CAPIBINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Capibine 150 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Capibine 500 mg επικαλυμμένα µε λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Capibine 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο µε λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg καπεσιταβίνης.

Capibine 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 500 mg καπεσιταβίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο µε λεπτό υμένιο δισκίο Capibine 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Τα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία είναι χρώματος ανοιχτού ροδακινί, αμφίκυρτου, µε την ένδειξη «150» στη μία πλευρά. Έχουν διαστάσεις κατά προσέγγιση 11,4 mm x 5,9 mm.

Capibine 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι χρώματος ροδακινί, επιμήκη, με σχήμα κάψουλας. Φέρουν την ένδειξη «500» στη μία πλευρά. Έχουν διαστάσεις κατά προσέγγιση 17,1 mm x 8,1 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Capibine ενδείκνυται:

- για την επικουρική θεραπεία ασθενών µε καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) µετά τη χειρουργική εκτοµή (βλ. παράγραφο 5.1).

- για τη θεραπεία του µεταστατικού κολοορθικού καρκίνου (βλ. παράγραφο 5.1).

- για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου σε συνδυασμό µε σχήμα βασιζόμενο σε πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1).

- σε συνδυασμό µε ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1) για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του µαστού, κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να συμπεριελάμβανε µία ανθρακυκλίνη.

- ως μονοθεραπεία σε ασθενείς µε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του µαστού, κατόπιν αποτυχίας ταξανών ή χηµειοθεραπευτικού σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη ή σε ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία µε ανθρακυκλίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Capibine θα πρέπει να συνταγογραφείται µόνο από ειδικευμένους γιατρούς, οι οποίοι έχουν εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασµατικών φαρμακευτικών προϊόντων. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας για όλους τους ασθενείς.

Η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθεί εξελισσόμενη νόσος ή µη ανεκτή τοξικότητα. Οι υπολογισμοί της συνηθισμένης και μειωμένης δοσολογίας σύμφωνα µε την επιφάνεια σώματος για τις δόσεις

έναρξης του Capibine των 1250 mg/m2 και 1000 mg/m2 παρέχονται στους πίνακες 1 και 2, αντίστοιχα.

Δοσολογία Συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.1):

Μονοθεραπεία Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και μαστού Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη αρχική δόση της καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου, στη θεραπεία του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου ή του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg/m2, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως (πρωί και βράδυ, ισοδύναμα με 2500 mg/m2 συνολική ημερήσια δόση) για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής. Η επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.

Θεραπεία συνδυασμού Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και γαστρικός καρκίνος Στη θεραπεία συνδυασμού, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης θα πρέπει να μειωθεί σε 800 - 1000 mg/m2 όταν χορηγείται 2 φορές ημερησίως για 14 μέρες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής ή σε 625 mg/m2 δύο φορές ημερησίως όταν χορηγείται διαρκώς (βλ. παράγραφο 5.1). Για τον συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 800 mg/m2 όταν χορηγείται δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής συνδυασμένη με ιρινοτεκάνη 200 mg/m2 την ημέρα 1. Η εισαγωγή μπεβασιζουμάμπης στο σχήμα του συνδυασμού δεν έχει επίδραση στη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και σισπλατίνης, θα πρέπει να χορηγείται πριν από την χορήγηση σισπλατίνης αγωγή για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης και αντιεμετικής δράσης, σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της σισπλατίνης. Η χορήγηση προηγούμενης αγωγής με αντιεμετικά, σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της οξαλιπλατίνας, συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνας. Η συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με κολοορθικό καρκίνο σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.

Καρκίνος μαστού Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η συνιστώμενη αρχική δόση της καπεσιταβίνης είναι 1250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής, σε συνδυασμό με 75 mg/m2 ντοσεταξέλη χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες. Προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή με ένα από στόματος κορτικοστεροειδές, όπως η δεξαμεθαζόνη, σύμφωνα με την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης, θα πρέπει να ξεκινάει πριν από τη χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης.

Υπολογισμός δόσεων Capibine Πίνακας 1: Υπολογισμός της συνηθισμένης και μειωμένης δόσης ,σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος, με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1.250 mg/m2 Επίπεδο δόσης 1.250 mg/m2 (δύο φορές ημερησίως)

Πλήρης δόση Αριθμός δισκίων Μειωμένη δόση Μειωμένη δόση 150 mg και/ή 500 mg (75%) (50%)

ανά χορήγηση (κάθε χορήγηση 1.250 mg/m2 πρέπει να γίνεται 950 mg/m2 625 mg/m2 πρωί και βράδυ)

Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνηθισμένης και μειωμένης δόσης, σύμφωνα µε την επιφάνεια σώματος, µε δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1.000 mg/m2

Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση της καπεσιταβίνης μπορεί να αντιμετωπισθεί με συμπτωματική αγωγή και/ή τροποποίηση της δόσης (διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης). Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η συνιστώμενη δόση, δεν θα πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρείται απίθανο από τον θεράποντα γιατρό να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, π.χ. αλωπεκία, αλλοίωση γεύσης, μεταβολές των νυχιών, η θεραπευτική αγωγή μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς μείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη θα πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη άμεσης διακοπής της αγωγής, εάν εμφανιστεί μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα. Δόσεις της καπεσιταβίνης οι οποίες παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:

Πίνακας 3: Σχήμα μείωσης δόσης καπεσιταβίνης (κύκλος 3-εβδομάδων ή αδιάλειπτη θεραπεία)

* Σύμφωνα με το National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας (έκδοση 1) ή Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Προγράμματος Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου, US National Cancer Institute, έκδοση 4.0. Για το σύνδρομο χειρός-ποδός και την υπερχολερυθριναιμία, βλ. παράγραφο 4.4.

Αιματολογία Ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων < 1,5 x 109/L και/ή αριθμό θρομβοκυττάρων < 100 x 109/L πριν την έναρξη της αγωγής δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με καπεσιταβίνη. Εάν μη προγραμματισμένες εργαστηριακές αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας δείξουν ότι ο αριθμός ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω του 1,0 x 109/L ή ότι ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω των 75 x 109/L, η θεραπεία με καπεσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας, όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος αγωγής 3- εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας, όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος αγωγής 3- εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρμακευτικ(ού)ών προϊόντ(ος)ων.

Στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, εάν ενδείκνυται καθυστέρηση της θεραπείας είτε για την καπεσιταβίνη είτε για άλλο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόντα, τότε η χορήγηση όλης της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης όλων των φαρμακευτικών προϊόντων.

Κατά τη διάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου, για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρούνται μη σχετιζόμενες με την καπεσιταβίνη από τον θεράποντα γιατρό, η καπεσιταβίνη θα πρέπει να συνεχιστεί και η δόση του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος να προσαρμοστεί σύμφωνα με τις αντίστοιχες συνταγογραφικές πληροφορίες.

Εάν το(α) άλλο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) πρέπει να διακοπούν μόνιμα, η θεραπεία με καπεσιταβίνη μπορεί να ξαναρχίσει όταν πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης της καπεσιταβίνης.

Η σύσταση αυτή εφαρμόζεται σε όλες τις ενδείξεις και σε όλους τους ειδικούς πληθυσμούς.

Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας, όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας, όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων)

άλλου(ων) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων).

Προσαρμογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς Ηπατική δυσλειτουργία Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρμογής της δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για ηπατική ανεπάρκεια η οποία οφείλεται σε κίρρωση ή ηπατίτιδα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 mL/min [κατά Cockcroft και Gault] πριν από την έναρξη της αγωγής). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 mL/min πριν από την έναρξη της αγωγής) αυξάνεται συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό.

Συνιστάται μείωση δόσης σε 75% για αρχική δόση 1250 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της αγωγής. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη της αγωγής, δεν απαιτείται μείωση δόσης για δόση έναρξης 1000 mg/m2. Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51-80 mL/min πριν την έναρξη της αγωγής) δεν συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης.

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της αγωγής, εάν ο ασθενής αναπτύξει

μία ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της αγωγής και επακόλουθη προσαρμογή δόσης, όπως υποδεικνύεται στον παραπάνω πίνακα 3. Εάν η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε τιμή κάτω από 30 mL/min, το Capibine θα πρέπει να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις προσαρμογής δόσης για νεφρική δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στη μονοθεραπεία όσο και στη χρήση θεραπείας συνδυασμού (βλ. επίσης παράγραφο «Ηλικιωμένοι» παρακάτω).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης κατά τη διάρκεια μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 σχετιζόμενες με την αγωγή ήταν συχνότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών συγκριτικά με νεότερους ασθενείς.

Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών), εκδηλώθηκαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, συμπεριλαμβανομένων και αυτών που οδηγούν σε διακοπή, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών.

- Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη: παρατηρήθηκε μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σχετιζόμενων με την αγωγή ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόμενων με την αγωγή ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους (βλ. παράγραφο 5.1). Για ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης σε 75% (950 mg/m2 δύο φορές ημερησίως). Εάν δεν παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που λαμβάνουν αγωγή με μειωμένη δόση έναρξης καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η δόση της καπεσιταβίνης μπορεί να κλιμακωθεί προσεκτικά στα 1250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της καπεσιταβίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό στον καρκίνο του παχέος εντέρου, κολοορθικού, γαστρικού και καρκίνο του μαστού.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία Capibine πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα μαζί με νερό μέσα σε 30 λεπτά μετά το γεύμα.

Τα δισκία Capibine δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να κόβονται.

4.3 Αντενδείξεις

• Ιστορικό σοβαρών και απρόσμενων αντιδράσεων στη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη

• Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην φθοριοουρακίλη

• Γνωστή πλήρης ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης (DPD) (βλ. παράγραφο 4.4)

• Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας

• Σε ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία

• Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

• Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 mL/min)

• Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με βριβουδίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων)

• Εάν υπάρχουν αντενδείξεις με οποιαδήποτε από τα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται στο σχήμα συνδυασμού, αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση Οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση περιλαμβάνουν διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, στοματίτιδα και

το σύνδρομο χειρός-ποδός (δερματική αντίδραση χειρός-ποδός, παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες και δεν απαιτούν μόνιμη διακοπή της θεραπείας, παρόλο που μπορεί να απαιτηθεί παράλειψη ή μείωση δόσεων.

Διάρροια Ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις αντιδιαρροϊκές αγωγές (π.χ. λοπεραμίδη). Η διάρροια βαθμού 2 σύμφωνα με τα κριτήρια συνήθους τοξικότητας κατά NCIC ορίζεται ως μία αύξηση της τάξης των 4-6 κενώσεων/ημέρα ή νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθμού 3 ως μία αύξηση της τάξης των 7-9 κενώσεων/ημέρα ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια βαθμού 4 είναι μία αύξηση της τάξης των >10 κενώσεων/ημέρα ή έντονα αιματηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Η μείωση της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).

Αφυδάτωση Η αφυδάτωση θα πρέπει να προλαμβάνεται ή να αντιμετωπίζεται με την πρώτη της εμφάνιση. Ασθενείς με ανορεξία, αδυναμία, ναυτία, έμετο ή διάρροια μπορεί γρήγορα να αφυδατωθούν. Η αφυδάτωση μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή όταν η καπεσιταβίνη χορηγείται συγχρόνως με γνωστά νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια, δευτεροπαθής κατά την αφυδάτωση, μπορεί να είναι δυνητικά θανατηφόρος. Εάν εμφανιστεί αφυδάτωση βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η αγωγή με καπεσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να αντιμετωπίζεται. Η αγωγή δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται μέχρις ότου ο ασθενής να επανενυδατωθεί και μέχρις ότου αντιμετωπιστεί ή ελεγχθεί οποιοσδήποτε ενοχοποιούμενος αιτιολογικός παράγοντας. Οι εφαρμοζόμενες τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζονται για την ενοχοποιούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο χειρός-ποδός (γνωστό επίσης και ως δερματική αντίδραση χειρός-ποδός ή παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία ή ερύθημα των άκρων που προκαλείται από χημειοθεραπεία).

Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 1 ορίζεται ως μούδιασμα, δυσαισθησία/παραισθησία, μυρμηκίαση, ανώδυνο πρήξιμο ή ερύθημα των χεριών και/ή ποδιών και/ή κακουχία, η οποία δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής.

Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ορίζεται ως επώδυνο ερύθημα και πρήξιμο των χεριών και/ή ποδιών και/ή κακουχία, που έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία του ασθενούς να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής.

Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 3 ορίζεται ως απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονος πόνος των χεριών και/ή ποδιών και/ή έντονη κακουχία, που κάνει τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθημερινής του ζωής. Το επίμονο ή σοβαρό σύνδρομο χειρός-ποδός (βαθμού 2 και άνω)

μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια των δακτυλικών αποτυπωμάτων, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την ταυτοποίηση του ασθενούς. Εάν εμφανιστεί σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση της καπεσιταβίνης θα πρέπει να διακοπεί μέχρι υποχώρησης ή μείωσης του βαθμού σοβαρότητας σε 1. Μετά την εμφάνιση συνδρόμου χειρός-ποδός βαθμού 3, οι επόμενες δόσεις της καπεσιταβίνης θα πρέπει να μειωθούν.

Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, δεν συνιστάται η χορήγηση της βιταμίνης Β6 (πυριδοξίνη) για συμπτωματική ή δευτερεύουσα προφυλακτική αγωγή του συνδρόμου χειρός- ποδός, εξαιτίας δημοσιευμένων αναφορών ότι μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης.

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η δεξπανθενόλη είναι αποτελεσματική για την προφύλαξη από το σύνδρομο χειρός-ποδός σε ασθενείς υπό αγωγή με Capibine.

Καρδιοτοξικότητα Η καρδιοτοξικότητα έχει συσχετιστεί με τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη, συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρυθμιών, καρδιογενούς σοκ, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων (συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων περιστατικών επιμήκυνσης QT).

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο συχνές σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό

στεφανιαίας αρτηριακής νόσου. Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένων κοιλιακής μαρμαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου και βραδυκαρδίας), στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και μυοκαρδιοπάθεια σε ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη.

Επιβάλλεται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικών καρδιακών νοσημάτων, αρρυθμιών και στηθάγχης (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπo- ή υπερασβεστιαιμία Έχει αναφερθεί υπo- ή υπερασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια αγωγής με καπεσιταβίνη. Απαιτείται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπo- ή υπερασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Νόσος του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με νόσο του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος, π.χ. μετάσταση εγκεφάλου ή νευροπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές μπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της αγωγής με καπεσιταβίνη.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου Σε μία μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με χορήγηση εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης, υπήρξε μία σημαντική αύξηση της μέσης τιμής της AUC (+57%) της S-βαρφαρίνης. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μία αλληλεπίδραση, πιθανώς λόγω μίας αναστολής του ισοενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 2C9 από την καπεσιταβίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία καπεσιταβίνης και από στόματος χορηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η αντιπηκτική τους απόκριση (INR ή χρόνος προθρομβίνης) και να προσαρμόζεται, αντίστοιχα, η δόση του αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.5).

Βριβουδίνη Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με την καπεσιταβίνη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου μετά από αυτήν την αλληλεπίδραση. Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με καπεσιταβίνη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινάει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση καπεσιταβίνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καπεσιταβίνη, θα πρέπει να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για τη μείωση της τοξικότητας της καπεσιταβίνης. Συνιστάται άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Πρέπει να ληφθούν όλα τα μέτρα για την πρόληψη συστηματικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης.

Ηπατική δυσλειτουργία Απουσία δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η χρήση της καπεσιταβίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εμφάνισης ή απουσίας ηπατικών μεταστάσεων. Η χορήγηση της καπεσιταβίνης θα πρέπει να διακόπτεται, αν εμφανιστούν σχετιζόμενες με την αγωγή αυξήσεις της χολερυθρίνης > 3,0 x ULN ή σχετιζόμενες με την αγωγή αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT, AST) > 2,5 x ULN. Η αγωγή με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης μπορεί να επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη μειωθεί σε ≤ 3,0 x ULN ή οι ηπατικές αμινοτρανσφεράσες μειωθούν σε ≤ 2,5 x ULN.

Νεφρική δυσλειτουργία Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 mL/min) είναι αυξημένη συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της διυδροπυριμιδίνης (DPD)

H δραστηριότητα της DPD είναι περιοριστική για το ρυθμό καταβολισμού της 5-φθοριοουρακίλης (βλ.

παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς με ανεπάρκεια της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, που περιλαμβάνει, για παράδειγμα, στοματίτιδα, διάρροια, φλεγμονή των βλεννογόνων, ουδετεροπενία και νευροτοξικότητα.

Η σχετιζόμενη με την ανεπάρκεια της DPD τοξικότητα εμφανίζεται, συνήθως, κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης.

Πλήρης ανεπάρκεια της DPD Η πλήρης ανεπάρκεια της DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% των Καυκάσιων). Οι ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια της DPD διατρέχουν υψηλό κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρου τοξικότητας και δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Capibine (βλ. παράγραφο 4.3).

Μερική ανεπάρκεια της DPD Η μερική ανεπάρκεια της DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική ανεπάρκεια της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Η ανεπάρκεια της DPD θα πρέπει να θεωρείται μια παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε συνδυασμό με άλλα μέτρα ρουτίνας για μείωση της δόσης. Η αρχική μείωση της δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ελλείψει σοβαρής τοξικότητας, οι επακόλουθες δόσεις είναι δυνατό να αυξηθούν με προσεκτική παρακολούθηση.

