CARVEDILEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Carvedilen 6.25 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Carvedilen 12.5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Carvedilen 25 mg, επικαλυμμένο λεπτό υμένιο δισκίο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 6.25 mg, 12,5 mg ή 25 mg καρβεδιλόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Λακτόζη μονοϋδρική Κάθε Carvedilen 6.25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Κάθε Carvedilen 12.5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Κάθε Carvedilen 25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg λακτόζη μονοϋδρική Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Carvedilen 6.25 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: Λευκά, ωοειδή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα και στις δύο πλευρές και με την ένδειξη "6.25" στη μία πλευρά. Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε 2 ίσες δόσεις.

Carvedilen 12.5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: Λευκά, ωοειδή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα και στις δύο πλευρές και με την ένδειξη "12.5" στη μία πλευρά. Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε 2 ίσες δόσεις.

Carvedilen 25 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: Λευκά, ωοειδή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα και στις δύο πλευρές και με την ένδειξη "25" στη μία πλευρά. Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε 2 ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ιδιοπαθής υπέρταση Χρόνια σταθερή στηθάγχη Συμπληρωματική θεραπεία σε μέτρια έως σοβαρή σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Carvedilen διατίθεται σε 3 περιεκτικότητες: 6.25 mg, 12.5 mg και 25mg.

Δοσολογία Ιδιοπαθής υπέρταση Η καρβεδιλόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπέρτασης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά, ιδιαίτερα διουρητικά θειαζίδης. Συνίσταται χορήγηση της δόσης εφάπαξ ημερησίως, όμως η συνιστώμενη μέγιστη εφάπαξ δόση είναι 25 mg και η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση είναι 50 mg.

Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 125 mg εφάπαξ ημερησίως τις πρώτες δύο ημέρες.

Κατόπιν, η θεραπεία συνεχίζεται με δόση 25 mg/ημερησίως . Αν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σταδιακά, ανά διαστήματα των δύο εβδομάδων ή και μεγαλύτερα.

Στην υπέρταση, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 12.5 mg εφάπαξ ημερησίως, η οποία ενδέχεται να επαρκεί και για τη συνέχιση της θεραπείας. Αν όμως η απόκριση δεν είναι ικανοποιητική μ’ αυτή τη δοσολογία, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σταδιακά ανά διαστήματα των δύο εβδομάδων ή και μεγαλύτερα.

Χρόνια σταθερή στηθάγχη Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 12.5 mg δις ημερησίως για δύο ημέρες. Κατόπιν, η θεραπεία συνεχίζεται με δόση 25 mg δύο φορές ημερησίως. Αν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σταδιακά, ανά διαστήματα των δύο εβδομάδων ή και μεγαλύτερα. Η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση είναι 100 mg, σε διαιρεμένες δόσεις (δύο φορές ημερησίως).

Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 12.5 mg δύο φορές ημερησίως για δύο ημέρες. Κατόπιν η θεραπεία συνεχίζεται με δόση 25 mg δις ημερησίως, η οποία είναι και η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση.

Καρδιακή ανεπάρκεια Η καρβεδιλόλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας, σε συνδυασμό με τη συμβατική βασική θεραπεία με διουρητικά, με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς του ΜΕΑ), με δακτυλίτιδα και/ ή με αγγειοδιασταλτικά. Ο ασθενής πρέπει να είναι κλινικά σταθεροποιημένος ( να μην υπάρχει μεταβολή βαθμού κατά ΝΥΗΑ, να μην έχει εισαχθεί στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας), και η βασική θεραπεία πρέπει να έχει σταθεροποιηθεί επί 4 εβδομάδες τουλάχιστον πριν την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη. Επιπλέον ο ασθενής πρέπει να έχει μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, η καρδιακή συχνότητα πρέπει να είναι > 50 σφίξεις το λεπτό και η αρτηριακή πίεση > 85 mm Hg (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η αρχική δόση είναι 3.125 mg δις ημερησίως επί δύο εβδομάδες. Αν η αρχική δόση γίνει καλά ανεκτή, μπορεί να αυξηθεί ανά διαστήματα των δύο εβδομάδων ή και μεγαλύτερα,

πρώτα στα 6.25 mg δις ημερησίως, στη συνέχεια στα 12.5 mg δις ημερησίως και ακολούθως στα 25 mg δις ημερησίως. Συνιστάται η δόση να αυξηθεί έως το μέγιστο ανεκτό από τον ασθενή επίπεδο.

