CARDER — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Carder 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg κλοπιδογρέλης (ως βεσυλική).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2,6 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Carder 75 mg είναι ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Δευτερογενής πρόληψη αθηροθρομβωτικών συμβαμάτων Η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε:

• Ενήλικες ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι λιγότερο από 35 ημέρες), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες μέχρι λιγότερο από 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.

• Ενήλικες ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:

- Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση, σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ).

- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST, σε συνδυασμό με ΑΣΟ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent)) ή σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συντηρητικά και είναι κατάλληλοι για θρομβολυτική/ινωδολυτική θεραπεία.

Σε ασθενείς με μετρίου έως υψηλού κινδύνου Παροδικό Ισχαιμικό Επεισόδιο (ΠΙΕ) ή έλασσον Ισχαιμικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (ΙΑΕΕ)

Η κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με ΑΣΟ ενδείκνυται σε:

- Ενήλικες ασθενείς με μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD21 ≥4) ή έλασσον ΙΑΕΕ (NIHSS2 ≤3) εντός 24 ωρών από το ΠΙΕ ή το ΙΑΕΕ.

Πρόληψη αθηροθρομβωτικών και θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε κολπική μαρμαρυγή Σε ενήλικες ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν τουλάχιστον ένα παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάματα, δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) και έχουν χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε συνδυασμό με το ΑΣΟ για την πρόληψη

αθηροθρομβωτικών και θρομβοεμβολικών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis 2 National Institutes of Health Stroke Scale Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

• Ενήλικες και ηλικιωμένοι Η κλοπιδογρέλη πρέπει να δίνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg.

Σε ασθενείς που πάσχουν από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:

- Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q): η θεραπεία με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ δόση φόρτισης των 300 mg ή των 600 mg. Μια δόση φόρτισης των 600 mg μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών όταν προβλέπεται διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συνεχίζεται με 75 mg μία φορά την ημέρα (με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) 75 mg-325 mg ημερησίως). Καθώς υψηλότερες δόσεις ΑΣΟ συσχετίσθηκαν με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας, συνιστάται η δόση ΑΣΟ να μην είναι υψηλότερη από 100 mg. Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας δεν έχει επίσημα καθοριστεί.

Δεδομένα κλινικών δοκιμών υποστηρίζουν τη χρήση έως και 12 μήνες, με το μέγιστο όφελος να παρατηρείται στους 3 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST:

- Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συντηρητικά και είναι κατάλληλοι για θρομβολυτική/ινωδολυτική θεραπεία, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg ξεκινώντας με μία δόση φόρτισης των 300 mg σε συνδυασμό με ΑΣΟ, με ή χωρίς θρομβολυτικά. Για ιατρικώς θεραπευόμενους ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά χωρίς δόση φόρτισης. Η συνδυασμένη θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και να συνεχίζεται για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες. Το όφελος από το συνδυασμό της κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ πέραν των τεσσάρων εβδομάδων δεν έχει μελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο (βλ. παράγραφο 5.1).

- Όταν προβλέπεται διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI):

- Η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά με μια δόση φόρτισης των 600 mg σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή PCI και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI περισσότερο από 24 ώρες από την λήψη ινωδολυτικής θεραπείας. Σε ασθενείς ≥ 75 ετών, τα 600 mg LD θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

- Η δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 300 mg θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI εντός 24 ωρών από την λήψη ινωδολυτικής θεραπείας.

Η θεραπεία με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συνεχίζεται στα 75 mg μία φορά την ημέρα με ΑΣΟ 75 mg – 100 mg ημερησίως. Η συνδυασμένη θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατόν μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και να συνεχίζεται έως και 12 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

Ενήλικες ασθενείς με μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ ή έλασσον ΙΑΕΕ:

Σε ενήλικες ασθενείς με μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD2 ≥4) ή έλασσον ΙΑΕΕ (NIHSS ≤3) θα πρέπει να χορηγείται μία δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 300 mg ακολουθούμενη από κλοπιδογρέλη 75 mg άπαξ ημερησίως και ΑΣΟ (75 mg - 100 mg άπαξ ημερησίως). Η θεραπεία με κλοπιδογρέλη και ΑΣΟ θα πρέπει να αρχίζει εντός 24 ωρών από το σύμβαμα και να συνεχίζεται για 21 ημέρες ακολουθούμενη από μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η κλοπιδογρέλη πρέπει να χορηγείται ως μία εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg. Το ΑΣΟ (75-100 mg ημερησίως) πρέπει να ξεκινά και να συνεχίζεται σε συνδυασμό με την κλοπιδογρέλη (βλ. παράγραφο 5.1).

Εάν ξεχαστεί μια δόση:

- Εντός λιγότερο των 12 ωρών μετά την κανονική προγραμματισμένη ώρα: οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τη δόση τους αμέσως και μετά να πάρουν την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα.

- Μετά από περισσότερο από 12 ώρες: οι ασθενείς πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα και να μην διπλασιάσουν την δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι ασθενείς Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q):

- Μια δόση φόρτισης των 600 mg μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών όταν προβλέπεται διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST:

- Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συντηρητικά και είναι κατάλληλοι για θρομβολυτική/ινωδολυτική θεραπεία: σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών η θεραπεία με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά χωρίς δόση φόρτισης.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή PCI και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI περισσότερο από 24 ώρες από την λήψη ινωδολυτικής θεραπείας:

- Σε ασθενείς ≥ 75 ετών, τα 600 mg LD θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

• Παιδιατρικός πληθυσμός Η κλοπιδογρέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά λόγω προβληματισμών για την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).

• Νεφρική δυσλειτουργία Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ηπατική δυσλειτουργία Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο, οι οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν αιμορραγική διάθεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 2 ή στην παράγραφο 6.1.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

• Ενεργός παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιμορραγία και αιματολογικές διαταραχές Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, θα πρέπει να εξετάζεται αμέσως ο προσδιορισμός του αριθμού των κυττάρων του αίματος και/ή άλλες σχετικές εξετάσεις οποτεδήποτε κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν αιμορραγία προκύπτουν κατά τη διάρκεια της

θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Όπως με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ΑΣΟ, ηπαρίνη, αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της Cox-2, ή των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs), ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP2C19 ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο αιμορραγίας, όπως η πεντοξιφυλλίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η τριπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ + διπυριδαμόλη) για τη δευτερογενή πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν συνιστάται σε ασθενείς με οξύ μη καρδιοεμβολικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΠΙΕ (βλ. παράγραφο 4.5 και παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για κάθε σημείο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας και/ή μετά από επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή χειρουργική επέμβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλοπιδογρέλης με από του στόματος αντιπηκτικά δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση και η αντιαιμοπεταλιακή επίδραση δεν είναι προσωρινά επιθυμητή, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν τους ιατρούς και τους οδοντιάτρους ότι λαμβάνουν κλοπιδογρέλη πριν από τον προγραμματισμό κάθε χειρουργικής επέμβασης και πριν από τη λήψη κάθε νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Η κλοπιδογρέλη παρατείνει το χρόνο ροής και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν βλάβες με τάση να αιμορραγήσουν (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και ενδοφθάλμιες).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος από το συνηθισμένο για να σταματήσει η αιμορραγία όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε συνδυασμό με ΑΣΟ), και ότι θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη αιμορραγία (ως προς το σημείο ή τη διάρκεια) στον ιατρό τους.

Η χρήση της δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης των 600 mg δεν συνιστάται σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος και ηλικίας ≥ 75 ετών λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε αυτόν τον πληθυσμό.

Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων σε ασθενείς ≥ 75 ετών με STEMI PCI, και του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η χρήση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης των 600 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας του ασθενούς από τον ιατρό.

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP)

Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) μετά από χρήση κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από σύντομη έκθεση. Χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που συνδέεται είτε με νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή πυρετό. Η ΤΤP είναι μία δυνητικά θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί άμεση θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της πλασμαφαίρεσης.

Επίκτητη αιμορροφιλία Επίκτητη αιμορροφιλία έχει αναφερθεί μετά από χρήση της κλοπιδογρέλης. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένης μεμονωμένης παράτασης του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)

με ή χωρίς αιμορραγία, πρέπει να εξετάζεται η επίκτητη αιμορροφιλία. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση επίκτητης αιμορροφιλίας πρέπει να αντιμετωπίζονται και να θεραπεύονται από ειδικούς, και η κλοπιδογρέλη πρέπει να διακόπτεται.

Πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

• Έναρξη της θεραπείας

- Σε ασθενείς με οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ, η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (κλοπιδογρέλη και ΑΣΟ) θα πρέπει να αρχίζει το αργότερο 24 ώρες μετά την έναρξη του συμβάματος.

- Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την αναλογία οφέλους-κινδύνου της βραχυχρόνιας διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας σε ασθενείς με οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ, με ιστορικό (μη τραυματικής) ενδοκράνιας αιμορραγίας.

- Σε ασθενείς με μη έλασσον ΙΑΕΕ, η μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να αρχίζει μόνο μετά τις πρώτες 7 ημέρες από το σύμβαμα.

• Ασθενείς με μη έλασσον ΙΑΕΕ (NIHSS > 4)

Λόγω έλλειψης δεδομένων, η χρήση διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.1).