Έλεγχος για ανεπάρκεια της DPD Συνιστάται έλεγχος φαινοτύπου και/ή γονοτύπου πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Capibine, παρά τις αβεβαιότητες που αφορούν τις βέλτιστες μεθοδολογίες ελέγχου πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να εξετάζονται οι σχετικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Γονοτυπικός χαρακτηρισμός της ανεπάρκειας της DPD Ο έλεγχος πριν από τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου της DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με ανεπάρκεια της DPD.

Οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD, c.1905+1G>A [επίσης γνωστή ως DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3, μπορούν να προκαλέσουν πλήρη απουσία ή μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD. Άλλες σπάνιες παραλλαγές μπορεί, επίσης, να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας.

Ορισμένες ομόζυγες και σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις στον γενετικό τόπο της DPYD (π.χ. συνδυασμοί των τεσσάρων παραλλαγών με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο c.1905+1G>A ή c.1679T>G) είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD.

Οι ασθενείς με ορισμένες ετερόζυγες παραλλαγές της DPYD (συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας κατά τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.

Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου c.1905+1G>A στο γονίδιο της DPYD σε Καυκάσιους ασθενείς είναι περίπου 1%, 1,1% για την παραλλαγή c.2846A>T, 2,6-6,3% για την παραλλαγή c.1236G>A/HapB3 και 0,07 έως 0,1% για την παραλλαγή c.1679T>G.

Τα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των τεσσάρων παραλλαγών της DPYD σε άλλους πληθυσμούς, εκτός από τους Καυκάσιους, είναι περιορισμένα. Επί του παρόντος, οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) θεωρούνται ουσιαστικά απούσες σε πληθυσμούς αφρικανικής (-αμερικανικής) ή ασιατικής καταγωγής.

Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός της ανεπάρκειας της DPD Για τον φαινοτυπικό χαρακτηρισμό της ανεπάρκειας της DPD, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων στο αίμα, πριν από τη θεραπεία, του ενδογενούς υποστρώματος της DPD ουρακίλης (U) στο πλάσμα.

Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρακίλης πριν τη θεραπεία σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας.

Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τα κατώτατα όρια της ουρακίλης που καθορίζουν την πλήρη και τη μερική ανεπάρκεια της DPD, ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/mL και < 150 ng/mL θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό της μερικής ανεπάρκειας της DPD και να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας στη φθοριοπυριμιδίνη. Ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/mL θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό της πλήρους ανεπάρκειας της DPD και να συσχετίζεται με κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης.

Οφθαλμολογικές επιπλοκές Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για οφθαλμολογικές επιπλοκές, όπως κερατίτιδα και διαταραχές του κερατοειδούς, ειδικά αν έχουν προηγούμενο ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών. Η θεραπεία για τις οφθαλμικές διαταραχές θα πρέπει να ξεκινάει όπως αρμόζει κλινικά.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Το Capibine μπορεί να επάγει σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τoξική επιδερμική νεκρόλυση. Το Capibine θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εκδηλώνουν μία σοβαρή δερματική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Τα δισκία Capibine δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να κόβονται. Σε περίπτωση έκθεσης του ασθενούς ή του φροντιστή σε θρυμματισμένα ή κομμένα δισκία Capibine, θα μπορούσαν να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Βριβουδίνη Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ.

καπεσιταβίνη, 5-φθοριοουρακίλη, τεγκαφούρη), η οποία προέρχεται από την αναστολή της αφυδρογονάσης της διυδροπυριμιδίνης από τη βριβουδίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιμη. Επομένως, η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα

με καπεσιταβίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με καπεσιταβίνη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινήσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση καπεσιταβίνης.

Υποστρώματα του κυτοχρώματος Ρ-450 2C9 Εκτός από τη βαρφαρίνη, δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της καπεσιταβίνης και άλλων υποστρωμάτων του CYP2C9. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν η καπεσιταβίνη συγχορηγείται με υποστρώματα 2C9 (π.χ. φαινυτοΐνη). Βλ. επίσης την αλληλεπίδραση με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου παρακάτω και την παράγραφο 4.4.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου Έχουν αναφερθεί μεταβολές των παραμέτρων πήξης και/ή αιμορραγία σε ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου, όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουμόνη.

Αυτές οι ενέργειες εμφανίστηκαν μέσα σε μερικές μέρες και μέχρι και μερικούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη και σε μερικές περιπτώσεις, μέσα σε ένα μήνα μετά τη διακοπή της καπεσιταβίνης.

Σε μία κλινική φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, κατόπιν εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20 mg, η θεραπεία με καπεσιταβίνη αύξησε το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της S-βαρφαρίνης κατά 57% με μία αύξηση της τιμής του INR κατά 91%. Καθώς ο μεταβολισμός της R-βαρφαρίνης δεν επηρεάστηκε, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη μειορρυθμίζει το ισοένζυμο 2C9, αλλά δεν έχει επίδραση στα ισοένζυμα 1Α2 και 3Α4. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στις παραμέτρους πήξης (PT ή INR) και να προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού τους.

Φαινυτοΐνη Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης καπεσιταβίνης με φαινυτοΐνη, οι οποίες σε μεμονωμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα συμπτώματα δηλητηρίασης από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για το ενδεχόμενο αυξημένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Φυλλινικό οξύ/Φυλλικό οξύ Μία μελέτη συνδυασμού με καπεσιταβίνη και φυλλινικό οξύ έδειξε ότι το φυλλινικό οξύ δεν έχει μείζονα επίδραση στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της. Ωστόσο, το φυλλινικό οξύ έχει επίδραση στη φαρμακοδυναμική της καπεσιταβίνης και η τοξικότητά της μπορεί να ενισχυθεί από το φυλλινικό οξύ: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης σε μονοθεραπεία χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3.000 mg/m2 την ημέρα, ενώ είναι μόνο 2.000 mg/m2 την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη συνδυαζόταν με φυλλινικό οξύ (30 mg από στόματος). Η ενισχυμένη τοξικότητα μπορεί να σχετίζεται με τη μετάβαση από 5-FU/LV σε ένα σχήμα με καπεσιταβίνη. Ενδέχεται, επίσης, να σχετίζεται με συμπληρώματα φυλλικού οξέος για ανεπάρκεια φυλλικού οξέος, εξαιτίας της ομοιότητας μεταξύ φυλλινικού οξέος και φυλλικού οξέος.

Αντιόξινα Διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και υδροξείδιο του μαγνησίου στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης. Υπήρξε μία μικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις της καπεσιταβίνης και ενός μεταβολίτη (5’-DFCR) στο πλάσμα. Δεν υπήρξε καμία επίδραση στους 3 κύριους μεταβολίτες (5’- DFUR, 5-FU και FBAL).

Αλλοπουρινόλη Έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις της 5-FU με αλλοπουρινόλη, με πιθανή μείωση της αποτελεσματικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης με καπεσιταβίνη.

Ιντερφερόνη άλφα Η MTD της καπεσιταβίνης όταν συνδυαζόταν με ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/m2 ημερησίως) ήταν 2.000 mg/m2 την ημέρα συγκρινόμενη με 3.000 mg/m2 την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία.

Ακτινοθεραπεία Η MTD της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3.000 mg/m2 την ημέρα, ενώ, όταν συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία για καρκίνο ορθού, η MTD της καπεσιταβίνης είναι 2.000 mg/m2 την ημέρα, χρησιμοποιώντας είτε συνεχές σχήμα ή χορηγούμενο καθημερινά Δευτέρα έως Παρασκευή, κατά τη διάρκεια ενός κύκλου ακτινοθεραπείας 6 εβδομάδων.

Οξαλιπλατίνα Δεν εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις στην έκθεση της καπεσιταβίνης ή των μεταβολιτών της, ελεύθερη πλατίνα ή συνολική πλατίνα, όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα και μπεβασιζουμάμπη.

Μπεβασιζουμάμπη Δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της καπεσιταβίνης ή των μεταβολίτων της, παρουσία οξαλιπλατίνας.

Αλληλεπίδραση με τροφή Σε όλες τις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαμβάνουν την καπεσιταβίνη μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα. Καθώς τα τρέχοντα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας βασίζονται σε χορήγηση με τροφή, συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση με τροφή μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να αποφεύγουν να καταστούν έγκυες όσο λαμβάνουν αγωγή με καπεσιταβίνη. Αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει καπεσιταβίνη, πρέπει να της παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το κύημα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση καπεσιταβίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης.

Με βάση τα ευρήματα γενετικής τοξικότητας, οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση καπεσιταβίνης.

