβολή από την έναρξηγ -3,16 -2,19 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,97 (95% ΔΕ) (-2,20,0,25)

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν τη θεραπεία διάσωσης για τα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία διάσωσης)

βΌλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά- τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή *p-τιμή < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου §Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία Θεραπεία προσθήκης συνδυασμού Σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη κατάδειξης μη κατωτερότητας διάρκειας 52 εβδομάδων (με περιόδους επέκτασης 52 και 104 εβδομάδων), η δαπαγλιφλοζίνη αξιολογήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη συγκριτικά με μια σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη) ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c > 6,5% και ≤ 10%). Τα αποτελέσματα έδειξαν παρόμοια μέση μείωση της HbA1c από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 52, συγκριτικά με τη γλιπιζίδη, καταδεικνύοντας επομένως μη κατωτερότητα (Πίνακας 3).

Την εβδομάδα 104 η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή ήταν -0,32% για τη δαπαγλιφλοζίνη και -0,14% για τη γλιπιζίδη. Την εβδομάδα 208, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την έναρξη ήταν -0,10% για τη δαπαγλιφλοζίνη και 0,20% για τη γλιπιζίδη.

Στις 52, 104 και 208 εβδομάδες, ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης (3,5%, 4,3% και 5,0% αντίστοιχα) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε γλιπιζίδη (40,8%, 47,0% και 50,0% αντίστοιχα).

Το ποσοστό των ατόμων που παρέμειναν στη μελέτη την εβδομάδα 104 και την εβδομάδα 208 ήταν 56,2% και 39,7% για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 50,0% και 34,6% για την ομάδα της γλιπιζίδης.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα την εβδομάδα 52 (LOCFα) σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη σύγκρισης της δαπαγλιφλοζίνης με γλιπιζίδη ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη Γλιπιζίδη Παράμετρος + μετφορμίνη + μετφορμίνη Nβ 400 401 Έναρξη (μέση τιμή) 7,69 7,74 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,52 -0,52 Διαφορά από το συνδυασμό γλιπιζίδη + μετφορμίνηγ 0,00δ (95% ΔΕ) (-0,11,0,11)

Έναρξη (μέση τιμή) 88,44 87,60 Μεταβολή από την έναρξηγ -3,22 1,44 Διαφορά από το συνδυασμό γλιπιζίδη + μετφορμίνηγ -4,65* (95% ΔΕ) (-5,14,-4,17)

αLOCF: Αρχή μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης βΤυχαιοποιημένα και άτομα που έλαβαν θεραπεία με μέτρηση αποτελεσματικότητας στην έναρξη και τουλάχιστον μια μέτρηση αποτελεσματικότητας μετά την έναρξη γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή δΜη κατώτερη του συνδυασμού γλιπιζίδης + μετφορμίνης *p-τιμή < 0,0001 Η δαπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ή ινσουλίνη επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c στις 24 εβδομάδες συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001, Πίνακες 4, 5 και 6).

Οι μειώσεις της HbA1c, που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24, διατηρήθηκαν στις μελέτες επιπρόσθετης θεραπείας συνδυασμού (γλιμεπιρίδη και ινσουλίνη) με δεδομένα 48 εβδομάδων (γλιμεπιρίδη) και δεδομένα έως και 104 εβδομάδων (ινσουλίνη). Την εβδομάδα 48, όταν προστέθηκε στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο ήταν -0,30% και 0,38%, αντίστοιχα. Για τη μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη, οι μειώσεις της HbA1c διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 102 (-0,78% και 0,02% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τα 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα). Την εβδομάδα 104 για την ινσουλίνη (με ή χωρίς από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα), οι μειώσεις της HbA1c ήταν -0,71% και -0,06% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για την δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τις εβδομάδες 48 και 104, η δόση της ινσουλίνης παρέμεινε σταθερή σε σύγκριση με την αρχική τιμή στα άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε μέση δόση 76 IU/ημέρα. Στην ομάδα εικονικού φαρμάκου υπήρξε μέση αύξηση 10,5 IU/ημέρα και 18,3 IU/ημέρα από την αρχική τιμή (μέση δόση 84 και 92 IU/ημέρα) τις εβδομάδες 48 και 104, αντίστοιχα. Το ποσοστό των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη την εβδομάδα 104 ήταν 72,4% για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και 54,8% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 24 εβδομάδων (LOCFα) της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)

Επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού Μετφορμίνη1 Αναστολέας DPP-4 (σιταγλιπτίνη2)

± μετφορμίνη1 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό 10 mg φάρμακο 10 mg φάρμακο Nb 135 137 223 224 Έναρξη (μέση τιμή) 7,92 8,11 7,90 7,97 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,54* -0,48* (95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)

Άτομα (%) που πέτυχαν:

HbA1c < 7% Προσαρμοσμένη 40,6** 25,9 για την έναρξη Έναρξη (μέση τιμή) 86,28 87,74 91,02 89,23 Μεταβολή από την έναρξηγ -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -1,97* -1,89* (95% ΔΕ) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

1Μετφορμίνη ≥ 1500 mg/ημέρα· 2σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (προ της θεραπείας διάσωσης για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία διάσωσης)

βΌλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά-τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή *p-τιμή < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου + από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν **p-τιμή < 0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου + από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν

Πίνακας 5. Αποτελέσματα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 24-εβδομάδων της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (γλιμεπιρίδη) ή μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία Επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία (γλιμεπιρίδη1) + μετφορμίνη2 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό 10 mg φάρμακο 10 mg φάρμακο Nα 151 145 108 108 HbA1c (%)β 8,15 Έναρξη (μέση τιμή) 8,07 8,08 8,24 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,68* −0,69* (95% ΔΕ) (-0,86, -0,51) (−0,89, −0,49)

Άτομα (%) που πέτυχαν:

HbA1c < 7% (LOCF)δ Προσαρμοσμένη για την έναρξη 31,7* 13,0 31,8* 11,1 (LOCF)δ Έναρξη (μέση τιμή) 80,56 80,94 88,57 90,07 Μεταβολή από την έναρξηγ -2,26 -0,72 -2,65 -0,58 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -1,54* −2,07* (95% ΔΕ) (-2,17, -0,92) (−2,79,−1,35)

1Γλιμεπιρίδη 4 mg/ημέρα· 2Μετφορμίνη (μορφές άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης) ≥1500 mg/ημέρα συν μέγιστη ανεκτή δόση, που έπρεπε να είναι τουλάχιστον το ήμισυ της μέγιστης δόσης μιας σουλφονυλουρίας, για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν από την ένταξη.