• Πρόσφατο έλασσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται ή προγραμματίζεται παρέμβαση Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται ενδαρτηρεκτομή καρωτίδας ή ενδοαγγειακή θρομβεκτομή, ή σε ασθενείς για τους οποίους έχει προγραμματιστεί θρομβόλυση ή αντιπηκτική θεραπεία. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία δεν συνιστάται σε αυτές τις καταστάσεις.

Κυτόχρωμα P450 2C19 (CYP2C19)

Φαρμακογενετική: Σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, η κλοπιδογρέλη στις συνιστώμενες δόσεις σχηματίζει λιγότερη ποσότητα από το δραστικό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και έχει μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμασίες για την ταυτοποίηση του γονότυπου του CYP2C19 του ασθενούς.

Δεδομένου ότι η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό μεταβολίτη της εν μέρει από το CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν την δράση του ενζύμου αυτού αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης αυτής είναι αβέβαιη. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο 4.5 για μια λίστα των αναστολέων του CYP2C19, βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν τη δράση του CYP2C19 αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα φαρμάκου του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και ενδέχεται να ενισχύσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP2C8 Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ταυτόχρονα με κλοπιδογρέλη και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP2C8 (βλ. παράγραφο 4.5).

Διασταυρούμενες αντιδράσεις μεταξύ θειενοπυριδινών Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για ιστορικό υπερευαισθησίας στις θειενοπυριδίνες (όπως κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη), δεδομένου ότι έχει αναφερθεί αλλεργική διασταυρούμενη αντίδραση ανάμεσα σε θειενοπυριδίνες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι θειενοπυριδίνες μπορεί να προκαλέσουν ήπιες ως σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, όπως εξάνθημα, αγγειοοίδημα, ή αιματολογικές διασταυρούμενες αντιδράσεις, όπως θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Οι ασθενείς που είχαν αναπτύξει μια προηγούμενη αλλεργική αντίδραση και/ή αιματολογική αντίδραση σε μία θειενοπυριδίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν την ίδια ή άλλη αντίδραση σε μία άλλη θειενοπυριδίνη. Συνιστάται παρακολούθηση για σημεία υπερευαισθησίας σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία σε θειενοπυριδίνες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Επομένως, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο, οι οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν αιμορραγική διάθεση. Η κλοπιδογρέλη, επομένως, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Έκδοχα Το Carder περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο αιμορραγίας: Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας λόγω της δυνητικής αθροιστικής επίδρασης. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με κίνδυνο αιμορραγίας πρέπει να λαμβάνονται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Από του στόματος αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης με από του στόματος αντιπηκτικά δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4). Αν και η χορήγηση κλοπιδογρέλης 75 mg/ημέρα δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης ή της διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR) σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με βαρφαρίνη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας λόγω ανεξάρτητων επιδράσεων στην αιμόσταση.

Αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa: Η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που όπου λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ. παράγραφο 4.4).

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ): Το ΑΣΟ δεν τροποποίησε τη μεσολαβούμενη από την κλοπιδογρέλη αναστολή στην προκαλούμενη από την ADP συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, αλλά η κλοπιδογρέλη ενίσχυσε την επίδραση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το κολλαγόνο συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων.

Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500 mg ΑΣΟ δύο φορές την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση του χρόνου ροής που προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι πιθανή, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ.

παράγραφο 4.4). Ωστόσο, η κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν μαζί για έως και ένα έτος (βλ.

παράγραφο 5.1).

Ηπαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, η κλοπιδογρέλη δεν κατέστησε αναγκαία την τροποποίηση της δόσης της ηπαρίνης ούτε μετέβαλε την επίδραση της ηπαρίνης στην πήξη. Η συγχορήγηση της ηπαρίνης δεν είχε καμία επίδραση στην αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ηπαρίνης είναι πιθανή, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβολυτικά: Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης, ειδικών ή μη ειδικών του ινώδους θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε όταν οι θρομβολυτικοί παράγοντες και η ηπαρίνη συγχορηγήθηκαν με ΑΣΟ (βλέπε παράγραφο 4.8).

ΜΣΑΦ: Σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ναπροξένης αύξησε τη λανθάνουσα απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης μελετών αλληλεπίδρασης με άλλα ΜΣΑΦ, είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ. Κατά συνέπεια, τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της Cox-2 και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

SSRIs: Δεδομένου ότι οι SSRIs επηρεάζουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η ταυτόχρονη χορήγηση των SSRIs με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες:

Επαγωγείς του CYP2C19

Δεδομένου ότι η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό μεταβολίτη της εν μέρει από το CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα φαρμάκου του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης.

Η ριφαμπικίνη επάγει έντονα το CYP2C19, με αποτέλεσμα τόσο την αύξηση του επιπέδου του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης όσο και την αναστολή των αιμοπεταλίων, γεγονός που ειδικότερα μπορεί να ενισχύσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς του CYP2C19 Δεδομένου ότι η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό μεταβολίτη της εν μέρει από το CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης αυτής είναι αβέβαιη. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP2C19 περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, την ομεπραζόλη και την εσομεπραζόλη, τη φλουβοξαμίνη, τη φλουοξετίνη, τη μοκλοβεμίδη, τη βορικοναζόλη, τη φλουκοναζόλη, την τικλοδιπίνη, την καρβαμαζεπίνη, και την εφαβιρένζη.

Αναστολείς της Αντλίας Πρωτονίων (ΑΑΠ)

Η ομεπραζόλη 80 mg άπαξ ημερησίως χορηγούμενη είτε στον ίδιο χρόνο με την κλοπιδογρέλη είτε με 12 ώρες μεταξύ των χορηγήσεων των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μείωσε την έκθεση του δραστικού μεταβολίτη κατά 45% (δόση φόρτισης) και 40% (δόση συντήρησης). Η μείωση σχετίστηκε με 39% (δόση φόρτισης) και 21% (δόση συντήρησης) μείωση της αναστολής της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων. Η εσομεπραζόλη αναμένεται να έχει παρόμοια αλληλεπίδραση με την κλοπιδογρέλη.

Αντιφατικά δεδομένα για τις κλινικές επιπτώσεις αυτής της φαρμακοκινητικής (ΦΚ)/φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) αλληλεπίδρασης αναφορικά με μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα έχουν αναφερθεί τόσο από μελέτες παρατήρησης όσο και από κλινικές μελέτες. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χρήση ομεπραζόλης ή εσομαπραζόλης θα πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Λιγότερο έντονες μειώσεις της έκθεσης του μεταβολίτη έχει παρατηρηθεί με την παντοπραζόλη ή τη λανσοπραζόλη.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη ήταν κατά 20% μειωμένες (δόση φόρτισης) και κατά 14% μειωμένες (δόση συντήρησης) κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με 80 mg παντοπραζόλης άπαξ ημερησίως. Αυτό συσχετίστηκε με μείωση της μέσης αναστολής της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων κατά 15% και 11%, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγείται με την παντοπραζόλη.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα γαστρικά οξέα, όπως οι Η2 αποκλειστές ή τα αντιόξινα, επηρεάζουν την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.

Ενισχυμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (ART): Οι ασθενείς με HIV που λαμβάνουν ενισχυμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αγγειακών συμβαμάτων.

Σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν ART ενισχυμένες με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, έχει καταδειχτεί σημαντικά μειωμένη αναστολή των αιμοπεταλίων. Παρόλο που η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων είναι αβέβαιη, υπήρξαν αυθόρμητες αναφορές ασθενών με λοίμωξη HIV που έλαβαν ART ενισχυμένη με ριτοναβίρη, οι οποίοι εμφάνισαν εκ νέου αποφρακτικά συμβάματα μετά από αντιμετώπισή τους ή υπέστησαν θρομβωτικά συμβάματα στο πλαίσιο προγράμματος θεραπείας φόρτισης με κλοπιδογρέλη. Η μέση αναστολή των αιμοπεταλίων μπορεί να μειωθεί με την ταυτόχρονη χρήση κλοπιδογρέλης και ριτοναβίρης. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση κλοπιδογρέλης με ενισχυμένες ART θα πρέπει να αποθαρρύνεται.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Ένας αριθμός κλινικών μελετών έχουν διεξαχθεί με την κλοπιδογρέλη και άλλα ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα φαρμακοδυναμικών και

φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η κλοπιδογρέλη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή τόσο με ατενολόλη όσο και με νιφεδιπίνη.

Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δράση της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης ή οιστρογόνων.

Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δεν τροποποιήθηκε από τη συγχορήγηση της κλοπιδογρέλης. Τα αντιόξινα δεν τροποποίησαν την έκταση της απορρόφησης της κλοπιδογρέλης.

Δεδομένα από την μελέτη CAPRIE υποδεικνύουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη, οι οποίες μεταβολίζονται από το CYP2C9, μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια με την κλοπιδογρέλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP2C8: Η κλοπιδογρέλη έχει δειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στη ρεπαγλινίδη σε υγιείς εθελοντές. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η αύξηση της έκθεσης στη ρεπαγλινίδη είναι λόγω της αναστολής του CYP2C8 από το γλυκουρονικό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης.

Εξαιτίας του κινδύνου αυξημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και φαρμακευτικών προϊόντων που απομακρύνονται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP2C8 (π.χ., ρεπαγλινίδη, πακλιταξέλη) πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα που περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με την κλοπιδογρέλη και ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με αθηροθρομβωτική νόσο.