Κύηση Δεν υπάρχουν μελέτες σε εγκύους γυναίκες που χρησιμοποιούσαν την καπεσιταβίνη, ωστόσο, θα πρέπει να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο αν χορηγηθεί σε εγκύους γυναίκες. Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε πειραματόζωα, η χορήγηση της καπεσιταβίνης προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση. Αυτά τα ευρήματα είναι οι αναμενόμενες επιδράσεις των παραγώγων της φθοριοπυριμιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η καπεσιταβίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση της επίδρασης της καπεσιταβίνης στην παραγωγή γάλακτος ή την παρουσία της στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα θηλυκά ποντίκια, βρέθηκαν σημαντικές ποσότητες καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της στο γάλα τους. Καθώς δεν είναι γνωστό το ενδεχόμενο βλάβης στο βρέφος που θηλάζει, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη και για 2

εβδομάδες μετά την τελική δόση.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την καπεσιταβίνη και τις επιπτώσεις της στη γονιμότητα. Πιλοτικές μελέτες της καπεσιταβίνης περιλάμβαναν γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες, μόνο εφόσον είχαν συμφωνήσει να χρησιμοποιήσουν μία αποδεκτή μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της μελέτης και για ένα εύλογο χρονικό διάστημα μετά το τέλος της. Σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκαν επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η καπεσιταβίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και ναυτία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδομένα από περισσότερους από 3.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με καπεσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας για τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη για μεταστατικό καρκίνο μαστού, σε πληθυσμούς μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και επικουρικού καρκίνου παχέος εντέρου είναι συγκρίσιμα. Για λεπτομέρειες των κύριων μελετών, συμπεριλαμβανομένων των σχεδιασμών τους και των κύριων αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας, δείτε την παράγραφο 5.1.

Οι συχνότερα αναφερόμενες και/ή κλινικά σχετιζόμενες με την αγωγή ανεπιθύμητες ενέργειες (Adverse Drug Reactions, ADRs) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα), σύνδρομο χειρός-ποδός (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία), κόπωση, εξασθένηση, ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία σε αυτούς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και θρόμβωση/εμβολή.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανές, δυνατές ή σε μικρό βαθμό σχετιζόμενες με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης παρουσιάζονται στον πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία και στον πίνακα 5 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις. Οι ακόλουθες επικεφαλίδες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Μονοθεραπεία καπεσιταβίνης Στον Πίνακα 4 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία, σύμφωνα με τη συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων ασφάλειας από τρεις κύριες κλινικές μελέτες όπου συμπεριλήφθηκαν περισσότεροι από 1.900 ασθενείς (μελέτες M66001, SO14695 και SO14796). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται στην αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας, σύμφωνα με τη συνολική συχνότητα εμφάνισης που προκύπτει από τη συγκεντρωτική ανάλυση.

Πίνακας 4: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη

Γενικές Κόπωση, Πυρεξία, Οίδημα, Κρυάδες, διαταραχές και Αδυναμία Περιφερικό Γριππώδης καταστάσεις της οίδημα, Κακουχία, συνδρομή, Ρίγη, οδού χορήγησης Θωρακικό άλγος Αυξημένη θερμοκρασία σώματος ** Με βάση την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, το επίμονο ή σοβαρό σύνδρομο παλαμο- πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια των δακτυλικών αποτυπωμάτων (βλ.

παράγραφο 4.4).

Η καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις, βασισμένες σε δεδομένα ασφάλειας σε περισσότερους από 3.000 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται στην κατάλληλη συχνότητα κατάταξης (Πολύ συχνές ή Συχνές). σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε από τις μεγάλες κλινικές μελέτες και προστίθενται μόνο εφόσον παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα κατάταξης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης (βλ. Πίνακα 4). Οι μη συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού είναι σε συμφωνία με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή με αυτές που αναφέρθηκαν σε μονοθεραπεία καπεσιταβίνης με συνδυασμό άλλου φαρμακευτικού προϊόντος (στη βιβλιογραφία και/ή αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος).

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά με το συνδυασμό άλλου φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. περιφερική αισθητική νευροπάθεια με ντοσεταξέλη ή οξαλιπλατίνα, υπέρταση που παρατηρήθηκε με μπεβασιζουμάμπη). Εντούτοις, δεν μπορεί να αποκλειστεί επιδείνωση από τη θεραπεία με καπεσιταβίνη.

Πίνακας 5: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή αυτών που παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα κατάταξης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης

+Για κάθε όρο, η συχνότητα βασίστηκε σε ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών. Για όρους με “+”, η συχνότητα βασίστηκε σε ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμών 3-4. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται σύμφωνα με την υψηλότερη επίπτωση που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις μεγαλύτερες μελέτες συνδυασμού.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σύνδρομο χειρός-ποδός (βλ. παράγραφο 4.4)

Για τη δόση καπεσιταβίνης 1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε συχνότητα 53% έως 60% όλων των βαθμών συνδρόμου χειρός-ποδός σε δοκιμές μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη (περιλαμβάνονται μελέτες σε επικουρική θεραπεία καρκίνου παχέος

εντέρου, θεραπεία μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και θεραπεία καρκίνου μαστού) και συχνότητα 63% παρατηρήθηκε στο σκέλος καπεσιταβίνης/ντοσεταξέλης για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου μαστού.

Για τη δόση καπεσιταβίνης 1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε συχνότητα 22% έως 30 % όλων των βαθμών συνδρόμου χειρός-ποδός σε θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη.

Μία μετα-ανάλυση από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των 4.700 ασθενών, που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις (παχύ έντερο, κολοορθικός, γαστρικός και καρκίνος μαστού), έδειξε ότι το σύνδρομο χειρός-ποδός (όλοι οι βαθμοί) εκδηλώθηκε σε 2.066 ασθενείς (43%) κατόπιν διάμεσου χρόνου 239 ημερών [95% CI 201, 288], μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω συμμεταβλητές σχετίζονταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός: η αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η φθίνουσα αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg), η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες, η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10ετή διαστήματα), το θηλυκό φύλο και η καλή φυσική κατάσταση κατά ECOG στην έναρξη (0 έναντι ≥1).

Διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4)

Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει την εμφάνιση διάρροιας, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς σε ποσοστό έως 50%.

Τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των 4.700 ασθενών, που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη, έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν οι παρακάτω συμμεταβλητές σχετίζονταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10ετή διαστήματα) και το θηλυκό φύλο. Οι παρακάτω στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας ήταν: η αυξανόμενη αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg) και η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες.

Καρδιοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4)

Εκτός των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφηκαν στους Πίνακες 4 και 5, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με επίπτωση μικρότερη από 0,1% συσχετίστηκαν με τη χρήση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία, βασισμένη σε μια συγκεντρωτική ανάλυση από κλινικά δεδομένα ασφάλειας από 7 κλινικές μελέτες όπου συμπεριλήφθηκαν 949 ασθενείς (2 φάσης III και 5 φάσης II κλινικές δοκιμές σε μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο και μεταστατικό καρκίνο μαστού): καρδιομυοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές έκτακτες συστολές.

Εγκεφαλοπάθεια Εκτός των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφηκαν στους Πίνακες 4 και 5 και βασίστηκαν στην παραπάνω συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών δεδομένων ασφάλειας από 7 κλινικές μελέτες, η εγκεφαλοπάθεια συσχετίστηκε, επίσης, με τη χρήση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία με επίπτωση μικρότερη από 0,1%.

Έκθεση σε θρυμματισμένα ή κομμένα δισκία καπεσιταβίνης Σε περίπτωση έκθεσης σε θρυμματισμένα ή κομμένα δισκία καπεσιταβίνης, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: ερεθισμός του οφθαλμού, οίδημα του οφθαλμού, δερματικό εξάνθημα, κεφαλαλγία, παραισθησία, διάρροια, ναυτία, γαστρικός ερεθισμός και έμετος.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)

Μία ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς ≥ 60 ετών που έλαβαν μονοθεραπεία καπεσιταβίνης και μία ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη έδειξαν αύξηση στην επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία βαθμού 3 και 4 και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία σε σύγκριση με τους ασθενείς < 60 ετών. Οι ασθενείς ≥ 60 ετών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη συν ντοσεταξέλη είχαν, επίσης, περισσότερες πρόωρες διακοπές της θεραπείας, εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με τους ασθενείς < 60 ετών.

Τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των 4.700 ασθενών, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη, έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, η αυξανόμενη ηλικία (με 10ετή διαστήματα) σχετιζόταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ουδετεροπενίας.

