BUDECOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Budecol 3 mg/cap καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο Budecol περιέχει 3 mg βουδεσονίδη.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε καψάκιο Budecol περιέχει 320 mg/cap σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό.

Τα καψάκια Budecol 3 mg είναι σκληρά καψάκια ζελατίνης και έχουν ανοιχτό γκρι αδιαφανές σώμα και ροζ αδιαφανές κάλυμμα.

Το κάλυμμα φέρει τα στοιχεία CIR 3 mg σε ακτινοειδή διάταξη με μαύρο χρώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Νόσος του Crohn: Για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με νόσο του Crohn, που εντοπίζεται στον τελικό ειλεό και/ή στο ανιόν κόλον.

Mικροσκοπική κολίτιδα – Για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με μικροσκοπική κολίτιδα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες:

Νόσος του Crohn Ενεργή νόσος του Crohn: Η συνιστώμενη ημερήσια δόση κατά την ήπια ή μέσης βαρύτητας ενεργό φάση της νόσου είναι 9 mg, χορηγούμενη 1 φορά την ημέρα το πρωί για διάστημα μέχρι 8 εβδομάδων. Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 2-4 εβδομάδες.

Θεραπεία συντήρησης: Σε μακρόχρονη χορήγηση για να παραταθεί η περίοδος ύφεσης η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg, χορηγούμενη μια φορά ημερησίως το πρωί.

Για να αντικατασταθεί η πρεδνιζολόνη σε ασθενείς εξαρτημένους από κορτικοειδή, η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg, χορηγούμενη μια φορά την ημέρα το πρωί. Κατά την έναρξη της θεραπείας με καψάκια Budecol η δόση της πρεδνιζολόνης πρέπει να μειώνεται βαθμιαία.

Για να αποφευχθεί η υποτροπή μετά από εγχείρηση σε ασθενείς με υψηλή κλινική δραστηριότητα της νόσου, η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg, χορηγούμενη μια φορά την ημέρα το πρωί.

Δεν έχει παρατηρηθεί κανένα όφελος του Budecol σε μετεγχειρητικούς ασθενείς με αποφρακτική στενωτική νόσο του Crohn.

Mικροσκοπική κολίτιδα Ενεργή Mικροσκοπική κολίτιδα: Η συνιστώμενη δόση είναι 9 mg μία φορά την ημέρα το πρωί.

Θεραπεία συντήρησης: Η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg μια φορά ημερησίως το πρωί.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία όσον αφορά τη χρήση με καψάκια Budecol στα παιδιά. Τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή να υποστηρίξουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό, επομένως δεν συνιστάται.

Ηλικιωμένοι:

Η δοσολογία όπως των ενηλίκων. Ωστόσο η εμπειρία με τα καψάκια Budecol σε ηλικιωμένους είναι περιορισμένη.

Σημείωση: Η δοσολογία των καψακίων Budecol πρέπει να μειώνεται βαθμιαία, για τις τελευταίες 2-4 εβδομάδες θεραπείας πριν τη διακοπή της θεραπείας.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χορήγηση.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με τη βοήθεια νερού. Για ενήλικες και παιδιά που παρουσιάζουν δυσκολία στην κατάποση, τα καψάκια μπορούν να ανοιχθούν και οι ασθενείς να καταπιούν το περιεχόμενο αφού το αναμείξουν με μία κουταλιά υγρής τροφής όπως σάλτσα μήλου. Είναι σημαντικό το περιεχόμενο των καψακίων να μην μασιέται ή να θρυμματίζεται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην βουδεσονίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν σημαντικό αριθμό νοσημάτων και παθολογικών καταστάσεων. Θα πρέπει όμως πάντα να σταθμίζεται ο δυνητικός κίνδυνος σε σχέση με το προσδοκώμενο ευεργετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι:

Γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, απλός οφθαλμικός έρπητας, γλαύκωμα, οστεοπόρωση, σακχαρώδης διαβήτης, ψυχώσεις, αμέσως πριν και μετά από προφυλακτικό εμβολιασμό, καρδιοπάθεια ή υπέρταση με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συστηματική μυκητίαση, φυματίωση, βαριά νεφροπάθεια, λοιμώδη νοσήματα, αιμορραγική διάθεση.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ανεπιθύμητες ενέργειες τυπικές των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών μπορεί να εμφανιστούν. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών περιλαμβάνουν γλαύκωμα.

Οπτική διαταραχή Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) και που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζονται οι ασθενείς με λοιμώξεις, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, γλαύκωμα ή καταρράκτη ή με οικογενειακό ιστορικό διαβήτη ή γλαυκώματος, ή με οποιαδήποτε άλλη πάθηση στην οποία η χρήση των κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες επιδράσεις.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν εξετάζεται η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με υπάρχον ή προηγούμενο ιστορικό σοβαρών συναισθηματικών διαταραχών στους ίδιους ή σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Αυτές περιλαμβάνουν καταθλιπτικές ή μανιο- καταθλιπτικές νόσους και προηγούμενη ψύχωση λόγω στεροειδών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών μπορεί να εμφανισθούν οταν τα καψάκια Budecol χρησιμοποιούνται σε υπερβολικές δόσεις για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Οι επιδράσεις αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, επινεφριδιακή καταστολή, καθυστέρηση της ανάπτυξης, μειωμένη οστική πυκνότητα, καταρράκτη, γλαύκωμα και πολύ σπάνια ένα μεγάλο εύρος ψυχιατρικών/συμπεριφορικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.8).

Η θεραπεία με καψάκια Budecol έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερα συστηματικά επίπεδα στεροειδών από τη συμβατική θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή από το στόμα. Κατά τη μετάταξη των ασθενών από τη συστηματική θεραπεία με στεροειδή ισχυρότερης συστηματικής δράσης σε καψάκια Budecol, μπορεί να παρουσιαστεί καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων. Επομένως, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων και η δόση του συστηματικού στεροειδούς θα πρέπει να μειώνεται με προσοχή.

Η αντικατάσταση της θεραπείας των χορηγούμενων κορτικοειδών ισχυρότερης συστηματικής δράσης με τα καψάκια Budecol, μερικές φορές αποκαλύπτει αλλεργικές καταστάσεις, π.χ.

ρινίτιδα και έκζεμα, οι οποίες ελέγχονταν προηγουμένως από το συστηματικά χορηγούμενο φάρμακο.

Η ανεμευλογιά και η ιλαρά μπορεί να έχουν βαρύτερη πορεία σε ασθενείς υπό θεραπεία με κορτικοστεροειδή από του στόματος. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να λαμβάνεται για την αποφυγή της έκθεσης ασθενών που δεν έχουν προσβληθεί στο παρελθόν από τα ανωτέρω

νοσήματα. Εάν οι ασθενείς προσβληθούν ή υπάρχει υποψία ότι προσβλήθηκαν, να εξεταστεί η μείωση ή η διακοπή της θεραπείας με τα γλυκοκορτικοστεροειδή και να ζητηθεί αμέσως η συμβουλή ιατρού.