αΤυχαιοποιημένοι και υπό θεραπεία ασθενείς με αρχική τιμή και τουλάχιστον μια μέτρηση αποτελεσματικότητας μετά την έναρξη.

βΣτήλες 1 και 2, η HbA1c προσδιορίστηκε από τη LOCF (βλ. υποσημείωση δ)· Στήλες 3 και 4, η HbA1c προσδιορίστηκε από την LRM (βλ. υποσημείωση ε)

γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή δLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (προ της θεραπείας διάσωσης για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία διάσωσης)

εLRM: Διαχρονική ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων *p-τιμή < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου + από του στόματος φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) που μειώνουν τη γλυκόζη

Πίνακας 6. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCFα) σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με ινσουλίνη (ως μονοθεραπεία ή με από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα)

Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη + ινσουλίνη ± από του στόματος ± από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά χορηγούμενα υπογλυκαιμικά Παράμετρος φαρμακευτικά προϊόντα2 φαρμακευτικά προϊόντα2 Nβ 194 193 Έναρξη (μέση τιμή) 8,58 8,46 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,90 -0,30 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,60* (95% ΔΕ) (-0,74, -0,45)

Έναρξη (μέση τιμή) 94,63 94,21 Μεταβολή από την έναρξηγ -1,67 0,02 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -1,68* (95% ΔΕ) (-2,19, -1,18)

Μέση ημερήσια δόση ινσουλίνης (IU)1 77,96 Έναρξη (μέση τιμή)

Μεταβολή από την -1,16 73,96 έναρξηγ Διαφορά από το εικονικό -6,23* 5,08 φάρμακογ (-8,84, -3,63)

(95% ΔΕ)

Άτομα με μέση μείωση της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης κατά τουλάχιστον 10% (%) 19,7** 11,0

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν από ή κατά την ημερομηνία της πρώτης ανοδικής τιτλοποίησης της δόσης ινσουλίνης, εφόσον χρειάζεται)

βΌλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά-τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή και την παρουσία από του στόματος χορηγούμενου υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος *p-τιμή < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου + ινσουλίνη ± από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν **p-τιμή < 0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου + ινσουλίνη ± από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν 1Ανοδική τιτλοποίηση των σχημάτων ινσουλίνης (περιλαμβανομένης της βραχείας δράσης, ενδιάμεσης δράσης, και της βασικής ινσουλίνης) επιτρεπόταν μόνο εάν τα άτομα πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG).

2Το 50% των ατόμων ήταν υπό μονοθεραπεία ινσουλίνης κατά την έναρξη, το 50% λάμβανε 1 ή 2 από του στόματος χορηγούμενο(α) αντιδιαβητικό(α) φαρμακευτικό(α) προϊόν(τα) επιπρόσθετα με ινσουλίνη: Από τη δεύτερη αυτή ομάδα, το 80% ήταν υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης, το 12% ήταν υπό θεραπεία με μετφορμίνη + σουλφονυλουρία, και οι υπόλοιποι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Συνολικά 1.236 μη προθεραπευμένοι ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 (HbA1c ≥ 7,5% και ≤ 12%) συμμετείχαν σε δύο ελεγχόμενες με ενεργό θεραπεία μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης (5 mg ή 10 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς έναντι της θεραπείας με κάθε συστατικό μόνο του.

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (έως και 2.000 mg ημερησίως)

παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά (Πίνακας 7)

και οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) (σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά) και του σωματικού βάρους (σε σύγκριση με τη μετφορμίνη).

Πίνακας 7. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCFα) σε μία ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη της θεραπείας συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Δαπαγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Μετφορμίνη 10 mg + μετφορμίνη 10 mg Παράμετρος Nβ 211β 219β 208β Έναρξη (μέση τιμή) 9,10 9,03 9,03 Μεταβολή από την έναρξηγ -1,98 -1,45 -1,44 Διαφορά από τη δαπαγλιφλοζίνηγ −0,53* (95% ΔΕ) (−0,74, −0,32)

Διαφορά από τη μετφορμίνηγ −0,54* −0,01 (95% ΔΕ) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

αLOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (προ της θεραπείας διάσωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης).

βΌλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά-τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου.

γΜέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

*Τιμή p <0,0001.

Θεραπεία συνδυασμού με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης Σε μία μελέτη 28 εβδομάδων, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία, συγκρίθηκε ο συνδυασμός δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (ένας αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1) με μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης (HbA1c ≥ 8% και ≤ 12%). Όλες οι ομάδες θεραπείας είχαν μείωση της HbA1c σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Η θεραπεία συνδυασμού στην ομάδα δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης κατέδειξε μεγαλύτερες μειώσεις της HbA1c από την έναρξη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (Πίνακας 8).

Πίνακας 8. Αποτελέσματα μίας μελέτης 28 εβδομάδων δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι μονοθεραπείας δαπαγλιφλοζίνης και μονοθεραπείας εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε συνδυασμό με μετφορμίνη (ασθενείς με πρόθεση θεραπείας)

Δαπαγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Εξενατίδη 2 mg 10 mg QD 10 mg QD παρατεταμένης αποδέσμευσης + + QW εξενατίδη 2 mg εικονικό φάρμακο παρατεταμένης QW + αποδέσμευσης QW εικονικό φάρμακο Παράμετρος QD N 228 230 227 Έναρξη (μέση τιμή) 9,29 9,25 9,26 Μεταβολή από την έναρξηα -1,98 -1,39 -1,60 Μέση διαφορά στη μεταβολή από την αρχική τιμή μεταξύ

-0,59* -0,38** του συνδυασμού και του (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)

φαρμακευτικού προϊόντος μόνο (95% CI)

