CAPRILON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Caprilon OD 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Caprilon OD 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Caprilon OD 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Caprilon OD 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Caprilon OD 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνης Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ασπαρτάμη 2,40 mg Caprilon OD 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνης Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ασπαρτάμη 4,80 mg Caprilon OD 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνης Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ασπαρτάμη 7,20 mg Caprilon OD 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνης Έκδοχα με γνωστή δράση:

Ασπαρτάμη 9,60 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Το προϊόν - Caprilon OD 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι κίτρινα, στρογγυλά, επίπεδα με λοξότμητες άκρες, διαμέτρου 6 mm, τα οποία φέρουν την εγχάραξη "5" στη μία πλευρά.

Το προϊόν - Caprilon OD 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι κίτρινα, στρογγυλά, επίπεδα με λοξότμητες άκρες, διαμέτρου 8 mm,τα οποία φέρουν την εγχάραξη "10" στη μία πλευρά.

Το προϊόν - Caprilon OD 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι κίτρινα, στρογγυλά, επίπεδα με λοξότμητες άκρες, διαμέτρου 9 mm,τα οποία φέρουν την εγχάραξη "15" στη μία πλευρά.

Το προϊόν - Caprilon OD 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι κίτρινα, στρογγυλά, επίπεδα με λοξότμητες άκρες, διαμέτρου 10 mm, τα οποία φέρουν την εγχάραξη "20" στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης, κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία.

Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του μέτριου έως σοβαρού μανιακού επεισοδίου.

Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται και για την πρόληψη των υποτροπών στη διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Σχιζοφρένεια: H συνιστώμενη δόση έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ημέρα.

Μανιακό επεισόδιο: Η δόση έναρξης είναι 15 mg χορηγούμενη εφάπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία ή 10 mg ημερησίως σε συνδυασμένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg/ημέρα.

Για ασθενείς που λαμβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία μανιακού επεισοδίου, συνιστάται συνέχιση της θεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών στην ίδια δόση. Εάν εμφανισθεί ένα νέο μανιακό, μικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο, η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (με βελτιστοποίηση της δόσης, εάν κριθεί αναγκαίο), με συμπληρωματική θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων των διαταραχών της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του μανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών στη διπολική διαταραχή, η ημερήσια δόση μπορεί στη συνέχεια να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ημέρα. Αύξηση της δόσης πάνω από τη συνιστώμενη αρχική δόση, συνιστάται μόνο μετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίμηση και γενικά θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα μεγαλύτερα των 24 ωρών.

Η ολανζαπίνη μπορεί να χορηγείται ανεξαρτήτως γευμάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη ταυτόχρονη λήψη τροφής. Η διακοπή της θεραπείας με ολανζαπίνη πρέπει να γίνεται με σταδιακή μείωση της δόσης.

Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Caprilon OD θα πρέπει να τοποθετηθεί στη στοματική κοιλότητα, όπου διασπείρεται ταχέως στον σίελο, με αποτέλεσμα την εύκολη κατάποσή του. Η απομάκρυνση του άθικτου διασπειρόμενου στο στόμα δισκίου από τη στοματική κοιλότητα είναι δύσκολη. Δεδομένου ότι το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο είναι ευαίσθητο, θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά το άνοιγμα της συσκευασίας blister. Εναλλακτικά, μπορεί να διασπαρεί σε ένα ποτήρι νερό ή άλλο κατάλληλο πόσιμο υγρό (χυμό πορτοκάλι, χυμό μήλο, γάλα, ή καφέ) ακριβώς πριν από τη χορήγηση.

Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο ολανζαπίνης είναι βιοϊσοδύναμο με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ολανζαπίνης, με παρόμοιο ρυθμό και έκταση απορρόφησης. Έχει την ίδια δόση και συχνότητα χορήγησης με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ολανζαπίνης. Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ολανζαπίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά στα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ολανζαπίνης.

Δε συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών εξαιτίας της έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Μεγαλύτερες αυξήσεις στο σωματικό βάρος, και μεταβολές στα επίπεδα λιπιδίων και προλακτίνης έχουν αναφερθεί σε βραχείας διάρκειας μελέτες σε έφηβους ασθενείς σε σχέση με μελέτες σε ενήλικες ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8,5.1 και 5.2).

Hλικιωμένοι ασθενείς Δεν συνιστάται συνήθως χαμηλότερη δόση έναρξης (5 mg/ημέρα), ωστόσο θα πρέπει να εξετάζεται για ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όταν κλινικοί παράγοντες το δικαιολογούν (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία Χαμηλότερη δόση έναρξης (5 mg) πρέπει να εξετάζεται για τους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh), η δόση έναρξης θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται με προσοχή.