Η συνιστώμενη μέγιστη δόση 25 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 85 kg, και 50 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο των 85 kg, εφόσον η καρδιακή ανεπάρκεια δεν είναι σοβαρή. Η αύξηση της δόσης στα 50 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να γίνεται με προσοχή κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση του ασθενούς.

Μπορεί να εμφανιστεί παροδική επιδείνωση των συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας στην αρχή της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και/ ή υποβάλλονται σε θεραπεία με υψηλή δόση διουρητικών.

Αυτό συνήθως δεν απαιτεί διακοπή της θεραπείας, αλλά η δόση δεν πρέπει να αυξηθεί. Μετά την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη ή μετά από αύξηση της δόσης ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται από καρδιολόγο. Πριν από κάθε αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται εξέταση για τυχόν συμπτώματα επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας ή για συμπτώματα υπερβολικής αγγειοδιαστολής (π.χ. εξέταση νεφρικής λειτουργίας, μέτρηση σωματικού βάρους, αρτηριακής πίεσης, καρδιακής συχνότητας και καρδιακού ρυθμού). Η επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή η κατακράτηση υγρών αντιμετωπίζεται με αύξηση της δόσης του διουρητικού, ενώ η δόση της καρβεδιλόλης δεν πρέπει να αυξηθεί μέχρι να σταθεροποιηθεί ο ασθενής. Αν εμφανιστεί βραδυκαρδία ή σε περίπτωση επιμήκυνσης του χρόνου κολποκοιλιακής αγωγής, πρέπει πρώτα να παρακολουθήσουν τα επίπεδα της διγοξίνης. Περιστασιακά ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης της καρβεδιλόλης ή πλήρης διακοπή της θεραπείας. Ακόμα και σ’ αυτές τις περιπτώσεις, η ρύθμιση της δόσης της καρβεδιλόλης συχνά είναι δυνατόν να συνεχιστεί με επιτυχία.

Αν η θεραπεία με καρβεδιλόλη διακοπεί για διαστήματα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων, πρέπει να ξαναρχίσει με δόση 3.125 mg ημερησίως, η οποία θα αυξηθεί σταδιακά με τις παραπάνω συστάσεις.

Νεφρική ανεπάρκεια Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται σε κάθε ασθενή, βάσει όμως των φαρμακοκινητικών παραμέτρων δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι αναγκαία η ρύθμιση της δόσης της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία Μπορεί να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καρβεδιλόλης σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στη δράση της καρβεδιλολής και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικότερα.

Όπως συμβαίνει και με άλλους β-αποκλειστές, ιδιαίτερα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η διακοπή χορήγησης της καρβεδιλόλης πρέπει να γίνεται σταδιακά (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία δεν χρειάζεται να λαμβάνονται με το γεύμα. Όμως στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συνίσταται η λήψη του φαρμάκου με την τροφή, ώστε η απορρόφηση του να είναι πιο αργή και να μειωθεί ο κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Ασταθής/μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια βαθμού IV κατά NYHA που απαιτεί ενδοφλέβια θεραπεία με ινότροπα

• Χρόνια αποφρακτική πνευμονοθεραπεία με βρογχική απόφραξη (βλέπε 4.4).

• Κλινικά πρόδηλη ηπατική δυσλειτουργία

• Ιστορία βρογχόσπασμου ή άσθμα

• Οξεία πνευμονική εμβολή

• Cor πνευμονία

• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού (εκτός και αν ένας μόνιμος βηματοδότης είναι στη θέση του)

• Σοβαρή βραδυκαρδία (< 50 σφίξεις το λεπτό)

• Καρδιογενής καταπληξία

• Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου (περιλαμβανομένων φλεβοκομβοκολπικών αποκλεισμών)

• Σοβαρή υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση 85 mm Hg)

• Μεταβολική οξέωση

• Στηθάγχη Prinzmetal

• Φαιοχρωμοκύττωμα μη υποβληθέν σε θεραπεία

• Σοβαρές διαταραχές της περιφερικής αρτηριακής κυκλοφορίας

• Ταυτόχρονη ενδοφλέβια θεραπεία με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη ή άλλων αντιαρρυθμικών (βλέπε 4.5)

• Συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΑΟ (εξαίρεση: ΜΑΟ Β αναστολείς)

• Θηλασμός

4.4 Ιδιαιτέρες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπέρταση Το Carvedilen μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για ιδιοπαθή υπέρταση ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες μείωσης της αρτηριακής πίεσης, ειδικά με θειαζιδικά διουρητικά. Εάν υπάρχει (προ) θεραπεία με διουρητικά, συνιστάται η διακοπή αυτής εν συντομία, ει δυνατόν, πριν ξεκινήσει η θεραπεία με το Carvedilen, εάν είναι απαραίτητο, προκειμένου να αποφευχθεί ενδεχομένως υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης.

Δεδομένου ότι υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία, το Carvedilen δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ασταθή ή δευτερογενή υπέρταση, πλήρης συμπτώματα συμπτωμάτων, τάση προς μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά την αλλαγή θέσης (ορθοστασία), οξείες φλεγμονώδεις καρδιακές διαταραχές, αιμοδυναμικά απόφραξη των καρδιακών βαλβίδων ή της οδού εκροής, περιφερική αρτηριακή νόσο τελικού σταδίου, καθώς και ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστή υποδοχέα α ή αγωνιστή α -υποδοχέα.

1 2

Εάν, σε δικαιολογημένες εξαιρετικές περιπτώσεις, το Carvedilen και η κλονιδίνη χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα, η κλονιδίνη μπορεί να σταματήσει μόνο σε βήματα εάν η θεραπεία με Carvedilen έχει λήξει λίγες ημέρες πριν.

Χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χορηγείται κυρίως εκτός από την τυπική θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια που αποτελείται από διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, δακτυλίτιδα και / ή αγγειοδιασταλτικά. Η θεραπεία με καρβεδιλόλη θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν ο ασθενής σταθεροποιηθεί σε συμβατική βασική θεραπεία για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ανισορροπία πρέπει να αποζημιώνονται εκ νέου. Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA ≥ III), η μείωση του άλατος και του όγκου (π.χ. υψηλές δόσεις διουρητικής θεραπείας), οι ηλικιωμένοι (≥70 ετών) ή οι ασθενείς με χαμηλή βασική αρτηριακή πίεση (συστολική πίεση <100 mmHg) ώρες μετά την πρώτη δόση ή μετά την αύξηση της δόσης, καθώς ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση. Η υπόταση λόγω υπερβολικής αγγειοδιαστολής αρχικά αντιμετωπίζεται με μείωση της δόσης του διουρητικού. Εάν τα συμπτώματα εξακολουθούν να υφίστανται, η δόση οποιουδήποτε αναστολέα ΜΕΑ μπορεί να μειωθεί. Η δόση της καρβεδιλόλης μπορεί να μειωθεί περαιτέρω ή να διακοπεί προσωρινά, εάν είναι απαραίτητο. Η δόση της καρβεδιλόλης δεν θα πρέπει να αυξηθεί πάλι πριν τα συμπτώματα λόγω της επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας ή της αγγειοδιαστολής είναι υπό έλεγχο.

Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή κατακράτηση υγρών μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της αύξησης της δοσολογίας της καρβεδιλόλης. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, τα διουρητικά θα πρέπει να αυξηθούν και η δόση καρβεδιλόλης δεν θα πρέπει να προχωρήσει έως ότου επανέλθει κλινική σταθερότητα. Περιστασιακά, μπορεί να είναι αναγκαίο να μειωθεί η δόση καρβεδιλόλης ή, σε σπάνιες περιπτώσεις, να διακοπεί προσωρινά. Τέτοια επεισόδια δεν αποκλείουν τη μεταγενέστερη επιτυχημένη τιτλοποίηση της καρβεδιλόλης. Λόγω της αρνητικής επίδρασης στην αγωγή AV, η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βαθμό Α. Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με γλυκοσίδες, καθώς και τα δύο φάρμακα επιβραδύνουν την κολποκοιλιακή αγωγή (βλέπε 4.5).