Άτομα (%) που πέτυχαν 44,7 19,1 26,9 HbA1c  7% Έναρξη (μέση τιμή) 92,13 90,87 89,12 Μεταβολή από την έναρξηα -3,55 -2,22 -1,56 Μέση διαφορά στη μεταβολή από την αρχική τιμή μεταξύ του -1,33* -2,00* συνδυασμού και του (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

φαρμακευτικού προϊόντος μόνο

QD=μία φορά ημερησίως, QW=μία φορά εβδομαδιαίως, N=αριθμός των ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

αΗ προσαρμοσμένη μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (LS Means) και η(οι) διαφορά(ές) της ομάδας θεραπείας στη μεταβολή από τις αρχικές τιμές την εβδομάδα 28 προσομοιώνονται χρησιμοποιώντας ένα μικτό μοντέλο με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM), συμπεριλαμβανομένων της θεραπείας, την περιοχής, της διαστρωμάτωσης της αρχικής HbA1c (< 9,0% ή ≥ 9,0%), των εβδομάδων και τη θεραπεία ανά εβδομάδα αλληλεπίδρασης ως σταθεροί παράγοντες και της αρχικής τιμής ως συμμεταβλητή.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Οι p-τιμές είναι όλες προσαρμοσμένες p-τιμές για πολλαπλότητα.

Οι αναλύσεις εξαιρούν τις μετρήσεις μετά τη θεραπεία διάσωσης και μετά την πρόωρη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Γλυκόζη πλάσματος νηστείας Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, τη γλιμεπιρίδη, τη μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, τη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ή την ινσουλίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της FPG (-1,90 έως -1,20 mmol/L [-34,2 έως -21,7 mg/dL]) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (-0,33 έως 0,21 mmol/L [-6,0 έως 3,8 mg/dL]).

Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε την εβδομάδα 1 της θεραπείας και διατηρήθηκε σε μελέτες, που επεκτάθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της FPG την εβδομάδα 28: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), σε σύγκριση με -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) για τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (p < 0,001) και - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) για τη μονοθεραπεία εξενατίδης (p < 0,001).

Σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας την εβδομάδα 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) σε σύγκριση με -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) για το εικονικό φάρμακο (p=0,001).

Μεταγευματική γλυκόζη Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως επιπρόσθετη θεραπεία στη γλιμεπιρίδη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών στις 24 εβδομάδες, που διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 48.

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως επιπρόσθετη θεραπεία στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) οδήγησε σε μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών στις 24 εβδομάδες, που διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 48.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών την εβδομάδα 28 σε σύγκριση με κάθε φαρμακευτικό προϊόν μόνο.

Σωματικό βάρος Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, τη γλιμεπιρίδη, τη μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, τη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ή την ινσουλίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους στις 24 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακες 4 και 5). Αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν σε μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας. Στις 48 εβδομάδες, η διαφορά της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,22 kg. Στις 102 εβδομάδες, η διαφορά της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ή ως επιπρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,14 και - 2,88 kg, αντίστοιχα.

Ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη κατάδειξης μη κατωτερότητας, η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη γλιπιζίδη κατά -4,65 kg στις 52 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακας 3) που διατηρήθηκε στις 104 και 208 εβδομάδες (-5,06 kg και -4,38 kg, αντίστοιχα).

Ο συνδυασμός της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις βάρους σε σύγκριση με κάθε φαρμακευτικό προϊόν μόνο (Πίνακας 8).

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε 182 διαβητικά άτομα με τη χρήση απορροφησιομετρίας διπλής δέσμης ακτίνων Χ (DXA), που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της σύστασης του σώματος, κατέδειξε μειώσεις με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και μετφορμίνη συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη, αντίστοιχα, στο σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα σώματος όπως μετράται με DXA και όχι στο μη λιπώδη ιστό ή την απώλεια υγρών. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη κατέδειξε αριθμητική μείωση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη σε μια υπομελέτη μαγνητικής τομογραφίας.

Αρτηριακή πίεση Σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg οδήγησε σε μεταβολή της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την έναρξη της τάξης του -3,7 mmHg και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -1,8 mmHg έναντι -0,5 mmHg για τη συστολική και -0,5 mmHg για τη διαστολική αρτηριακή πίεση στην ομάδα εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24. Παρόμοιες μειώσεις παρατηρήθηκαν έως τις 104 εβδομάδες.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης την εβδομάδα 28 (-4,3 mmHg) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (-1,8 mmHg, p < 0,05) και τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ένα σύνολο 1.062 ασθενών με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση (παρά την προϋπάρχουσα σταθερή αγωγή με έναν AΜΕΑ-Ι ή ARB σε μια μελέτη και έναν ΑΜΕΑ-Ι ή ARB μαζί με μια επιπρόσθετη αντιυπερτασική θεραπεία σε άλλη μελέτη) έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 των δύο μελετών, η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μαζί με τη συνήθη αντιδιαβητική θεραπεία επέφερε βελτίωση της HbA1c και μείωσε τη διορθωμένη με εικονικό φάρμακο συστολική αρτηριακή πίεση κατά 3,1 και 4,3 mmHg, αντίστοιχα.

Σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε καθήμενη στάση την εβδομάδα 24: -4,8 mmHg σε σύγκριση με -1,7 mmHg για το εικονικό φάρμακο (p <0,05).

Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (CKD)

σταδίου 3Α (eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2)

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥45 έως < 60 ml/min/1,73 m2 που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη συνηθισμένη περίθαλψη. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 9).

Πίνακας 9. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 μίας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης της δαπαγλιφλοζίνης σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2 Δαπαγλιφλοζίνηα Εικονικό φάρμακοα 10 mg Nβ 159 161 Έναρξη (μέση τιμή) 8,35 8,03 Μεταβολή από την έναρξηβ -0,37 -0,03 Διαφορά από το εικονικό φάρμακοβ -0,34* (95% CI) (-0,53,-0,15)

Έναρξη (μέση τιμή) 92,51 88,30 Ποσοστό μεταβολής απότην έναρξηγ -3,42 -2,02 Διαφορά στο ποσοστό μεταβολής από το -1,43* εικονικό φάρμακογ (-2,15, -0,69)

α Η μετφορμίνη ή η υδροχλωρική μετφορμίνη αποτελούσαν μέρος της συνηθισμένης περίθαλψης στο 69,4% και το 64,0% των ασθενών για τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

β Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή γ Προκύπτει από τη μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή * p<0,001 Ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c ≥ 9% Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση ατόμων με αρχική τιμή HbA1c ≥ 9,0%, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c την Εβδομάδα 24 ως μονοθεραπεία (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή: -2,04% και 0,19% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και ως επιπρόσθετη στη μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή: -1,32% και 0,53% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα).

Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις Η μελέτη της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, που διεξήχθη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακές εκβάσεις, όταν προστέθηκε στην τρέχουσα προϋπάρχουσα θεραπεία υπόβαθρου. Όλοι οι ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και είτε τουλάχιστον δύο πρόσθετους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία ≥ 55 ετών σε άνδρες ή ≥ 60 ετών σε γυναίκες και ένα ή περισσότερα από δυσλιπιδαιμία, υπέρταση ή τρέχουσα χρήση καπνού) είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Από τους 17.160 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 6.974 (40,6%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και 10.186 (59,4%) δεν είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 8.582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.578 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρόνο 4,2 ετών.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 63,9 έτη, 37,4% ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 22,4% είχε διαβήτη για ≤ 5 έτη, η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 11,9 έτη. Η μέση HbA1c ήταν 8,3% και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,1 kg/m2.

Κατά την έναρξη, το 10,0% των ασθενών είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή eGFR ήταν 85,2 mL/min/1,73 m2, το 7,4% των ασθενών είχε eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 και το 30,3% των ασθενών είχε μικρο- ή μακρολευκωματινουρία (UACR ≥ 30 έως ≤ 300 mg/g ή > 300 mg/g, αντίστοιχα).

Οι περισσότεροι ασθενείς (98%) χρησιμοποίησαν ένα ή περισσότερα διαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης (82%), της ινσουλίνης (41%) και της σουλφονυλουρίας (43%).

Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE) και ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μονόπλευρη τιμή p < 0,001).

Καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακός θάνατος Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 1). Η διαφορά στην επίδραση θεραπείας οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 2).

Το όφελος θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με όσο και χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη, και ήταν συνεπές σε όλες τις βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της νεφρικής λειτουργίας (eGFR) και της περιοχής.

Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι το πρώτο περιστατικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο κατά την έναρξη της περιόδου. HR = Αναλογία κινδύνου CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Η ανωτερότητα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου δεν αποδείχθηκε για το MACE (p=0,172). Ως εκ τούτου, το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών δεν ελέγχθηκαν ως μέρος της διαδικασίας δοκιμής επιβεβαίωσης.

Εικόνα 2: Επιδράσεις θεραπείας για τα πρωτεύοντα σύνθετα τελικά σημεία και τις παραμέτρους τους, καθώς και για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και τις παραμέτρους Νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο που ορίζεται ως: παρατεταμένη επιβεβαιωμένη ≥ 40% ελάττωση του eGFR σε eGFR <60 ml/min/1,73 m2 και/ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (αιμοκάθαρση ≥ 90 ημέρες ή μεταμόσχευση νεφρού, παρατεταμένος επιβεβαιωμένος eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) και/ή νεφρικός ή καρδιαγγειακός θάνατος.

Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Οι τιμές p για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ονομαστικές. Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν αναλύθηκε με ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε παράμετρο και δεν προστίθεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.

CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Νεφροπάθεια Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων του σύνθετου της επιβεβαιωμένης παρατεταμένης μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων οφειλόταν στις μειώσεις των συμβάντων νεφρικών παραμέτρων, την παρατεταμένη μείωση του eGFR, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον νεφρικό θάνατο (Εικόνα 2).

Η αναλογία κινδύνου (HR) για τον χρόνο έως τη νεφροπάθεια (παρατεταμένη μείωση του eGFR, νεφρική νόσος τελικού σταδίου και νεφρικός θάνατος) ήταν 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Επιπλέον, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη νέα εμφάνιση της παρατεταμένης λευκωματινουρίας (HR 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της μακρολευκωματινουρίας (HR 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη DAPA-HF: Καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (LVEF ≤ 40%)

Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Πρόληψη των Ανεπιθύμητων Εκβάσεων στην Καρδιακή Ανεπάρκεια (DAPA-HF) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (λειτουργική ταξινόμηση II-IV κατά New York Heart Association [NYHA]) με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤ 40%) για τον προσδιορισμό της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό

φάρμακο, όταν προστέθηκε σε υπόβαθρο καθιερωμένης θεραπείας, στην επίπτωση του καρδιαγγειακού θανάτου και την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.

Από τους 4.744 ασθενείς, 2.373 τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.371 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 18 μηνών. Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 66 ετών, το 77% ήταν άνδρες.

Κατά την έναρξη, το 67,5% των ασθενών κατηγοριοποιήθηκε κατά NYHA ως τάξης ΙΙ, το 31,6% ως τάξης III και το 0,9% ως τάξης IV, το διάμεσο LVEF ήταν 32%, το 56% των καρδιακών ανεπαρκειών ήταν ισχαιμικές, το 36% ήταν μη ισχαιμικές και το 8% ήταν άγνωστης αιτιολογίας. Σε κάθε ομάδα θεραπείας, το 42% των ασθενών είχε ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, και ένα επιπλέον 3% των ασθενών σε κάθε ομάδα κατηγοριοποιήθηκε ως έχοντες σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με βάση την HbA1c ≥ 6,5% τόσο κατά την ένταξη όσο και κατά την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης, το 94% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με ACE-I, ARB ή αναστολέα υποδοχέα αγγειοτασίνης-νεπριλυσίνης (ARNI, 11%), το 96% με β-αποκλειστή, το 71% με ανταγωνιστή υποδοχέα αλατοκορτικοειδών (MRA), το 93% με διουρητικό και το 26% είχε μια εμφυτεύσιμη συσκευή (με λειτουργία απινιδωτή).

Οι ασθενείς με eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 κατά την ένταξη συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η μέση τιμή του eGFR ήταν 66 mL/min/1,73 m2, το 41% των ασθενών είχε eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 και το 15% είχε eGFR < 45 mL/min/1,73 m2.