Ωστόσο, ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές με την κλοπιδογρέλη έλαβαν μια ποικιλία ταυτόχρονων φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των διουρητικών, των β-αποκλειστών, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολείς ΜΕΑ), των ανταγωνιστών ασβεστίου, των παραγόντων μείωσης της χοληστερόλης, των αγγειοδιασταλτικών των στεφανιαίων αγγείων, των αντιδιαβητικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), των αντιεπιληπτικών παραγόντων και των ανταγωνιστών της GPIIb/IIIa χωρίς ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.

Όπως και με άλλους από του στόματος αναστολείς P2Y12, η συγχορήγηση αγωνιστών οπιοειδών έχει τη δυνατότητα να καθυστερήσει και να μειώσει την απορρόφηση της κλοπιδογρέλης πιθανώς λόγω της βραδείας γαστρικής κένωσης. Η κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη. Να εξετάζεται η χρήση ενός παρεντερικού αντιαιμοπεταλιακού παράγοντα σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που απαιτούν συγχορήγηση μορφίνης ή άλλων αγωνιστών οπιοειδών.

Ροσουβαστατίνη: Η κλοπιδογρέλη έχει δειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε ασθενείς κατά 2 φορές (AUC) και 1,3 φορές (C ) μετά τη χορήγηση δόσης κλοπιδογρέλης των 300 mg, και κατά max 1,4 φορές (AUC) χωρίς επίδραση στη C μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μιας δόσης max κλοπιδογρέλης των 75 mg.

4.6 Γονιμότητα, Κύηση και γαλουχία

Κύηση Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της κύησης, είναι προτιμότερο να μη χρησιμοποιείται η κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της κύησης ως μέτρο προφύλαξης.

Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στην κύηση, στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της κλοπιδογρέλης στο μητρικό γάλα. Ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός δεν θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την κλοπιδογρέλη.

Γονιμότητα

Η κλοπιδογρέλη δεν καταδείχτηκε ότι μεταβάλλει τη γονιμότητα σε μελέτες με ζώα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμιά ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε περισσότερους από 44.000 ασθενείς που έχουν συμμετάσχει σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 12.000 ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 1 χρόνο ή περισσότερο. Συνολικά, η κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα ήταν συγκρίσιμη με το ΑΣΟ 325 mg/ημέρα στη μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Οι κλινικά σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT και ACTIVE-A αναλύονται παρακάτω. Εκτός από την εμπειρία από κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί αυθορμήτως ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η αιμορραγία είναι η πιο συχνή αντίδραση που αναφέρθηκε τόσο σε κλινικές μελέτες όσο και με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, όπου αναφέρθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας.

Στη μελέτη CAPRIE, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με κλοπιδογρέλη είτε με ΑΣΟ, η συνολική συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε αιμορραγίας ήταν 9,3%. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών περιπτώσεων ήταν παρόμοια για την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.

Στη μελέτη CURE, δεν υπήρξε αύξηση των μειζόνων αιμορραγιών με κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ εντός 7 ημερών μετά από χειρουργική επέμβαση μοσχεύματος στεφανιαίας παράκαμψης σε ασθενείς που σταμάτησαν τη θεραπεία περισσότερες από 5 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Σε ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία εντός πέντε ημερών από τη χειρουργική επέμβαση μοσχεύματος στεφανιαίας παράκαμψης, το ποσοστό συμβαμάτων ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό φάρμακο συν ΑΣΟ.

Στη μελέτη CLARITY, υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα κλοπιδογρέλης συν ΑΣΟ έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου συν ΑΣΟ. Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν σταθερά σε όλες τις υποομάδες ασθενών που καθορίστηκαν από τα χαρακτηριστικά αναφοράς και από τον τύπο της θεραπείας με ινωδολυτικά ή ηπαρίνη.

Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο και στις δύο ομάδες.

Στη μελέτη ACTIVE-A, το ποσοστό της μείζονος αιμορραγίας ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα της κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (6,7% έναντι 4,3%). Η μείζων αιμορραγία ήταν κυρίως εξωκρανιακής προέλευσης και στις δύο ομάδες (5,3% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ, 3,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ), κυρίως από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,5% έναντι 1,8%). Υπήρξε μια αύξηση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας στην ομάδα θεραπείας με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (1,4% έναντι 0,8%, αντίστοιχα). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά των θανατηφόρων αιμορραγιών (1,1% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και 0,7% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ) και του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (0,8% και 0,6%, αντίστοιχα) μεταξύ των ομάδων.

Στη μελέτη TARDIS, οι ασθενείς με πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο που έλαβαν εντατική αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με τρία φαρμακευτικά προϊόντα (ΑΣΟ + κλοπιδογρέλη + διπυριδαμόλη) εμφάνισαν περισσότερη αιμορραγία και αιμορραγία μεγαλύτερης σοβαρότητας σε σύγκριση

είτε με μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη είτε με συνδυασμό ΑΣΟ και διπυριδαμόλης (προσαρμοσμένο κοινό OR 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p< 0,0001).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ανεπιθύμητες ενέργειες που είτε εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών είτε αναφέρθηκαν αυθορμήτως παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί. Η συχνότητά τους ορίζεται με βάση τις ακόλουθες παραδοχές: συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* Πληροφορίες που σχετίζονται με την κλοπιδογρέλη με «μη γνωστή» συχνότητα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Υπερδοσολογία μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του χρόνου ροής και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν αιμορραγίες, θα πρέπει να εξεταστεί η κατάλληλη θεραπεία.

Δεν έχει βρεθεί αντίδοτο στη φαρμακολογική δράση της κλοπιδογρέλης. Εάν απαιτείται άμεση διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου ροής, η μετάγγιση αιμοπεταλίων μπορεί να αναστρέψει τις επιδράσεις της κλοπιδογρέλης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC04.

Μηχανισμός δράσης Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες της οποίας είναι αναστολέας της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να μεταβολιστεί από τα ένζυμα του CYP450 για να παράγει το δραστικό μεταβολίτη που αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Ο δραστικός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα P2Y των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη μεσολαβούμενη από την ADP ενεργοποίηση του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεϊνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας κατ' αυτόν το τρόπο τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύζευξης, τα εκτεθειμένα αιμοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο της διάρκειας ζωής τους (κατά προσέγγιση 7-10 ημέρες) και η ανάκτηση της φυσιολογικής λειτουργίας των αιμοπεταλίων συμβαίνει με ρυθμό σύμφωνο με το ρυθμό ανανέωσης των αιμοπεταλίων. Η συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από αγωνιστές διαφορετικούς από την ADP,

αναστέλλεται, επίσης, από την παρεμπόδιση της ενίσχυσης της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από την απελευθερούμενη ADP.

Επειδή ο δραστικός μεταβολίτης σχηματίζεται από τα ένζυμα του CYP450, ορισμένα από τα οποία παρουσιάζουν πολυμορφισμούς ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg ανά ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων από την πρώτη ημέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ της Ημέρας 3 και της Ημέρας 7. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, το μέσο επίπεδο αναστολής που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg ανά ημέρα ήταν μεταξύ 40% και 60%. Η συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά εντός 5 ημερών μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 7 διπλά-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 100.000 ασθενείς: η CAPRIE, μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης με το ΑΣΟ, και οι CURE, CLARITY COMMIT, CHANCE, POINT και ACTIVE-A, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης με το εικονικό φάρμακο, και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και άλλη καθιερωμένη θεραπεία.

Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος Η μελέτη CAPRIE περιλάμβανε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση, όπως εκδηλώθηκε με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (<35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (μεταξύ 7 ημερών και 6 μηνών) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ημέρα, και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 έως 3 χρόνια.

Στην υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών συμβαμάτων (συνδυασμένο καταληκτικό σημείο εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και αγγειακού θανάτου) σε σύγκριση με το ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με σκοπό την θεραπεία, 939 συμβάματα παρατηρήθηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 1.020 συμβάματα με ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 έως 16,4], p=0,045), που αντιστοιχούν, για κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 2 έτη, σε 10 [CI: 0 έως 20] επιπρόσθετους ασθενείς στους οποίους αποτράπηκε η εμφάνιση νέου ισχαιμικού συμβάματος. Ανάλυση της συνολικής θνησιμότητας ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της κλοπιδογρέλης (5,8%) και του ΑΣΟ (6,0%).

Σε μια ανάλυση υποομάδων ανά κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, και ΠΑΝ), το όφελος φάνηκε να είναι μέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p=0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) (RRR=23,7%, CΙ: 8,9 έως 36,2) και μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (RRR=7,3%, CΙ: -5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη δοκιμή με μοναδικό κριτήριο πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά κατώτερη, αλλά χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR=

-4,0%, CΙ: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας ανάλογα με την ηλικία υποδήλωσε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν μικρότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤ 75 ετών.

Δεδομένου ότι η δοκιμή CAPRIE δεν ήταν σε θέση να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των επί μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική μείωση του κινδύνου στις υποομάδες με κατάσταση είναι πραγματικές, ή αποτέλεσμα τύχης.