Νεφρική λειτουργία σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Κατά την θεραπεία με καρβεδιλόλη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και χαμηλά αρτηριακή πίεση (συστολική ΑΠ < 100 mm Hg), με ισχαιμική καρδιοπάθεια και γενικευμένη αρτηριοσκλήρυνση και / ή με υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια, παρατηρήθηκε αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της ρύθμισης της δόσης της καρβεδιλόλης. Αν παρατηρηθεί σοβαρή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η δόση της καρβεδιλόλης πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί η θεραπεία με αυτήν.

Αριστερά κοιλιακή δυσλειτουργία μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Πριν από την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη, ο ασθενής πρέπει να είναι κλινικά σταθερός και πρέπει να έχει λάβει έναν αναστολέα ΜΕΑ τουλάχιστον για τις προηγούμενες 48 ώρες, και η δόση του αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να είναι σταθερή για τουλάχιστον τις προηγούμενες 24 ώρες.

Δεδομένου ότι υπάρχει μόνο περιορισμένη κλινική εμπειρία για τη χρήση της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο με προσοχή στην περίπτωση αυτών των συμπτωμάτων.

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Σε ασθενείς με τάση για βρογχόσπασμο, αναπνευστική δυσχέρεια μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της πιθανής αύξησης της αντίστασης των αεραγωγών. Συνεπώς, οι ασθενείς με αναπνευστικά νοσήματα με βρογχοσπαστικά συστατικά δεν μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με καρβεδιλόλη (βλ. Παράγραφο 4.3).

Διαβήτης Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για τη χορήγηση καρβεδιλόλης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, καθώς μπορεί να σχετίζεται με επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης του αίματος ή τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα οξείας υπογλυκαιμίας να μπορούν να καλυφθούν ή να εξασθενηθούν. Επομένως, απαιτείται στενή παρακολούθηση των διαβητικών ασθενών που λαμβάνουν καρβεδιλόλη μέσω τακτικών μετρήσεων της γλυκόζης στο αίμα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την αλλαγή της δοσολογίας. Το αντιδιαβητικό φάρμακο πρέπει να προσαρμόζεται όπως είναι απαραίτητο (βλ. Παράγραφο 4.5).

Επίσης, με αυστηρή νηστεία, είναι απαραίτητη προσεκτική ιατρική παρακολούθηση της συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα (βλ. Παράγραφο 4.5).

Οι β-αποκλειστές μπορούν να αυξήσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και να καλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας. Ωστόσο, πολυάριθμες μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι αγγειοδιασταλτικοί β-αποκλειστές όπως η καρβεδιλόλη έχουν ευνοϊκότερη δράση στα προφίλ γλυκόζης και λιπιδίων.

Περιφερική αγγειακή νόσος και φαινόμενο Raynaud Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο (όπως το φαινόμενο Raynaud) καθώς οι β-αποκλειστές μπορούν να επισπεύσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της αρτηριακής ανεπάρκειας.

Θυρεοτοξίκωση Η καρβεδιλόλη ενδέχεται να συγκαλύπτει τα συμπτώματα και τα σημεία της θυρεοτοξίκωσης.

Αναισθησία και μείζονα χειρουργική επέμβαση Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε γενική χειρουργική, λόγω της συνεργιστικής αρνητικής ινότροπης δράση της καρβεδιλόλης και των αναισθητικών φάρμακων.

Οι β-αποκλειστές μειώνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών κατά την αναισθησία, ωστόσο ο κίνδυνος υπότασης μπορεί επίσης να αυξηθεί. Νεότερες μελέτες δείχνουν όμως, όφελος των β- αποκλειστών στην πρόληψη της περιεγχειρητικής καρδιακής νοσηρότητας και μείωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Βραδυκαρδία Η καρβεδιλόλη μπορεί να επάγει βραδυκαρδία. Αν η καρδιακή συχνότητα του ασθενή, μειωθεί σε λιγότερες από 55 σφίξεις το λεπτό, και παρουσιαστούν συμπτώματα που συνδέονται με βραδυκαρδία, η δόση της καρβεδιλόλης πρέπει να μειωθεί.