Καρδιαγγειακός θάνατος και επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσας επίσκεψης για καρδιακή ανεπάρκεια (HR 0,74 [95% CI 0,65, 0,85], p < 0,0001). Η επίδραση παρατηρήθηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (Εικόνα 3).

Εικόνα 3: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του σύνθετου σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσας επίσκεψης για καρδιακή ανεπάρκεια

π.χ. σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών και χρήζουσα θεραπείας για την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (άλλη Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο κατά την έναρξη της περιόδου.

Και οι τρεις συνιστώσες του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου συνέβαλαν ξεχωριστά στο αποτέλεσμα της θεραπείας (Εικόνα 4). Υπήρξαν λίγες επείγουσες επισκέψεις για καρδιακή ανεπάρκεια.

Εικόνα 4: Αποτελέσματα θεραπείας για το πρωτεύον σύνθετo καταληκτικό σημείο, τις συνιστώσες του και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών

π.χ. σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, και χρήζουσα θεραπείας για την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (άλλη Οι συχνότητες συμβάντων παρουσιάζονται ως ο αριθμός των ατόμων με συμβάν ανά 100 ασθενείς-έτη παρακολούθησης. Οι τιμές p για τις μεμονωμένες συνιστώσες και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών είναι ονομαστικές.

Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε, επίσης, τον συνολικό αριθμό συμβάντων νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (πρώτο και επαναλαμβανόμενο) και καρδιαγγειακού θανάτου: υπήρξαν 567 συμβάντα στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι 742 συμβάντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Λόγος Συχνότητας (Rate Ratio) 0,75 [95% CI 0,65, 0,88], p=0,0002).

Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όσο και χωρίς διαβήτη. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο της επίπτωσης καρδιαγγειακού θανάτου και επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας με HR 0,75 (95% CI 0,63, 0,90) σε ασθενείς με διαβήτη και 0,73 (95% CI 0,60, 0,88) σε ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν επίσης συνεπές και σε άλλες βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων συγχορηγούμενης θεραπείας για καρδιακή ανεπάρκεια, της νεφρικής λειτουργίας (eGFR), της ηλικίας, του φύλου και της περιοχής.

Αναφερόμενη από ασθενείς έκβαση - συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας Η επίδραση της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας εκτιμήθηκε με την Ολική Βαθμολογία Συμπτωμάτων του Ερωτηματολογίου Καρδιομυοπάθειας του Kansas City (KCCQ-TSS), το οποίο ποσοτικοποιεί τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων της κόπωσης, του περιφερικού

οιδήματος, της δύσπνοιας και της ορθόπνοιας. Η βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας.

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα ένα στατιστικά σημαντικό και κλινικά σημαίνον όφελος έναντι του εικονικού φαρμάκου στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από την έναρξη στον μήνα 8 στο KCCQ-TSS, (Λόγος Επιτυχίας 1,18 [95% CI 1,11, 1,26], p < 0,0001). Τόσο η συχνότητα των συμπτωμάτων όσο και η συμπτωματική επιβάρυνση συνέβαλαν στα αποτελέσματα. Όφελος παρατηρήθηκε τόσο στη βελτίωση των συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας όσο και στην πρόληψη της επιδείνωσης των συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας.

Στις αναλύσεις των ανταποκριθέντων, το ποσοστό των ασθενών με κλινικά σημαίνουσα βελτίωση στο KCCQ-TSS από την έναρξη στους 8 μήνες, οριζόμενο ως 5 βαθμούς ή περισσότερο, ήταν υψηλότερο για την ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών με κλινικά σημαίνουσα επιδείνωση, που ορίζεται ως 5 βαθμοί ή περισσότερο, ήταν χαμηλότερο για την ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με τη δαπαγλιφλοζίνη παρέμειναν κατά την εφαρμογή πιο συντηρητικών ορίων αποκοπής για μεγαλύτερη κλινικά σημαίνουσα μεταβολή (Πίνακας 10).

Πίνακας 10. Αριθμός και ποσοστό των ασθενών με κλινικά σημαίνουσα βελτίωση και επιδείνωση στο KCCQ-TSS στους 8 μήνες Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Μεταβολή από την έναρξη φάρμακο στους 8 μήνες: 10mg nα=2.062 nα=2.086 Βελτίωση n (%) n (%) Λόγος p-τιμήστ βελτιώθηκανβ βελτιώθηκανβ πιθανοτήτωνγ ≥ 5 βαθμούς 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 (1,06, 1,22)

≥ 10 βαθμούς 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 (1,05, 1,22)

≥ 15 βαθμούς 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 (1,01, 1,19)

Επιδείνωση n (%) N (%) Λόγος p-τιμήστ επιδεινώθηκανδ επιδεινώθηκανδ πιθανοτήτωνε ≥ 5 βαθμούς 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001 (0,78, 0,89)

≥ 10 βαθμούς 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001 (0,79, 0,92)

α Αριθμός των ασθενών με ένα παρατηρηθέν KCCQ-TSS ή οι οποίοι πέθαναν πριν από τους 8 μήνες.

β Αριθμός των ασθενών που είχαν παρατηρηθείσα βελτίωση τουλάχιστον 5, 10 ή 15 βαθμών από την έναρξη. Οι ασθενείς που πέθαναν πριν από το δεδομένο χρονικό σημείο καταλογίζονται ως μη έχοντες βελτίωση.

γ Για τη βελτίωση, ένας λόγος πιθανοτήτων > 1 ευνοεί τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg.

δ Αριθμός των ασθενών που είχαν παρατηρηθείσα επιδείνωση τουλάχιστον 5 ή 10 βαθμών από την έναρξη. Οι ασθενείς που πέθαναν πριν από το δεδομένο χρονικό σημείο καταλογίζονται ως έχοντες επιδείνωση.

ε Για την επιδείνωση, ένας λόγος πιθανοτήτων < 1 ευνοεί τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg.

στ οι τιμές p είναι ονομαστικές.