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Η μελέτη CURE περιλάμβανε 12.562 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), που προσήλθαν εντός 24 ωρών από την έναρξη του πιο πρόσφατου επεισοδίου θωρακικού άλγους ή συμπτωμάτων συμβατών με ισχαιμία. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν είτε ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές συμβατές με νέα ισχαιμία είτε αυξημένα καρδιακά ένζυμα ή τροπονίνη Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (δόση φόρτισης των 300 mg ακολουθούμενη από 75 mg/ημέρα, N=6.259) ή εικονικό φάρμακο (N=6.303), και τα δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ (75-325 mg άπαξ ημερησίως) και άλλες καθιερωμένες θεραπείες. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως και ένα έτος. Στη μελέτη CURE, 823 (6,6%) ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθμός αιμορραγίας μεταξύ κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη θεραπεία με ηπαρίνη.

Ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο [καρδιαγγειακός (CV) θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη και 719 (11,4%) στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, με 20% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 10%-28%, p=0,00009) για την ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη (17% σχετική μείωση του κινδύνου όταν οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών (PTCA) με ή χωρίς τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση μοσχεύματος αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG)). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά συμβάματα (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), με μειώσεις του σχετικού κινδύνου της τάξεως του 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI:

12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) και 14% (CI: -31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστημάτων της μελέτης 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 και 9-12 μήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, μετά τους 3 μήνες θεραπείας, το όφελος που παρατηρήθηκε στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω, ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας παρέμεινε (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση της κλοπιδογρέλης στην CURE συσχετίστηκε με μείωση της ανάγκης για θρομβολυτική θεραπεία (RRR=43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) και αναστολείς της GPIIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Ο αριθμός των ασθενών που εμφάνισαν το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο [καρδιαγγειακός (CV)

θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία] ήταν 1.035 (16,5%) στην ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη και 1.187 (18,8%) στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, με 14% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%-21%, p=0,0005) για την ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη. Αυτό το όφελος προήλθε κυρίως από τη στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου [287 (4,6%) στην ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη και 363 (5,8%) στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο]. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο ποσοστό επανεισαγωγής σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη.

Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε πληθυσμούς με διαφορετικά χαρακτηριστικά (π.χ. ασταθή στηθάγχη ή ΕΜ χωρίς κύμα Q, χαμηλά έως υψηλά επίπεδα κινδύνου, ύπαρξη διαβήτη, ανάγκη επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κλπ.) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης. Συγκεκριμένα, σε μία post-hoc ανάλυση 2.172 ασθενών (17% του συνολικού πληθυσμού ασθενών της μελέτης CURE), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) (Stent-CURE), τα δεδομένα έδειξαν ότι όταν η κλοπιδογρέλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατέδειξε σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 26,2% υπέρ της κλοπιδογρέλης για το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και επίσης μία σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 23,9% για το δεύτερο συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης σε αυτήν την υποομάδα ασθενών δεν προκάλεσε ιδιαίτερη ανησυχία. Συνεπώς, τα αποτελέσματα από αυτό το υποσύνολο συμφωνούν με τα συνολικά αποτελέσματα της δοκιμής.

Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με τη κλοπιδογρέλη ήταν ανεξάρτητα από άλλες θεραπείες που χορηγούνται οξέως ή χρονίως για καρδιαγγειακά νοσήματα (όπως ηπαρίνη/ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους (ΗΜΜΒ), ανταγωνιστές της γλυκοπρωτεΐνης GPΙΙb/IIIa, φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια, β- αποκλειστές, και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ (75-325 mg άπαξ ημερησίως).

Έμφραγμα του Μυοκαρδίου με Ανάσπαση του διαστήματος ST Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες, στην CLARITY, σε μία προοπτική ανάλυση υποομάδας της CLARITY (CLARITY PCI), καθώς και στην COMMIT.

H δοκιμή CLARITY περιλάμβανε 3.491 ασθενείς που προσήλθαν εντός 12 ωρών από την έναρξη του ΕΜ με ανάσπαση ST και προγραμματίστηκε να ξεκινήσουν θρομβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (δόση φόρτισης των 300 mg, ακολουθούμενη από 75 mg/ημέρα, n=1.752) ή εικονικό φάρμακο (n=1.739), και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με ΑΣΟ (150 έως 325 mg ως δόση φόρτισης, ακολουθούμενη από 75 έως 162 mg/ημέρα), με έναν ινωδολυτικό παράγοντα και, κατά περίπτωση, με ηπαρίνη. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για 30 ημέρες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εμφάνιση του σύνθετου καταληκτικού σημείου μιας αποφραγμένης αρτηρίας που σχετίζεται με έμφρακτο στο αγγειογράφημα πριν από την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο, ή θανάτου ή υποτροπιάζoντος ΕΜ πριν από τη στεφανιογραφία. Για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο θάνατος ή το υποτροπιάζoν έμφραγμα του μυοκαρδίου την Ημέρα 8 ή κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε 19,7% γυναίκες και 29,2% ασθενείς ≥ 65 ετών. Ένα σύνολο 99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ειδικά του ινώδους: 68,7%, μη ειδικά του ινώδους: 31,1%), 89,5% ηπαρίνη, 78,7% β-αποκλειστές, 54,7% αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και 63% στατίνες.

Δεκαπέντε τοις εκατό (15,0%) των ασθενών στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 21,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έφτασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 6,7% μείωση των πιθανοτήτων κατά 36% υπέρ της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24, 47%, p < 0,001), που σχετίζεται κυρίως με μείωση των αποφραγμένων αρτηριών που σχετίζονται με έμφρακτο. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του φύλου του ασθενούς, της εντόπισης του εμφράκτου, και του τύπου του ινωδολυτικού ή της ηπαρίνης που χρησιμοποιήθηκε.

Η ανάλυση υποομάδας CLARITY PCI περιλάμβανε 1.863 ασθενείς με STEMI που υποβλήθηκαν σε PCI.

Οι ασθενείς που έλαβαν δόση φόρτισης (LD) κλοπιδογρέλης των 300 mg (n=933) είχαν σημαντική μείωση στη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από PCI σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=930) (3,6% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 6,2% με εικονικό φάρμακο, OR: 0,54, 95% CI: 0,35-0,85, p=0,008). Οι ασθενείς που έλαβαν LD κλοπιδογρέλης των 300 mg είχαν σημαντική μείωση στη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά τη διάρκεια των 30 ημερών μετά την PCI σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (7,5% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 12,0% με εικονικό φάρμακο, OR: 0,59, 95% CI: 0,43-0,81, p=0,001). Ωστόσο, όταν αυτό το σύνθετο καταληκτικό σημείο αξιολογήθηκε στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης CLARITY, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα ποσοστά μείζονος ή ελάσσονος αιμορραγίας μεταξύ των δύο θεραπειών (2,0% με προκαταρκτική αγωγή με κλοπιδογρέλη έναντι 1,9% με εικονικό φάρμακο, p>0,99). Τα ευρήματα αυτής της ανάλυσης υποστηρίζουν την πρώιμη χρήση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης σε STEMI και τη στρατηγική της τακτικής χρήσης προκαταρκτικής αγωγής με κλοπιδογρέλη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI.

Η δοκιμή COMMIT με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 περιλάμβανε 45.852 ασθενείς που προσήλθαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων με υποψία ΕΜ με ανάλογες ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες (δηλ. ανάσπαση ST, κατάσπαση ST ή αριστερό σκελικό αποκλεισμό). Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (75 mg/ημέρα, n=22.961) ή εικονικό φάρμακο (n=22.891), σε συνδυασμό με ΑΣΟ (162 mg/ημέρα), για 28

ημέρες ή μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο. Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη εμφάνιση επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσμός περιλάμβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς ≥ 60 ετών (26% ≥ 70 ετών) και 54,5% ασθενείς που λάμβαναν ινωδολυτικά.

Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% (p=0,029), και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασμού επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p=0,002), αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 0,5% και 0,9%, αντίστοιχα. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό σε όλες τις ηλικίες, το φύλο και την χορήγηση ή όχι θρομβολυτικών, και παρατηρήθηκε ήδη από τις 24 ώρες.

Δόση Φόρτισης κλοπιδογρέλης των 600 mg σε Ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο που Υποβάλλονται σε PCI CURRENT-OASIS-7 (Χρήση Βέλτιστης Δόσης Κλοπιδογρέλης και Ασπιρίνης για τη Μείωση των Επανεμφανιζόμενων Συμβαμάτων Έβδομος Οργανισμός για την Αξιολόγηση Στρατηγικών σε Ισχαιμικά Σύνδρομα)

Αυτή η τυχαιοποιημένη παραγοντική δοκιμή περιλάμβανε 25.086 ανθρώπους με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) που προορίζονταν για πρώιμη PCI. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε διπλή δόση (600 mg την Ημέρα 1, έπειτα 150 mg τις Ημέρες 2–7, έπειτα 75 mg ημερησίως) έναντι κανονικής δόσης (300 mg την Ημέρα 1, έπειτα 75 mg ημερησίως) κλοπιδογρέλης, και σε υψηλή δόση (300–325 mg ημερησίως) έναντι χαμηλής δόσης (75-100 mg ημερησίως) ΑΣΟ. Οι 24.835 συμμετέχοντες ασθενείς με ΟΣΣ υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία και οι 17.263 έλαβαν PCI. Μεταξύ των 17.263 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με PCI, σε σύγκριση με την κανονική δόση, η διπλή δόση κλοπιδογρέλης μείωσε το ποσοστό του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (3,9% έναντι 4,5% προσαρμοσμένου HR=0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) και μείωσε σημαντικά τη θρόμβωση του stent (1,6% έναντι 2,3%, HR: 0,68, 95% CI: 0,55 0,85, p=0,001). Η μείζων αιμορραγία ήταν πιο συχνή με την διπλή δόση από ό,τι με την κανονική δόση κλοπιδογρέλης (1,6% έναντι 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). Σε αυτή τη δοκιμή, η δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 600 mg έδειξε σταθερή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.