Υπερευαισθησία Θα πρέπει να ληφθεί μέριμνα για τη χορήγηση καρβεδιλόλης σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας και σε εκείνους που υποβάλλονται σε θεραπεία απευαισθητοποίησης καθώς οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν τόσο την ευαισθησία προς τα αλλεργιογόνα και τη σοβαρότητα των αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Σοβαρή δερματική αντίδραση Πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, όπως η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και το σύνδρομο Stevens Johnson (SJS), έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβεδιλόλη (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8). Η χορήγηση καρβεδιόλης θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς που έχουν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις που μπορεί να αποδοθούν στην καρβεδιλόλη.

Ψωρίαση Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφούνται β-αποκλειστές σε ασθενείς με ψωρίαση, δεδομένου δερματικές αντιδράσεις μπορεί να επιδεινωθούν.

Οι ασθενείς με ιστορικό ψωρίασης που σχετίζεται με τη θεραπεία με βήτα αναστολείς θα πρέπει να λάβουν καρβεδιλόλη μόνο μετά από εξέταση της σχέσης κινδύνου-οφέλους.

Ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου ή άλλα αντιαρρυθμικά Όταν η καρβεδιλόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, ή με άλλα αντιαρρυθμικά ιδιαίτερα με αμιωδαρόνη, η αρτηριακή πίεση και το ΗΚΓ του ασθενούς πρέπει να παρακολουθούνται. Ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Φαιοχρωμοκύττωμα Σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα, ένας παράγοντας άλφα-αναστολέας πρέπει να ενεργοποιηθεί πριν από τη χρήση οποιουδήποτε βήτα-αναστολέα παράγοντα. Παρόλο που η καρβεδιλόλη έχει φαρμακολογικές δράσεις άλφα και βήτα αποκλεισμού, δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση του σε αυτή την κατάσταση. Ως εκ τούτου, πρέπει να δίνεται προσοχή στη χορήγηση της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με υποψία φαιοχρωμοκυττώματος.

Παραλλαγή στηθάγχης Prinzmetal Παράγοντες με μη εκλεκτική δράση αποκλεισμού βήτα μπορεί να προκαλέσουν πόνο στο στήθος σε ασθενείς με παραλλαγή στηθάγχης Prinzmetal. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με καρβεδιλόλη σε αυτούς τους ασθενείς, αν και η δραστηριότητα άλφα-αναστολέα της καρβεδιλόλης μπορεί να αποτρέψει τέτοια συμπτώματα. Η καρβεδιλόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαγνωσθείσα παραφυσική στηθάγχη Prinzmetal (βλ. Παράγραφο 4.3). Πρέπει να λαμβάνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της καρβεδιλόλης σε ασθενείς που είναι ύποπτοι ότι έχουν εκλεκτική στηθάγχη Prinzmetal.

Φακοί επαφής Χρήστες φακών επαφής θα πρέπει να έχουν κατά νου την πιθανότητα μειωμένης δακρύρροιας.

Σύνδρομο στέρησης Η θεραπεία καρβεδιλόλης δεν πρέπει να διακόπτεται απότομα, ιδιαίτερα σε ασθενείς που πάσχουν από ισχαιμική καρδιακή πάθηση. Η θεραπεία καρβεδιλόλης πρέπει να διακόπτεται σταδιακά κατά τη διάρκεια μιας περιόδου δύο εβδομάδων, π.χ. μειώνοντας την ημερήσια δόση στο ήμισυ κάθε τρεις ημέρες. Εάν είναι απαραίτητο, κατά την ίδια χρονική στιγμή,

θεραπεία αντικατάστασης θα πρέπει να αρχίσει προκειμένου να αποφευχθεί επιδείνωση της στηθάγχης.

Χρήση ως παράγοντας ντόπινγκ Η χρήση της καρβεδιλόλης μπορεί να οδηγήσει σε θετικά αποτελέσματα στους ελέγχους ντόπινγκ. Η χρήση της καρβεδιλόλης ως παράγοντα ντόπινγκ μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την υγεία.

Οι ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν μειωμένο μεταβολισμό της CYP2D6 πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.2 ).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Carvedilol δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών λόγω ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς στις επιδράσεις της καρβεδιλόλης και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικότερα.