Τα γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του άξονα υποθαλάμου- υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ) και να μειώσουν την απόκριση στο στρες. Όταν οι ασθενείς πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή σε άλλες καταστάσεις άγχους, συνιστάται συμπληρωματική συστηματική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Η μειωμένη ηπατική λειτουργία επηρεάζει την απέκκριση των κορτικοστεροειδών, προκαλώντας μικρότερο ρυθμό απέκκρισης και μεγαλύτερη συστηματική έκθεση. Χρειάζεται προσοχή για πιθανές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η φαρμακοκινητική μετά την κατάποση βουδεσονίδης από το στόμα επηρεάστηκε από την ηπατική δυσλειτουργία, όπως αποδεικνύεται από την αυξημένη συστηματική διαθεσιμότητα σε ασθενείς με μέτριας σοβαρότητας ηπατική κίρρωση.

Όταν η θεραπεία πρόκειται να διακοπεί, η δόση θα πρέπει κανονικά να μειώνεται για τις τελευταίες 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας. Μερικοί ασθενείς δεν αισθάνονται καλά κατά τη φάση απόσυρσης χωρίς όμως να εμφανίζουν συγκεκριμένα συμπτώματα π.χ. άλγος στους μύες και στις αρθρώσεις. Εμφάνιση συμπτωμάτων όπως αίσθημα κόπωσης, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος θα πρέπει να αποδοθούν σε μία γενικευμένη ανεπαρκή επίδραση των κορτικοστεροειδών. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι μερικές φορές απαραίτητη η προσωρινή αύξηση της δόσης των από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδών.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP3A, στους οποίους περιλαμβάνονται τα προϊόντα που περιέχουν κετοκοναζόλη και κομπισιστάτη, αναμένεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς παρακολουθούνται για συστηματικές επιδράσεις από τα κορτικοστεροειδή.ν αυτό δεν είναι εφικτό, η περίοδος μεταξύ των θεραπειών θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερη και θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης βουδεσονίδης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).

Μετά από υπερβολική λήψη χυμού γκρέιπφρουτ (που αναστέλλει την δράση του CYP3A4 κυρίως στο βλεννογόνο του εντέρου), η συστηματική έκθεση για την από του στόματος χορηγούμενη βουδεσονίδη αυξάνεται περίπου δύο φορές. Όπως και με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4, πρέπει να αποφεύγεται η τακτική κατανάλωση γκρέιπφρουτ ή χυμού σε συνδυασμό με χορήγηση βουδεσονίδης, (άλλοι χυμοί όπως χυμός από πορτοκάλι ή μήλο δεν αναστέλλουν το CYP3A4). Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5.

Όταν τα καψάκια Budecol χρησιμοποιούνται σε υπερβολικές δόσεις για μεγάλα χρονικά διαστήματα, μπορεί να εμφανισθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών όπως η υπερλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων ή η καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων.

Καθώς τα κορτικοστεροειδή είναι γνωστό ότι έχουν ανοσολογικές επιδράσεις η συγχορήγηση των καψακίων Budecol είναι πιθανό να μειώσει την ανοσολογική ανταπόκριση στα εμβόλια.

Η καταστολή της φλεγμονώδους αντίδρασης και του ανοσοποιητικού συστήματος από τα κορτικοστεροειδή αυξάνει την επιρρέπεια σε λοιμώξεις.

Τα καψάκια Budecol περιέχουν σουκρόζη και οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Επίδραση στην ανάπτυξη Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Εάν η ανάπτυξη επιβραδύνεται, η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογηθεί εκ νέου. Τα οφέλη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή και ο πιθανός κίνδυνος καθυστέρησης της ανάπτυξης πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε παιδιά που λαμβάνουν καψάκια Budecol.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή και βρίσκονται σε ασυνήθιστες καταστάσεις stress απαιτούν αυξημένη δόση ταχέως δρώντων κορτικοστεροειδών, πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την πάροδο του stress.

Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να συγκαλύψει ορισμένα κλινικά σημεία λοιμώξεων, και νέες λοιμώξεις μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της χρήσης των. Πιθανόν να παρουσιαστεί μειωμένη αντίσταση κατά των λοιμώξεων και ανικανότητα του οργανισμού να περιορίσει τις λοιμώξεις όταν χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή.

Τα κορτιστεροειδή μπορεί να επιδεινώσουν τις συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις και γι’ αυτό το λόγο δεν πρέπει να χορηγούνται κατά την εμφάνιση τέτοιων λοιμώξεων εκτός αν χρειάζονται για τον έλεγχο φαρμακευτικών αντιδράσεων που οφείλονται στην αμφοτερικίνη Β. Επιπλέον έχουν αναφερθεί περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χορήγηση αμφοτερικίνης Β και υδροκορτιζόνης επέφερε καρδιακή διόγκωση και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Η παρατεταμένη χρήση των κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει οπίσθιο υποκαψικό καταρράκτη, γλαύκωμα και πιθανή βλάβη του οπτικού νεύρου και μπορεί να υποβοηθήσει την εγκατάσταση δευτερογενούς οφθαλμικής λοίμωξης που οφείλεται σε μύκητες ή ιούς.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε παρεντερική κυρίως χορήγηση κορτικοστεροειδών. Σε χορήγηση κορτικοστεροειδών πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα ιδίως αν ο ασθενής έχει ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων σε φάρμακα.

Αναφορές στη βιβλιογραφία παρουσιάζουν μια προφανή σχέση μεταξύ της χρήσης κορτικοστεροειδών και ρήξης τοιχώματος της αριστερής κοιλίας μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Γι΄ αυτό το λόγο η θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή σε τέτοιους ασθενείς.

Μέτριες ή μεγάλες δόσεις υδροκορτιζόνης ή κορτιζόνης μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της αρτηριακής πίεσης, κατακράτηση χλωριούχου νατρίου και ύδατος και αυξημένη αποβολή καλίου. Υπάρχει μικρότερη πιθανότητα να συμβούν τα φαινόμενα αυτά με τα συνθετικά ανάλογα εκτός αν χορηγούνται αυτά σε υψηλές δόσεις. Μπορεί να απαιτηθεί περιορισμός της

χρήσης του άλατος στις τροφές και χορήγηση καλίου. Όλα τα κορτικοστεροειδή αυξάνουν την απέκκριση του ασβεστίου.

Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να ενεργοποιήσουν λανθάνουσα αμοιβάδωση. Γι΄αυτό συνιστάται να αποκλεισθεί η λανθάνουσα ή η εν ενεργεία αμοιβαδική λοίμωξη πριν αρχίσει η θεραπεία με κορτικοστεροειδή, σε κάθε ασθενή με ανεξήγητη διάρροια.

Η χρήση του κορτικοστεροειδούς σε ενεργό φυματίωση πρέπει να περιορίζεται μόνο στις περιπτώσεις κεραυνοβόλου ή κεχροειδούς φυματίωσης στις οποίες τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της νόσου σε συνδυασμό με την κατάλληλη αντιφυματική θεραπεία.

Αν θεωρηθεί ότι ενδείκνυται χρήση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση η θετική δοκιμασία με φυματίνη, απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών γιατί μπορεί να υπάρξει επανεργοποίηση της νόσου. Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται σε χημειοπροφύλαξη.