ARMYDA-6 MI (Η Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία για Μείωση της Μυοσκελετικής Βλάβης κατά τη διάρκεια Αγγειοπλαστικής - Έμφραγμα του Μυοκαρδίου))

Αυτή η τυχαιοποιημένη, προοπτική, διεθνής, πολυκεντρική δοκιμή αξιολόγησε την προκαταρκτική αγωγή με LD κλοπιδογρέλης των 600 mg έναντι 300 mg στο πλαίσιο επείγοντος PCI για STEMI. Οι ασθενείς έλαβαν LD κλοπιδογρέλης των 600 mg (n=103) ή LD κλοπιδογρέλης των 300 mg (n=98) πριν από την PCI, και στη συνέχεια τους συνταγογραφήθηκαν 75 mg/ημέρα από την επομένη της PCI έως 1 έτος. Οι ασθενείς που έλαβαν LD κλοπιδογρέλης των 600 mg είχαν σημαντικά μειωμένο μέγεθος εμφράκτου σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν LD των 300 mg. Υπήρξε λιγότερο συχνή θρομβόλυση σε Bαθμού ροής ΕΜ < 3 μετά από PCI σε LD των 600 mg (5,8% έναντι 16,3%, p=0,031), βελτιωμένο LVEF στην έξοδο από το νοσοκομείο (52,1±9,5% έναντι 48,8±11,3%, p=0,026), και τα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα 30 ημερών ήταν λιγότερα (5,8% έναντι 15%, p=0,049). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της αιμορραγίας ή των επιπλοκών της θέσης εισόδου (δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την Ημέρα 30).

HORIZONS-AMI (Εναρμόνιση Αποτελεσμάτων με Επαναγγείωση και Stents στο Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου)

Αυτή η δοκιμή post-hoc ανάλυσης διεξήχθη για να αξιολογήσει εάν η LD κλοπιδογρέλης των 600 mg παρέχει ταχύτερη και μεγαλύτερη αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Η ανάλυση εξέτασε την επίδραση μιας LD των 600 mg σε σύγκριση με 300 mg στα κλινικά αποτελέσματα 30 ημερών σε 3.311 ασθενείς από την κύρια δοκιμή (n=1.153, LD ομάδα των 300 mg, n=2.158, LD ομάδα των 600 mg) πριν από τον καρδιακό καθετηριασμό ακολουθούμενη από δόση 75 mg/ημέρα για ≥6 μήνες μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικά χαμηλότερα μη προσαρμοσμένα ποσοστά θνησιμότητας 30 ημερών (1,9% έναντι 3,1%, p=0,03), επανέμφραξη (1,3% έναντι 2,3%, p=0,02), και οριστική ή πιθανή θρόμβωση stent (1,7% έναντι 2,8%, p=0,04) με την LD των 600 mg χωρίς υψηλότερα ποσοστά αιμορραγίας. Με πολυμεταβλητή ανάλυση, μία LD των 600 mg ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας χαμηλότερων ποσοστών μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων 30 ημερών (HR: 0,72 [95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Το ποσοστό μείζονος αιμορραγίας (μη σχετιζόμενο με το

CABG) ήταν 6,1% στην LD ομάδα των 600 mg και 9,4% στην LD ομάδα των 300 mg (p=0,0005). Το ποσοστό ελάσσονος αιμορραγίας ήταν 11,3% στην LD ομάδα των 600 mg και 13,8% στην LD ομάδα των 300 mg (p=0,03).

Μακροχρόνια (12 Μήνες) Θεραπεία με Κλοπιδογρέλη σε Ασθενείς με STEMI μετά από PCI CREDO (Κλοπιδογρέλη για τη Μείωση των Ανεπιθύμητων Συμβαμάτων κατά τη Διάρκεια της Παρακολούθησης)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διεξήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες και στον Καναδά για την αξιολόγηση του οφέλους της μακροχρόνιας (12 μήνες) θεραπείας με κλοπιδογρέλη μετά από PCI. Τυχαιοποιήθηκαν 2.116 ασθενείς σε λήψη LD κλοπιδογρέλης των 300 mg (n=1.053) ή εικονικού φαρμάκου (n=1.063) 3 έως 24 ώρες πριν από PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επίσης 325 mg ασπιρίνης. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα έως την Ημέρα 28 και στις δύο ομάδες. Από την Ημέρα 29 έως τους 12 μήνες, οι ασθενείς στην ομάδα της κλοπιδογρέλης έλαβαν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και οι δύο ομάδες έλαβαν ΑΣΟ καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (81 έως 325 mg/ημέρα). Στο 1 έτος, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στον συνδυασμένο κίνδυνο θανάτου, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με την κλοπιδογρέλη (26,9% σχετική μείωση, 95% CI: 3,9%-44,4%, p=0,02, απόλυτη μείωση 3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στο ποσοστό μείζονος αιμορραγίας (8,8% με την κλοπιδογρέλη έναντι 6,7% με το εικονικό φάρμακο, p=0,07) ή ελάσσονος αιμορραγίας (5,3% με την κλοπιδογρέλη έναντι 5,6% με το εικονικό φάρμακο, p=0,84) στο 1 έτος. Το κύριο εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι η συνέχιση της κλοπιδογρέλης και του ΑΣΟ για τουλάχιστον 1 έτος οδηγεί σε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση των μειζόνων θρομβωτικών συμβαμάτων.

EXCELLENT (Αποτελεσματικότητα του Xience/Promus Έναντι του Cypher στη Μείωση της Όψιμης Απώλειας Μετά την Τοποθέτηση της Ενδοπρόθεσης (stent))

Αυτή η προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη δοκιμή διεξήχθη στην Κορέα για να αξιολογηθεί εάν η 6μηνη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT) θα ήταν μη κατώτερη της 12μηνης DAPT μετά την εμφύτευση του stent έκλυσης φαρμάκου. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 1.443 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εμφύτευση, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη 6μηνης DAPT (ΑΣΟ 100–200 mg/ημέρα συν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα για 6 μήνες και στη συνέχεια μόνο ΑΣΟ έως τους 12 μήνες) ή 12μηνης DAPT (ΑΣΟ 100–200 mg/ημέρα συν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα για 12 μήνες). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης αστοχίας του αγγείου-στόχου (σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιακού θανάτου, ΕΜ ή επαναγγείωσης στο αγγείο-στόχο) που ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ των ομάδων υπό 6μηνη και 12μηνη DAPT (HR: 1,14, 95% CI: 0,70 1,86, p=0,60). Επίσης, η μελέτη δεν κατέδειξε σημαντική διαφορά στο καταληκτικό σημείο της ασφάλειας (σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου, ΕΜ, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, θρόμβωσης του stent ή μείζονος αιμορραγίας βάσει των κριτηρίων TIMI) μεταξύ των ομάδων υπό 6μηνη και 12μηνη DAPT (HR:

1,15, 95% CI: 0,64-2,06, p=0,64). Το κύριο εύρημα αυτής της μελέτης ήταν ότι η 6μηνη DAPT ήταν μη κατώτερη της 12μηνης DAPT αναφορικά με τον κίνδυνο αστοχίας του αγγείου-στόχου.

Απο-κλιμάκωση των Παραγόντων Αναστολής της P2Y στο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο Η μετάβαση από έναν ισχυρότερο αναστολέα του υποδοχέα P2Y στην κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με την ασπιρίνη μετά την οξεία φάση Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που επιχορηγούνται από τον ερευνητή (ISS) - TOPIC και TROPICAL-ACS - με δεδομένα κλινικής έκβασης.

Το κλινικό όφελος που παρέχουν οι πιο ισχυροί αναστολείς P2Y , τικαγρελόρη και πρασουγρέλη, στις βασικές μελέτες τους, σχετίζεται με σημαντική μείωση των υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβαμάτων (συμπεριλαμβανομένης της οξείας και υποξείας θρόμβωσης του stent (ST), του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) και της επείγουσας επαναγγείωσης). Αν και το ισχαιμικό όφελος ήταν σταθερό καθ 'όλη τη διάρκεια του πρώτου έτους, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στην ισχαιμική υποτροπή μετά από ΟΣΣ κατά τις αρχικές ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αντίθετα, οι post-hoc αναλύσεις κατέδειξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στον κίνδυνο αιμορραγίας με τους ισχυρότερους αναστολείς Ρ2Υ , οι οποίες εμφανίστηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, μετά τον πρώτο μήνα από το ΟΣΣ. Η

TOPIC και η TROPICAL-ACS σχεδιάστηκαν για να μελετήσουν τον τρόπο άμβλυνσης των αιμορραγικών συμβαμάτων διατηρώντας παράλληλα την αποτελεσματικότητα.

TOPIC (Χρόνος Αναστολής των Αιμοπεταλίων μετά από Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή περιλάμβανε ασθενείς με ΟΣΣ που έχρηζαν διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI). Ασθενείς που λάμβαναν ασπιρίνη και έναν ισχυρότερο αποκλειστή P2Y και χωρίς ανεπιθύμητο σύμβαμα, σε ένα μήνα μετέβησαν σε σταθερή δόση ασπιρίνης συν κλοπιδογρέλη (αποκλιμακούμενη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT)) ή συνέχιση της φαρμακευτικής τους αγωγής (αμετάβλητη DAPT).