Φύλο Τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των 4.700 ασθενών, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη, έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν το θηλυκό φύλο σχετιζόταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός- ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ουδετεροπενίας.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και 5.2)

Μία ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία καπεσιταβίνης (κολοορθικός καρκίνος) με νεφρική ανεπάρκεια στην έναρξη έδειξε αύξηση στην επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία βαθμού 3 και 4, συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36 % των ασθενών χωρίς νεφρική δυσλειτουργία n=268 έναντι 41% με ήπια n=257 και 54% με μέτρια n=59, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία εμφανίζουν έναν αυξημένο ποσοστό μείωσης της δόσης (44%) έναντι 33% και 32% των ασθενών με ή χωρίς ήπια νεφρική δυσλειτουργία και μια αύξηση των πρόωρων διακοπών από τη θεραπεία (21% διακοπές κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων) έναντι 5 % και 8 % σε ασθενείς με ή χωρίς ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Ελλάδα Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν: ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό και αιμορραγία και καταστολή του μυελού των οστών. Η ιατρική αντιμετώπιση υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει συνηθισμένες θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις, με στόχο την επαναφορά στο φυσιολογικό των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01B C06 Η καπεσιταβίνη είναι μία μη-κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η οποία λειτουργεί ως ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η καπεσιταβίνη ενεργοποιείται μέσω διαφόρων ενζυμικών σταδίων (βλ. παράγραφο 5.2). Το ένζυμο που εμπλέκεται στην τελική μετατροπή σε 5-FU, η φωσφορυλάση της θυμιδίνης (ThyPase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε φυσιολογικούς ιστούς, εάν και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Σε πειραματόζωα στα οποία μεταμοσχεύθηκαν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, η καπεσιταβίνη απέδειξε συνεργική επίδραση σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την αυξορρύθμιση της δράσης της φωσφορυλάσης της θυμιδίνης από την ντοσεταξέλη.

Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο μεταβολισμός της 5-FU στην αναβολική οδό παρεμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυμιδυλικό οξύ, επηρεάζοντας, έτσι, περαιτέρω τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση της 5-FU οδηγεί, επίσης, σε αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση της 5-FU μπορεί να είναι η πρόκληση μιας ανεπάρκειας θυμιδίνης που συντελεί στη μη ισορροπημένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο αξιοσημείωτες στα κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία μεταβολίζουν την 5-FU με ταχύτερο ρυθμό.

Καρκίνος του παχέος εντέρου και κολοορθικός καρκίνος Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, φάσης ΙΙΙ κλινική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT, Μ66001). Σε αυτή τη δοκιμή, 1.987 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενα από 1-εβδομάδα χωρίς φάρμακο και χορηγούμενα σε κύκλους 3-εβδομάδων για 24 εβδομάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (σχήμα Mayo: 20 mg/m2 λευκοβορίνης χορηγούμενης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m2 5-FU χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1η έως και την 5η ημέρα, κάθε 28 ημέρες για 24 εβδομάδες). Η καπεσιταβίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμη με το συνδυασμό ενδοφλεβίων 5-FU/LV ως προς την επιβίωση ελεύθερη νόσου στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό (λόγος επικινδυνότητας: 0,92: 95% Δ.Ε. 0,80 – 1,06). Σε όλον τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό, έλεγχοι της διαφοράς της καπεσιταβίνης έναντι του συνδυασμού 5-FU/LV στην επιβίωση ελεύθερη νόσου και στη συνολική επιβίωση έδωσαν λόγους επικινδυνότητας 0,88 (95% Δ.Ε. 0,77 – 1,01, p=0,068) και 0,86 (95% Δ.Ε. 0,74 – 1,01, p=0,060), αντίστοιχα. Η διάμεση τιμή του χρόνου παρακολούθησης τη στιγμή της ανάλυσης ήταν 6,9 χρόνια. Σε μία προσχεδιασμένη πολυπαραμετρική ανάλυση Cox, αποδείχθηκε η ανωτερότητα της καπεσιταβίνης συγκριτικά με την ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU/LV. Οι παρακάτω παράγοντες ήταν προκαθορισμένοι στο σχεδιασμό της στατιστικής ανάλυσης για να συμπεριληφθούν στο υπόδειγμα: ηλικία, χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση μέχρι την τυχαιοποίηση, φύλο, επίπεδα CEA στην έναρξη, λεμφαδένες στην έναρξη και χώρα. Σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό, η καπεσιταβίνη έδειξε να είναι ανώτερη από το συνδυασμό 5FU/LV για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0,849 , 95% Δ.Ε.

0,739 - 0,976, p = 0,0212), καθώς επίσης και για τη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,828, 95% Δ.Ε. 0,705 - 0,971, p = 0,0203).

Θεραπεία συνδυασμού σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου

Τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική δοκιμή φάσης 3 σε ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) καρκίνο παχέος εντέρου, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα (XELOX) για την επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου (μελέτη NO16968). Σε αυτήν τη δοκιμή, 944 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κύκλους 3 εβδομάδων για 24 εβδομάδες με καπεσιταβίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής) σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας άνω των 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 942 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU και λευκοβορίνης. Στην πρωταρχική ανάλυση για το διάστημα ελεύθερο νόσου (DFS) στον πληθυσμό ΙΤΤ, το XELOX έδειξε να είναι σε στατιστικά σημαντικό βαθμό ανώτερο του συνδυασμού 5-FU/LV (HR=0,80, 95% ΔΕ=[0,69, 0,93], p=0,0045). Το ποσοστό DFS για 3 έτη ήταν 71% για το XELOX έναντι 67% για το συνδυασμό 5-FU/LV. Η ανάλυση για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του RFS υποστηρίζει αυτά τα αποτελέσματα με HR 0,78 (95% ΔΕ=[0,67, 0,92], p=0,0024) για XELOX έναντι 5- FU/LV. Το XELOX έδειξε μία τάση ανωτερότητας ως προς τη συνολική επιβίωση (OS) με HR 0,87 (95% ΔΕ=[0,72, 1,05], p=0,1486), το οποίο μεταφράζεται σε 13% μείωση του κινδύνου για θάνατο. Το ποσοστό 5ετούς OS ήταν 78% για το XELOX έναντι 74% για το συνδυασμό 5-FU/LV. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας βασίζονται σε διάμεσο χρόνο παρατήρησης 59 μηνών για OS και 57 μηνών για DFS. Το ποσοστό απόσυρσης εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στο σκέλος της θεραπείας συνδυασμού με XELOX (21%) σε σύγκριση με το σκέλος της μονοθεραπείας με 5-FU/LV (9%) στον πληθυσμό ΙΤΤ.

Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη στο μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο Δεδομένα από δύο ταυτόσημα σχεδιασμένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, φάσης ΙΙΙ κλινικές δοκιμές (SO14695; SO14796), υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου (mCRC). Σε αυτές τις δοκιμές, 603 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και χορηγούμενη σε κύκλους 3 εβδομάδων). Οι 604 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με 5-FU και λευκοβορίνη (σχήμα Mayo: 20 mg/m2 λευκοβορίνης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m2 5-FU ταχέως ενδοφλεβίως (IV bolus) την 1η – 5η ημέρα, κάθε 28 ημέρες). Η συνολική αντικειμενική ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (αξιολόγηση ερευνητή)

ήταν 25,7% (καπεσιταβίνη) έναντι 16,7% (σχήμα Mayo), p<0,0002. Ο διάμεσος του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 140 ημέρες (καπεσιταβίνη) έναντι 144 ημέρες (σχήμα Mayo). Η διάμεση επιβίωση ήταν 392 ημέρες (καπεσιταβίνη) έναντι 391 ημέρες (σχήμα Mayo). Επί του παρόντος, δεν είναι διαθέσιμα συγκριτικά δεδομένα για τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη στον κολοορθικό καρκίνο σε σύγκριση με τα σχήματα συνδυασμών πρώτης γραμμής.

Θεραπεία συνδυασμού για πρώτης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16966)

υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα και μπεβασιζουμάμπη για θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου. Η μελέτη εμπεριείχε 2 μέρη: ένα αρχικό μέρος 2 σκελών στο οποίο 634 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές ομάδες θεραπείας που περιλάμβαναν XELOX ή FOLFOX-4, και ένα επακόλουθο 2x2 παραγοντικό μέρος στο οποίο 1401 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 διαφορετικές ομάδες θεραπείας, που περιελάμβαναν XELOX συν εικονικό φάρμακο, FOLFOX-4 συν εικονικό φάρμακο, XELOX συν μπεβασιζουμάμπη, FOLFOX-4 συν μπεβασιζουμάμπη. Βλ. τον πίνακα 6 για τα σχήματα θεραπείας.