Παιδιά που βρίσκονται υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα είναι περισσότερο επιρρεπή σε λοιμώξεις σε σχέση με υγιή παιδιά. Η ανεμοευλογιά και η ιλαρά για παράδειγμα, μπορεί να έχουν βαρύτερη ή ακόμη και θανατηφόρα πορεία σε παιδιά υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά κορτικοστεροειδή. Παιδιά ή ενήλικες που δεν έχουν προσβληθεί από τα ανωτέρω νοσήματα αλλά βρίσκονται υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν να εκτίθενται σε ανεμοευλογιά και ιλαρά και αν τυχόν εκτεθούν σε αυτά τα νοσήματα να συμβουλεύονται ιατρό. Σε περίπτωση έκθεσης στα νοσήματα αυτά, πιθανόν να ενδείκνυται η θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη εναντίον του ιού ανεμοευλογιάς-ζωστήρος (VZIG) ή με έτοιμη προς χρήση ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) ανάλογα με την περίπτωση. Αν εμφανισθεί ανεμοευλογιά πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με αντιικά φάρμακα.

Προφύλαξη Η προκαλούμενη από το φάρμακο δευτεροπαθής φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια μπορεί να μειωθεί με βαθμιαία μείωση των δόσεων. Αυτός ο τύπος ανεπάρκειας μπορεί να διατηρηθεί για μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ως εκ τούτου σε οιαδήποτε κατάσταση stress που θα προκύψει στην περίοδο αυτή πρέπει να αρχίζει εκ νέου χορήγηση κορτιζόνης. Δεδομένου ότι μπορεί να επηρεαστεί η έκκριση των αλατοκορτικοστεροειδών πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα χλωριούχο νάτριο και/ή αλατοκορτικοστεροειδή.

Υπάρχει ενίσχυση της δράσης των κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό ή κίρρωση του ήπατος.

Τα κορτικοστεροειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με απλό οφθαλμικό έρπητα λόγω κινδύνου πιθανής διάτρησης.

Πρέπει να χρησιμοποιούνται οι μικρότερες δυνατές δόσεις των κορτικοστεροειδών για τη ρύθμιση της υπό θεραπεία παθολογικής κατάστασης και όταν είναι δυνατή η μείωση της δόσης, αυτή πρέπει να γίνεται βαθμιαία.

Μπορεί να παρουσιαστεί ψυχική απορύθμιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κορτικοστεροειδή που κυμαίνεται από ευφορία, αϋπνία, αλλαγή της ψυχικής διάθεσης, διαταραχές της προσωπικότητας και βαριά κατάθλιψη μέχρι εμφανή ψυχωσικά συμπτώματα.

Επίσης προϋπάρχουσα συγκινησιακή αστάθεια ή τάση προς ψύχωση μπορεί να επιδεινωθούν με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Τα κορτικοστεροειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε μη ειδική ελκώδη κολίτιδα εφ’ όσον υπάρχει πιθανότητα επαπειλούμενης διάτρησης, απόστημα ή άλλη πυογόνος λοίμωξη, εκκολπωματίτιδα, πρόσφατη εντερική αναστόμωση ενεργού ή λανθάνοντος πεπτικού έλκους, νεφρική ανεπάρκεια, υπέρταση, οστεοπόρωση και μυασθένεια. Τα συμπτώματα περιτοναϊκού ερεθισμού που ακολουθούν γαστρεντερική διάτρηση σε ασθενείς που παίρνουν μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών μπορεί να είναι ελάχιστα ή να μην υπάρχουν. Λιπώδης εμβολή έχει αναφερθεί σαν πιθανή επιπλοκή του υπερκορτιζονισμού.

Η σωματική ανάπτυξη των νηπίων και των παιδιών που ακολουθούν παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.

Ενδοαρθρική έγχυση κορτικοστεροειδούς μπορεί να προκαλέσει τόσο συστηματικές όσο και τοπικές αντιδράσεις.

Σημαντική αύξηση πόνου συνοδευόμενου από τοπική διόγκωση, επιπλέον περιορισμό της κινητικότητας της άρθρωσης πυρετό και κακουχία υποδηλώνουν σηπτική αρθρίτιδα. Αν παρουσιαστεί τέτοια επιπλοκή και επιβεβαιωθεί η διάγνωση της σηπτικής αρθρίτιδας, θα πρέπει να εφαρμοστεί η κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Τοπική έγχυση στεροειδούς σε μολυσμένη περιοχή πρέπει να αποφεύγεται. Η κατάλληλη εξέταση του αρθρικού υγρού, αν υπάρχει, είναι απαραίτητη για τον αποκλεισμό της σηπτικής πορείας. Τα κορτικοστεροειδή δεν πρέπει να ενίονται σε ασταθείς αρθρώσεις. Συχνή ενδοαρθρική ένεση μπορεί να προκαλέσει βλάβη των ιστών της άρθρωσης. Στους ασθενείς πρέπει να τονίζεται αρκετά η σημασία της μη υπερβολικής χρήσης των αρθρώσεων, παρά τη συμπτωματική ανακούφιση, εφόσον η φλεγμονώδης πορεία παραμένει εν ενεργεία.

Προσοχή στη χορήγηση Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών οδηγεί, όπως προαναφέρθηκε σε καταστολή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (ΥΥΕ), δηλαδή σε αναστολή της φλοιοεπινεφριδικής λειτουργίας. Ο βαθμός της αναστολής αυτής εξαρτάται από τη δόση, την ισχύ του χορηγούμενου κορτικοστεροειδούς, τη συχνότητα και το χρόνο χορήγησης του στη διάρκεια του 24ωρου, την ημιπερίοδο ζωής του στους ιστούς και τη συνολική χρονική διάρκεια της θεραπείας. Σημειώνεται ότι η κατασταλτική ενέργεια των γλυκοκορτικοειδών στον άξονα ΥΥΕ είναι εντονότερη και πιο παρατεταμένη όταν χορηγούνται τις νυκτερινές ώρες. Σε φυσιολογικά άτομα 1 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούμενης τη νύχτα αναστέλλει την έκκριση της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης της υπόφυσης για 24 ώρες. Αιφνίδια ή απότομη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών ενδέχεται να προκαλέσει “σύνδρομο στέρησης” που χαρακτηρίζεται από οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια με μυϊκή αδυναμία, υπόταση, υπογλυκαιμία, ναυτία, εμέτους, ανησυχία μυαλγίες, αρθραλγίες, ή υποτροπή των συμπτωμάτων της θεραπευόμενης νόσου.

Ηλικιωμένοι: Οι συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών και ειδικά οστεοπόρωση, υπέρταση, υποκαλιαιμία, διαβήτης, τάση ανάπτυξης φλεγμονών και λέπτυνση του δέρματος μπορεί να έχουν περισσότερο σοβαρές συνέπειες στους ηλικιωμένους κυρίως κατά τη μακροχρόνια χορήγηση. Σε τέτοιες περιπτώσεις απαιτείται στενή παρακολούθηση του ασθενούς.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η συγχορήγηση χολεστυραμίνης ή αντιόξινων μπορεί να μειώσουν την πρόσληψη του Budecol, όπως συμβαίνει με άλλα φάρμακα. Συνεπώς αυτά τα

φάρμακα δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα, αλλά με χρονική διαφορά τουλάχιστον δύο ωρών.