Συνολικά, 645 από τους 646 ασθενείς με ΕΜ με ανάσπαση του ST (STEMI) ή ΕΜ χωρίς ανάσπαση του ST (NSTEMI) ή ασταθή στηθάγχη αναλύθηκαν (αποκλιμακούμενη DAPT (n=322), αμετάβλητη DAPT (n=323)). Η παρακολούθηση σε ένα χρόνο πραγματοποιήθηκε για 316 ασθενείς (98,1%) στην ομάδα αποκλιμακούμενης DAPT και 318 ασθενείς (98,5%) στην αμετάβλητη ομάδα DAPT. Η διάμεση παρακολούθηση και για τις δύο ομάδες ήταν 359 ημέρες. Τα χαρακτηριστικά της μελετώμενης κοορτής ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες.

Το κύριο αποτέλεσμα, το σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, επείγουσας επαναγγείωσης και BARC (Bleeding Academic Research Consortium)

αιμορραγίας ≥ 2 στον 1 χρόνο μετά από ΟΣΣ, εμφανίστηκε σε 43 ασθενείς (13,4%) της ομάδας αποκλιμακούμενης DAPT και σε 85 ασθενείς (26,3%) της ομάδας αμετάβλητης DAPT (p<0,01). Αυτή η στατιστικά σημαντική διαφορά οφειλόταν κυρίως σε λιγότερα αιμορραγικά συμβάματα, δεν αναφέρθηκε διαφορά στα ισχαιμικά καταληκτικά σημεία (p=0,36), ενώ η BARC ≥ 2 αιμορραγία εμφανίστηκε λιγότερο συχνά στην ομάδα αποκλιμακούμενης DAPT (4,0%) έναντι 14,9% στην ομάδα αμετάβλητης DAPT (p<0,01). Τα αιμορραγικά συμβάματα που ορίστηκαν ως όλα τα BARC εμφανίστηκαν σε 30 ασθενείς (9,3%) στην ομάδα αποκλιμακούμενης DAPT και σε 76 ασθενείς (23,5%) στην ομάδα αμετάβλητης DAPT (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Δοκιμασία Απάντησης στην Αναστολή των Αιμοπεταλίων στην Χρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία για Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή περιλάμβανε 2.610 ασθενείς με θετικό βιοδείκτη για ΟΣΣ μετά από επιτυχή PCI. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d (Ημέρες 0-14) (n=1.306), ή πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d (Ημέρες 0-7) και στη συνέχεια αποκλιμακώθηκαν σε κλοπιδογρέλη 75 mg/d (Ημέρες 8-14) (n=1.304), σε συνδυασμό με ΑΣΟ (<100 mg/ημέρα). Την Ημέρα 14, διεξήχθη έλεγχο αιμοπεταλιακής λειτουργίας (PFT). Οι ασθενείς με μόνο πρασουγρέλη συνέχισαν με πρασουγρέλη για 11,5 μήνες.

Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αποκλιμάκωση υποβλήθηκαν σε έλεγχο υψηλής αντιδραστικότητας αιμοπεταλίων (HPR). Εάν HPR ≥ 46 μονάδες, οι ασθενείς μετέβαιναν πίσω στην πρασουγρέλη 5 ή 10 mg/d για 11,5 μήνεςꞏ εάν HPR < 46 μονάδες, οι ασθενείς συνέχιζαν με κλοπιδογρέλη 75 mg/d για 11,5 μήνες. Ως εκ τούτου, το σκέλος αποκλιμάκωσης υπό καθοδήγηση είχε ασθενείς είτε σε πρασουγρέλη (40%) είτε σε κλοπιδογρέλη (60%). Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με ασπιρίνη και παρακολουθήθηκαν για ένα χρόνο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού (CV) θανάτου, ΕΜ, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και κλίμακας αιμορραγίας BARC ≥ 2 στους 12 μήνες) επετεύχθη αποδεικνύοντας μη κατωτερότητα. Ενενήντα πέντε ασθενείς (7%) στην ομάδα αποκλιμάκωσης υπό καθοδήγηση και 118 ασθενείς (9%) στην ομάδα ελέγχου (p non-inferiority=0,0004) είχαν ένα σύμβαμα. Η υπό καθοδήγηση αποκλιμάκωση δεν οδήγησε σε αυξημένο συνδυασμένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών συμβαμάτων (2,5% στην ομάδα αποκλιμάκωσης έναντι 3,2% στην ομάδα ελέγχου, (p non- inferiority=0,0115), ούτε στο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της αιμορραγίας του BARC ≥ 2 ((5%)

στην ομάδα αποκλιμάκωσης έναντι 6% στην ομάδα ελέγχου (p=0,23)). Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης όλων των αιμορραγικών συμβαμάτων (κατηγορία BARC 1 έως 5) ήταν 9% (114 συμβάματα) στην ομάδα αποκλιμάκωσης υπο καθοδήγηση έναντι 11% (137 συμβάματα) στην ομάδα ελέγχου (p=0,14).

Διπλή Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία (DAPT) σε Οξύ Έλασσον ΙΑΕΕ ή Μετρίου έως Υψηλού κινδύνου ΠΙΕ

Η DAPT με συνδυασμό κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ ως θεραπεία πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που επιχορηγούνται από τον ερευνητή (ISS) – CHANCE και POINT – με δεδομένα έκβασης για την κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

CHANCE (Κλοπιδογρέλη σε ασθενείς Υψηλού κινδύνου με Οξέα Αγγειοεγκεφαλικά Συμβάματα που Δεν Προκαλούν Αναπηρία)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή περιλάμβανε 5.170 Κινέζους ασθενείς με οξύ ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD2 ≥ 4) ή οξύ έλασσον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS ≤ 3). Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν ανοικτής επισήμανσης ΑΣΟ την ημέρα 1 (σε δόση κυμαινόμενη από 75 έως 300 mg, σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα κλοπιδογρέλης–ΑΣΟ έλαβαν μία δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 300 mg την ημέρα 1, ακολουθούμενη από μία δόση κλοπιδογρέλης των 75 mg ανά ημέρα τις ημέρες 2 έως 90, καθώς και ΑΣΟ στη δόση των 75 mg ανά ημέρα τις ημέρες 2 έως 21. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του ΑΣΟ έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της κλοπιδογρέλης τις ημέρες 1 έως 90 και ΑΣΟ στη δόση των 75 mg ανά ημέρα τις ημέρες 2 έως 90.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η εμφάνιση οποιουδήποτε νέου αγγειακού εγκεφαλικού συμβάματος (ισχαιμικού και αιμορραγικού) τις πρώτες 90 ημέρες μετά από οξύ έλασσον ΙΑΕΕ ή υψηλού κινδύνου ΠΙΕ. Αυτό παρουσιάστηκε σε 212 ασθενείς (8,2%) στην ομάδα κλοπιδογρέλης–ΑΣΟ σε σύγκριση με 303 ασθενείς (11,7%) στην ομάδα του ΑΣΟ (αναλογία κινδύνου [HR], 0,68, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,57 έως 0,81, P<0,001). ΙΑΕΕ παρουσιάστηκε σε 204 ασθενείς (7,9%) στην ομάδα κλοπιδογρέλης–ΑΣΟ σε σύγκριση με 295 (11,4%) στην ομάδα του ΑΣΟ (HR, 0,67, 95% CI, 0,56 έως 0,81, P<0,001). Αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο παρουσιάστηκε σε 8 ασθενείς σε καθεμία από τις δύο ομάδες της μελέτης (0,3% σε κάθε ομάδα). Μέτρια ή σοβαρή αιμορραγία παρουσιάστηκε σε επτά ασθενείς (0,3%) στην ομάδα κλοπιδογρέλης-ΑΣΟ και σε οκτώ (0,3%) στην ομάδα του ΑΣΟ (P=0,73). Το ποσοστό οποιουδήποτε αιμορραγικού συμβάματος ήταν 2,3% στην ομάδα κλοπιδογρέλης–ΑΣΟ σε σύγκριση με 1,6% στην ομάδα του ΑΣΟ (HR, 1,41, 95% CI, 0,95 έως 2,10, P=0,09).

POINT (Προσανατολισμένη στα Αιμοπετάλια Αναστολή σε Νέο ΠΙΕ και Έλασσον Ισχαιμικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο)

Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή περιλάμβανε 4.881 διεθνείς ασθενείς με οξύ ΠΙΕ (βαθμολογία ABCD2 ≥ 4) ή έλασσον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS ≤ 3). Όλοι οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν ανοικτής επισήμανσης ΑΣΟ τις ημέρες 1 έως 90 (50-325 mg σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης έλαβαν μία δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης των 600 mg την ημέρα 1, ακολουθούμενη από 75 mg κλοπιδογρέλης ανά ημέρα τις ημέρες 2 έως 90. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της κλοπιδογρέλης τις ημέρες 1 έως 90.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο μειζόνων ισχαιμικών συμβαμάτων (ΙΑΕΕ, ΕΜ ή θάνατος από ισχαιμικό αγγειακό σύμβαμα) την ημέρα 90. Αυτό παρουσιάστηκε σε 121 ασθενείς (5,0%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ σε σύγκριση με 160 ασθενείς (6,5%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 0,75, 95% CI, 0,59 έως 0,95, P=0,02). Η δευτερεύουσα έκβαση του ΙΑΕΕ παρουσιάστηκε σε 112 ασθενείς (4,6%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ σε σύγκριση με 155 ασθενείς (6,3%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 0,72, 95% CI, 0,56 έως 0,92, P=0,01). Η κύρια έκβαση ασφάλειας της μείζονος αιμορραγίας παρουσιάστηκε σε 23 από τους 2.432 ασθενείς (0,9%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ και σε 10 από τους 2.449 ασθενείς (0,4%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 2,32, 95% CI, 1,10 έως 4,87, P=0,02). Ελάσσων αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 40 ασθενείς (1,6%) που έλαβαν κλοπιδογρέλη συν ΑΣΟ και σε 13 ασθενείς (0,5%) που έλαβαν μόνο ΑΣΟ (HR, 3,12, 95% CI, 1,67 έως 5,83, P=0,001).