Φύλο Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν χρειάζονται συνήθως αναπροσαρμογή στις γυναίκες ασθενείς σε σχέση με τους άνδρες ασθενείς.

Καπνιστές Δεν απαιτείται συνήθως αναπροσαρμογή της δόσης έναρξης και του εύρους της δόσης για μη καπνιστές σε σχέση με καπνιστές.

Όταν συνυπάρχουν περισσότεροι του ενός παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε επιβράδυνση του μεταβολικού ρυθμού (θήλυ φύλο, γηριατρικός ασθενής, μη καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης έναρξης. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς.

Σε περιπτώσεις όπου προσαυξήσεις της δόσης κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες μπορούν να χορηγηθούν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Caprilon OD.

(Βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2)

4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1. Ασθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής θεραπείας, μπορεί να περάσουν αρκετές ημέρες έως και μερικές εβδομάδες μέχρι να παρατηρηθεί βελτίωση της κλινικής κατάστασης των ασθενών. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής.

Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές της συμπεριφοράς Η ολανζαπίνη δεν έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία σχετιζόμενης με άνοια ψύχωσης και/ή διαταραχών της συμπεριφοράς και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη συγκεκριμένη αυτή ομάδα ασθενών, λόγω αυξημένης θνησιμότητας και κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (διάρκειας 6-12 εβδομάδων), σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέση ηλικία 78 έτη) με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές της συμπεριφοράς, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3,5 % έναντι 1,5 % αντίστοιχα). H υψηλότερη επίπτωση θανάτου δεν συσχετίστηκε με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν τον πληθυσμό των ασθενών αυτών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, πλημμελή θρέψη και αφυδάτωση, πνευμονικές παθήσεις (π.χ.

πνευμονία, με ή χωρίς εισρόφηση) ή συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολανζαπίνη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Στις ίδιες κλινικές μελέτες, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), συμπεριλαμβανομένων και κάποιων με θανατηφόρα έκβαση. Παρατηρήθηκε τριπλάσια αύξηση στα CVAE στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1,3 % έναντι 0,4 % αντίστοιχα). Όλοι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο οι οποίοι υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η ηλικία > 75 ετών και η αγγειακού/μικτού τύπου άνοια ταυτοποιήθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE, σε συνδυασμό με θεραπεία με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν τεκμηριώθηκε στις μελέτες αυτές.

Νόσος του Parkinson Δεν συνιστάται η χρήση ολανζαπίνης στη θεραπεία της ψύχωσης, που σχετίζεται με αγωνιστές ντοπαμίνης, σε ασθενείς με νόσο Parkinson. Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και ψευδαισθήσεις πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία των ψυχωσικών συμπτωμάτων. Στις μελέτες αυτές, οι ασθενείς έπρεπε να είναι αρχικά σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση αντιπαρκινσονικών φαρμακευτικών προϊόντων (αγωνιστές ντοπαμίνης) και να παραμένουν στα ίδια αντιπαρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογίες, καθ’όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε σε αρχική δόση των 2,5 mg/ημέρα και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση των 15 mg/ημέρα κατά την κρίση του ερευνητή.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS)

Το ΝΜS είναι μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία σχετίζεται με τα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηριζόμενες ως ΝΜS σε συνδυασμό με ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαμβάνουν υπερπυρεξία, μυϊκή δυσκαμψία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθμία). Eπιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά ΝΜS ή παρουσιασθεί με ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις ΝΜS, συνιστάται διακοπή όλων των αντιψυχωσικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της ολανζαπίνης.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση του διαβήτη συσχετιζόμενη περιστασιακά με κετοξέωση ή κώμα έχει αναφερθεί σπάνια, περιλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματκού βάρους, που μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλος κλινικός έλεγχος, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση των αντιψυχωσικών φαρμάκων.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιουσδήποτε αντιψυχωσικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του Caprilon OD, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 4,8, και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία ανά τρίμηνο.

Μεταβολές των λιπιδικών επιπέδων Ανεπιθύμητες μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ολανζαπίνη, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά, ιδιαίτερα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιουσδήποτε αντιψυχωσικούς

παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του Caprilon OD, θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά σε έλεγχο των επιπέδων των λιπιδίων, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση των αντιψυχωσικών φαρμάκων, π.χ. πριν από την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία ανά 5 έτη.

Αντιχολινεργική δραστηριότητα Ενώ η ολανζαπίνη επέδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εμπειρία κατά την διάρκεια κλινικών μελετών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση ανάλογων συμβαμάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα είναι περιορισμένη, συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία του προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις.