Η ομεπραζόλη στις συνιστώμενες δόσεις δεν έχει καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης βουδεσονίδης, ενώ η σιμετιδίνη έχει ήπια, αλλά χωρίς κλινική σημασία, επίδραση.

Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, το οποίο είναι ένα από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Οι αναστολείς αυτού του ενζύμου, π.χ. η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης (συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που περιέχουν κομπισιστάτη) και ο χυμός γκρέιπφρουτ, μπορούν επομένως να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στη βουδεσονίδη αρκετές φορές (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2). Εφόσον δεν υπάρχουν δεδομένα για τις συστάσεις της δοσολογίας, ο συγκεκριμένος συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, το χρονικό διάστημα μεταξύ των θεραπειών πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερο και πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης της βουδεσονίδης. Άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 είναι επίσης πιθανό να αυξήσουν σημαντικά τα επίπεδα της βουδεσονίδης στο πλάσμα.

Η αναστολή από τη βουδεσονίδη του μεταβολισμού άλλων φαρμάκων από το CYP3A4 είναι απίθανη, καθώς η βουδεσονίδη έχει μικρή συγγένεια με το ένζυμο.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 όπως η καρβαμαζεπίνη μπορεί να μειώσει την έκθεση στη βουδεσονίδη και μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης της.

Έχουν παρατηρηθεί αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενισχυμένες επιδράσεις των κορτικοστεροειδών σε γυναίκες που ελάμβαναν επίσης οιστρογόνα και αντισυλληπτικά στεροειδή. Ωστόσο, ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό χαμηλής δόσης που υπερδιπλασίασε τη συγκέντρωση στο πλάσμα της πρεδνιζολόνης από του στόματος, δεν είχε σημαντική επίδραση στη συγκέντρωση στο πλάσμα της βουδεσονίδης από του στόματος.

Οι αλληλεπιδράσεις των κορτικοστεροειδών που μπορεί να παρουσιάσουν σημαντικό κίνδυνο σε επιλεγμένους ασθενείς είναι εκείνες με τις καρδιακές γλυκοσίδες (αυξημένη επίδραση λόγω μειωμένων επιπέδων καλίου) και τα διουρητικά (αυξημένη αποβολή καλίου).

Επειδή η λειτουργία των επινεφριδίων μπορεί να κατασταλεί, μια δοκιμασία διέγερσης ACTH για τη διάγνωση της ανεπάρκειας της υπόφυσης μπορεί να εμφανίσει ψευδή αποτελέσματα (χαμηλές τιμές).

Επαγωγείς των μικροσωμιακών ηπατικών ενζύμων: Φάρμακα όπως τα βαρβιτουρικά, η φαινυτοΐνη και η ριφαμπικίνη και η γκριζεοφουλβίνη τα οποία επάγουν τα ηπατικά ένζυμα μπορεί να αυξήσουν το μεταβολισμό των γλυκοκορτικοστεροειδών και ως εκ τούτου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με σταθερές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης επί προσθήκης η διακοπής της χορήγησης των φαρμάκων.

Οιστρογόνα: Τα οιστρογόνα μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ολικής υδροκορτιζόνης πιθανώς λόγω αύξησης των πυκνοτήτων της transcortin και επομένως μείωσης της

διαθέσιμης ποσότητας υδροκορτιζόνης για μεταβολισμό. Η δράση άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών που δεσμεύονται από την transcortin θα μπορούσε να επιταθεί με τον ίδιο τρόπο και ως εκ τούτου μπορεί να απαιτηθεί να ρυθμιστούν οι δόσεις τους αν προστεθούν ή διακοπούν οιστρογόνα σε ένα εφαρμοζόμενο σταθερό θεραπευτικό σχήμα γλυκοκορτικοστεροειδών.

Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες: Η ταυτόχρονη χορήγηση ελκογόνων φαρμάκων, όπως η ινδομεθακίνη, με κορτικοστεροειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης γαστρεντερικού έλκους. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοστεροειδή σε ασθενείς που παρουσιάζουν υποπροθρομβιναιμία. Παρ’ ότι η ταυτόχρονη θεραπεία με σαλικυλικά και κορτικοστεροειδή δεν φαίνεται να αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ή τη βαρύτητα του γαστρεντερικού έλκους πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η δυνατότητα εμφάνισης της εν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας.

Η συγκέντρωση των σαλικυλικών στο αίμα μπορεί να μειωθεί όταν χορηγούνται ταυτοχρόνως με κορτικοστεροειδή. Παρομοίως, όταν διακόπτεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλικυλικά, η συγκέντρωση των σαλικυλικών στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί, ενώ έχει αναφερθεί σπανίως και δηλητηρίαση δια σαλικυλικών. Η ταυτόχρονη χρήση σαλικυλικών και κορτικοστεροειδών πρέπει να γίνεται με προσοχή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και τα δύο φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες σε οιοδήποτε εκ των φαρμάκων αυτών.

Φάρμακα προκαλούντα ένδεια Καλίου: Τα προκαλούντα απώλεια καλίου διουρητικά (π.χ.

θειαζίδες, φουροσεμίδη, εθακρινικό οξύ) καθώς και άλλα φάρμακα που προκαλούν ένδεια καλίου όπως η αμφοτερικίνη-Β μπορεί να ενισχύσουν την απώλεια καλίου που προκαλείται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή ενώ σε ταυτόχρονη χορήγηση με δακτυλίτιδα υπάρχει κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισμού (από καλιοπενία). Το κάλιο του ορού του αίματος πρέπει να ελέγχεται συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοκορτικοστεροειδή και φάρμακα προκαλούντα ένδεια καλίου.

Αντιχολινεστερασικοί παράγοντες: Αλληλεπίδραση μεταξύ γλυκοκορτικοειδών και αντιχολινεστερασικών παραγόντων όπως οι ambenonium, noestigmine ή pyridostigmine (και προφανώς τα οργανοφωσφορικά αντιχολινεστερασικά φυτοφάρμακα) μπορεί να προκαλέσουν έντονη αδυναμία σε ασθενείς με myasthenia gravis. Εφ’ όσον είναι δυνατόν, τα αντιχολινεστερασικά φάρμακα πρέπει να διακόπτονται τουλάχιστον 24 ώρες πριν την έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή.

Εμβόλια και ανατοξίνες: Λόγω του ότι τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν την ανοσολογική αντίδραση, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει μειωμένη ανταπόκριση στις ανατοξίνες και στα εμβόλια που περιέχουν ζωντανούς ή αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς. Επιπρόσθετα τα κορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν πολλαπλασιασμό ορισμένων ζωντανών μικροοργανισμών που περιέχονται σε αραιωμένα εμβόλια, ενώ δόσεις μεγαλύτερες των φυσιολογικών μπορεί να επιδεινώσουν νευρολογικές αντιδράσεις προκαλούμενες από ορισμένα εμβόλια. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με κορτικοστεροειδή οι ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται κατά της ευλογιάς. Η συνήθης χρήση εμβολίων ή ανατοξινών πρέπει γενικά να αναβάλλεται μέχρι να διακοπεί η χορήγηση των κορτικοστεροειδών. Εφ’ όσον είναι απαραίτητος ο εμβολιασμός σε ασθενή που υποβάλλεται σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να χρειαστεί η εκτέλεση ορολογικών δοκιμασιών προς επιβεβαίωση επαρκούς

ανοσολογικής ανταπόκρισης καθώς και επιπρόσθετη χορήγηση δόσεων των εμβολίων ή των ανατοξινών.