Ανάλυση της Χρονικής Πορείας των Μελετών CHANCE και POINT Δεν υπήρχε όφελος ως προς την αποτελεσματικότητα από τη συνέχιση της DAPT πέραν των 21 ημερών.

Πραγματοποιήθηκε μία κατανομή της χρονικής πορείας των μειζόνων ισχαιμικών συμβαμάτων και των μειζόνων αιμορραγιών με βάση την εκχώρηση της θεραπείας για να αναλυθεί η επίδραση της βραχυχρόνιας χρονικής πορείας της DAPT.

Πίνακας 1- Κατανομή χρονικής πορείας μειζόνων ισχαιμικών συμβαμάτων και μειζόνων αιμορραγιών με βάση την εκχώρηση θεραπείας στις μελέτες CHANCE και POINT Αρ.

συμβαμάτων Εκβάσεις στις μελέτες 1η 2η 3η Εκχώρηση θεραπείας Σύνολο CHANCE και εβδομάδα εβδομάδα εβδομάδα POINT Μείζονα ΑΣΟ (n=5,035) 458 330 36 21 ισχαιμικά συμβάματα ΚΛΠ+ΑΣΟ(n=5,016) 328 217 30 14 Διαφορά 130 113 6 7 Μείζων ΑΣΟ (n=5,035) 18 4 2 1 αιμορραγία ΚΛΠ+ΑΣΟ(n=5,016) 30 10 4 2 Διαφορά -12 -6 -2 -1 Κολπική μαρμαρυγή Οι μελέτες ACTIVE-W και ACTIVE-A, διαφορετικές δοκιμές του προγράμματος ACTIVE, συμπεριέλαβαν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), οι οποίοι είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάματα. Βάσει των κριτηρίων εισαγωγής, οι ιατροί ενέταξαν ασθενείς στην ACTIVE-W εάν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) (όπως η βαρφαρίνη). Η μελέτη ACTIVE-A περιλάμβανε ασθενείς που δεν μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με ΑΒΚ επειδή δεν μπορούσαν ή δεν επιθυμούσαν να λάβουν την αγωγή.

Η μελέτη ACTIVE-W κατέδειξε ότι η αντιπηκτική θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ήταν πιο αποτελεσματική από την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.

Η μελέτη ACTIVE-Α (Ν=7.554) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία συνέκρινε την κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα + ΑΣΟ (Ν=3.772) με εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (Ν=3.782). Η συνιστώμενη δόση για το ΑΣΟ ήταν 75 mg έως 100 mg/ημέρα. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία για έως και 5 χρόνια.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο πρόγραμμα ACTIVE ήταν εκείνοι που παρουσιάστηκαν με αποδεδειγμένη ΚΜ, δηλ., είτε με μόνιμη ΚΜ ή με τουλάχιστον 2 επεισόδια διαλείπουσας ΚΜ στους τελευταίους 6 μήνες, και είχαν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: ηλικία ≥ 75 ετών ή ηλικία 55 έως 74 ετών και είτε σακχαρώδη διαβήτη που απαιτούσε φαρμακευτική θεραπεία, είτε αποδεδειγμένο προηγούμενο ΕΜ ή αποδεδειγμένη στεφανιαία νόσο, ήταν σε θεραπεία για συστηματική υπέρταση, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ή συστηματικό εμβολισμό εκτός ΚΝΣ, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας <45%, ή αποδεδειγμένη περιφερική αγγειακή νόσο. Η μέση βαθμολογία CHADS ήταν 2,0 (εύρος 0-6).

Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών ήταν η αποδεδειγμένη νόσος πεπτικού έλκους εντός των προηγούμενων 6 μηνών, προηγούμενη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, σημαντική θρομβοπενία (αριθμός

αιμοπεταλίων < 50 x 109/L), απαίτηση για κλοπιδογρέλη ή από του στόματος αντιπηκτικά (ΑΣΑΠ), ή δυσανεξία σε οποιαδήποτε από τις δύο ουσίες.

Εβδομήντα τρία τοις εκατό (73%) των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ACTIVE-A δεν μπορούσαν να λάβουν ΑΒΚ λόγω της αξιολόγησης του ιατρού, αδυναμίας συμμόρφωσης με την παρακολούθηση του INR (διεθνής ομαλοποιημένη σχέση), προδιάθεσης για πτώση ή τραύμα της κεφαλής, ή συγκεκριμένου κινδύνου αιμορραγίας, για το 26% των ασθενών, η απόφαση του ιατρού βασίστηκε στη μη επιθυμία του ασθενούς να λάβει ΑΒΚ.

Ο πληθυσμός των ασθενών περιλάμβανε 41,8% γυναίκες. Η μέση ηλικία ήταν 71 έτη, το 41,6% των ασθενών ήταν ≥75 ετών. Συνολικά 23,0% των ασθενών λάμβαναν αντιαρρυθμικά, 52,1% βήτα- αποκλειστές, 54,6% αναστολείς ΜΕΑ, και 25,4/% στατίνες.

Ο αριθμός των ασθενών, οι οποίοι έφτασαν σε ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ΕΜ, συστηματικός εμβολισμός εκτός ΚΝΣ ή αγγειακός θάνατος) ήταν 832 (22,1%) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 924 (24,4%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου 11,1%, 95% CI 2,4% έως 19,1%, p=0,013), κυρίως λόγω μιας μεγάλης μείωσης της συχνότητας εμφάνισης των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια παρουσιάστηκαν σε 296 (7,8%) ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 408 (10,8%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου 28,4%, 95% CI, 16,8% έως 38,3%, p=0,00001).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια μελέτη κλιμακούμενης δόσης σε 86 νεογνά ή βρέφη ηλικίας έως 24 μηνών με κίνδυνο θρόμβωσης (PICOLO), η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε σε διαδοχικές δόσεις των 0,01, 0,1 και 0,2 mg/kg σε νεογνά και βρέφη και 0,15 mg/kg μόνο σε νεογνά. Η δόση των 0,2 mg/kg πέτυχε τη μέση ποσοστιαία αναστολή της τάξης του 49,3% (5 μΜ ADP-επαγώμενη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων), η οποία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενηλίκων που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη 75 mg/ημέρα.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη (CLARINET), 906 παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη) με κυανωτική συγγενή καρδιακή νόσο που αντιμετωπίζεται παρηγορητικά με αρτηριακή παράκαμψη από τη συστηματική προς την πνευμονική κυκλοφορία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κλοπιδογρέλη 0,2 mg/kg (n=467) ή εικονικό φάρμακο (n=439) μαζί με ταυτόχρονη θεραπεία μέχρι το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης σε δεύτερη φάση. Ο μέσος χρόνος μεταξύ της παρηγορητικής αντιμετώπισης με παράκαμψη και της πρώτης χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης ήταν 20 ημέρες. Περίπου 88% των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονα ΑΣΟ (εύρος 1 έως 23 mg/kg/ημέρα). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου, θρόμβωσης της παράκαμψης ή παρέμβασης σχετιζόμενης με την καρδιά πριν από την ηλικία των 120 ημερών μετά από σύμβαμα που θεωρήθηκε θρομβωτικής φύσης [89 (19,1%) για την ομάδα της κλοπιδογρέλης και 90 (20,5%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου] (βλ. παράγραφο 4.2). Η αιμορραγία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και στις δύο ομάδες κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στο ποσοστό αιμορραγίας μεταξύ των ομάδων.

Στη μακροχρόνια παρακολούθηση της ασφάλειας αυτής της μελέτης, 26 ασθενείς με την παράκαμψη ακόμα υφιστάμενη σε ηλικία ενός έτους έλαβαν κλοπιδογρέλη έως την ηλικία των 18 μηνών. Καμία καινούργια ανησυχία για την ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της μακροχρόνιας παρακολούθησης.

Οι δοκιμές CLARINET και PICOLO διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας ένα συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης.

Σε μια σχετική μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε ενήλικες, το συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης έδειξε παρόμοια έκταση και ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό απορρόφησης του κύριου κυκλοφορούντος (αδρανούς)

μεταβολίτη σε σύγκριση με το εγκεκριμένο δισκίο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 75 mg ανά ημέρα, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (περίπου 2,2- 2,5 ng/mL μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 75 mg) εμφανίστηκαν περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50%, με βάση την απέκκριση των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Κατανομή Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (αδρανής) μεταβολίτης της δεσμεύονται αναστρέψιμα in vitro με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94%, αντίστοιχα). Η δέσμευση είναι μη κορεσμένη in vitro για ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων.