Ηπατική λειτουργία Παροδικές, ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, αλανινικής τρανσφεράσης (ALT), ασπαρτικής τρανσφεράσης (AST) έχουν συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Απαιτείται προσοχή και παρακολούθηση σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ALT και/ή AST, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που σχετίζονται με περιορισμένη ηπατική λειτουργική εφεδρεία και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις διαγνωσμένης ηπατίτιδας (περιλαμβανομένης ηπατοκυτταρικής, χολοστατικής ή μικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία με ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται.

Ουδετεροπενία Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακογενούς μυελοκαταστολής/μυελοτοξικότητας , σε ασθενείς με μυελοκαταστολή οφειλόμενη σε συνοδό νόσημα, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο.

Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8).

Διακοπή της θεραπείας Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (< 0,01 %) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αποτομα.

Διάστημα QT Σε κλινικές μελέτες, οι κλινικά σημαντικές παρατάσεις του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc)

(διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec] οποιαδήποτε στιγμή μετά την περίοδο έναρξης σε ασθενείς με αρχική τιμή QTcF < 500 msec) ήταν μη συχνές (0,1 % έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Εντούτοις, όπως συμβαίνει και με άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ολανζαπίνης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του QTc διαστήματος, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο, μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.

Θρομβοεμβολή Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΝ)

έχει αναφερθεί πολύ σπάνια (≥0,01% και <1%). Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου και της αγωγής με ολανζαπίνη. Εντούτοις, δεδομένου ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια, παρουσιάζονται συχνά με επίκτητους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη φλεβικής θρομβοεμβολής, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΦΘΝ, όπως η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Με δεδομένες τις κύριες επιδράσεις της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φάρμακα και αλκοόλ. Καθώς επιδεικνύει ντοπαμινεργικό ανταγωνισμό in vitro, η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.

Επιληπτικές κρίσεις Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν μείωση του επιληπτικού ουδού.

Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ολανζαπίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων αυτών, έχει αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων.

Όψιμη Δυσκινησία Σε συγκριτικές μελέτες, ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική χαμηλότερη επίπτωση εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος εμφάνισης όψιμης δυσκινησίας αυξάνεται με τη μακροχρόνια έκθεση και επομένως εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας σε ασθενή υπό αγωγή με ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας. Τα συμπτώματα αυτά μπορείνα επιδεινωθούν προσωρινά ή ακόμη να εκδηλωθούν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε σπάνια σε ηλικιωμένους ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες της ολανζαπίνης. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται περιοδική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία για την ολανζαπίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αιφνίδιου καρδιακού θανάτου σε ασθενείς που λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία αναδρομική μέλετη παρατήρησης κοόρτης, ο κίνδυνος τεκμαιρόμενου αιφνίδιου καρδιακού θανάτου σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ολανζαπίνη ήταν περίπου διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που δε λάμβαναν αντιψυχωσικά. Στη μελέτη αυτή, ο κίνδυνος της ολανζαπίνης ήταν εφάμιλλος με τον κίνδυνο των άτυπων αντιψυχωσικών που περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων. Μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 13-17 ετών κατέδειξαν διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων αύξησης του σωματικού βάρους, μεταβολών στις μεταβολικές παραμέτρους και αυξήσεων στα επίπεδα προλακτίνης. Οι μακροχρόνιες εκβάσεις που συσχετίζονται με αυτά τα συμβάματα, δεν έχουν μελετηθεί και παραμένουν άγνωστες (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ασπαρτάμη Tα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία Caprilon OD περιέχουν ασπαρτάμη, η οποία είναι πηγή φαινυλαλανίνης.

Μπορεί να καταστεί επιζήμια για άτομα που πάσχουν απο φαινυλκετονουρία.

.

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη Δεδομένου ότι η ολανζαπίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2, οι φαρμακευτικές ουσίες που προκαλούν επαγωγή ή αναστολή ειδικά αυτού του ισοενζύμου ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.

Επαγωγή του CYP1A2 Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να επηρεαστεί από το κάπνισμα και την καρβαμαζεπίνη με αποτέλεσμα τη μείωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Έχει παρατηρηθεί μόνο μικρή έως μέτρια αύξηση στην κάθαρση της ολανζαπίνης. Οι κλινικές επιπτώσεις θα είναι πιθανώς περιορισμένες, ωστόσο συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της ολανζαπίνης, εφόσον κρίνεται απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αναστολή του CYP1A2 Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση στη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολανζαπίνης, μετά τη χορήγηση φλουβοξαμίνης, ήταν 54 % σε γυναίκες μη καπνίστριες και 77 % σε άνδρες καπνιστές. Η μέση αύξηση στην AUC της ολανζαπίνης ήταν 52 % και 108 %, αντίστοιχα. Η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φλουβοξαμίνη ή άλλους αναστολείς του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας με έναν αναστολέα του CYP1A2, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ολανζαπίνης.

Μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα Ο ενεργός άνθρακας μειώνει την βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης, κατά 50-60 % και θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά τη χορήγηση ολανζαπίνης.

Η φλουοξετίνη (αναστολέας του CYP2D6), οι εφάπαξ δόσεις αντιόξινου (αργιλίου, μαγνησίου) ή η σιμετιδίνη, δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.

Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τη δράση των άμεσων ή έμμεσων αγωνιστών ντοπαμίνης.

Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κύριων ισοενζύμων του κυττοχρώματος CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται καμία συγκεκριμένη αλληλεπίδραση, όπως επιβεβαιώνεται από τα δεδομένα in vivo μελετών στις οποίες δεν παρατηρήθηκε αναστολή του μεταβολισμού των ακόλουθων δραστικών ουσιών: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (μεταβολιζομένων κυρίως μέσω του CYP2D6), βαρφαρίνη (CYP2C9), θεοφυλλίνη (CYP1Α2) ή διαζεπάμη (CYP3A4 και 2C19).

Δεν αναφέρθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βιπεριδένη.

Κατά την παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσμα, δεν υποδεικνύεται ανάγκη προσαρμογής της δόσης του βαλπροϊκού, μετά τη συγχορήγηση ολανζαπίνης.

Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ ή λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Δε συνιστάται η συγχορήγηση ολανζαπίνης με αντιπαρκινσονικά φάρμακα σε ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διάστημα QTc

Απαιτείται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QTc (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν τον ιατρό τους σε περίπτωση που μείνουν ή σκοπεύουν να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη. Ωστόσο, επειδή, η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη μόνον εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα νεογέννητα που εκτίθενται σε αντιψυχωτικά φάρμακα (περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβανομένων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης τα οποία μπορεί να διαφοροποιούνται ως προς τη βαρύτητα και τη διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή στην πρόσληψη τροφής. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των νεογέννητων.

Θηλασμός Σε μια μελέτη σε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο μητρικό γάλα. Η μέση έκθεση του βρέφους (mg/kg) σε σταθερή κατάσταση υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1,8% της δόσης ολανζαπίνης που έλαβε η μητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην θηλάζουν εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.

4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισμό μηχανών, συμπεριλαμβανομένων των οχημάτων.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερα αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ποσοστό ≥ 1% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι οποίες συσχετίζονται με τη χρήση ολανζαπίνης ήταν υπνηλία, αύξηση του βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλέπε παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός (βλέπε παράγραφο 4.4), δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλέπε παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση, κόπωση και οίδημα.

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο ακόλουθος πίνακας παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά ευρήματα από αυθόρμητες αναφορές και κλινικές μελέτες . Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθεται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10),συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

βάθει φλεβοθρόμβωσης

χολερυθρίνη

1 Κλινικά σημαντική αύξηση του βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) έναρξης. Μετά από βραχεία θεραπεία (διάμεση διάρκεια 47 ημέρες), μια αύξηση βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος ήταν πολύ συχνή (22,2 %), ≥ 15 % ήταν συχνή (4,2 %)

και ≥ 25 % ήταν όχι συχνή (0,8 %). Πολύ συχνή ήταν η αύξηση βάρους ≥ 7 %, ≥ 15 % και ≥ 25% από το αρχικό βάρος σώματος σε ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες), (64, 4 %, 31,7 % και 12,3 % αντίστοιχα).

2 Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές των λιπιδίων νηστείας (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις διαταραχής των λιπιδίων κατά την έναρξη.

3 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας κατά την έναρξη (< 5,17 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν (≥ 6,2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την έναρξη (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).

4 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας κατά την έναρξη (<5,56 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν (≥ 7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στη γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας, από οριακά κατά την έναρξη (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) σε υψηλά (≥ 7 mmol/l).

5 Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας κατά την έναρξη (<1,69 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά κατά την έναρξη (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l).

6 Σε κλινικές μελέτες, η επίπτωση Παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ολανζαπίνη ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο. Oι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ολανζαπίνη ασθενείς είχαν χαμηλότερη επίπτωση Παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά με τις τιτλοποιημένες δόσεις αλοπεριδόλης. Εάν δεν υπάρχουν λεπτομερείς πληροφορίες για προϋπάρχον ιστορικό μεμονωμένων οξέων και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν μπορεί επί του παρόντος να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί σε μικρότερο βαθμό όψιμη δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα κινητικά σύνδρομα.

7 Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί, κατά την απότομη διακοπή της θεραπείας με ολανζαπίνη.