Πίνακας 6 Σχήματα Θεραπείας στη μελέτη NO16966 (mCRC)

Η μη-κατωτερότητα των σκελών που περιείχαν XELOX σε σύγκριση με τα σκέλη που περιείχαν FOLFOX- 4 στη συνολική σύγκριση, καταδείχθηκε στα πλαίσια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη συνολική σύγκριση του επιλεγμένου πληθυσμού ασθενών και στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (βλ. Πίνακα 7). Τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 αναφορικά με τη συνολική επιβίωση (βλ. Πίνακα 7). Η σύγκριση του XELOX με μπεβασιζουμάμπη έναντι του FOLFOX-4 με μπεβασιζουμάμπη ήταν μία προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση. Σε αυτή τη σύγκριση θεραπείας της υποομάδας, το XELOX με μπεβασιζουμάμπη ήταν παρόμοιο συγκριτικά με το FOLFOX-4 με μπεβασιζουμάμπη αναφορικά με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (λόγος επικινδυνότητας: 1,01, 97,5% CI: 0,84- 1,22). Η διάμεση παρακολούθηση στο χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 1,5 έτη. Δεδομένα από αναλύσεις μετά από ένα επιπλέον έτος παρακολούθησης συμπεριλαμβάνονται, επίσης, στον Πίνακα 8. Ωστόσο, η ανάλυση PFS στη θεραπεία δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της γενικής ανάλυσης PFS και OS. Ο λόγος επικινδυνότητας του XELOX έναντι του FOLFOX-4 ήταν 1,24 με 97,5% CI: 1,07 - 1.44. Αν και οι αναλύσεις ευαισθησίας δείχνουν ότι οι διαφορές σε δοσολογικά σχήματα και χρόνους αξιολογήσεων των όγκων επιδρούν στην ανάλυση PFS στη θεραπεία, δεν έχει βρεθεί πλήρης εξήγηση για αυτό το αποτέλεσμα.

Πίνακας 7 Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της μελέτης NO16966 ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου

1 ΕΤΟΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ

Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου *EPP=επιλεγμένος πληθυσμός ασθενών **ITT= πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (CAIRO), μελετήθηκε η επίδραση της χρήσης καπεσιταβίνης σε αρχική δόση 1.000 mg/m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη για την πρώτης γραμμής θεραπεία ασθενών με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε διαδοχική θεραπεία (n=410), είτε θεραπεία συνδυασμού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία περιείχε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 μέρες), δεύτερης γραμμής ιρινοτεκάνη (350 mg/m2 την ημέρα 1) και τρίτης γραμμής συνδυασμός καπεσιταβίνης (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 την ημέρα 1). Η θεραπεία συνδυασμού περιείχε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 μέρες), σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (250 mg/m2 την ημέρα 1) (XELIRI) και δεύτερης γραμμής συνδυασμό καπεσιταβίνης (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 την ημέρα 1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 5,8 μήνες (95%CI 5,1 - 6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης και 7,8 μήνες (95%CI 7,0-8,3 μήνες, p=0,0002) για το XELIRI. Ωστόσο, αυτό συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση γαστρεντερικής τοξικότητας και ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής με ΧΕLIRI (26% και 11% για το XELIRI και την καπεσιταβίνη πρώτης γραμμής, αντίστοιχα).

Το XELIRI έχει συγκριθεί με 5-FU + ιρινοτεκάνη (FOLFIRI) σε τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες με ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. Τα σχήματα XELIRI περιλάμβαναν καπεσιταβίνη 1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 ενός κύκλου τριών εβδομάδων σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη 250 mg/m2 την ημέρα 1. Στη μεγαλύτερη μελέτη (BICC-C), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με FOLFIRI (n=144), ταχέως ενδοφλέβια 5- FU (mIFL) (n=145) ή XELIRI (n=141) και, επιπροσθέτως, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε διπλά τυφλή θεραπεία με σελεκοξίμπη ή με εικονικό φάρμακο. Το διάμεσο PFS ήταν 7,6 μήνες για το FOLFIRI, 5,9 μήνες για το mIFL (p=0,004 για τη σύγκριση με FOLFIRI) και 5,8 μήνες για το XELIRI (p=0,015). Το διάμεσο OS ήταν 23,1 μήνες για το FOLFIRI, 17,6 μήνες για το mIFL (p=0,09) και 18,9 μήνες για το XELIRI (p=0,27). Oι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XELIRI εκδήλωσαν σε πολύ μεγάλο βαθμό γαστρεντερική τοξικότητα συγκριτικά με το FOLFIRI (διάρροια 48% και 14% για το XELIRI και το FOLFIRI, αντίστοιχα).

Στη μελέτη EORTC, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με

FOLFIRI (n=41) ή XELIRI (n=44) με επιπρόσθετη τυχαιοποίηση είτε σε διπλά-τυφλή θεραπεία με σελεκοξίμπη ή με εικονικό φάρμακο. Οι χρόνοι του διάμεσου PFS και της συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν μικρότεροι για το XELIRI έναντι του FOLFIRI (PFS 5,9 έναντι 9,6 μήνες και OS 14,8 έναντι 19,9 μήνες)

και, επιπρόσθετα, αναφέρθηκαν πολύ υψηλά ποσοστά διάρροιας σε ασθενείς που έλαβαν σχήμα XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Στη δημοσιευμένη μελέτη από τους Skof et al., οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε FOLFIRI ή XELIRI. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν 49% στο σκέλος με XELIRI και 48% στο σκέλος με FOLFIRI (p=0,76). Στο τέλος της θεραπείας, το 37% των ασθενών στο σκέλος με XELIRI και το 26% των ασθενών στο σκέλος με FOLFIRI δεν είχαν ενδείξεις της νόσου (p=0,56). Η τοξικότητα ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπειών, με εξαίρεση την ουδετεροπενία που αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI.

Οι Montagnani et al. χρησιμοποίησαν τα αποτελέσματα από τις τρεις παραπάνω μελέτες, ώστε να παρέχουν μία συνολική ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών σύγκρισης των θεραπευτικών σχημάτων με FOLFIRI και XELIRI στη θεραπεία του mCRC. Μία σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου συσχετίστηκε με το FOLFIRI (HR, 0,76, 95%CI, 0,62-0,95, P <0,01), ένα αποτέλεσμα το οποίο αποδίδεται εν μέρει στην πτωχή ανοχή στα σχήματα XELIRI που χρησιμοποιήθηκαν.

Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (Souglakos et al., 2012), η οποία συνέκρινε το FOLFIRI + μπεβασιζουμάμπη με το XELIRI + μπεβασιζουμάμπη, δεν κατέδειξε σημαντικές διαφορές στο PFS ή στο OS μεταξύ των θεραπειών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν FOLFIRI συν μπεβασιζουμάμπη (Σκέλος-A, n=167) ή XELIRI συν μπεβασιζουμάμπη (Σκέλος-B, n=166). Για το Σκέλος B, στο σχήμα με XELIRI χρησιμοποιήθηκε καπεσιταβίνη 1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες + ιρινοτεκάνη 250 mg/m2 την ημέρα 1. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 10,0 και 8,9 μήνες, p=0,64, συνολική επιβίωση 25,7 και 27,5 μήνες, p=0,55 και ποσοστά ανταπόκρισης 45,5 and 39,8%, p=0,32 για το FOLFIRI-Bev και το XELIRI-Bev, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XELIRI + μπεβασιζουμάμπη ανέφεραν μία σημαντικά υψηλότερη επίπτωση διάρροιας, εμπύρετης ουδετεροπενίας και δερματικών αντιδράσεων χειρός-ποδός, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI + μπεβασιζουμάμπη, με σημαντικά αυξημένες καθυστερήσεις στη θεραπεία, μειώσεις των δόσεων και διακοπές της θεραπείας.

Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μελέτη φάσης ΙΙ (ΑΙΟ KRK 0604)

υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης με αρχική δόση 800 mg/m2 για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για την πρώτης γραμμής θεραπεία ασθενών με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο. 120 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα τροποποιημένο σχήμα XELIRI, με καπεσιταβίνη (800 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής), ιρινοτεκάνη (200 mg/m2 ως έγχυση 30 λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για δύο εβδομάδες, ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής), οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 ως δίωρη έγχυση την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Μετά από μία μέση διάρκεια παρακολούθησης του πληθυσμού της μελέτης 26,2 μηνών, οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία ήταν όπως παρουσιάζονται παρακάτω:

Πίνακας 8. Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη AIO KRK Τροποποιημένο Αναλογία XELOX + μπεβασιζουμάμπη XELIRI + κινδύνου 95% CI (ITT: N=127) μπεβασιζουμάμπη Τιμή p (ITT:N= 120)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου µετά από 6 µήνες

Θεραπεία συνδυασμού για δεύτερης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16967)

υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου. Σε αυτήν τη δοκιμή, 627 ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνωμα που έχουν λάβει, προηγουμένως, θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με ένα σχήμα που περιέχει φθοριοπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με XELOX ή FOLFOX-4. Για το δοσολογικό σχήμα του XELOX και του FOLFOX-4 (χωρίς προσθήκη εικονικού φαρμάκου ή μπεβασιζουμάμπης) δείτε τον Πίνακα 6. Το XELOX καταδείχθηκε ως μη-κατώτερο σε σχέση με το FOLFOX-4 στα πλαίσια της ελεύθερης νόσου επιβίωσης στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό και στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (βλ. Πίνακα 9). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 αναφορικά με τη συνολική επιβίωση (βλ. Πίνακα 9). Η διάμεση παρακολούθηση στο χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 2,1 έτη. Δεδομένα από αναλύσεις μετά από επιπλέον 6 μήνες παρακολούθησης συμπεριλαμβάνονται, επίσης, στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9. Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της μελέτης NO16967 ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ XELOX FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N= 314)