Βιομετασχηματισμός Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται σύμφωνα με δύο κύριες μεταβολικές οδούς: μία που μεσολαβείται από εστεράσες και οδηγεί στην υδρόλυση στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος, (85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών), και μία που μεσολαβείται από πολλαπλά κυτοχρώματα P450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2-οξο-κλοπιδογρέλη. Επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2- οξο-κλοπιδογρέλη καταλήγει στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, ένα παράγωγο θειόλης της κλοπιδογρέλης. Ο δραστικός μεταβολίτης δημιουργείται κυρίως από το CYP2C19 με τη συμβολή από διάφορα άλλα ένζυμα CYP, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Ο δραστικός μεταβολίτης θειόλη, ο οποίος απομονώθηκε in vitro, δεσμεύεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων.

Η C του ενεργού μεταβολίτη είναι διπλάσια μετά από μια εφάπαξ δόση φόρτισης των 300 mg, όπως max είναι μετά από τέσσερις ημέρες με δόση συντήρησης των 75 mg. Η C εμφανίζεται περίπου 30 έως 60 max λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Αποβολή Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με 14C, το 50% περίπου απεκκρίθηκε στα ούρα και το 46% περίπου στα κόπρανα σε διάστημα 120 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 75 mg, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας της αποβολής του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες μετά από από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Φαρμακογενετική Το CYP2C19 εμπλέκεται στο σχηματισμό και του ενεργού μεταβολίτη και του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2- οξο-κλοπιδογρέλη. Η φαρμακοκινητικές και αντιαιμοπεταλιακές δράσεις του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως μετρήθηκαν με ex vivo δοκιμασίες της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του CYP2C19.

Το αλληλόμορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό, ενώ τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 είναι μη λειτουργικά. Τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 αντιπροσωπεύουν την πλειονότητα των αλληλόμορφων με μειωμένη λειτουργία στους Καυκάσιους (85%)

και στους Ασιάτες (99%) με μειωμένη μεταβολική ικανότητα. Άλλα αλληλόμορφα που σχετίζονται με απόντα ή μειωμένο μεταβολισμό είναι λιγότερο συχνά και περιλαμβάνουν τα CYP2C19*4, *5, *6, *7, και *8. Ένας ασθενής με μειωμένη μεταβολική λειτουργία θα διαθέτει δύο αλληλόμορφα με απώλεια λειτουργίας, όπως ορίζεται παραπάνω. Δημοσιευμένες συχνότητες γονοτύπων των ατόμων με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 είναι περίπου 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Μαύρους και 14% για τους Κινέζους. Υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμασίες για τον προσδιορισμό του γονοτύπου του CYP2C19 ενός ασθενούς.

Μια διασταυρούμενη μελέτη σε 40 υγιή άτομα, από 10 σε κάθε μία από τις τέσσερις ομάδες μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 (εξαιρετικά υψηλή, εκτεταμένη, ενδιάμεση και μειωμένη), αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές και αντιαιμοπεταλιακές ανταποκρίσεις χρησιμοποιώντας 300 mg ακολουθούμενα από 75 mg/ημέρα και 600 mg ακολουθούμενα από 150 mg/ημέρα, το καθένα για συνολικά 5 ημέρες (σταθεροποιημένη κατάσταση). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη και στη μέση αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων (IPA) μεταξύ εκείνων με

εξαιρετικά υψηλή, εκτεταμένη και ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα. Στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα, η έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 63-71% σε σύγκριση με εκείνα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα. Μετά το δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg, οι αντιαιμοπεταλιακές ανταποκρίσεις μειώθηκαν στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα με μέση IPA (5 μΜ ADP) 24% (24 ώρες) και 37% (Ημέρα 5) όπως συγκρίθηκε με την IPA 39% (24 ώρες) και 58% (Ημέρα 5) στα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα και 37% (24 ώρες) και 60% (Ημέρα 5) στα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα. Όταν τα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 600 mg/150 mg, η έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη ήταν μεγαλύτερη από το δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg. Επιπρόσθετα, η IPA ήταν 32% (24 ώρες) και 61% (Ημέρα 5), που ήταν μεγαλύτερες από ό,τι στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg, και παρόμοιες με τις άλλες ομάδες μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των 300 mg/75 mg. Ένα κατάλληλο δοσολογικό σχήμα για αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει καθοριστεί σε κλινικές δοκιμές.

Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα, σε μια μετα-ανάλυση που περιλάμβανε 6 μελέτες με 335 άτομα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση, καταδείχθηκε ότι η έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 28% για τα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα, και 72% για τα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα, ενώ η αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων (5 μM ADP)

μειώθηκε με διαφορές στην ΙΡΑ του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.

Η επιρροή του γονοτύπου του CYP2C19 στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές. Έχει υπάρξει ένας αριθμός αναδρομικών αναλύσεων, ωστόσο, για την αξιολόγηση αυτής της επίδρασης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη και για τους οποίους υπάρχουν γονοτυπικά αποτελέσματα: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477), και ACTIVE-A (n=601), καθώς και ένας αριθμός δημοσιευμένων μελετών κοορτής.

Στην TRITON-TIMI 38 και σε 3 από τις μελέτες κοορτής (Collet, Sibbing, Giusti), η συνδυασμένη ομάδα ασθενών με είτε ενδιάμεση είτε μειωμένη μεταβολική ικανότητα είχαν υψηλότερο ποσοστό καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, και αγγειακο εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόμβωσης της ενδοπρόθεσης (stent) σε σύγκριση με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.

Στην CHARISMA και σε μια μελέτη κοορτής (Simon), ένα αυξημένο ποσοστό συμβαμάτων παρατηρήθηκε μόνο στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα όταν συγκρίθηκαν με τα άτομα με εκτεταμένη μεταβολική ικανότητα.

Στην CURE, στην CLARITY, στην ACTIVE-A και σε μια από τις μελέτες κοορτής (Trenk), δεν παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό συμβαμάτων βάσει της μεταβολικής ικανότητας.

Καμία από αυτές τις αναλύσεις δεν είχε επαρκές μέγεθος για να εντοπίσει διαφορές στην έκβαση των ατόμων με μειωμένη μεταβολική ικανότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε αυτούς τους ειδικούς πληθυσμούς.

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης ανά ημέρα σε άτομα με σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 έως 15 mL/min), η αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, εντούτοις, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα που λάμβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης ανά ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης ανά ημέρα για 10 ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια στις δυο ομάδες.

Φυλή Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που καταλήγουν σε ενδιάμεσο και μειωμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα (βλ. Φαρμακογενετική). Από τη βιβλιογραφία, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασιατικούς πληθυσμούς διαθέσιμα για να αξιολογηθεί η κλινική επίπτωση των γονοτύπων αυτού του CYP για την εμφάνιση συμβαμάτων ως κλινική έκβαση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Κατά τη διάρκεια των μη κλινικών μελετών σε αρουραίους και σε μπαμπουίνους, οι πιο συχνά παρατηρούμενες επιδράσεις ήταν ηπατικές αλλοιώσεις. Αυτές εμφανίστηκαν σε δόσεις που αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που λάμβαναν την κλινική δόση των 75 mg/ημέρα και ήταν συνέπεια μιας επίδρασης στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα. Καμία επίδραση στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα δεν παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που λάμβαναν κλοπιδογρέλη στη θεραπευτική δόση.

Σε πολύ υψηλές δόσεις, αναφέρθηκε επίσης περιορισμένη γαστρική ανεκτικότητα (γαστρίτιδα, γαστρικές διαβρώσεις και/ή έμετος) της κλοπιδογρέλης στους αρουραίους και τους μπαμπουίνους.

Δεν υπήρξε καμία ένδειξη καρκινογόνου δράσης όταν η κλοπιδογρέλη χορηγήθηκε για 78 εβδομάδες σε ποντικούς και για 104 εβδομάδες σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι και 77 mg/kg ανά ημέρα (η οποία αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που παρατηρείται στους ανθρώπους που λαμβάνουν την κλινική δόση των 75 mg/ημέρα).

Η κλοπιδογρέλη έχει δοκιμασθεί σε μία σειρά in vitro και in vivo μελετών γονοτοξικότητας, και δεν έδειξε γονοτοξική δράση.

Η κλοπιδογρέλη δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και των θηλυκών αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνος ούτε στους αρουραίους ούτε στα κουνέλια. Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, η κλοπιδογρέλη προκάλεσε ελαφριά καθυστέρηση στην ανάπτυξη του απογόνου. Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με ραδιοσημασμένη κλοπιδογρέλη έδειξαν ότι η μητρική ουσία ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα. Συνεπώς, μια άμεση επίδραση (ελαφρά τοξικότητα), ή μια έμμεση επίδραση (μείωση της γευστικής ικανότητας) δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Μαννιτόλη (E421)

Κροσποβιδόνη Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό, Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Στεατικό οξύ Tάλκης Επικάλυψη λεπτού υμενίου:

Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Λακτόζη μονοϋδρική

Τριακετίνη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Σε κυψέλες PVC/PE/PVDC/Alu, φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C.

Σε κυψέλες PA/ALL/PVC/Alu, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PVC/PE/PVDC-aluminium κυψέλες ή κυψέλες από PA/ALL/PVC-aluminium φύλλο.

Συσκευασίες των 14, 28, 30, 50, 84, 90 ή 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP A.E.

Αγησιλάου 46 17341 Άγιος Δημήτριος Αθήνα - Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 82099/27-9-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: 19-5-2010/27-9-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 11-5-2023