Λακτόζη μονοϋδρική Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επίδραση της καρβεδιλόλης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων:

Η καρβεδιλόλη είναι υπόστρωμα καθώς και αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης. Συνεπώς, η βιοδιαθεσιμότητα των ουσιών που μεταφέρονται από τη P-γλυκοπρωτεΐνη ενδέχεται να αυξηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση καρβεδιλόλης. Επιπροσθέτως, η βιοδιαθεσιμότητα της καρβεδιλόλης μπορεί να μεταβληθεί από επαγωγείς ή αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη Σε μερικές μελέτες με υγιή άτομα και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, δείχθηκε ότι το επίπεδο της ορμόνης της διγοξίνης αυξήθηκε κατά 20%. Η επίδραση ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες ασθενείς παρά σε γυναίκες. Απαιτείται στενότερη παρακολούθηση του επιπέδου της διγοξίνης κατά την έναρξη, τη ρύθμιση ή τη διακοπή της χορήγησης καρβεδιλόλης (βλ.

Παράγραφο 4.4). Η καρβεδιλόλη δεν έχει καμία επίδραση στην ενδοφλεβίως χορηγούμενη διγοξίνη.

Κυκλοσπορίνη Δύο μελέτες σε ασθενείς με νεφρική και καρδιακή μεταμόσχευση που έλαβαν από του στόματος κυκλοσπορίνη έδειξαν αύξηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα μετά την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη. Φαίνεται ότι η καρβεδιλόλη αυξάνει τη διαθεσιμότητα της χορηγούμενης από του στόματος κυκλοσπορίνης κατά περίπου 10 - 20%. Προκειμένου να διατηρηθεί το θεραπευτικό επίπεδο της κυκλοσπορίνης, ήταν απαραίτητο να μειωθεί η δόση της κυκλοσπορίνης κατά μέσο όρο 10% στους ασθενείς

αυτούς. Ο μηχανισμός για την αλληλεπίδραση δεν είναι γνωστός αλλά μπορεί να συνδεθεί με την αναστολή της δραστικότητας της γλυκοπρωτεΐνης Ρ στο έντερο. Λόγω της σημαντικής μεταβλητότητας των επιμέρους επιπέδων κυκλοσπορίνης, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της συγκέντρωσης της κυκλοσπορίνης μετά την έναρξη της θεραπείας με carvelidol και η προσαρμογή της δόσης της κυκλοσπορίνης, εάν είναι απαραίτητο. Στην περίπτωση ί.ν. χορήγηση κυκλοσπορίνης, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με καρβεδιλόλη.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης Φάρμακα επαγωγείς ή αναστολείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 Οι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που επάγουν (π.χ. ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά) ή αναστέλλουν (π.χ. σιμετιδίνη, κετοκοναζόλη, φλουοξετίνη, αλοπεριδόλη, βεραπαμίλη, ερυθρομυκίνη) τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με καρβεδιλόλη, καθώς οι συγκεντρώσεις καρβεδιλόλης στον ορό μπορεί να μειωθούν με επαγωγείς ενζύμων και να αυξηθούν από τους αναστολείς του ενζύμου.

Αναστολείς καθώς και επαγωγείς του CYP2D6 και CYP2C9 μπορεί να τροποποιήσουν στερεοεπιλεκτικά τη συστηματική ή/και προσυστηματικό μεταβολισμό της καρβεδιλόλης, με αποτέλεσμα την αύξηση ή μείωση των συγκεντρώσεων της (R) - και (S) - καρβεδιλόλης στο πλάσμα. Μερικά παραδείγματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς ή σε υγιείς εθελοντές, αναφέρονται παρακάτω, αλλά ο κατάλογος δεν είναι εξαντλητικός.

Σιμετιδίνη Η σιμετιδίνη, η υδραλαζίνη και η αλκοόλη μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική διαθεσιμότητα της καρβεδιλόλης επειδή μειώνουν τον ηπατικό μεταβολισμό της μέσω αναστολής ενζύμων. Συνεπώς, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση αυτών των ασθενών με ταυτόχρονη χορήγηση.

Ριφαμπικίνη Σε μια μελέτη σε 12 υγιείς ασθενείς, η διαθεσιμότητα της καρβεδιλόλης με ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης μειώθηκε κατά περίπου 60% και παρατηρήθηκε μειωμένη επίδραση της καρβεδιλόλης στη συστολική αρτηριακή πίεση. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός αλλά μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της επαγωγής της γλυκοπρωτεΐνης Ρ στο έντερο μέσω της ριφαμπικίνης, οδηγώντας σε μείωση της εντερικής απορρόφησης της καρβεδιλόλης. Συνιστάται να παρακολουθείται στενά ο αποκλεισμός β σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα καρβεδιλόλη και ριφαμπικίνη.