8 Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις προλακτίνης στο πλάσμα είχαν υπερβεί το ανώτερο φυσιολογικό όριο στο 30 % περίπου των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ολανζαπίνη, με φυσιολογικκή τιμή προλακτίνης κατά την έναρξη. Στους περισσότερους από αυτούς τους ασθενείς, οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες και παρέμειναν χαμηλότερες από το διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου.

Μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες)

Η αναλογία των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητες κλινικά σημαντικές μεταβολές στην αύξηση του βάρους, τη γλυκόζη, την ολική/LDL/HDL χοληστερόλη ή τα τριγλυκερίδια, αυξήθηκε διαχρονικά. Σε ενήλικες ασθενείς που ολοκλήρωσαν 9-12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής γλυκόζης αίματος επιβραδύνθηκε μετά από περίπου 6 μήνες.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Σε κλινικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με τη χρήση ολανζαπίνης σε αυτή την ομάδα ασθενών, ήταν οι διαταραχές της βάδισης και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές

ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά.

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με φαρμακοεπαγόμενη (αγωνιστές ντοπαμίνης) ψύχωση συσχετιζόμενη με τη νόσο του Parkinson, αναφέρθηκε επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και ψευδαισθήσεις πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο.

Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με διπολική μανία, η θεραπεία συνδυασμού βαλπροϊκού με ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσμα μια επίπτωση (συχνότητα) ουδετεροπενίας της τάξεως του 4,1 %.

Τα υψηλά επίπεδα βαλπροϊκού στο πλάσμα ενδέχεται να είναι συντελεστικός παράγοντας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα (≥ 10 %)

τρόμου, ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης τουβάρους. Διαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη σε συνδυασμό με λίθιο ή βαλπροϊκο νάτριο/βαλπροϊκο οξύ, παρατηρήθηκε αύξηση ≥ 7 % του βάρους σώματος από την έναρξη στο 17,4 % των ασθενών κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδομάδες). Η μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί με αύξηση ≥ 7 % από το αρχικό βάρος σώματος, στο 39,9 % των ασθενών.

Δεν συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Μολονότι δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για τη σύγκριση εφήβων με ενήλικες, δεδομένα από μελέτες σε έφηβους συγκρίθηκαν με α δεδομένα από μελέτες σε ενήλικες.

Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 13-17 ετών) συγκριτικά με ενήλικες ασθενείς ή μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών βραχείας διάρκειας σε έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση του βάρους (≥ 7 %) παρατηρήθηκε συχνότερα στον πληθυσμό των εφήβων ασθενών, σε σύγκριση με τους ενήλικες, με εφάμιλλη έκθεση στο φάρμακο. Το μέγεθος της αύξησης του βάρους και η αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση του βάρους ήταν μεγαλύτερα με τη μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες) σε σχέση με τη βραχυπρόθεσμη έκθεση.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι αναφερόμενοι όροι συχνότητας ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10 ).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: Άυξηση του βάρους9, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων10, αυξημένη όρεξη.

Συχνές: Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης11 Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Καταστολή (συμπεριλαμβανομένων: υπερυπνίας, λήθαργου, υπνηλίας).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Ξηροστομία Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT/AST, βλέπε παράγραφο 4.4).

Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης στο πλάσμα12.

9 Μετά τη βραχεία θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), αύξηση του βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) ήταν πολύ συχνή (40,6 %), αύξηση ≥ 15 % από το αρχικό βάρος σώματος ήταν συχνή (7,1 %) και αύξηση ≥ 25 % ήταν συχνή (2,5 %). Με τη μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες), το 89,4 % των ασθενών παρουσίασε αύξηση βάρους ≥ 7 %, το 55,3 % παρουσίασε αύξηση βάρους ≥ 15 % και το 29,1 % είχαν αύξηση του βάρους ≥ 25 % από το αρχικό βάρος σώματος.

10 Παρατηρήθηκαν για τα φυσιολογικά επίπεδα νηστείας κατά την έναρξη (< 1,016 mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν (≥ 1,467 mmol/l) και τις μεταβολές στα τριγλυκερίδια νηστείας, από οριακά κατά την έναρξη (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l).

11 Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα ολικής χοληστερόλης νηστείας, από φυσιολογικά κατά την έναρξη (< 4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα ολικής χοληστερόλης νηστείας, από οριακά κατά την έναρξη (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l)

σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l).

12 Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος αναφέρθηκαν στο 47,4 % των εφήβων ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr 4.9 Yπερδοσολογία Σημεία και συμπτώματα Πολύ συχνά συμπτώματα σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας (επίπτωση > 10 %) περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, διάφορα εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυμαίνεται από καταστολή έως κώμα.