(PPP*: N=251, ITT**: N=313)

Πληθυσμός Διάμεσος χρόνος έως το Σύμβαμα (ημέρες) HR (95% CI)

ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)

6 ΜΗΝΕΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ

Πληθυσμός Διάμεσος χρόνος έως το Σύμβαμα (ημέρες) HR (95% CI)

Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου

*PPP= πληθυσμός ανά πρωτόκολλο, **ITT= πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο υποστηρίζουν τη χορήγηση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (ML17032). Σ’ αυτήν τη δοκιμή, 160 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1.000 mg/m2 δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 7ήμερη διακοπή) και σισπλατίνη (80 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών, κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά, 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με 5-FU (800 mg/m2 ημερησίως, με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση τις ημέρες 1 ως 5, κάθε 3 εβδομάδες) και σισπλατίνη (80 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη δεν ήταν κατώτερη του συνδυασμού 5-FU με σισπλατίνη ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ανά πρωτόκολλο ανάλυση (λόγος επικινδυνότητας 0,81, 95% CI 0,63 – 1,04). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 5,6 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι 5,0 μηνών (5-FU + σισπλατίνη). Ο λόγος κινδύνου για τη διάρκεια της επιβίωσης (συνολική επιβίωση) ήταν παρόμοιος με το λόγο κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0,85, 95% CI 0,64 - 1,13).

Η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν 10,5 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι 9,3 μηνών (5-FU + σισπλατίνη).

Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία συγκρίθηκε η καπεσιταβίνη με την 5-FU και η οξαλιπλατίνα με τη σισπλατίνη σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (REAL-2). Σ’ αυτήν τη δοκιμή, 1.002 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 σε ένα από τα ακόλουθα 4 στελέχη της μελέτης:

- ECF: επιρουβικίνη (50 mg/m2 χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60 mg/m2 ως 2ωρη έγχυση την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και 5-FU (200 mg/m2 ημερησίως, χορηγούμενη με συνεχή έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).

- ECΧ: επιρουβικίνη (50 mg/m2 χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60 mg/m2 ως 2ωρη έγχυση την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, συνεχώς).

- EΟF: επιρουβικίνη (50 mg/m2 χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες), οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 χορηγούμενη ως 2ωρη έγχυση την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και 5- FU (200 mg/m2 ημερησίως χορηγούμενη με συνεχή έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).

- EOΧ: επιρουβικίνη (50 mg/m2 χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες), οξαλιπλατίνα (130 mg/m2 χορηγούμενη ως 2ωρη έγχυση την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, συνεχώς).

Η ανάλυση των πρωτογενών παραμέτρων αποτελεσματικότητας στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό έδειξε μη- κατωτερότητα της συνολικής επιβίωσης των σχημάτων των βασισμένων στην καπεσιταβίνη έναντι των βασισμένων σε 5-FU (λόγος επικινδυνότητας 0,86, ΔΕ 95%: 0,8 - 0,99) και των βασισμένων στην οξαλιπλατίνα σχημάτων έναντι των βασισμένων στη σισπλατίνη (λόγος επικινδυνότητας 0,92, ΔΕ 95%: 0,80

- 1,1). Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης ήταν 10,9 μήνες στα βασισμένα στην καπεσιταβίνη σχήματα και 9,6 μήνες στα βασισμένα στην 5-FU σχήματα. Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης ήταν 10,0 μήνες στα βασισμένα στη σισπλατίνη σχήματα και 10,4 μήνες στα βασισμένα στην οξαλιπλατίνα σχήματα.

Η καπεσιταβίνη έχει, επίσης, χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνα για τη θεραπεία του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Μελέτες με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης δείχνουν ότι η καπεσιταβίνη εμφανίζεται δραστική στον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο.

Καρκίνος παχέος εντέρου, κολοορθικός και προχωρημένος γαστρικός καρκίνος: μετα-ανάλυση Μία μετα-ανάλυση 6 κλινικών μελετών (μελέτες SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στην αντικατάσταση της 5-FU σε μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού στον γαστρεντερικό καρκίνο. Η συγκεντρωτική ανάλυση περιλαμβάνει 3.097 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη και 3.074 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σχήματα που περιέχουν 5-FU. H διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 703 μέρες (95% CI: 671 - 745) σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη και 683 μέρες (95% CI: 646 - 715) σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σχήματα που περιέχουν 5-FU. Ο λόγος επικινδυνότητας για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,94 (95% CI: 0,89 - 1,00, p=0,0489) δείχνοντας ότι τα σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη δεν είναι κατώτερα από τα σχήματα που περιέχουν 5-FU.

Καρκίνος μαστού Θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη και ντοσεταξέλη στον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, κατόπιν αποτυχίας της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μίας ανθρακυκλίνης. Σε αυτήν τη δοκιμή, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και ντοσεταξέλη 75 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας, κάθε 3 εβδομάδες). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη (100 mg/m2 με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας, κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη (p=0,0126). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν 442 ημέρες (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 352 ημερών (μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη). Τα συνολικά αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 41,6% (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 29,7% (μονοθεραπεία ντοσεταξέλης), p=0,0058. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη (p<0,0001).

Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη)

έναντι 128 ημερών (μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη).

Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη, κατόπιν αποτυχίας ταξανών, χημειοθεραπείας που περιέχει ανθρακυκλίνη και για αυτούς στους οποίους η θεραπεία με ανθρακυκλίνη δεν ενδείκνυται Δεδομένα από δύο πολυκεντρικές, κλινικές δοκιμές φάσης II υποστηρίζουν τη χρήση της μονοθεραπείας καπεσιταβίνης σε ασθενείς, κατόπιν αποτυχίας ταξανών και χημειοθεραπευτικού σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη ή σε ασθενείς για τους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Σε αυτές τις δοκιμές, 236 συνολικά ασθενείς έλαβαν αγωγή με καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής). Τα συνολικά αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 20% (πρώτη δοκιμή) και 25% (δεύτερη δοκιμή). O διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 93 και 98 ημέρες. Η διάμεση επιβίωση ήταν 384 και 373 ημέρες.

Όλες οι ενδείξεις Μία μετα-ανάλυση από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των 4.700 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας για πολλαπλές ενδείξεις (παχύ έντερο, κολοορθικός, γαστρικός και καρκίνος του μαστού) έδειξε ότι οι ασθενείς

σε θεραπεία με καπεσιταβίνη οι οποίοι εκδήλωσαν το σύνδρομο χειρός-ποδός (HFS) είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν εκδήλωσαν το HFS: διάμεση συνολική επιβίωση 1.100 ημέρες (95% CI 1007 - 1200) έναντι 691 μέρες (95% CI 638 - 754) με λόγο επικινδυνότητας 0,61 (95% CI 0,56 - 0,66).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με καπεσιταβίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, γαστρικό αδενοκαρκίνωμα και καρκίνο του μαστού (βλ.

παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από 502 – 3.514 mg/m2/ημέρα. Οι παράμετροι της καπεσιταβίνης, της 5-δεοξυ-5-φθοριοκυτιδίνης (5΄-DFCR) και της 5-δεοξυ-5- φθοριοουριδίνης (5΄-DFUR) που μετρήθηκαν τις ημέρες 1 και 14 ήταν παρόμοιες. Η AUC της 5-FU ήταν 30- 35% υψηλότερη την ημέρα 14. Η μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης μειώνει τη συστηματική έκθεση στην 5-FU περισσότερο από αναλογικά της δόσης, λόγω της μη-γραμμικής φαρμακοκινητικής του δραστικού μεταβολίτη.

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτενώς, με επακόλουθη εκτεταμένη μετατροπή στους μεταβολίτες, 5'-DFCR και 5'-DFUR. Η χορήγηση με τροφή ελαττώνει το ρυθμό της απορρόφησης της καπεσιταβίνης, αλλά έχει ως αποτέλεσμα μία ελάσσονα μόνο επίδραση στην επιφάνεια της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της 5'-DFUR και στην AUC του παραγόμενου μεταβολίτη 5-FU. Μετά από χορήγηση της δόσης 1.250 mg/m2 την ημέρα 14 με χορήγηση μετά τη λήψη τροφής, οι μέγιστεες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C σε μg/mL) για την καπεσιταβίνη, την max 5΄-DFCR, την 5΄-DFUR, την 5-FU και τη α-φθοριο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 και 5,46, αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (T σε ώρες) ήταν 1,50, 2,00, max 2,00, 2,00 και 3,34. Οι τιμές AUC σε μg*h/mL ήταν 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 και 36,3.