Αντιπηκτικά από του στόματος: Σπανίως έχει αναφερθεί ότι η κορτιζόνη αυξάνει την πηκτικότητα του αίματος και ως εκ τούτου αυξάνει και την απαιτούμενη δόση αντιπηκτικών σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση των φαρμάκων αυτών από το στόμα. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν ή ενισχύουν τη δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών.

Άλλες αλληλεπιδράσεις: Με εφεδρίνη μειώνεται η δραστικότητα των γλυκοκορτικοστεροειδών, με το οινόπνευμα ενισχύεται η ελκογόνος δράση τους ενώ με την ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά από του στόματος απαιτείται αύξηση των δόσεών τους διότι τα κορτικοστεροειδή προκαλούν υπογλυκαιμία και απορρυθμίζουν τον σακχαρώδη διαβήτη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεδομένα από τη χρήση εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε ένα πολύ μεγάλο αριθμό εκτεθειμένων κυήσεων δεν υπέδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Παρόλο που δεν υπάρχουν δεδομένα για εκβάσεις κυήσεων μετά τη χορήγηση από στόματος, η βιοδιαθεσιμότητα μετά τη χορήγηση από στόματος είναι χαμηλή.

Σε έγκυα πειραματόζωα, η χορήγηση της βουδεσονίδης, όπως και των άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών, σχετίζεται με ανωμαλίες της ανάπτυξης του εμβρύου, συμπεριλαμβανομένης της υπερωιοσχιστίας, της καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης και επιδράσεων στη μεγέθυνση και ανάπτυξη του εγκεφάλου. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι τα κορτικοστεροειδή καταλήγουν σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών, όπως υπερωιοσχιστία στον άνθρωπο. Ωστόσο, όταν χορηγούνται για παρατεταμένες περιόδους ή επανειλημμένα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα κορτικοστεροειδή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης.

Ο υποαδρεναλισμός μπορεί, θεωρητικά, να εμφανιστεί στο νεογνό μετά από προγεννητική έκθεση σε κορτικοστεροειδή, αλλά συνήθως υποχωρεί αυτόματα μετά τη γέννηση και είναι σπάνια κλινικά σημαντικός. Ωστόσο, όταν τα κορτικοστεροειδή είναι απαραίτητα, οι ασθενείς με φυσιολογική εγκυμοσύνη μπορούν να αντιμετωπίζονται σαν να μην είναι σε κατάσταση εγκυμοσύνης.

Ωστόσο, όπως ισχύει και στις περιπτώσεις άλλων φαρμάκων, για τη χορήγηση καψακίων βουδεσονίδης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πρέπει να συνεκτιμάται το όφελος από τη χρήση του φαρμάκου για τη μητέρα σε σχέση με τους κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός Η βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Η θεραπεία συντήρησης με εισπνεόμενη βουδεσονίδη (200 ή 400 mcg δύο φορές ημερησίως)

σε ασθματικές θηλάζουσες γυναίκες οδηγεί σε αμελητέα συστηματική έκθεση των βρεφών που θηλάζουν στη βουδεσονίδη.

Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η εκτιμώμενη ημερήσια δόση στα νεογνά ήταν 0,3% της ημερήσιας μητρικής δόσης και για τα δύο επίπεδα δόσεων, και η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε βρέφη εκτιμάται ότι είναι 1/600η των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στο

πλάσμα της μητέρας, υποθέτοντας πλήρη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα στα βρέφη. Οι συγκεντρώσεις βουδεσονίδης σε δείγματα πλάσματος βρεφών ήταν όλες κάτω από το όριο του ποσοτικού προσδιορισμού.

Με βάση τα δεδομένα από εισπνεόμενη βουδεσονίδη και το γεγονός ότι η βουδεσονίδη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική εντός του θεραπευτικού δοσολογικού μεσοδιαστήματος μετά την εισπνεόμενη, από του στόματος και του ορθού χορήγηση, σε θεραπευτικές δόσεις βουδεσονίδης, η έκθεση του παιδιού που θηλάζει αναμένεται να είναι χαμηλή.

Τα βρέφη των μητέρων που λαμβάνουν υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις βουδεσονίδης μπορεί να έχουν ένα βαθμό καταστολής των επινεφριδίων.

Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την συνέχιση της χορήγησης της βουδεσονίδης από του στόματος και από το ορθό κατά τη γαλουχία.

Να αποφεύγεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά την κύηση και γαλουχία ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Να χορηγούνται μόνον όταν τα πιθανά οφέλη υπεραντισταθμίζουν τις πιθανές βλαπτικές επιδράσεις στο έμβρυο ή το νεογέννητο.

Αν η μητέρα λαμβάνει θεραπευτικές δόσεις κορτικοστεροειδών κατά την κύηση υπάρχει κίνδυνος αναστολής της σωματικής ανάπτυξης του εμβρύου.

Νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει κορτικοστεροειδή κατά την κύηση πρέπει μετά τη γέννηση να παρακολουθούνται για σημεία φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας.

Τα κορτικοστεροειδή ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα. Μπορεί να προκαλέσουν αναστολή της ανάπτυξης του θηλάζοντος βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Τα καψάκια Budecol δεν έχουν καμία ή έχουν ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Παρόλο που οι οπτικές διαταραχές ανήκουν στις σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες, συνιστάται προσοχή στους ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθοι ορισμοί ισχύουν για τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), μη συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί η συχνότητα με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ανά συχνότητα και Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC)

* Όπως σημειώσετε ότι το Budecol δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά (βλ. 4.2)

Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην παρούσα ΠΧΠ, μπορούν επίσης να είναι αναμενόμενες για άλλες θεραπείες με γλυκοκορτικοειδή.

Περιγραφή επιλεγμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών Οι τυπικές παρενέργειες των συστηματικών γλυκοκορτικοστεροειδών μπορεί να εμφανιστούν (χαρακτηριστικά τύπου Cushing και καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης). Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες εξαρτώνται από τη δόση, το χρόνο θεραπείας, τη συγχορήγηση και την προηγούμενη λήψη κορτικοστεροειδών και την ευαισθησία του κάθε ατόμου.

Σε κλινικές μελέτες, στις συνιστώμενες δόσεις, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του εικονικού φαρμάκου.

Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το στεροειδές στα καψάκια Budecol είναι περίπου η μισή από εκείνη της συμβατικής θεραπείας με πρεδνιζολόνη, σε ισοδύναμες δόσεις. Σε μελέτες ασθενών με ενεργό νόσο, που έλαβαν Budecol 9 mg ημερησίως, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Πολύ σπάνια μπορεί να εμφανιστεί ένα ευρύ φάσμα ψυχιατρικών/συμπεριφορικών επιδράσεων, όταν συνταγογραφούνται συστηματικά στεροειδή σε υψηλές δόσεις και για παρατεταμένες περιόδους (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα συστηματικά και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του Budecol, ενδέχεται να προκαλέσουν καθυστέρηση της ανάπτυξης στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν έχουν διενεργηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καψάκια Budecol. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα από βραχυχρόνιες μελέτες (βλέπε

παράγραφο 5.1), το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Budecol που παρατηρείται στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι όμοιο με το προφίλ ασφαλείας των ενηλίκων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτη με 520 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Budecol caps (ημερήσια δόση 9 mg), με συχνότητα <5% και μεγαλύτερη από ό,τι με placebo, παρουσιάζονται παρακάτω:

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: αίσθημα ασθενείας, C αύξηση αντιδρώσας πρωτεΐνης, θωρακικός πόνος, ζυμώδες οίδημα, οίδημα στο πρόσωπο, γριππώδης συνδρομή, αίσθημα κακουχίας.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: υπερκινητικότητα, παραισθησία, τρόμος, ίλιγγος.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: διαταραχές πρωκτού, επιδείνωση Νόσου Crohn, εντερίτιδα, επιγαστρικός πόνος, γαστρεντερικά συρίγγια, γλωσσίτιδα, αιμορροΐδες, εντερική απόφραξη, οίδημα γλώσσας, οδοντικές διαταραχές.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: λοιμώξεις του ωτός (χωρίς άλλη εμφανή αιτιολογία)

Καρδιακές διαταραχές: αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: υποκαλιαιμία, αύξηση βάρους.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: επιδείνωση αρθρίτιδας, κράμπες, μυαλγία.

Ψυχιατρικές διαταραχές: διέγερση, αύξηση της όρεξης, σύγχυση, αϋπνία, νευρικότητα, διαταραχές ύπνου, υπνηλία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: μονιλίαση.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: αιμορραγία μεταξύ δύο εμμήνων ρήσεων, διαταραχές έμμηνου ρύσης Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

βρογχίτιδα, δύσπνοια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή, αλωπεκία, δερματίτιδα, έκζεμα, διαταραχές στο δέρμα, αυξημένη εφίδρωση.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: δυσουρία, συχνουρία, νυκτουρία.

Αγγειακές διαταραχές: υπέρταση, εξάψεις.

Οφθαλμικές διαταραχές: ανωμαλίες των οφθαλμών, ανωμαλία της όρασης.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: λευκοκυττάρωση Διαταραχές ηλεκτρολυτών και ύδατος Κατακράτηση καλίου, κατακράτηση υγρών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε επιρρεπή άτομα, απώλεια καλίου, υποκαλιαιμική αλκάλωση, υπέρταση Μυοσκελετικές Μυϊκή αδυναμία, μυοπάθεια από στεροειδή, μείωση της μυϊκής μάζας, οστεοπόρωση, συμπιεστικά κατάγματα των σπονδύλων, άσηπτη νέκρωση των κεφαλών του μηριαίου και του βραχιονίου, παθολογικά κατάγματα, των μακρών οστών .

Γαστρεντερικές Πεπτικό έλκος με πιθανή διάτρηση και αιμορραγία, παγκρεατίτιδα, διάταση της κοιλίας, ελκώδης οισοφαγίτιδα

Δερματολογικές Ελαφρός δασυτριχισμός, επιβράνδυση επουλώσεων τραυμάτων, λέπτυνση και αύξηση της ευθραυστότητας του δέρματος, πετέχειες και εκχυμώσεις, ερύθημα προσώπου, αύξηση εφιδρώσεως, πιθανή καταστολή δερμοαντιδράσεων Νευρολογικές Σπασμοί, αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης με οίδημα της οπτικής θηλής (εικόνα ψευδοόγκου εγκεφάλου) συνήθως μετά τη θεραπεία, ίλιγγοι, κεφαλαλγία, ψυχωσικές εκδηλώσεις Ενδοκρινολογικές Διαταραχές της περιόδου, ανάπτυξη συνδρόμου του Cushing, αναστολή της ανάπτυξης στα παιδιά, δευτεροπαθής φλοιοεπινεφριδική και υποφυσιακή έλλειψη ανταπόκρισης κυρίως σε περίοδο stress ως επί τραύματος, χειρουργικών επεμβάσεων ή άλλων νοσημάτων, μείωση της ανοχής των υδατανθράκων, κλινική εκδήλωση λανθάνοντος σακχαρώδη διαβήτη, αύξηση των απαιτήσεων σε ινσουλίνη ή των από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων σε διαβητικούς ασθενείς Οφθαλμικές Οπίσθιος υποκαψικός καταρράκτης, αύξηση ενδοφθαλμίου πίεσης, γλαύκωμα, εξώφθαλμος Καρδιαγγειακές Ρήξη μυοκαρδίου επακόλουθη προσφάτου εμφράγματος του μυοκαρδίου (βλ. Προφυλάξεις)

Μεταβολικές Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου οφειλόμενο σε καταβολισμό των πρωτεϊνών και αρνητικό ισοζύγιο του ασβεστίου Διάφορες άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Ευαισθησία στις λοιμώξεις και εξάπλωση μικροβιακών φλεγμονών, συγκάλυξη οξείας χειρουργικής κοιλίας (αθόρυβη περιτονίτιδα σε περιπτώσεις διάτρησης), Αναφυλακτικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, θρομβοεμβολή, αύξηση βάρους, αυξημένη όρεξη, ναυτία, κακουχία, λόξυγγας.

Οι ακόλουθες επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με την παρεντερική θεραπεία με κορτικοστεροειδή: Σπάνιες περιπτώσεις τύφλωσης μετά από τοπική έγχυση σε βλάβη στην περιοχή του προσώπου και της κεφαλής, αύξηση ή ελάττωση της χρωστικής του δέρματος, υποδερμική ή δερματική ατροφία, στείρο απόστημα, έξαρση μετά την ένεση (μετά από ενδοαρθρική χρήση).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείαςνα αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Αναφορές οξείας τοξικότητας και/ή θανάτου από υπερδοσολογία με γλυκοκορτικοστεροειδή είναι σπάνιες. Έτσι οξεία υπερδοσολογία με καψάκια Budecol, ακόμα και όταν χορηγηθούν σε υπερβολικά υψηλές δόσεις, δεν θεωρείται κλινικό πρόβλημα. Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η θεραπεία περιλαμβάνει υποστηρικτική και συμπτωματική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες που δρουν στο έντερο, Κορτικοστεροειδή τοπικώς δρώντα Κωδικός ΑΤC: A07E A06 Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση.

Τα καψάκια ζελατίνης Budecol περιέχουν ανθεκτικά στην επίδραση του γαστρικού οξέος, παρατεταμένης αποδέσμευσης κοκκία με βουδεσονίδη, για χορήγηση από το στόμα. Τα κοκκία είναι πρακτικά αδιάλυτα στο γαστρικό υγρό και έχουν ιδιότητες παρατεταμένης αποδέσμευσης, έτσι ώστε η απελευθέρωση της βουδεσονίδης είναι ελεγχόμενη και λαμβάνει χώραν κατά μήκος του λεπτού και του παχέος εντέρου.

Τοπική αντιφλεγμονώδης δράση Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών στη θεραπεία της νόσου του Crohn δεν είναι πλήρως κατανοητός. Είναι πιθανώς σημαντικές οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, όπως αναστολή της απελευθέρωσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και αναστολή της υποκινούμενης από την μεσολάβηση των κυτοκινών αντίδρασης.

Στοιχεία από κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι ο τρόπος δράσης των καψακίων Budecol βασίζεται, τουλάχιστον εν μέρει, σε τοπική δράση στο έντερο. Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση. Σε δόσεις κλινικά ισοδύναμες με την πρεδνιζολόνη, η βουδεσονίδη παρέχει σημαντικά μικρότερη καταστολή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (ΗΡΑ) και έχει μικρότερη επίδραση στους φλεγμονώδεις δείκτες.

Άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια Στις προτεινόμενες δόσεις, τα καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά μικρότερη επίδραση στις συγκεντρώσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κορτιζόλης στο πλάσμα κατά τις πρωινές ώρες, καθ' όλο το 24ωρο (AUC 0-24h), και στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη 20 - 40 mg ημερησίως.

Επίσης οι δοκιμασίες με ACTH έχουν δείξει ότι τα καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη.

Παιδιά με νόσο του Crohn έχουν ελάχιστα υψηλότερη συστηματική έκθεση και καταστολή της κορτιζόλης συγκριτικά με τους ενήλικες με νόσο του Crohn.

Οστική πυκνότητα και ανάπτυξη Σε μία μελέτη όπου ερευνήθηκε η οστική πυκνότητα κατά τη διάρκεια θεραπείας με καψάκια Budecol ή πρεδνιζολόνη για διάστημα μέχρι δύο χρόνια, η θεραπεία με καψάκια Budecol είχε σαν αποτέλεσμα μία σημαντικά μικρότερη ελάττωση της οστικής μάζας σε σύγκριση με τη θεραπεία με πρεδνιζολόνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν στεροειδή.

Λειτουργία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια:

Στις προτεινόμενες δόσεις τα καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά μικρότερη επίδραση στις συγκεντρώσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα κατά τις πρωινές ώρες, στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κορτιζόλης στο πλάσμα καθ'όλο το 24ωρο (AUC 0-24h) και στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη 20 - 40 mg ημερησίως.

Επίσης οι δοκιμασίες με ACTH έχουν δείξει ότι τα καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη.

Παιδιά με νόσο του Crohn έχουν ελάχιστα υψηλότερη συστηματική έκθεση και καταστολή της κορτιζόλης συγκριτικά με τους ενήλικες με νόσο του Crohn.

Δεν έχουν γίνει στα παιδιά μακρόχρονες μελέτες με καψάκια Budecol. Σε μια μελέτη που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα των καψακίων Budecol στην καταστολή της κορτιζόλης σε 8 παιδιά (ηλικίας 9-14 ετών) και σε 6 ενήλικες, η από του στόματος χορήγηση καψακίων Budecol 9mg για 7 ημέρες προκάλεσε καταστολή της μέσης κορτιζόλης (± SD) σε ποσοστό 64% (± 18%) στα παιδιά και σε ποσοστό 50% (± 27%) στους ενήλικες σε σχέση με τις αρχικές τιμές. Δεν έχουν αναφερθεί σχετικά κλινικά ευρήματα αναφορικά με την ασφάλεια.

(Μελέτη 08-3044)

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιά με ήπια έως μέτρια νόσο του Crohn (CDAI ≥ 200) συνέκρινε την δραστηριότητα των καψακίων Budecol στη δόση των 9mg μια φορά ημερησίως σε σχέση με αυτή της πρεδνιζολόνης χορηγούμενης σε δόσεις σταδιακής μείωσης με δόση εκκίνησης από 1 mg/kg. Σε 22 ασθενείς χορηγήθηκε Budecol σε καψάκια και σε 26 ασθενείς χορηγήθηκε το φάρμακο αναφοράς πρεδνιζολόνη. Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας, το 70,8% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη έφτασαν το τελικό σημείο (CDAI ≤ 150), σε σύγκριση με το 54,5% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Budecol. Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,13). Κατά τη διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στο 96% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη και στο 91% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Budecol. Η φύση των ανεπιθύμητων αυτών ενεργειών ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη της μελέτης, ωστόσο η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή (όπως ακμή και σεληνοειδές προσωπείο) ήταν μικρότερη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Budecol (Μελέτη SD-008-3037).

Η μελέτη D9422C0001 ήταν μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του Budecol σε 108 παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιά και εφήβους ηλικίας 5 έως 17 ετών), οι οποίοι είχαν διαγνωσθεί με ήπια έως μέτρια νόσο του Crohn στον ειλεό και/ή στο ανιόν κόλον. Η μέση διάρκεια της έκθεσης στη θεραπεία με Budecol ήταν 58 ημέρες (εύρος:

5 έως 90 ημέρες). Οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος δόση Budecol μία φορά ημερησίως σύμφωνα με το σωματικό βάρος, οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≤25 kg έλαβαν 6 mg μία φορά ημερησίως για 8 εβδομάδες, οι ασθενείς με σωματικό βάρος >25 kg έλαβαν 9 mg μία φορά ημερησίως για 8 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας υπήρξε

μείωση της μέσης τιμής PCDAI (±SD) από 19,1 (±10,1) σε 9,1 (±8.5), υποδηλώνοντας βελτίωση στη δραστηριότητα της νόσουꞏ με βελτίωση της μέσης τιμής IMPACT 3 (±SD) από 132,1 (±18,8) σε 140,9 (±16,9). Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων και σχετίζονταν κυρίως με τη νόσο του Crohn, την ήβη και τις πιθανές παρενέργειες που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή.

Η μελέτη D9422C00002 ήταν μια ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση δόσης Budecol 6 mg χορηγούμενης μία φορά ημερησίως ως θεραπεία συντήρησης σε 50 παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιά και εφήβους ηλικίας 5 έως 17 ετών), οι οποίοι είχαν διαγνωσθεί με ήπια έως μέτρια νόσο του Crohn στον ειλεό και/ή στο ανιόν κόλον και παρουσίαζαν κλινική ύφεση (PCDAI ≤10). Η θεραπεία αποτελούνταν από μια θεραπεία συντήρησης διάρκειας 12 εβδομάδων κατά την οποία χορηγούνταν 6 mg μία φορά ημερησίως και μια θεραπεία διάρκειας 2 εβδομάδων κατά την οποία χορηγούνταν 3 mg μία φορά ημερησίως. Η μέση διάρκεια της έκθεσης στη θεραπεία με Budecol ήταν 98,5 ημέρες (εύρος: 11 έως 135 ημέρες). Οι περισσότεροι ασθενείς παρέμειναν στο στάδιο της κλινικής ύφεσης, καθώς δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στη μέση τιμή PCDAI ή IMPACT 3. Η μέση τιμή PCDAI (SD) ήταν 4,85 (3,62) κατά την έναρξη και 6,89 (8,08) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας συντήρησης με χορήγηση 6 mg Budecol ημερησίως. Στα ίδια χρονικά σημεία η μέση τιμή IMPACT 3 ήταν 145,62 (12,43) και 146,98 (15,48), αντίστοιχα. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων και σχετίζονταν κυρίως με τη νόσο του Crohn, την ήβη και τις πιθανές παρενέργειες που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος λήψη απλής κονιοποιημένης βουδεσονίδης, η απορρόφηση είναι ταχεία και φαίνεται ότι είναι πλήρης. Μετά από χορήγηση καψακίων Budecol ένα μεγάλο κλάσμα του φαρμάκου απορροφάται στον ειλεό και στον ανιόν κόλον. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα σε υγιείς εθελοντές είναι περίπου 9-12% για τα καψάκια Budecol. Αυτή είναι παρόμοια με τη συστηματική διαθεσιμότητα απλής κονιοποιημένης βουδεσονίδης, υποδεικνύοντας πλήρη απορρόφηση. Σε ασθενείς με ενεργή νόσο του Crohn, η συστηματική διαθεσιμότητα είναι περίπου 12-20% στην αρχή της θεραπείας.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της βουδεσονίδης είναι υψηλός και είναι περίπου 3 L /Κg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 85-90%. Μετά την εφάπαξ από του στόματος λήψη καψακίων Budecol 9 mg από υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 5-10 nmol/L και επιτυγχάνεται σε 3 - 5 ώρες.

Βιομετασχηματισμός Η ουσία υφίσταται εκτεταμένη βιομετατροπή πρώτης διόδου στο ήπαρ σε μεταβολίτες χαμηλής γλυκοκορτικοστεροειδικής δραστικότητας. Η γλυκοκορτικοστεροειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6β- hydroxybudesonide και της 16α-hydroxy-prednisolone, είναι μικρότερη του 1% της βουδεσονίδης. Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης γίνεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4, μια υποομάδα του κυτοχρώματος P450.

Αποβολή Ο ρυθμός απέκκρισης της βουδεσονίδης που χορηγείται σε καψάκια Budecol περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 4 ώρες. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή κυρίως από τους νεφρούς. Δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα αμετάβλητη βουδεσονίδη. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2 L/min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι κατά μέσον όρον 2-3 ώρες.

Γραμμικότητα Η κινητική της βουδεσονίδης στις κλινικά χορηγούμενες δόσεις είναι δοσοεξαρτώμενη.

Σε μια μελέτη που συνέκρινε το φαρμακοκινητικό προφίλ των καψακίων Budecol σε 8 παιδιά (ηλικίας 9-14 ετών) και 6 ενήλικες, τα καψάκια Budecol περιεκτικότητας 9mg για 7 ημέρες προκάλεσαν συστηματική έκθεση (AUC) που ήταν 17% υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες με μέγιστες συγκεντώσεις (Cmax) 50% υψηλότερες στα παιδιά από ότι στους ενήλικες ((mean AUC ± SD: παιδιά 41,3 nmol/L ± 21,2, ενήλικες 35,0 nmol/L ± 19,8. Μέση Cmax ± SD: παιδιά 5,99 nmol/L ± 3,45, ενήλικες 3,97 nmol/L ± 2,11) (Μελέτη 08-3044).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Αποτελέσματα από μελέτες υποξείας και χρόνιας τοξικότητας δείχνουν ότι οι συστηματικές επιδράσεις της βουδεσονίδης είναι λιγότερο σοβαρές ή παρόμοιες αυτών που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση και άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών, π.χ. μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους και ατροφία λεμφικών ιστών και του φλοιού των επινεφριδίων.

Η βουδεσονίδη σε μελέτες μεταλλαξιογένεσης που έγιναν σε έξι διαφορετικά συστήματα ελέγχου, δεν έδειξε κάποια μεταλλαξιογόνο ή μιτογενετική αντίδραση.

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων του εγκεφάλου σε μελέτη καρκινογένεσης σε αρσενικούς αρουραίους δεν επαληθεύθηκε σε επαναληπτική μελέτη, στην οποία η συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων δεν διέφερε μεταξύ των διαφόρων ομάδων αγωγής (βουδεσονίδης, πρεδνιζολόνης, ακετονικής τριαμσινολόνης) και των ομάδων ελέγχου.

Οι ηπατικές μεταβολές (πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα) που διαπιστώθηκαν σε αρσενικούς αρουραίους στην αρχική μελέτη καρκινογένεσης, σημειώθηκαν εκ νέου στην επαναληπτική μελέτη τόσο με τη βουδεσονίδη όσο και τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναφοράς.

Αυτά τα αποτελέσματα πιθανότατα συσχετίζονται με επίδραση στους υποδοχείς και επομένως αντιπροσωπεύουν κοινή δράση της γενικής κατηγορίας των γλυκοκορτικοστεροειδών (class effect).

Από την υπάρχουσα κλινική εμπειρία δεν υφίστανται ενδείξεις ότι η βουδεσονίδη ή άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή προκαλούν γλοιώματα στον εγκέφαλο ή πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα στον άνθρωπο.

Η τοξικότητα των καψακίων Budecol με στόχο δράσης τον γαστρεντερικό σωλήνα έχει μελετηθεί σε πιθήκους cynomolgus σε δόσεις έως 5 mg/kg (δόσεις μεγαλύτερες ή ίσες κατά 25 φορές της προτεινόμενης ημερήσιας δόσης για τον άνθρωπο) μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση για διάστημα έως 6 μήνες. Δεν

παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις στον γαστρεντερικό σωλήνα ούτε κατά την μακροσκοπική ούτε κατά την μικροσκοπική (ιστοπαθολογική) εξέταση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Αιθυλοκυτταρίνη Ακετυλοτριβουτυλεστέρας κιτρικός Μεθακρυλικού οξέος συμπολυμερές (1:1) διασπορά 30 % Τριαιθυλοκιτρικό (Ε1505)

Αντιαφριστικό Μ Πολυσορβικό 80 (Ε433)

Τάλκης (Ε553b)

Σφαιρίδια σάκχαρης (αποτελούμενα από σουκρόζη και άμυλο αραβοσίτου)

Καψάκιο:

Ζελατίνη Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Σιδήρου οξείδιο (E 172)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Υγρή Παραφίνη Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Shellac Υδροξείδιο του αμμωνίου Υδροξείδιο του καλίου

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Τα καψάκια πρέπει να φυλάσσονται μέσα στο φιαλίδιο σε θερμοκρασία κάτω από 30° C.

Μετά από κάθε χρήση, επανατοποθετήστε το καπάκι στο φιαλίδιο και βιδώστε το καλά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα καψάκια συσκευάζονται σε φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο, εφοδιασμένο με αποξηραντική ουσία.

Διατίθεται σε φιαλίδια των 50 και των 100 καψακίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Για Οδηγίες χρήσης/χειρισμού βλ. παράγραφο 4.2.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας TILLOTTS PHARMA GmbH Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden Γερμανία Toπικός διανομέας ΑΝGELINI PHARMA HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ABEE ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Τάκη Καβαλιεράτου 7, 145 64, Κηφισιά, Τηλ. 2106269200

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

5253/11-02-1998 9. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 11-02-1998 10. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 3/2024