Άλλα κλινικώς σημαντικά επακόλουθα της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν παραλήρημα, σπασμούς, κώμα, πιθανό κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες (< 2 % των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις έχουν αναφερθεί σε περιπτώσεις οξείαςυπερδοσολογίας στα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολογία με περίπου 2 g από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Η πρόκληση εμέτου δεν συνιστάται. Ενδεχομένως να απαιτηθεί η χρήση των καθιερωμένων διαδικασιών αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας (π.χ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα). Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα αποδείχθηκε ότι μειώνει την βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης κατά 50-60 %.

Συνιστάται συμπτωματική θεραπεία και παρακολούθηση των ζωτικών λειτουργιών ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της αντιμετώπισης της υπότασης, της κυκλοφορικής κατέρρειψης και της υποστήριξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Μην χρησιμοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλες συμπαθητικομιμητικές ουσίες με β- αγωνιστική δραστηριότητα, καθώς η διέγερση των β-υποδοχέων ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. Η καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι απαραίτητη για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών.

Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη μέχρι την πλήρη ανάκαμψη του ασθενούς.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες, Κωδικός ATC: N05A Η03.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος επιδεικνύει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ σε διάφορα συστήματα υποδοχέων.

Σε προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη επέδειξε χημική συγγένεια (Κi < 100 nΜ) για ένα ευρύ φάσμα υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, οι υποδοχείς της ντοπαμίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί μουσκαρινικοί υποδοχείς Μ1-Μ5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταμίνης H1. Μελέτες συμπεριφοράς σε ζώα με χορήγηση ολανζαπίνης έδειξαν σεροτονινεργικό, ντοπαμινεργικό και χολινεργικό ανταγωνισμό συμβατό με το προφίλ σύνδεσης των υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη επέδειξε μεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT2 της σεροτονίνης σε σχέση με τους υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης και μεγαλύτερη δραστηριότητα στους 5-HT2 σε σχέση με τους D2 υποδοχείς σε in vivo μοντέλα.

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη μείωσε εκλεκτικά το ρυθμό πυροδότησης των μεσομεταιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ έχει μικρή επίδραση στη ραβδωτή οδό (Α9) η οποία εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία. Η ολανζαπίνη μείωσε την εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής, μια δοκιμασία ενδεικτική της αντιψυχωσικής δραστηριότητας, σε δόσεις μικρότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, μια δράση ενδεικτική κινητικών παρενεργειών. Σε αντίθεση με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, η ολανζαπίνη ενισχύει την ανταπόκριση σε μια “αγχολυτική” δοκιμασία.

Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) εφάπαξ από του στόματος δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μεγαλύτερου βαθμού κατάληψη των 5-HT2Α υποδοχέων από την ολανζαπίνη σε σχέση με τους D2 υποδοχείς. Επιπλέον, μία απεικονιστική μελέτη με τη χρήση Υπολογιστικής Τομογραφίας Μονήρους Φωτονίου (SPECT) σε σχιζοφρενικούς ασθενείς, αποκάλυψε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μικρότερου βαθμού κατάληψη των D2 υποδοχέων στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με ορισμένους ανταποκρινόμενους σε άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα και τη ρισπεριδόνη ασθενείς και εφάμιλλη με αυτή των ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Στις δύο από τις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και στις δύο από τις τρεις ελεγχόμενες με παράγοντα σύγκρισης κλινικές μελέτες με περισσότερους από 2.900 σχιζοφρενικούς ασθενείς, με θετικά και αρνητικά συμπτώματα, η ολανζαπίνη συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά καθώς και στα θετικά συμπτώματα.

Σε μια πολυεθνική, διπλά-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε 1.481 ασθενείς με διαφόρου βαθμού συνοδά καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση βαθμολογία 16,6 κατά την έναρξη στην Κλίμακα Εκτίμισης της Κατάθλιψης Montgomery-Asberg), μία προοπτική δευτερεύουσα ανάλυση της μεταβολής στη βαθμολογία συναισθηματικής διάθεσης από την έναρξη μέχρι το τελικό σημείο κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση (p= 0,001) υπέρ της ολανζαπίνης (-6,0) έναντι της αλοπεριδόλης (- 3,1).

Σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη επέδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου και του βαλπροϊκού ημινατρίου (βαλπροϊκο νάτριο/βαλπροϊκο οξύ) στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε διάστημα 3 εβδομάδων.

Επίσης, η ολανζαπίνη κατέδειξε εφάμιλλη αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη όσον αφορά στο ποσοστό των ασθενών με ύφεση των συμπτωμάτων της μανίας και της κατάθλιψης σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη συγχορήγησης σε ασθενείς που έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων συγκριτικά με τη μονοθεραπεία λιθίου ή βαλπροϊκού μετά από 6 εβδομάδες.