Αμιωδαρώνη Μία in vitro μελέτη με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος έχει δείξει ότι η αμιωδαρόνη και η δεσαεθυλαμιδοράνη αναστέλλουν την οξείδωση της (R) και (S) καρβεδιλόλης. Το κατώτερο επίπεδο της (S) καρβεδιλόλης αυξήθηκε σημαντικά κατά συντελεστή 2,2 σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι είχαν λάβει καρβεδιλόλη και αμιωδαρόνη μαζί σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό καρβεδιλόλη ως μονοθεραπεία. Η επίδραση στην (S) καρβεδιλόλη έχει αποδοθεί στη δεμεθυλαμιωδαρόνη, έναν μεταβολίτη της αμιωδαρόνης, ο οποίος είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C9. Συνιστάται να παρακολουθείται ταυτόχρονα ο αποκλεισμός β σε ασθενείς που λαμβάνουν καρβεδιλόλη και αμιωδαρόνη Φλουοξετίνη και παροξετίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση καρβεδιλόλης και φλουοξετίνης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6, σε μια τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη μελέτη σε 10 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οδήγησε σε στερεοεπιλεκτική αναστολή του μεταβολισμού της καρβεδιλόλης με αύξηση κατά 77% της μέσης AUC του R (+) εναντιομερούς και στατιστικά μη σημαντική αύξηση της μέσης AUC του (S) εναντιομερούς κατά 35% σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες, την αρτηριακή πίεση ή τον καρδιακό ρυθμό μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Η επίδραση μίας εφάπαξ δόσης παροξετίνης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6, στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης διερευνήθηκε σε 12 άτομα μετά από χορήγηση από του στόματος. Παρά τη σημαντική αύξηση της διαθεσιμότητας (R) και (S) καρβεδιλόλης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές επιδράσεις στα άτομα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ινσουλίνη και από του στόματος αντιδιαβητικά.

Η επίδραση μείωσης της γλυκόζης στο αίμα της ινσουλίνης και των διαβητικών φαρμάκων από το στόμα μπορεί να εντείνει τους β-αποκλειστές των υποδοχέων. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας μπορεί να είναι καλυμμένα ή εξασθενημένα (ειδικά ταχυκαρδία). Ως εκ τούτου, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα σε διαβητικούς ασθενείς που χρησιμοποιούν ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά από του στόματος (βλ.

Παράγραφο 4.4).

Παράγοντες μείωσης των κατεχολαμινών Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως παράγοντες με ιδιότητες β-αποκλειστών και κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που μπορεί να μειώσει τις κατεχολαμίνες (π.χ. ρεσερπίνη και αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία υπότασης και/ή σοβαρής βραδυκαρδίας.

Διγοξίνη Η συνδυασμένη χρήση των β-αποκλειστών και διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε προσθετικό παράταση του κολποκοιλιακού (AV) χρόνου αγωγής.

Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου του τύπου verapamil ή diltiazem, η αμιωδαρόνη ή άλλα αντιαρρυθμικά Μεμονωμένες περιπτώσεις διαταραχή αγωγιμότητας, σπάνια με αιμοδυναμική διαταραχή, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν καρβεδιλόλη και (από το στόμα) διλτιαζέμη, βεραπαμίλη ή/και αμιωδαρόνη. Όπως και με άλλους β-αποκλειστές, η προσεκτική παρακολούθηση των καρδιακών παλμών και του καρδιακού ρυθμού (ΗΚΓ) και της αρτηριακής πίεσης πρέπει να γίνεται όταν οι από κοινού διαχείριση των διαύλων ασβεστίου, αναστολείς του βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη τύπου, όπως τον κίνδυνο διαταραχών της κολποκοιλιακής αγωγής ή κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας αυξήθηκαν (συνεργική δράση)

(βλέπε παράγραφο 4.4). Η στενή παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται όταν συγχορηγείται καρβεδιλόλη, και είτε ένα αντιαρρυθμικό κατηγορίας Ι ή αμιωδαρόνη (από του στόματος).