Νεφροπάθεια Υπήρξαν λίγα συμβάντα του νεφρικού σύνθετου καταληκτικού σημείου (επιβεβαιωμένη παρατεταμένη μείωση του eGFR ≥ 50%, ESKD ή νεφρικός θάνατος), η επίπτωση ήταν 1,2% στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 1,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη DELIVER: Καρδιακή ανεπάρκεια με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας > 40% Η Αξιολόγηση της Δαπαγλιφλοζίνης στη Βελτίωση της Ζωής των Ασθενών με Καρδιακή Ανεπάρκεια με Διατηρημένo Κλάσμα Εξώθησης (DELIVER) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 40 ετών με καρδιακή ανεπάρκεια (λειτουργική ταξινόμηση II-IV κατά New York Heart Association [NYHA]) με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) > 40% και στοιχεία δομικής καρδιακής νόσου, για τον προσδιορισμό της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην επίπτωση του καρδιαγγειακού θανάτου και την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.

Από τους 6.263 ασθενείς, 3.131 τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 3.132 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 28 μηνών. Η μελέτη περιλάμβανε 654 (10%)

ασθενείς με υποξεία καρδιακή ανεπάρκεια (που ορίστηκαν ως τυχαιοποιημένοι κατά τη διάρκεια της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή εντός 30 ημερών από το εξιτήριο). Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 72 ετών και το 56% ήταν άνδρες.

Κατά την ένταξη, το 75% των ασθενών κατηγοριοποιήθηκε κατά NYHA ως τάξης ΙΙ, το 24% ως τάξης III και το 0,3% ως τάξης IV. Το διάμεσο LVEF ήταν 54%, το 34% των ασθενών είχε LVEF ≤ 49%, το 36% είχε LVEF 50-59% και το 30% είχε LVEF ≥ 60%. Σε κάθε ομάδα θεραπείας, το 45% είχε ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Η θεραπεία κατά την ένταξη περιλάμβανε ACEi/ARB/ARNI (77%), β-αποκλειστές (83%), διουρητικά (98%) και MRA (43%).

Το μέσο eGFR ήταν 61 mL/min/1,73 m2, το 49% των ασθενών είχε eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, το 23% είχε eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 και το 3% είχε eGFR < 30 mL/min/1,73 m2.

Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη μείωση της επίπτωσης του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσας επίσκεψης για καρδιακή ανεπάρκεια (HR 0,82 [95% CI 0,73, 0,92], p=0,0008) (Εικόνα 5).

Εικόνα 5: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του σύνθετου καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσας επίσκεψης για καρδιακή ανεπάρκεια Η επείγουσα επίσκεψη για καρδιακή ανεπάρκεια ορίστηκε ως μια επείγουσα, μη προγραμματισμένη εκτίμηση από γιατρό, π.χ. σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών και χρήζουσα θεραπείας για την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (άλλη από μόνο μια αύξηση στη δόση των από στόματος διουρητικών).

Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο κατά την έναρξη της περιόδου.

Η Εικόνα 6 παρουσιάζει τη συνεισφορά των τριών συνιστωσών του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου στο αποτέλεσμα της θεραπείας.

Εικόνα 6: Αποτελέσματα θεραπείας για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και τις συνιστώσες του π.χ. σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, και χρήζουσα θεραπείας για την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (άλλη Οι συχνότητες συμβάντων παρουσιάζονται ως ο αριθμός των ατόμων με συμβάν ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης. Ο καρδιαγγειακός θάνατος, που παρουσιάζεται εδώ ως συνιστώσα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, ελέγχθηκε επίσης υπό τον επίσημο έλεγχο σφάλματος Τύπου 1 ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη μείωση του συνολικού αριθμού συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας (που ορίζονται ως πρώτη και επαναλαμβανόμενη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσες επισκέψεις για καρδιακή ανεπάρκεια) και καρδιαγγειακού θανάτου, υπήρξαν 815 συμβάντα στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι 1.057 συμβάντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Λόγος Συχνότητας (Rate Ratio) 0,77 [95% CI 0,67, 0,89], p=0,0003).

Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε σε όλο το εύρος των υποομάδων των ασθενών με LVEF ≤ 49%, 50-59% και ≥ 60%. Τα αποτελέσματα ήταν επίσης συνεπή και στις άλλες βασικές υποομάδες που κατηγοριοποιήθηκαν ανά π.χ. ηλικία, φύλο, τάξη NYHA, επίπεδο NT-proBNP, υποξεία κατάσταση και κατάσταση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

Αναφερόμενη από ασθενείς έκβαση - συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα ένα στατιστικά σημαντικό όφελος έναντι του εικονικού φαρμάκου στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από την έναρξη στον μήνα 8 στο KCCQ-TSS (Λόγος Επιτυχίας 1,11 [95% CI 1,03, 1,21], p=0,0086).

Τόσο η συχνότητα των συμπτωμάτων όσο και η συμπτωματική επιβάρυνση συνέβαλαν στα αποτελέσματα.

Στις αναλύσεις των ανταποκριθέντων, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασε μέτρια (≥ 5 βαθμούς) ή μεγάλη (≥ 14 βαθμούς) επιδείνωση στο KCCQ-TSS από την έναρξη στους 8 μήνες ήταν χαμηλότερο για την ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη, το 24,1% των ασθενών υπό δαπαγλιφλοζίνη έναντι του 29,1% υπό εικονικό φάρμακο παρουσίασε μέτρια επιδείνωση (Λόγος

Πιθανοτήτων 0,78 [95% CI 0,64, 0,95]) και το 13,5% των ασθενών υπό δαπαγλιφλοζίνη έναντι του 18,4% υπό εικονικό φάρμακο παρουσίασε μεγάλη επιδείνωση (Λόγος Πιθανοτήτων 0,70 [95% CI 0,55, 0,88]). Το ποσοστό των ασθενών με μικρή προς μέτρια βελτίωση (≥ 13 βαθμοί) ή μεγάλη βελτίωση (≥ 17 βαθμοί) δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Καρδιακή ανεπάρκεια συνολικά στις μελέτες DAPA-HF και DELIVER Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών DAPA-HF και DELIVER, η αναλογία κινδύνου (HR)

για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου στο σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή επείγουσας επίσκεψης για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001. Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν συνεπές σε όλο το εύρος του LVEF, χωρίς εξασθένιση του αποτελέσματος από το LVEF.

Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση σε επίπεδο ασθενών των μελετών DAPA-HF και DELIVER, η δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μείωσε τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (HR 0,85 [95% CI 0,75, 0,96], p=0,0115). Και οι δύο μελέτες συνέβαλαν στο αποτέλεσμα.

Η Μελέτη για την Εκτίμηση της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης στις Νεφρικές Εκβάσεις και την Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (DAPA-CKD) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (CKD) με eGFR ≥ 25 έως ≤ 75 mL/min/1,73 m2 και λευκωματινουρία (UACR ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g) για να προσδιορίσει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, όταν προστέθηκε σε υπόβαθρο καθιερωμένης θεραπείας, στην επίπτωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESKD) (ορίζεται ως διατήρηση του eGFR σε < 15 mL/min/1,73 m2 , θεραπεία χρόνιας διύλισης ή λήψη νεφρικού μοσχεύματος), του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου.

Από τους 4.304 ασθενείς, 2.152 τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.152 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 28,5 μηνών. Η θεραπεία συνεχιζόταν στην περίπτωση που το eGFR έπεφτε σε επίπεδα κάτω από 25 ml/min/1,73 m2 κατά τη διάρκεια της μελέτης και μπορούσε να συνεχιστεί στις περιπτώσεις που απαιτούνταν διύλιση.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 61,8 έτη, το 66,9% ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη, το μέσοeGFR ήταν 43,1 mL/min/1,73 m2 και το διάμεσο UACR ήταν 949,3 mg/g, το 44,1% των ασθενών είχε eGFR 30 έως < 45 mL/min/1,73 m2 και το 14,5% είχε eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Το 67,5% των ασθενών είχε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης (SOC), το 97,0% των ασθενών υποβλήθηκε σε θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEi) ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ARB).

Η μελέτη διακόπηκε νωρίς λόγω αποτελεσματικότητας πριν από την προγραμματισμένη ανάλυση σύμφωνα με μία σύσταση της ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων. Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου. Με βάση την καμπύλη Kaplan-Meier για τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν εμφανές πως ξεκίνησε στους 4 μήνες και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της μελέτης (Εικόνα 7).

Εικόνα 7: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, παρατεταμένη μείωση του eGFR ≥ 50%, νεφρική νόσος τελικού σταδίου, καρδιαγγειακός ή νεφρικός θάνατος Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη HR (95%CI): P-τιμή:

Μήνες από την τυχαιοποίηση Ασθενείς σε κίνδυνο Δαπαγλιφλοζίνη:

Εικονικό φάρμακο:

Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο στην αρχή της περιόδου.

Και οι τέσσερις συνιστώσες του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου συνέβαλαν ξεχωριστά στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε επίσης την επίπτωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου της παρατεταμένη μείωσης του eGFR ≥ 50%, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή του νεφρικού θανάτου και του σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη βελτίωσε την ολική επιβίωση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σημαντική μείωση της θνησιμότητας όλων των αιτιών (Εικόνα 8).

)%( νάβμυσ εμ ςίενεθσΑ

Εικόνα 8: Αποτελέσματα θεραπείας για το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία, τις συνιστώσες τους και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών Οι συχνότητες συμβάντων παρουσιάζονται ως ο αριθμός των ατόμων με συμβάν ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης.

Οι υπολογισμοί της αναλογίας κινδύνου δεν παρουσιάζονται για τις υποομάδες με λιγότερα από 15 συμβάντα συνολικά, και στα δύο σκέλη συνδυασμένα.

Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης ήταν συνεπές σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50%, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου με HR 0,64 (95% CI 0,52, 0,79) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και 0,50 (95% CI 0,35, 0,72) σε ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Το όφελος θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν επίσης συνεπές σε άλλες βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του eGFR, της ηλικίας, του φύλου και της περιοχής.

Σε μια κλινική μελέτη σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10-24 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, 39 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 33 σε εικονικό φάρμακο, ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, την ινσουλίνη ή τον συνδυασμό μετφορμίνης και ινσουλίνης. Κατά την τυχαιοποίηση, το 74% των ασθενών ήταν ηλικίας < 18 ετών. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c για τη δαπαγλιφλοζίνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -0,75% (95% CI -1,65, 0,15). Στην ηλικιακή ομάδα < 18 ετών η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην HbA1c για τη δαπαγλιφλοζίνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,59% (95% CI -1,66, 0,48). Στην ηλιακή ομάδα ≥ 18 ετών, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν

-1,52% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (n=9) και 0,17% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (n=6). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη. Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω σε μια επέκταση ασφάλειας της μελέτης 28 εβδομάδων.

Καρδιακή ανεπάρκεια και χρόνια νεφρική νόσος Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων μελετών με τη δαπαγλιφλοζίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και στη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαπαγλιφλοζίνης (Cmax) επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmax και AUCτ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ακολούθως της χορήγησης δόσεων 10 mg μια φορά ημερησίως ήταν 158 ng/mL και 628 ng h/mL, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση δόσης των 10 mg είναι 78%. Η χορήγηση με γεύμα υψηλών λιπαρών μείωσε τη C της δαπαγλιφλοζίνης έως και 50% και παρέτεινε τον T κατά προσέγγιση κατά 1 ώρα, αλλά max max δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, το Brolertix μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η δαπαγλιφλοζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 91% κατά προσέγγιση. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 118 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό κυρίως προς σχηματισμό 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, που είναι ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης ή άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης διαμεσολαβείται από το UGT1A9, ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο διαμεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός ήταν μια δευτερεύουσα οδός κάθαρσης στον άνθρωπο.

Αποβολή Οι μέσες τιμές τελικής ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης δαπαγλιφλοζίνης 10 mg από το στόμα σε υγιή άτομα. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση της χορηγούμενης ενδοφλεβίως δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 mL/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες απομακρύνονται κυρίως μέσω απέκκρισης στα ούρα,

με ποσοστό μικρότερο του 2% ως αμετάβλητη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [14C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96%, 75% στα ούρα και 21% στα κόπρανα. Στα κόπρανα, 15% κατά προσέγγιση της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση.