Σε μια μελέτη πρόληψης των υποτροπών διάρκειας 12 μηνών σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο που πέτυχαν ύφεση υπό θεραπεία με ολανζαπίνη και εν συνεχεία τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία ολανζαπίνης ή εικονικού φαρμάκου, η ολανζαπίνη επέδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον τελικό σημείο που αφορούσε στην υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επέδειξε επίσης στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά στην πρόληψη των υποτροπών σε μανία ή κατάθλιψη.

Σε μια δεύτερη μελέτη πρόληψης των υποτροπών διάρκειας 12 μηνών σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο που πέτυχαν ύφεση με το συνδυασμό ολανζαπίνης και λιθίου και εν συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη αποδείχθηκε στατιστικά μη κατώτερη έναντι του λιθίου ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο που αφορούσεστην υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30,0 %, λίθιο 38,3 %, p=0,055).

Σε μια μελέτη συγχορήγησης διάρκειας 18 μηνών σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο, σταθεροποιημένους με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν επέδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι της μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό όσον αφορά στην καθυστέρηση της υποτροπής της διπολικής διαταραχής σύμφωνα με τα (διαγνωστικά) κριτήρια του συνδρόμου.

Η εμπειρία σε έφηβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) περιορίζεται σε βραχείας διάρκειας δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες) και τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες), με συμμετοχή λιγότερων από 200 εφήβων. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα, με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε εώς και 20 mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η έκταση των μεταβολών στις τιμές της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης νηστείας (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερη στους έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη διατήρηση της επίδρασης ενώ περιορισμένα είναι τα δεδομένα για τη μακροχρόνια ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ολανζαπίνης είναι βιοϊσοδύναμα με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ολανζαπίνης, με παρόμοιο ποσοστό και έκταση απορρόφησης. Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ολανζαπίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ολανζαπίνης.

Απορρόφηση Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση, επιτυγχάνοντας μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα εντός 5-8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση, δεν έχει προσδιορισθεί.

Κατανομή Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 93% στο εύρος συγκέντρωσης των 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη και την α1- όξινη γλυκοπρωτεϊνη.

Βιομετασχηματισμός H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 συντελούν στο σχηματισμό των N-δεσμεθυλ- και 2-υδροξυμεθυλ μεταβολιτών, οι οποίοι επέδειξαν σημαντικά μικρότερη in vivo φαρμακολογική δράση από την ολανζαπίνη σε μελέτες σεζώα. H κύρια φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία, την ολανζαπίνη.

Αποβολή Mετά την από του στόματος χορήγηση, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα διαφοροποιούταν ανάλογα με την ηλικία και το φύλο.

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 ετών και άνω) η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταμένη, σε σύγκριση με μη ηλικιωμένα υγιή άτομα (51,8 έναντι 33,8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/ώρα). Η φαρμακοκινητική μεταβλητότητα που παρατηρείται σε ηλικιωμένα άτομα ευρίσκεται εντός του εύρους για μη ηλικιωμένα άτομα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, η χορήγηση δόσεων μεταξύ 5 και 20 mg/ημέρα, δεν συσχετίσθηκε με κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.

Στις γυναίκες, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν πιο παρατεταμένη σε σύγκριση με τους άνδρες (36,7 έναντι 32,3 ωρών) και η κάθαρση ήταν μικρότερη (18,9 έναντι 27,3 l/ώρα).

Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5 - 20 mg) επέδειξε εφάμιλλο προφίλ ασφάλειας στις γυναίκες (n=467) και τους άνδρες (n=869) ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10ml/min) δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση ημιπερίοδο αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ωρών) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι 25,0 l/ώρα) έναντι υγιών μαρτύρων. Σε μια μελέτη ισοζυγίων μάζας, ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή των μεταβολιτών.

Καπνιστές Σε καπνιστές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημιπερίοδος ζωής αποβολής (39,3 ώρες) ήταν παρατεταμένη και η κάθαρση του φαρμάκου (18,0 l/hr) ελαττωμένη σε σύγκριση με τους μη καπνίζοντες υγιείς μάρτυρες (48,8 ώρες και 14,1 l/hr, αντίστοιχα).

Σε μη καπνιστές, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταμένη (38,6 έναντι 30,4 ώρες) και η κάθαρση ελαττωμένη (18,6 έναντι 27,7 l/hr), σε σύγκριση με τους καπνιστές (άνδρες και γυναίκες).

Η κάθαρση της ολανζαπίνης στο πλάσμα είναι μικρότερη στους ηλικιωμένους, σε σύγκριση με τα νεαρά άτομα, στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, και στους μη καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές. Εντούτοις, το μέγεθος της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην κάθαρση και το χρόνο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με τη διατομική μεταβλητότητα.

Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ των τριών αυτών πληθυσμών.

Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης είναι παρόμοιες μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Στις κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27 % υψηλότερος στους έφηβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων περιλαμβάνουν χαμηλότερο μέσο βάρος σώματος και μικρότερο αριθμό καπνιζόντων εφήβων. Οι παράγοντες αυτοί συμβάλλουν ενδεχομένως στην υψηλότερη μέση έκθεση που παρατηρήθηκε στους έφηβους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Oξεία τοξικότητα (εφάπαξ δόσης)

Tα σημεία τοξικότητας από του στόματος σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών φαρμάκων: υποδραστηριότητα, κώμα, τρόμος, κλονικοί σπασμοί, σιελόρροια και μείωση του σωματικού βάρους. Oι μέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντικούς)

και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg ήταν ανεκτές από σκύλους χωρίς να παρατηρηθεί θνησιμότητα. Tα κλινικά σημεία περιελάμβαναν καταστολή, αταξία, μυϊκό τρόμο, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, εργώδη αναπνοή, μύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν κατάπτωση και οι υψηλότερες δόσεις, μερική απώλεια της συνείδησης.

Tοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μηνών σε ποντικούς και μέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, οι κύριες επιδράσεις ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές επιδράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράμετροι ανάπτυξης μειώθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαζικού αδένα.

Αιματολογική τοξικότητα Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη ζώων, συμπεριλαμβανομένων δοσοεξαρτώμενων μειώσεων του αριθμού των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων σε ποντικούς και μη ειδικών μειώσεων του αριθμού των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κυτταροτοξικότητα στο μυελό των οστών. Aναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν σε ορισμένους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημέρα (η συνολική έκθεση ολανζαπίνης [εμβαδόν κάτω από την καμπύλη, AUC] είναι 12 - 15πλάσια της έκθεσης στον άνθρωπο μετά τη χορήγηση δόσης των 12 mg ολανζαπίνης). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα προγονικά και στα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα στο μυελό των οστών.

Tοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνες επιδράσεις. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώματος των αρσενικών αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1,1 mg/kg (3πλασιες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9πλασιες της μέγιστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις στην εμβρυική ανάπτυξη και παροδικές μειώσεις στα επίπεδα δραστηριότηταςτων απογόνων.

Mεταλλαξιογένεση H ολανζαπίνη δεν επέδειξε μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση, σε όλες τις τυπικές δοκιμασίες, οι οποίες περιλάμβαναν δοκιμασίες βακτηριακής μετάλλαξης και in vitro και in vivo δοκιμασίες σε θηλαστικά.

Kαρκινογένεση Με βάση τα αποτελέσματα μελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συμπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.

6. ΦAPMAKEYTIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Mannitol (Ε 421)

Crospovidone type Β Aspartame (Ε 951)

Orange flavour (αρωματικά παρασκευάσματα, αρωματικές ουσίες πανομοιότυπες με τις φυσικές, maize maltodextrin, Alpha-tocopherol (E 307))

Silica, colloidal anhydrous Sodium stearyl fumarate

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα Caprilon OD 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg διασπειρόμενα στο στόμα δισκία είναι συσκευασμένα σε κυψέλες από OPA-Al-PVC/Al.

Οι κυψέλες περιέχονται σε διπλωμένο χάρτινο κουτί.

Μέγεθος συσκευασίας:

28 δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Δισκία 5 mg: 2 κυψέλες των 14 δισκίων σε χάρτινο κουτί Δισκία 10 mg: 4 κυψέλες των 7 δισκίων σε χάρτινο κουτί Δισκία 15 mg: 4 κυψέλες των 7 δισκίων σε χάρτινο κουτί Δισκία 20 mg: 4 κυψέλες των 7 δισκίων σε χάρτινο κουτί 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ AΔEIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ

MEDICAIR BIOSCIENCE LABORATORIES CY LTD Ανεξαρτησίας 3 Τ.Κ.: 3036 Λεμεσός Κύπρος Τηλ.: +357 25350356 Τοπικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα:

S.J.A PHARM LTD, Αρκολέων 11, 10445 Αθήνα Τηλ:+30 210 8327447 8. APIΘMOΣ(ΟI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Caprilon OD 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα: 38752/1-6-2012 Caprilon OD 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα: 38753/1-6-2012 Caprilon OD 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα: 38754/ 1-6-2012 Caprilon OD 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα: 38755/1-6-2012 9. HMEPOMHNIA ΠPΩTHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ AΔEIAΣ 1/6/2012 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY 28/09/2017