0-∞ Κατανομή In vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλάσμα προσδιόρισαν ότι η καπεσιταβίνη, η 5'-DFCR, η 5'-DFUR και η 5- FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% με πρωτεΐνες, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται, αρχικά, από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5'-DFCR, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε 5'-DFUR από την κυτιδινική απαμινάση, που βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασματικούς ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5'-DFUR παρατηρείται, στη συνέχεια, από τη θυμιδινική φωσφορυλάση (ThyPase). Τα ένζυμα που συμμετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε υγιείς ιστούς, εάν και, συνήθως, σε χαμηλότερα επίπεδα. Ο διαδοχικός ενζυματικός βιομετασχηματισμός της καπεσιταβίνης σε 5-FU οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασματικών ιστών. Στην περίπτωση των όγκων παχέος εντέρου, η παραγωγή 5-FU εμφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στρωματικά κύτταρα των όγκων. Μετά την από στόματος χορήγηση της καπεσιταβίνης σε ασθενείς με κολοορθικό καρκίνο, ο λόγος της συγκέντρωσης της 5-FU σε όγκους παχέος εντέρου προς γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυμάνθηκε από 0,9 σε 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης της 5-FU στον όγκο προς το πλάσμα ήταν 21,4 (κυμάνθηκε από 3,9 σε 59,9, n=8), ενώ ο λόγος της συγκέντρωσής του σε υγιείς ιστούς προς το πλάσμα ήταν 8,9 (κυμάνθηκε από 3,0 σε 25,8, n=8). Η δράση της θυμιδινικής φωσφορυλάσης μετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε πρωτοπαθή όγκο παχέος εντέρου απ’ ότι σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό. Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές μελέτες, η φωσφορυλάση της θυμιδίνης εμφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα

στρωματικά καρκινικά κύτταρα.

Η 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυμο αφυδρογονάση της διυδροπυριμιδίνης (DPD) στην πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη (FUH ). H διυδροπυριμιδινάση διασπά το δακτύλιο της πυριμιδίνης σε 5-φθοριο-ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA). Τελικά, η β-ουρεϊδο-προπιονάση διασπά το FUPA σε α-φθοριο-β-αλανίνη (FBAL), η οποία αποβάλλεται με τα ούρα. Η δράση της αφυδρογονάσης της δυδροπυριμιδίνης (DPD) αποτελεί το στάδιο περιορισμού της ταχύτητας καταβολισμού. Ανεπάρκεια της DPD μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής (t σε ώρες) της καπεσιταβίνης, της 5΄-DFCR, της 5΄-DFUR, της 5-FU και της FBAL ήταν 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 και 3,23, αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται, κυρίως, στα ούρα. Ποσοστό 95,5% της χορηγούμενης δόσης της καπεσιταβίνης ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι αμελητέα (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι η FBAL, το οποίο αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου 3% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρααμε1τάβλητη Θεραπεία συνδυασμού Μελέτες φάσης Ι με αντικείμενο την αξιολόγηση της επίδρασης της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική είτε της ντοσεταξέλης είτε της πακλιταξέλης και αντίστροφα, δεν έδειξαν καμία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης (C και AUC) και καμία επίδραση της max ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της 5΄–DFUR.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Σε πληθυσμό 505 ασθενών με κολοορθικό καρκίνο διενεργήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση, κατόπιν αγωγής με καπεσιταβίνη με δόση 1.250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Το γένος, η παρουσία ή απουσία ηπατικής μετάστασης πριν την έναρξη της αγωγής, το επίπεδο απόδοσης κατά Karnofsky (Karnofsky Performance Status), η ολική χολερυθρίνη, η λευκωματίνη ορού, η ASAT και η ALAT δεν είχαν καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των 5΄-DFUR, 5-FU και FBAL.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω ηπατικών μεταστάσεων Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών μεταστάσεων, η βιοδιαθεσιμότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση στην 5-FU μπορεί να αυξηθούν συγκριτικά με αυτές των ασθενών χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Με βάση μία φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπάρχει καμία ένδειξη για επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του αμετάβλητου φαρμάκου και της 5-FU. Βρέθηκε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη συστηματική έκθεση στην 5΄-DFUR (35% αύξηση της AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%). Η FBAL είναι ένας μεταβολίτης χωρίς αντιυπερπλαστική δραστικότητα.

Ηλικιωμένοι Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο οποίος περιλάμβανε ασθενείς με μεγάλο εύρος ηλικιών (27 μέχρι 86 ετών) και περιελάμβανε 234 (46%) ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της 5’-DFUR και της 5-FU. Η AUC της FBAL αυξήθηκε με την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει ως αποτέλεσμα 15% αύξηση στην AUC της FBAL).

Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας.

Φυλετικοί παράγοντες Κατόπιν από στόματος χορήγησης 825 mg/m2 καπεσιταβίνης δύο φορές ημερησίως, για 14 ημέρες, οι

Ιάπωνες ασθενείς (n=18) είχαν περίπου κατά 36% χαμηλότερη C και κατά 24% χαμηλότερη AUC για την max καπεσιταβίνη απ’ ότι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες ασθενείς, επίσης, είχαν περίπου κατά 25% χαμηλότερη C και κατά 34% χαμηλότερη AUC για την FBAL απ’ ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική max σημασία αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους μεταβολίτες (5´-DFCR, 5´-DFUR και 5-FU).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων, η ημερήσια από στόματος χορήγηση καπεσιταβίνης σε πιθήκους cynomolgus και σε ποντίκια προκάλεσε τοξικές επιδράσεις στο γαστρεντερικό, λεμφικό και αιμοποιητικό σύστημα, τυπικές των φθοριοπυριμιδινών. Αυτές οι τοξικές επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες.

Παρατηρήθηκε δερματική τοξικότητα, χαρακτηριζόμενη από εκφυλιστικές/παλινδρομικές αλλαγές, με την καπεσιταβίνη. Η καπεσιταβίνη στερούνταν ηπατικής τοξικότητας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καρδιαγγειακή τοξικότητα (π.χ. παράταση διαστημάτων PR-και QT-) ήταν ανιχνεύσιμη σε πιθήκους cynomolgus μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (100 mg/kg), αλλά όχι μετά από επανειλημμένες από στόματος χορηγούμενες δόσεις (1.379 mg/m2 την ημέρα).

Μία μελέτη καρκινογένεσης 2 ετών σε ποντίκια δεν παρείχε καμία απόδειξη καρκινογένεσης της καπεσιταβίνης.

Κατά τη διάρκεια καθιερωμένων μελετών γονιμότητας, παρατηρήθηκε βλάβη στη γονιμότητα θηλυκών ποντικιών που έλαβαν καπεσιταβίνη. Παρ’ όλα αυτά, αυτή η επίδραση ήταν αναστρέψιμη μετά από μία περίοδο χωρίς τη λήψη φαρμάκου. Επιπροσθέτως, κατά τη διάρκεια μιας μελέτης 13 εβδομάδων, εμφανίστηκαν ατροφικές και εκφυλιστικές μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα αρσενικών ποντικών.

Ωστόσο, αυτά τα φαινόμενα ήταν αναστρέψιμα μετά από μία περίοδο χωρίς τη λήψη του φαρμάκου (βλ.

παράγραφο 4.6).

Σε μελέτες εμβρυοτοξικότητας και τερατογένεσης σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στην εμβρυϊκή απορρόφηση και την τερατογένεση. Στους πιθήκους, παρατηρήθηκε αποβολή και εμβρυϊκή θνησιμότητα σε υψηλές δόσεις, αλλά δεν υπήρχε καμία απόδειξη τερατογένεσης.

Η καπεσιταβίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε βακτήρια (δοκιμασία Ames) ή κύτταρα θηλαστικών (δοκιμασία γονιδιακής μετάλλαξης V79/HPRT σε κινέζικα χάμστερ) in vitro. Παρ’ όλα αυτά, παρομοίως με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (δηλ. 5-FU), η καπεσιταβίνη ήταν κλαστογόνος στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (in vitro) και εμφανίστηκε μία θετική τάση σε δοκιμασίες μικροπυρήνων στο μυελό των οστών ποντικών (in vivo).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υπρομελλόζη Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) ς Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε 172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30oC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Aluminum–PVC/PVDC και Aluminum-PVC-PE-PVDC blisters 150 mg: 60 επικαλυµµένα µε λεπτό υμένιο δισκία 500 mg: 120 επικαλυµµένα µε λεπτό υμένιο δισκία

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Θα πρέπει να ακολουθούνται διαδικασίες για ασφαλή χειρισμό κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΡΗΤΗ Α.Ε Λ. Τατοΐου 52 136 77, Αχαρνές Αττικής Τηλ.: 210 8002650 Φαξ: 210 6207503

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05-03-2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