Γραμμικότητα Η έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε αναλογικά ως προς την τμηματική δόση της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος των 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση για έως και 24 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί Σε σταθερή κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (όπως καθορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα) είχαν μέσες συστηματικές εκθέσεις δαπαγλιφλοζίνης 32%, 60% και 87% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα απεκκρίνονταν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι επιπτώσεις της αιμοκάθαρσης στην έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης δεν είναι γνωστές. Η επίδραση της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συστημική έκθεση αξιολογήθηκε με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού. Σε συνέπεια με τα προηγούμενα αποτελέσματα, το μοντέλο πρόβλεψε ότι η AUC ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν διέφερε ουσιαστικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη.

Στα άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh), η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερα, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Στα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας C κατά Child-Pugh) η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν 40% και 67% υψηλότερα συγκριτικά με τους εξομοιωμένους υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ηλικιοεξαρτώμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση σε ασθενείς > 70 ετών.

Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (γλυκοζουρία) σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10-17 ετών ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Φύλο Η μέση AUCss της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι 22% υψηλότερη σε σχέση με τους άνδρες.

Φυλή Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστηματικές εκθέσεις μεταξύ της Λευκής, της Μαύρης ή της Ασιατικής φυλής.

Σωματικό βάρος Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με

υψηλό βάρος κάποιου βαθμού μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και γονιμότητας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν προκάλεσε ογκογένεση, είτε σε ποντικούς είτε σε αρουραίους, σε οποιαδήποτε από τις δόσεις, που αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια διετών μελετών καρκινογένεσης.

Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα Η άμεση χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης σε απογαλακτισμένους νεαρούς αρουραίους και η έμμεση έκθεση κατά την όψιμη περίοδο κύησης (χρονικές περίοδοι που αντιστοιχούν στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης όσον αφορά στην ωρίμανση των νεφρών στον άνθρωπο) και τη γαλουχία συσχετίζονται αμφότερες με αυξημένη επίπτωση και/ή βαρύτητα διάτασης της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων στους απογόνους.

Σε μια μελέτη τοξικότητας σε νεαρά ζώα, όταν η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε άμεσα σε νεαρούς αρουραίους από τη μεταγεννητική ημέρα 21 μέχρι τη μεταγεννητική ημέρα 90, αναφέρθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα. Οι εκθέσεις των νεογνών στη χαμηλότερη ελεγχόμενη δόση ήταν ≥ 15 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση. Τα ευρήματα αυτά συσχετίστηκαν με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις του βάρους των νεφρών και μακροσκοπική διόγκωση των νεφρών, που παρατηρήθηκαν σε όλες τις δόσεις. Η διάταση της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων, που παρατηρήθηκε σε νεαρά ζώα, δεν αντιστράφηκε πλήρως εντός της κατά προσέγγιση περιόδου ανάκαμψης του ενός μηνός.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη προ- και μετα-γεννητικής ανάπτυξης, οι μητέρες αρουραίοι δοσολογήθηκαν από την ημέρα 6 της κύησης μέχρι την ημέρα 21 της μεταγεννητικής περιόδου, και τα νεογνά εκτέθηκαν έμμεσα στο φάρμακο in utero και καθ' όλη τη διάρκεια της γαλουχίας. (Διεξήχθη μια δορυφορική μελέτη για την εκτίμηση των εκθέσεων δαπαγλιφλοζίνης στο γάλα και σε νεογνά).

Αυξημένη επίπτωση ή βαρύτητα της διάτασης της νεφρικής πυέλου παρατηρήθηκε σε ενήλικες απογόνους θεραπευμένων μητέρων, μολονότι εμφανίστηκε αποκλειστικά στην υψηλότερη μελετώμενη δόση (οι συσχετιζόμενες με τη μητέρα και το νεογνό εκθέσεις στη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 1.415 φορές και 137 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από τις τιμές στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Επιπρόσθετη αναπτυξιακή τοξικότητα περιορίστηκε σε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στο σωματικό βάρος των νεογνών και παρατηρήθηκε μόνο σε δόσεις ≥ 15 mg/kg/ημέρα (συνδέεται με εκθέσεις των νεογνών ≥ 29 φορές των τιμών στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Η μητρική τοξικότητα ήταν εμφανής μόνο στην υψηλότερη μελετώμενη δόση, και περιορίστηκε σε παροδικές μειώσεις στο σωματικό βάρος και την κατανάλωση τροφής κατά τη δόση. Το επίπεδο μη παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) για την αναπτυξιακή τοξικότητα, στη χαμηλότερη μελετώμενη δόση, συσχετίζεται με μητρική πολλαπλή συστηματική έκθεση κατά προσέγγιση 19 φορές μεγαλύτερη της τιμής στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση.

Σε επιπρόσθετες μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους και κονίκλους, η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε για μεσοδιαστήματα που συμπίπτουν με τις σημαντικές περιόδους οργανογένεσης σε κάθε είδος. Δεν παρατηρήθηκαν ούτε μητρική τοξικότητα ούτε αναπτυξιακή τοξικότητα σε κονίκλους σε οποιαδήποτε ελεγχόμενη δόση. Η υψηλότερη μελετώμενη δόση συνδέεται με πολλαπλή συστηματική έκθεση κατά προσέγγιση 1.191 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης. Στους αρουραίους, η δαπαγλιφλοζίνη δεν ήταν ούτε εμβρυοτοξική ούτε τερατογόνος σε εκθέσεις έως και 1.441 φορές πάνω από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική PH 101 Ποβιδόνη διασταυρούμενη τύπου A Ποβιδόνη K-30 Πυρίτιο άνυδρο κολλοειδές Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη λεπτού υμενίου Πολυβινυλαλκοόλη – μερικώς υδρολυθείσα Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (3350)

Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες OPA/Alu/PVC//Alu.

Συσκευασίες των 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 και 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες κυψέλες.

Συσκευασίες των 7, 14, 28, 56 και 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε μη διάτρητες κυψέλες ημερολογιακού τύπου.

Συσκευασίες των 7x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 98x1 και 100x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μιας δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

INNOVIS PHARMA A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144, 15351 Παλλήνη Αττικής Ελλάδα Τηλ. +30 216 200 5600

E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟY