1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Buscopan Plus
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg hyoscine butylbromide και 500 mg paracetamol.
Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 4,32 mg νατρίου (βλ. παράγραφο 4.4)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Επώδυνες σπαστικές καταστάσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Πιθανώς πίο αποτελεσματικό από τη μονοθεραπεία με hyoscine butylbromide στη δυσμηνόρροια.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Εκτός αν ο θεράπων ιατρός δώσει διαφορετικές οδηγίες:
Δισκία Ενήλικες: 1-2 δισκία μέχρι 3 φορές ημερησίως.
Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 6 δισκία.
Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, αλλά να καταπίνονται ολόκληρα με αρκετή ποσότητα νερού.
Παιδιατρικός πληθυσμός Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Buscopan Plus μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε παιδιά άνω των 10 ετών, εάν κριθεί απαραίτητο. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν είναι κατάλληλα για παιδιά κάτω των 10 ετών.
To Buscopan Plus δεν θα πρέπει να λαμβάνεται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα (για περισσότερο από 3 ημέρες) χωρίς ιατρική συνταγή.
4.3 Αντενδείξεις
Το Buscopan Plus αντενδείκνυται σε:
Βαριά νεφρική ανεπάρκειαΓνωστή υπερευαισθησία στη βουτυλοβρωμιούχο υοσκίνη, ή την παρακεταμόλη
ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- Μυασθένεια Gravis
- Μηχανικής αιτιολογίας στένωση της γαστρεντερικής οδού
- Παραλυτικός ή αποφρακτικός ειλεός
- Μεγάκoλο
- Σοβαρή ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια (Child-Pugh C)
- Γλαύκωμα κλειστής γωνίαςΕντερική ατονία εξασθενημένων και υπερήλικων ατόμων Σε περίπτωση σπάνιων κληρονομικών καταστάσεων που μπορεί να μην είναι συμβατές με ένα έκδοχο του προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση») η χρήση του Buscopan Plus αντενδείκνυται.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Σε περίπτωση που σοβαρό, άγνωστης αιτιολογίας κοιλιακό άλγος παραμένει ή επιδεινώνεται, ή εμφανίζεται παράλληλα με συμπτώματα όπως πυρετός, ναυτία, έμετος, μεταβολές στην κινητικότητα του εντέρου, κοιλιακή ευαισθησία, μειωμένη αρτηριακή πίεση, λιποθυμία ή αίμα στα κόπρανα, θα πρέπει να αναζητείται άμεσα ιατρική συμβουλή.
Για την αποφυγή υπερδοσολογίας, θα πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι οποιοδήποτε άλλο συγχορηγούμενο φάρμακο δεν περιέχει παρακεταμόλη, ένα από τα δραστικά συστατικά του Buscopan Plus.
Εάν υπερβείτε τη συνιστώμενη δοσολογία για την παρακεταμόλη, μπορεί να προκληθεί ηπατική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.9 Υπερδοσολογία).
Το Buscopan Plus θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε:
- Έλλειψη της G-6PD
- Χρόνια χρήση αλκοόλ συμπεριλαμβανομένης της πρόσφατης διακοπής πρόσληψης αλκοόλ
- Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
- Σύνδρομο Gilbert
- Σε άτομα που πάσχουν από ελκώδη κολίτιδα, οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση
- Ήπια έως μέτρια ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια (Child-Pugh Α/Β)
Άτομα με χαμηλά αποθέματα γλουταθειόνης Στις παραπάνω περιπτώσεις το Buscopan Plus πρέπει να χορηγείται μόνο υπό ιατρική επίβλεψη και εάν κριθεί αναγκαίο, να ελαττωθεί η δόση ή να επιμηκυνθούν τα μεσοδιαστήματα των χορηγήσεων του φαρμάκου.
Τα κύτταρα του αίματος και η νεφρική και ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά από παρατεταμένη χρήση.
Παρατεταμένη χρήση αναλγητικών, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις, μπορεί να προκαλέσει πονοκεφάλους οι οποίοι δεν πρέπει να αντιμετωπιστούν με αυξημένες δόσεις του φαρμάκου.
Σοβαρές οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ.αναφυλακτικό σοκ) παρατηρούνται πολύ σπάνια. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται στα πρώτα σημάδια μιας αντίδρασης υπερευαισθησίας μετά τη χορήγηση του Buscopan Plus.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR):
Έχουν αναφερθεί οι απειλητικές για τη ζωή δερματικές αντιδράσεις σύνδρομο Stevens- Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) με τη χρήση του Buscopan Plus. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα ή σημεία SJS και TEN (π.χ. προοδευτικό δερματικό εξάνθημα συχνά με φυσαλίδες ή βλάβες
του βλεννογόνου), οι ασθενείς θα πρέπει να σταματήσουν αμέσως τη θεραπεία με Buscopan Plus και να ζητήσουν ιατρική συμβουλή.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με υποκείμενη ευαισθησία στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή / και σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Μπορεί να εμφανιστεί ηπατοτοξικότητα με παρακεταμόλη ακόμα και σε θεραπευτικές δόσεις, μετά από σύντομη διάρκεια θεραπείας και σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.
Απότομη διακοπή των αναλγητικών μετά από μια παρατεταμένη χρήση υψηλών δόσεων μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα απόσυρσης (π.χ. πονοκέφαλος, κόπωση, νευρικότητα), τα οποία τυπικά υποχωρούν μέσα σε μερικές ημέρες. Επαναπρόσληψη αναλγητικών θα πρέπει να εξαρτάται από τη συμβουλή του γιατρού και τα συμπτώματα απόσυρσης να έχουν ελαττωθεί.
Το Buscopan Plus δε θα πρέπει να λαμβάνεται για περισσότερες από τρεις ημέρες εκτός κι αν έχει δοθεί εντολή από το γιατρό. Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να αναζητεί ιατρική συμβουλή, εάν ο πόνος παραμένει ή χειροτερεύει, εάν εμφανισθούν νέα συμπτώματα, ή εάν παρουσιαστεί ερυθρότητα ή οίδημα, καθώς αυτά μπορεί να είναι σημάδια μιας σοβαρής κατάστασης.
Λόγω του δυνητικού κινδύνου αντιχολινεργικών επιπλοκών, προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με τάση για γλαύκωμα κλειστής γωνίας καθώς και σε ασθενείς ευπαθείς σε αποφράξεις του στομίου των εντέρων και των ουροφόρων και σε εκείνους με προδιάθεση για ταχυαρρυθμία. Ασθενείς που εμφανίσουν επώδυνο, ερυθρό οφθαλμό με απώλεια όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μετά από τη λήψη του Buscopan Plus θα πρέπει να αναζητήσουν επειγόντως ιατρική συμβουλή από οφθαλμίατρο.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων (HAGMA)
λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια όπως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σήψη, ή υποσιτισμό και άλλες πηγές έλλειψης γλουταθειόνης (π.χ. χρόνιος αλκοολισμός) που έλαβαν θεραπεία με παρακεταμόλη σε θεραπευτική δόση για παρατεταμένο χρονικό διάστημα ή συνδυασμό παρακεταμόλης και φλουκλοξακιλλίνης. Εάν υπάρχει υποψία HAGMA λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης, συνιστάται άμεση διακοπή της παρακεταμόλης και στενή παρακολούθηση. Η μέτρηση της ουροποιητικής 5-οξοπρολίνης μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό της πυρογλουταμικής οξέωσης ως υποκείμενης αιτίας της HAGMA σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου.
Η χρήση του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται και να ζητείται η συμβουλή γιατρού εάν:
- ο πόνος επιδεινώνεται μετά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών θεραπείας
- ο πόνος διαρκεί για πάνω από 3 ημέρες
- εμφανιστεί πυρετός
- εμφανιστεί κοιλιακή ευαισθησία
- εμφανιστεί αιμορραγία από το ορθό
- εμφανιστούν αιμορραγικά επεισόδια που μπορεί να συσχετιστούν με την αγωγή
- εμφανιστεί οποιοδήποτε νέο σύμπτωμα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Κατά τα άλλα αβλαβείς δόσεις της παρακεταμόλης μπορεί να προκαλέσουν ηπατική βλάβη εάν ληφθούν μαζί με φάρμακα που οδηγούν σε ενζυματική επαγωγή όπως συγκεκριμένα υπνωτικά και αντιεπιληπτικά (π.χ. γλουτεθιμίδη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) στεροειδή αντισυλληπτικά από το στόμα καθώς και ριφαμπικίνη. Το ίδιο ισχύει και για πιθανές ηπατοτοξικές ουσίες και κατάχρηση οινοπνευματωδών ποτών.
Ο συνδυασμός με χλωραμφαινικόλη μπορεί να παρατείνει τον χρόνο ημιζωής της χλωραμφαινικόλης με κίνδυνο αυξημένης τοξικότητας.
Η παρακεταμόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και άλλες αντιβιταμίνες Κ. Οι ασθενείς που λαμβάνουν παρακεταμόλη και αντιβιταμίνη Κ θα πρέπει να παρακολουθούνται για κατάλληλη πήξη και αιμορραγικές επιπλοκές.
Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η παρακεταμόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με τη φλουκλοξακιλλίνη, καθώς η ταυτόχρονη πρόσληψη έχει συσχετιστεί με μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης, ειδικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4)
Η συγχορήγηση φλουκλοξακιλλίνης με παρακεταμόλη μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική οξέωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου εξάντλησης των αποθεμάτων γλουταθειόνης, όπως η σηψαιμία, ο υποσιτισμός ή ο χρόνιος αλκοολισμός.
Η συγχορήγηση της παρακεταμόλης με τη ζιδοβουδίνη (AZT ή Retrovir) ενισχύει την τάση για ελάττωση των λευκοκυττάρων (ουδετεροπενία). Επομένως, το Buscopan Plus θα πρέπει μόνο να λαμβάνεται μαζί με ζιδοβουδίνη μόνο μετά από ιατρική συμβουλή.
Η πρόσληψη προβενεσίδης αναστέλλει τη δέσμευση της παρακεταμόλης στο γλυκουρονικό οξύ, και κατ’αυτόν τον τρόπο υποδιπλασιάζει την κάθαρση της παρακεταμόλης. Η δόση της παρακεταμόλης θα πρέπει επομένως να μειωθεί κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με προβενεσίδη.
Η χολεστυραμίνη μειώνει την απορρόφηση της παρακεταμόλης.
Η πρόσληψη της παρακεταμόλης μπορεί να επηρεάσει τον προσδιορισμό του ουρικού οξέος στο εργαστήριο με φωσφοροβολφραμικό οξύ και της γλυκόζης του αίματος με την οξειδάση- υπεροξειδάση της γλυκόζης.
Η αντιχολινεργική δράση των φαρμάκων όπως τα τρι- και τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιισταμινικά, αντιπαρκινσονικά, τα αντιψυχωτικά, η κινιδίνη, η αμανταδίνη, η δισοπυραμίδη και άλλα αντιχολινεργικά (π.χ. τιοτρόπιο, ιπρατρόπιο, ουσίες με δράση παρόμοια της ατροπίνης) μπορεί να ενισχυθεί από το Buscopan Plus.
Πρέπει επίσης να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση του φαρμάκου με χολινεργικά, καρδιοτονωτικούς γλυκοσίδες, διφαινυδραμίνη, λεβοντόπα και νεοστιγμίνη. Χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς υπό αναισθησία με κυκλοπροπάνιο.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστές της ντοπαμίνης όπως η μετοκλοπραμίδη μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των επιδράσεων και των δύο φαρμάκων στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Οι ταχυκαρδικές επιδράσεις των β-αδρενεργικών παραγόντων μπορεί να ενισχυθούν από την υοσκίνη.
Η παρακεταμόλη μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της λαμοτριγίνης χωρίς όμως να είναι σαφής η κλινική σημασία της.
Για εφαρμογή από το στόμα επιπρόσθετα:
Όταν η κένωση του στομάχου επιβραδύνεται, όπως για παράδειγμα με την προπανθελίνη, ο ρυθμός απορρόφησης της παρακεταμόλης μπορεί να μειωθεί με αποτέλεσμα η έναρξη της δράσης να καθυστερήσει Επιτάχυνση της κένωσης του στομάχου, π.χ. μετά από χορήγηση μετοκλοπραμίδης ή δομπεριδόνης, οδηγεί σε μια αύξηση στο ρυθμό απορρόφησης της παρακεταμόλης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του Buscopan Plus κατά τη διάρκεια της κύησης. Επομένως, το Buscopan Plus δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η μακρόχρονη εμπειρία με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες έχει δείξει ανεπαρκή δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της κύησης. Μετά τη χρήση βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης, προκλινικές μελέτες σε επίμυες και κόνικλους δεν επέδειξαν εμβρυοτοξικές ή τερατογόνες επιδράσεις.
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, προοπτικά δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία παρακεταμόλης δεν έδειξαν αύξηση του κινδύνου δυσμορφιών. Αναπαραγωγικές μελέτες για τη διερεύνηση της από στόματος χρήσης δεν έδειξαν σημεία που να υποδεικνύουν δυσπλασίες λόγω εμβρυοτοξικότητας. Υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, η παρακεταμόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί καθ 'όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μετά από προσεκτική εξέταση του λόγου κινδύνου-οφέλους.
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η παρακεταμόλη δεν πρέπει να λαμβάνεται για παρατεταμένες περιόδους, σε υψηλές δόσεις ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς η ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί σε τέτοιες περιπτώσεις.
Μέχρι σήμερα δεν έχουν προκύψει ενδείξεις ότι η παρακεταμόλη εμφανίζει δυσμενείς επιδράσεις στο έμβρυο. Από επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τη νευροανάπτυξη των παιδιών που έχουν εκτεθεί σε παρακεταμόλη εντός της μήτρας δεν προκύπτουν αδιαμφισβήτητα δεδομένα. Αν η χρήση της παρακεταμόλης κριθεί κλινικά απαραίτητη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Εντούτοις, πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα και με τη μικρότερη δυνατή συχνότητα και να λαμβάνονται οι συνήθεις προφυλάξεις που αφορούν τη χρήση φαρμάκων κατά τη διάρκεια της κυήσεως, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο.
Θηλασμός Για τη βουτυλοβρωμιούχο υοσκίνη η ασφάλεια του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει ακόμα επιβεβαιωθεί. Ως εκ τούτου δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο σχετικός κίνδυνος για το νεογέννητο. Ωστόσο, δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά.
Η παρακεταμόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και έχει ανιχνευθεί σε συγκεντρώσεις με αναλογία 1:1 με αυτές του πλάσματος, αλλά αυτό δε φαίνεται να επηρεάζει το βρέφος, όταν χρησιμοποιούνται θεραπευτικές δόσεις.
Για προληπτικούς λόγους, προτιμάται να αποφεύγεται η χρήση Buscopan Plus κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ανθρώπινη γονιμότητα (παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια).
Από στόματος χορήγηση βρωμιούχου υοσκίνης σε επίμυες και κονίκλους δεν επηρέασε τη γονιμότητα και την ικανότητα αναπαραγωγής.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη είναι δυνατό να προκαλέσει διαταραχές προσαρμογής της όρασης, καθώς και νωθρότητα και άμβλυνση της εγρήγορσης. Για τους λόγους αυτούς χορηγείται με προσοχή σε άτομα που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα και σε καταστάσεις που απαιτούν αυξημένη ετοιμότητα και εγρήγορση.
Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα έως ότου η όραση επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η παρακάτω κατάταξη (CIOMS) της συχνότητας εμφάνισης χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται: Πολύ συχνές ≥10%ꞏ Συχνές ≥1% και <10%ꞏ Όχι συχνές ≥0,1% και <1%ꞏ Σπάνιες ≥0,01% και <0,1%ꞏ Πολύ σπάνιες <0,01%ꞏ μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Μη γνωστές: Ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, αιμολυτική αναιμία ειδικότερα σε ασθενείς με υποκείμενη ανεπάρκεια 6-φωσφορικής-δεϋδρογενάσης γλυκόζης (G6PD)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Όχι συχνές: δερματικές αντιδράσεις, μη φυσιολογική εφίδρωση Σπάνιες: μειωμένη αρτηριακή πίεση συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας Μη γνωστές: αναφυλακτικές αντιδράσεις, δύσπνοια, υπερευαισθησία όπως η αναφυλακτική καταπληξία, αγγειοοίδημα Καρδιακές διαταραχές:
Σπάνιες: Ταχυκαρδία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Μη γνωστές: Βρογχόσπασμος (ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό βρογχικού άσθματος ή αλλεργία).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες: Ερύθημα, κνίδωση, εξάνθημα Μη γνωστές: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σύνδρομο Stevens-Johnson, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση, σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα Διαταραχές του γαστρεντερικού:
Όχι συχνές: Ξηροστομία Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Μη γνωστές: κυτταρολυτική ηπατίτιδα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Σπάνιες: Κατακράτηση ούρων Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων «Μη γνωστής συχνότητας» (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Έχουν διαπιστωθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που χρησιμοποιούν παρακεταμόλη (βλ. παράγραφο 4.4). Η πυρογλουταμική οξέωση ενδέχεται να εμφανιστεί ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων γλουταθειόνης στους εν λόγω ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Σε ηλικιωμένα άτομα, μικρά παιδιά, ασθενείς με ηπατική διαταραχή, χρόνια κατανάλωση αλκοόλ ή χρόνιο υποσιτισμό και σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται φάρμακα- επαγωγείς ενζύμων υπάρχει αυξημένος κίνδυνος δηλητηρίασης, συμπεριλαμβανομένων μοιραίων εκβάσεων.
Συμπτώματα Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, έχουν παρατηρηθεί αντιχολινεργικές δράσεις όπως κατακράτηση ούρων, ξηροστομία, ερυθρότητα δέρματος, ταχυκαρδία, αναστολή γαστρεντερικής κινητικότητας. Μπορεί να εμφανισθούν παροδικές οφθαλμικές διαταραχές, ενώ έχει αναφερθεί αναπνοή Cheynes-Stokes.
Τα συμπτώματα φυσιολογικά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των 24 πρώτων ωρών και περιλαμβάνουν ωχρότητα, ναυτία, έμετο, ανορεξία, υπεριδρωσία, λήθαργο και κοιλιακό άλγος. Οι ασθενείς μπορεί τότε να αισθανθούν μια προσωρινή υποκειμενική βελτίωση αλλά ήπιο κοιλιακό άλγος πιθανώς ενδεικτικό βλάβης του ήπατος μπορεί να παραμένει.
Η υπερδοσολογία με παρακεταμόλη μπορεί να προκαλέσει ηπατική κυτταρόλυση η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια, γαστρεντερική αιμορραγία, μεταβολική οξέωση, εγκεφαλοπάθεια, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, κώμα και θάνατο.
Τα αυξημένα επίπεδα των ηπατικών τρανσαμινασών, της γαλακτικής δεϋδρογενάσης και της χολερυθρίνης με μείωση των επιπέδων προθρομβίνης μπορεί να εμφανιστούν 12 έως 48 ώρες μετά από οξεία υπερδοσολογία.
Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε παγκρεατίτιδα, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και πανκυτταροπενία.
Μια εφάπαξ δόση παρακεταμόλης περίπου των 6g ή περισσότερο σε ενήλικες μπορεί να προκαλέσει ηπατοκυτταρική νέκρωση. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη μη αναστρέψιμη νέκρωση και στη συνέχεια σε ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση και εγκεφαλοπάθεια, τα οποία μπορεί με τη σειρά τους να εξελιχθούν σε κώμα και θάνατο.
Έχουν παρατηρηθεί, ταυτόχρονα, αύξηση των τιμών των ηπατικών τρανσαμινασών (AST, ALT), της γαλακτική δεϋδρογενάσης και της χολερυθρίνης και παράταση του χρόνου προθρομβίνης, οι οποίες συμβαίνουν 12-48 ώρες μετά την πρόσληψη. Τα κλινικά συμπτώματα της ηπατικής βλάβης είναι συνήθως εμφανή μετά από 2 ημέρες και φθάνουν σε ένα μέγιστο μετά από 4-6 ημέρες.
Επίσης μπορεί να συμβούν ανωμαλίες στο μεταβολισμό της γλυκόζης και μεταβολική οξέωση.
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια με οξεία σωληναριακή νέκρωση η οποία εκδηλώνεται με άλγος στη νεφρική χώρα, αιματουρία και πρωτεϊνουρία και μπορεί να εκδηλωθεί ακόμα και στην απουσία σοβαρής ηπατικής βλάβης. Άλλα, μη ηπατικά συμπτώματα όπως μυοκαρδιακές ανωμαλίες και παγκρεατίτιδα έχουν επίσης αναφερθεί μετά από υπερδοσολογία παρακεταμόλης. Σε σοβαρές δηλητηριάσεις η ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να εξελιχθεί σε εγκεφαλοπάθεια αιμορραγία, υπογλυκαιμία, εγκεφαλικό οίδημα και θάνατο.
Η τοξικότητα της παρακεταμόλης οφείλεται στην παραγωγή ενός εκ των μεταβολιτών της, της Ν-ακελ-ρ-βενζοκινονεϊμίδης (NABQI), η οποία αδρανοποιείται με σύνδεση με γλουταθειόνη και αποβάλλεται συζευγμένη με μερκαπτοπουρίνη και κυστεΐνη. Στις περιπτώσεις υπερδοσολογίας τα αποθέματα της γλουταθειόνης εξαντλούνται και η ελεύθερη NABQI ενώνεται με θειοϋδρυλικές ομάδες στα ηπατοκύτταρα, τα οποία έτσι καταστρέφονται.
Θεραπεία Αντίδοτο της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης είναι η φυσοστιγμίνη. Χορηγείται σε ενήλικες σε δόση 1-2mg ενδομυϊκώς ή πολύ βραδέως ενδοφλεβίως. Η ένεση δεν πρέπει να γίνεται σε χρόνο μικρότερο των 2 λεπτών.
Η δράση της διαρκεί 30-60 λεπτά. Η φυσοστιγμίνη αντενδείκνυται σε βραδυκαρδία, αποφρακτικό ειλεό, βρογχικό άσθμα και ισχαιμική νόσο. Αν προκαλέσει βρογχόσπασμο, βραδυκαρδία ή σπασμούς χορηγείται ατροπίνη. Διατήρηση ελεύθερων αεροφόρων οδών.
Αντιμετώπιση σπασμών με παραλδεΰδη. Χορήγηση διαζεπάμης δε συνιστάται.
Αντιμετώπιση της υπερπυρεξίας με ψυχρά επιθέματα.
Εάν απαιτείται, θα πρέπει να χορηγούνται παρασυμπαθομιμητικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις γλαυκώματος θα πρέπει να ζητείται οφθαλμολογική συμβουλή επειγόντως. Καρδιαγγειακές επιπλοκές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συνήθεις θεραπευτικές αρχές. Σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής μπορεί να χρειασθεί διασωλήνωση και μηχανική αναπνοή. Σε επίσχεση ούρων μπορεί να χρειασθεί καθετηριασμός.
Χορήγηση υγρών IV για επαρκή διούρηση και μέτρηση προσλαμβανόμενων υγρών. Συχνή λήψη ζωικών σημείων.
Η αιμοκάθαρση είναι αμφίβολης αξίας. Η απομάκρυνση του φαρμάκου σε λήψη υπερβολικής ποσότητας από του στόματος ή από το ορθό, με πλύση ή έμετο ή υποκλυσμό πρέπει να επιχειρείται παρ’ ότι είναι αμφίβολης αξίας, εξαιτίας της ελάχιστης απορρόφησης του φαρμάκου από το στόμαχο και το έντερο.
Επιπρόσθετα, κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εάν χρειάζεται.
Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να γίνεται αμέσως και στο νοσοκομείο. Η γαστρική πλύση όταν εκτελείται εντός 2 ωρών από της λήψεως απομακρύνει εκ του στομάχου τα υπολείμματα του φαρμάκου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα εμποδίζει την απορρόφηση της παρακεταμόλης από το έντερο. Η εφαρμογή γενικών μέτρων υποστήριξης είναι απαραίτητη. Η χορήγηση του αντιδότου αρχίζει αμέσως, εφόσον η ληφθείσα δόση είναι πάνω από 125mg/kg ΒΣ για τους ενήλικες και πάνω από 200mg/kg ΒΣ για τα παιδιά και συνεχίζεται ή όχι ανάλογα με τα αποτελέσματα των μετρήσεων των επιπέδων της παρακεταμόλης στο πλάσμα.
Η μέτρηση των επιπέδων πρέπει να γίνεται 4 ώρες μετά τη λήψη και να έχει γίνει μέχρι 16 ώρες απ’αυτή. Οι τιμές των επιπέδων παρακεταμόλης πλάσματος του ασθενούς συγκρίνονται με ένα προτυποποιημένο νομόγραμμα των επιπέδων προς τον χρόνο από της λήψεως (βλέπε σχήμα). Η χορήγηση του αντιδότου χρειάζεται εάν τα επίπεδα του ασθενούς είναι πάνω από τη γραμμή κινδύνου. Γενικώς θεωρείται ότι η εφ’ άπαξ λήψη άνω των 10g παρακεταμόλης μπορεί να προκαλέσει κλινικώς έκδηλη ηπατοκυτταρική βλάβη. Βαριά θανατηφόρα βλάβη συνήθως επέρχεται με τη λήψη άνω των 25g. Οι συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο πλάσμα σχετίζονται με τη σοβαρότητα της ηπατικής βλάβης. Επίπεδα άνω των 300μg/κ.εκ. 4 ώρες μετά τη λήψη είναι ενδεικτικά ανάπτυξης σοβαρής βλάβης. Επίπεδα κάτω των 150μg/κ.εκ. σημαίνουν ότι η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής βλάβης είναι απίθανη.
Σε υποψία δηλητηρίασης από παρακεταμόλη, ενδείκνυται ενδοφλέβια χορήγηση ουσιών που περιέχουν την ομάδα SH όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη εντός των πρώτων 10 ωρών μετά την κατάποση. Αν και η Ν-ακετυλοκυστεΐνη είναι πιο αποτελεσματική εάν ξεκινήσει εντός αυτής της περιόδου, μπορεί ακόμη να προσφέρει κάποιο βαθμό προστασίας εάν χορηγηθεί το αργότερο 48 ώρες μετά την κατάποση. Σε αυτή την περίπτωση, λαμβάνεται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Ενδοφλεβίως χορηγούνται αρχικώς 150 mg/kg ΒΣ διαλυμένα σε 200κ.εκ. γλυκόζης 5% σε έγχυση 15-20 λεπτών, ακολουθούμενα από έγχυση 50mg/kg ΒΣ σε 500 κ.εκ. γλυκόζης 5% τις επόμενες 4 ώρες και μετά 100mg/kg ΒΣ σε 1.000 κ.εκ. γλυκόζης 5% για τις επόμενες 16 ώρες.
Συνολικός χρόνος χορήγησης 20 ώρες. Εάν εμφανισθεί αναφυλακτική αντίδραση αντιμετωπίζεται με αντιϊσταμινικά και η χορήγηση της ακετυλοκυστεΐνης μπορεί να συνεχισθεί με χαμηλότερο ρυθμό.
Από του στόματος χορηγούνται αρχικώς 140mg/kg ΒΣ και εν συνεχεία 70mg/kg ΒΣ κάθε 4 ώρες για 17 φορές.
Η μεθειονίνη πρέπει να χορηγείται το αργότερο 10 ώρες μετά τη λήψη, διαφορετικά η αποτελεσματικότητά της μειώνεται. Χορηγούνται από του στόματος 2,5g κάθε 4 ώρες και για 4 φορές.
Εάν τα εν τω μεταξύ μετρηθέντα επίπεδα της παρακεταμόλης είναι κάτω από το όριο κινδύνου διακόπτεται η χορήγηση του αντιδότου.
Η αποτυχία της αγωγής με αντίδοτα είναι ένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος.
Κατά RUMACK-MATTHEW νομόγραμμα προσδιορισμού του κινδύνου ηπατοκυτταρικής βλάβης σύμφωνα με τις συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης στο πλάσμα. Ισχύει μόνο για εφ’ άπαξ λήψη παρακεταμόλης. Για τα άτομα υψηλού κινδύνου, ο κίνδυνος αρχίζει ήδη από τη συνεχή γραμμή.
Η συγκέντρωση πλάσματος της παρακεταμόλης μπορεί να μειωθεί με αιμοκάθαρση.
Υπολογισμός της συγκέντρωσης πλάσματος της παρακεταμόλης συνιστάται. Περαιτέρω μέτρα θα εξαρτηθούν από τη σοβαρότητα, τη φύση και την πορεία των κλινικών συμπτωμάτων της δηλητηρίασης με παρακεταμόλη και θα πρέπει να ακολουθούν πρότυπα πρωτόκολλα εντατικής θεραπείας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντισπασμωδικά σε συνδυασμό με αναλγητικά, κωδικός ATC: Α03DB04
Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη, η οποία περιέχεται στο Buscopan Plus, ασκεί σπασμολυτική δράση στους λείους μύες του γαστρεντερικού σωλήνα, των χοληφόρων και του ουροποιογεννητικού. Ως παράγωγο του τεταρτοταγούς αμμωνίου, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως, αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο κεντρικό νευρικό σύστημα δε συμβαίνουν. Περιφερική αντιχολινεργική δράση προκύπτει από αποκλεισμό των γαγγλίων μέσα στο σπλαχνικό τοίχωμα καθώς και μιας αντιμουσκαρινικής δράσης.
Η παρακεταμόλη, η οποία περιέχεται στο Buscopan Plus, έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις, μαζί με μια πολύ αδύναμη αντιφλεγμονώδη δράση. Ο μηχανισμός δράσης της είναι πιθανά παρόμοιος με εκείνο του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Αναστέλλει ισχυρά την κεντρική σύνθεση προσταγλανδίνης αλλά μόνο αδύναμα αναστέλλει την περιφερική σύνθεση προσταγλανδίνης. Επίσης αναστέλλει τη δράση των ενδογενών πυρετογόνων στο κέντρο ρύθμισης της θερμοκρασίας στον υποθάλαμο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Ως ένωση του τεταρτοταγούς αμμωνίου, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη είναι αρκετά πολική, αλλά παρόλ’αυτά απορροφάται μόνο μερικώς μετά από χορήγηση από το στόμα (8%) ή από το ορθό (3%). Μετά από χορήγηση από το στόμα μεμονωμένων δόσεων βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης μεταξύ 20 και 400mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα βρέθηκαν μεταξύ 0,11ng/ml και 2,04ng/ml σε περίπου 2 ώρες. Στο ίδιο εύρος δόσεων, οι παρατηρούμενες μέσες τιμές AUC κυμαίνονταν από 0.37 έως 10,7 ng h/ml. Οι διάμεσες 0-tz τιμές απόλυτης βιοδιαθεσιμότητες των διαφορετικών φαρμακοτεχνικών μορφών, δηλαδή επικαλυμμένα δισκία, υπόθετα και στοματικό διάλυμα, που περιέχουν 100mg βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης το καθένα βρέθηκαν να είναι μικρότερες από 1%.
Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η ουσία απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα κατά τη διάρκεια των πρώτων 10 λεπτών με χρόνο ημίσειας ζωής 2 - 3 λεπτά και κατανέμεται ταχέως (t =4 min, t =29 min) στους ιστούς. Ο όγκος κατανομής είναι 128L (που αντιστοιχεί σε 1/2α 1/2β περίπου 1,7l/kg).
Εξαιτίας της υψηλής της συγγένειας με μουσκαρινικούς και νικοτινικούς υποδοχείς η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη κατανέμεται κυρίως σε μυϊκά κύτταρα της κοιλιακής και πυελικής χώρας όπως και στα εσωτερικά γάγγλια των κοιιακών οργάνων. Η σύνδεση της Ν- βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης από την πρωτεΐνη πλάσματος (αλβουμίνη) είναι περίπου 4.4%.
Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αυτήν την επίδραση. Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη (1 mM) παρατηρήθηκε να αλληλεπιδρά με τη μεταφορά της χολίνης (1.4 nM) στα επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου πλακούντα in vitro.
Μετά από την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη συγκεντρώνεται στις θέσεις δράσης: στο γαστρεντερικό σωλήνα, στη χοληδόχο κύστη, στα χοληφόρα, στο ήπαρ και στους νεφρούς. Παρόλα τα βραχείας διάρκειας και εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα αίματος, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παραμένει διαθέσιμη στο σημείο δράσης εξαιτίας της υψηλής ιστικής συγγένειας. Η αυτοραδιογραφία επιβεβαιώνει ότι η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δε διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη έχει μικρή δεσμευτική ικανότητα πρωτεϊνών πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί ότι η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη αλληλεπιδρά με τη μεταφορά χολίνης σε επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου πλακούντα in vitro.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η μέση συνολική κάθαρση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 1.2L/min, περίπου το μισό της οποίας είναι νεφρική. Ο τελικός χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης είναι περίπου 5 ώρες.
Μετά από χορήγηση από το στόμα μεμονωμένων δόσεων βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης μεταξύ 100 και 400mg, οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για την αποβολή κυμαίνονταν από 6,2 έως 10,6 ώρες. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η διάσπαση του εστερικού δεσμού με υδρόλυση. Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη χορηγούμενη από του στόματος αποβάλλεται με τα κόπρανα και τα ούρα. Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι το 2-5% των ραδιενεργών δόσεων αποβάλλεται μέσω των νεφρών μετά από χορήγηση από του στόματος και 0,7 έως 1,6% μετά από χορήγηση από το ορθό. Περίπου το 90% της προσλαμβανόμενης ραδιενέργειας μπορεί να βρεθεί στα κόπρανα μετά από χορήγηση από του στόματος. Η νεφρική απέκκριση της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης είναι μικρότερη από 0.1% της δόσης.
Οι μέσοι φαινόμενοι όγκοι κάθαρσης από το στόμα μετά από δόσεις από του στόματος των 100 έως 400mg κυμαίνονταν από 881 έως 1420 L/min, ενώ οι αντίστοιχοι όγκοι κατανομής για το ίδιο εύρος ποικίλλουν από 6,13 έως 11,3 x 105 L, πιθανόν λόγω της πολύ χαμηλής συστηματικής διαθεσιμότητας. Οι μεταβολίτες που αποβάλλονται μέσω της νεφρικής οδού συνδέονται ασθενώς με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς και δε θεωρείται επομένως ότι επιδρούν στη δράση της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης.
Απορρόφηση Η απορρόφηση της παρακεταμόλης όταν χορηγείται από το στόμα είναι ταχεία και πλήρης από το λεπτό έντερο. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 0,5-2 ώρες μετά την κατάποση.
Κατανομή Η παρακεταμόλη κατανέμεται ταχέως σε όλους τους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις είναι συγκρίσιμες στο αίμα, στο πλάσμα και στο σίελο. Οι συνηθισμένες αναλγητικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι 5-20 mcg/ml. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει καλή συγγένεια μεταξύ της συγκέντρωσης της στο πλάσμα και στο αναλγητικό αποτέλεσμά της. Η σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 20%-50% σε τοξικές συγκεντρώσεις.
Διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα.
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι μικρή (περίπου 5 έως 20%) στις θεραπευτικές δόσεις.
Το φάρμακο κατανέμεται ταχέως και ομοιόμορφα στους ιστούς και διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από στόματος χορήγηση κυμαίνεται μεταξύ 65% και 89%, υποδηλώνοντας φαινόμενο πρώτης διόδου περίπου 20- 40%. Η νηστεία επιταχύνει την απορρόφηση αλλά δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα.
Βιομετασχηματισμός Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ κυρίως σε αδρανή συζεύγματα γλυκουρονιδίων (περίπου 60%) και θειικών ενώσεων (περίπου 35%).
Αυτός ο δεύτερος τρόπος κορέννυται ταχέως αν χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές.
Ελάχιστη ποσότητα μεταβολίζεται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (κυρίως CYP2E1)
προς τον υδροξυλιωμένο μεταβολίτη Ν-ακετυλ-ρ-βενζοκινονεϊμίνη (NABQI) που είναι τοξικός για τα κύτταρα αλλά, υπό τις συνιστώμενες δόσεις, αδρανοποιείται από τη γλουταθειόνη και αποβάλλεται συνεζευγμένος με μερκαπτοπουρίνη και κυστεΐνη. Μετά από σημανική υπερδοσολογία, ωστόσο, τα επίπεδα του NAPQI αυξάνονται.
Αποβολή Η αποβολή γίνεται κυρίως με τα ούρα υπό τη μορφή ανενεργών γλουκουρονικών (60-80%)
και θειϊκών μεταβολιτών (20-30%) και 5% απομακρύνεται αναλλοίωτο.
Το 90% της καταποθείσης δόσης αποβάλλεται σε 24 ώρες μέσω των νεφρών κυρίως ως γλυκουρονίδια (60-80%) ή όξινος θειικός εστέρας (20-30%).
Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο. Η ολική κάθαρση είναι περίπου 350 mL/min. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 1,5 - 3 ώρες σε θεραπευτικές δόσεις. Στα μικρά παιδιά ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι παρατεταμένος και η σύζευξη με θειικό είναι η κυρίαρχη μεταβολική οδός. Ο χρόνος ημίσειας ζωής πλάσματος παρακεταμόλης παρατείνεται επίσης στη χρόνια ηπατική νόσο και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ο χρόνος ημιπεριόδου ζωής της αποβολής είναι περίπου 2 ώρες.
Ιδιαίτερες περιπτώσεις:
Νεφρική ανεπάρκεια: Σε περίπτωση κάθαρσης κρεατινίνης < 10ml/min, η αποβολή της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της επιβραδύνεται.
Ηλικιωμένα άτομα: Η φαρμακοκινητική, η δυνατότητα σύνδεσης και ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης μεταβάλλονται ελαφρά ή και καθόλου σε ηλικιωμένα άτομα. Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή της δόσης για αυτό το πληθυσμό.
Βιοδιαθεσιμότητα του συνδυασμού βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης και παρακεταμόλης Μια μελέτη, σε υγιείς εθελοντές, της βιοδιαθεσιμότητας της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης και της παρακεταμόλης από διαφορετικές μορφές του Buscopan Plus (δισκία, υπόθετα και πόσιμο διάλυμα) έδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα των δύο ενώσεων ήταν συγκρίσιμη με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τις προηγούμενες μελέτες με τις αντίστοιχες μεμονωμένες ενώσεις και ότι μια σχετική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα εξαιτίας της συνδυασμένης χορήγησης δεν μπόρεσε να παρατηρηθεί.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπάρχουν συμβατικές μελέτες για την αξιολόγηση της τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη με τη χρήση των ισχυόντων αποδεκτών προτύπων. Η οξεία από του στόματος τοξικότητα του συνδυασμού παρακεταμόλη/ βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη σε αναλογία 50/1 σε μύες και επίμυες ήταν χαμηλή. Η LD50 στους μύες ήταν 980 mg/kg, ενώ στους επίμυες κυμαινόταν σε 3000 mg/kg. Τα σημεία τοξικότητας ήταν απάθεια, μειωμένη κινητικότητα, όρθωση τριχών και απώλεια βάρους. Τα ζώα πέθαναν μεταξύ 1,25 και 48 ωρών μετά τη χορήγηση. Δεν υπήρξε διαφορά στην ευαισθησία στο φάρμακο ανάμεσα στα φύλα.
Η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν απέδειξε δυνατότητα μεταλλαξιογένεσης ή κλαστογόνου δράσης κατά τη δοκιμασία Ames, κατά τη δοκιμασία μετάλλαξης γονιδίων σε κύτταρα θηλαστικών V79 (έλεγχος HPRT) και σε μία δοκιμασία χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, καθώς και σε έλεγχο μικροπυρήνων σε επίμυες. Δεν υπάρχουν μελέτες καρκινογένεσης με τη βουτυλοβρωμιούχο υοσκίνη. Ωστόσο, δεν αποκαλύφθηκε ογκογόνος δυνατότητα σε δύο μελέτες χορήγησης από του στόματος, διαρκείας 26 εβδομάδων σε επίμυες, με δόση έως 1000 mg/kg.
Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παρουσιάζει χαμηλό δείκτη τοξικότητας: η από στόματος LD50 αντιστοιχεί με 1000-3000 mg/kg στους ποντικούς, 1040-3300 mg/kg στους επίμυες, και 600 mg/kg στους σκύλους. Σημεία τοξικότητας είναι η αταξία, ο ελαττωμένος μυϊκός τόνος, και επιπροσθέτως στους ποντικούς ο τρόμος και οι σπασμοί, στους σκύλους η μυδρίαση, η ταχυκαρδία και η ξηρότητα των βλεννογόνων. Θάνατοι από αναπνευστική
ανακοπή παρατηρήθηκαν εντός 24 ωρών. Η ενδοφλέβια LD50 της N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης ήταν 10-23 mg/kg στους ποντικούς και 18 mg/kg στους αρουραίους.
Σε μελέτες, επανειλημμένης χορήγησης από το στόμα πέρα των 4 εβδομάδων, οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή σε 500 mg/kg ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL).
Σε δόση 2000 mg/kg, με δράση στα σπλαχνικά παρασυμπαθητικά γάγγλια, η Ν- βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παρέλυσε τη γαστρεντερική λειτουργία που είχε σαν αποτέλεσμα επίμονο δυσκοιλιότητα. Έντεκα από τους 50 αρουραίους πέθαναν. Αιματολογικά και κλινικά στοιχεία δεν έδειξαν δοσοεξαρτώμενες διαφοροποιήσεις.
Στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε οξεία τοξικότητα για την παρακεταμόλη. Η θανατηφόρος δόση για την παρακεταμόλη είναι περίπου 10g (ηπατοτοξικότητα).
Η τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης του συνδυασμού παρακεταμόλη/ βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη σε αναλογία 50/1 ερευνήθηκε σε μία μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων σε επίμυες. Σε δόσεις > 250/5 mg/kg/ημέρα του συνδυασμού, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επιβράδυνση της αύξησης του σωματικού βάρους, αναιμία, πολυδιψία, αύξηση των SGPT, SGOT και SAP και ατροφία όρχεων με μειωμένη σπερματοογένεση. Όλα αυτά τα ευρήματα ήταν αναστρέψιμα ή έδειξαν εμφανή τάση αντιστρεψιμότητας κατά την περίοδο ανάνηψης, διαρκείας 5 εβδομάδων.
Τόσο στις μελέτες εφ’άπαξ δόσης, όσο και στη μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων, τα σημεία τοξικότητας και το εύρος της τοξικής δόσης ήταν σχετιζόμενα με την παρακεταμόλη, του μεγαλύτερου μέρους του συνδυασμού του προϊόντος Buscopan Plus. Με το συνδυασμό δεν παρατηρήθηκε επαγωγή της τοξικότητας ή νέες τοξικές δράσεις της βουτυλορωμιούχου υοσκίνης ή της παρακεταμόλης.
Πέραν των 26 εβδομάδων, οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή στα 200 mg/kg, ενώ στα 250 και 1000 mg/kg, η γαστρεντερική λειτουργία κατεστάλη και επήλθε ο θάνατος.
Το NOAEL για μια μελέτη 39-εβδομάδων σε σκύλους από του στόματος (καψάκιο) ήταν 30 mg/kg. Η πλειοψηφία των κλινικών ευρημάτων αποδίδεται σε οξείες επιδράσεις της N- βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης σε υψηλές δόσεις (200 mg/kg). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα ιστοπαθολογικά ευρήματα.
Ωστόσο μελέτες με τα μεμονωνομένα συστατικά μπορεί να θεωρηθούν ως σχετικά συμπληρωματικά δεδομένα για την εκτίμηση πιθανής τοξικότητας του Buscopan Plus.
Επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια δόση 1 mg/kg ήταν καλώς ανεκτή από επίμυες σε μια μελέτη 4 εβδομάδων. Σε δόση 3 mg/kg συνέβησαν σπασμοί, αμέσως μετά την ένεση. Επίμυες, στους οποίους χορηγήθηκαν 9 mg/kg, πέθαναν από αναπνευστική παράλυση.
Σκύλοι στους οποίους χορηγήθηκαν ενδοφλέβια για πάνω από 5 εβδομάδες δόσεις 2 x 1, 2 x 3 και 2 x 9 mg/kg, εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενη μυδρίαση, η οποία εμφανίστηκε σε όλα τα άτομα στα οποία χορηγήθηκε το φάρμακο. Επιπροσθέτως, με δόση 2 x 9 mg/kg παρατηρήθηκαν αταξία, σιελόρροια και μειωμένο σωματικό βάρος και μειωμένη πρόσληψη τροφής. Τα διαλύματα ήταν τοπικώς καλώς ανεκτά.
Μετά από επαναλαμβανόμενες ενδομυϊκές ενέσεις, η δόση των 10 mg/kg ήταν συστηματικά καλώς ανεκτή, αλλά αλλοιώσεις στους μύες στο σημείο της ένεσης ήταν ευκρινώς αυξημένες σε σχέση με τους επίμυες υπό έλεγχο. Σε δόσεις 60 και 120 mg/kg, η θνησιμότητα ήταν υψηλή και οι τοπικές βλάβες αυξάνονταν δοσοεξαρτώμενα.
Μελέτες αναπαραγωγής, μεταλλαξιογένεσης και καρκινογένεσης δεν έχουν διεξαχθεί με το συνδυασμό.
Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εμφάνισε μεταλλαξογόνο ή κλαστογόνο δράση σε δοκιμασία Αmes, σε in vitro μελέτη γονιδιακής μετάλλαξης σε κύτταρα θηλαστικών V79 (HPRT δοκιμασία) και σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικής ανωμαλίας σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα καθώς και σε δοκιμασία μικροπυρήνων σε αρουραίους. Παρ’ όλα ταύτα, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν έδειξε ογκογόνος δράση σε δύο μελέτες με χορήγηση σε αρουραίους επί 26 εβδομάδες μέχρι 1000 mg/kg. Εκτεταμένες μελέτες δεν έδειξαν κανένα στοιχείο από κλινικά σχετικού γονιδιοτοξικού κινδύνου από παρακεταμόλη στο θεραπευτικό, δηλ. μη τοξικό, εύρος δόσεων.
Δεν υπάρχουν in vivo μελέτες καρκινογένεσης.
Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εμφάνισε εμβρυοτοξική, ούτε τερατογενετική δράση σε δόσεις από το στόμα μέχρι 200 mg/kg σε δίαιτα (αρουραίοι) και 200 mg/kg σε υπερσιτισμό ή 50 mg/kg υποδορίως (κόνικλοι). Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε αρνητικά σε δόσεις μέχρι 200 mg/kg από του στόματος.
Όπως άλλα κατιονικά φάρμακα, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη αλληλεπιδρά με το σύστημα μεταφοράς χολίνης των ανθρώπινων επιθηλιακών κυττάρων του πλακούντα in vitro.
Δεν έχει αποδειχθεί μεταφορά της N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης στον εμβρυϊκό σάκο.
Σε μελέτες αναπαραγωγής με από του στόματος χορήγηση βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης σε επίμυες και κόνικλους, δεν επιδείχθηκε τερατογόνος δυνατότητα και δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα και η ικανότητα γονιμοποίησης.
Η παρακεταμόλη διαπερνά τον πλακούντα. Η παρακεταμόλη έχει αναφερθεί ως μη τερατογόνος για τα ζώα και τους ανθρώπους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες αναφορές για μείωση της γονιμότητας και της περι/μεταγεννητικής ανάπτυξης από παρακεταμόλη σε πειραματόζωα και ανθρώπους.
Λεπτομερείς έρευνες δεν επέδειξαν κάποια ένδειξη κλινικά σχετικού γονοτοξικού κινδύνου από παρακεταμόλη στο θεραπευτικό (π.χ. μη τοξικό) εύρος δόσεων.
Υπήρχαν ετερογενή αποτελέσματα από μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης που διεξήχθησαν σε μύες και επίμυες. Με βάση τα δεδομένα από βιοαναλύσεις NTP σε μύες και επίμυες, ο Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) κατηγοριοποίησε την παρακεταμόλη ως μη γονοτοξική και μη καρκινογόνο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, Νατριούχος καρμελλόζη, Άμυλο αραβοσίτου, Αιθυλοκυτταρίνη, Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου , Στεατικό μαγνήσιο, Υπρομελλόζη, Πολυακρυλική διασπορά 30%, Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, Κεκαθαρμένος τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου E 171 CI 77891, Αντιαφριστικός παράγοντας πυριτίου S 184.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία των 20 και των 40 δισκίων σε blister.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Οpella Ε.Π.Ε.
Λεωφ. Συγγρού 348 - Κτίριο Α, 176 74 Καλλιθέα - Αθήνα Τηλ.: +30 210 90 01 600 Κύπρος: + 357 22 871 620
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα 37246/10/18.04.2011 Κύπρος 14583
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24 Ιουλίου 1995 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Απριλίου 2011 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Ιανουαρίου 1994 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Ιουλίου 2010