Βραδυκαρδία, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακή μαρμαρυγή έχουν αναφερθεί σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας βήτα-αναστολείς σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη.

Υπάρχει ο κίνδυνος της καρδιακής ανεπάρκειας σε περίπτωση κατηγορίας Ia ή Ic αντιαρρυθμικά ταυτόχρονη ενδοφλέβια θεραπεία.

Κλονιδίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση κλονιδίνης με παράγοντες που διαθέτουν β-ανασταλτικές ιδιότητες μπορεί να ενισχύσει την υποτασική και βραδυκαρδιακή δράση. Όταν πρόκειται να διακοπεί η τυχόν ταυτόχρονη χορήγηση παραγόντων με β-ανασταλτικές ιδιότητες και κλονιδίνης, ο παράγων με τις ιδιότητες β-αποκλειστών θα πρέπει να διακόπτεται πρώτος, αρκετές ημέρες πριν από τη σταδιακή μείωση της δόσης της κλονιδίνης.

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Όπως και με άλλους παράγοντες με βήτα-αποκλειστική δράση, η καρβεδιλόλη μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων που χορηγούνται ταυτόχρονα τα οποία είναι αντιυπερτασική σε δράση (ανταγωνιστές των υποδοχέων π.χ. άλφα 1) ή συμπεριλαμβάνουν την υπόταση, ως μέρος του προφίλ ανεπιθύμητων συνεπειών τους, όπως τα βαρβιτουρικά, φαινοθειαζίνες, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες και το αλκοόλ.

Εισπνεόμενα αναισθητικά Προσεκτική παρακολούθηση των ζωτικών σημείων κατά τη διάρκεια της αναισθησίας λόγω της συνεργιστικής αρνητικής ινότροπης και υποτασικής δράσης της καρβεδιλόλης και των αναισθητικών φαρμάκων (βλέπε παράγραφο 4.4).

ΜΣΑΦ Η ταυτόχρονη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και β- αδρενεργικών αποκλειστών ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης και μειωμένο έλεγχο αυτής.

Βρογχοδιαστολείς β-αγωνιστών Οι μη καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές ανταγωνίζονται τις βρογχοδιασταλτικές δράσεις των βρογχοδιαστολέων β-αγωνιστών. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών (βλ.

παράγραφο 4.4 )

Διϋδροπυριδίνες Η χορήγηση διϋδροπυριδινών και καρβεδιλόλης πρέπει να γίνεται κάτω από στενή παρακολούθηση, καθώς καρδιακή ανεπάρκεια και σοβαρή υπόταση έχουν αναφερθεί.

Νιτρικό άλας Αυξημένη υποτασική δράση Οιστρογόνα και τα κορτικοστεροειδή.

Η αντιυπερτασική δράση της καρβεδιλόλης μειώνεται λόγω του νερού και της κατακράτησης νατρίου.

Συμπαθομιμητικά με άλφα-μιμητική και βήτα-μιμητική δράση.

Κίνδυνος υπέρτασης και υπέρμετρης βραδυκαρδίας.

Εργοταμίνη.

Αύξηση αγγειοσύσπασης.

Παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού.

Αυξημένος νευρομυϊκός αποκλεισμός.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία με καρβεδιλόλη σε έγκυες γυναίκες.

Οι πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Οι β-αποκλειστές μειώνουν την αιμάτωση του πλακούντα, και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου καθώς και ανώριμους και πρόωρους τοκετούς. Επιπλέον, μπορεί να παρουσιαστούν στο έμβρυο και στο νεογνό ανεπιθύμητες ενέργειες (ιδιαίτερα υπογλυκαιμία, βραδυκαρδία, αναπνευστική έκπτωση και υποθερμία).

Ενδέχεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρδιακών και πνευμονικών επιπλοκών στο νεογνό, στην αμέσως μετά τον τοκετό περίοδο. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί 2-3 ημέρες πριν τον αναμενόμενο τοκετό. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, τότε το νεογνό θα πρέπει να παρακολουθείται τις πρώτες 2-3 ημέρες της ζωής του.

Θηλασμός Μελέτες με θηλάζοντα ζώα έδειξαν ότι η καρβεδιλόλη και / ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται και συσσωρεύονται στο μητρικό γάλα των αρουραίων. Η απέκκριση της καρβεδιλόλης στο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί στον άνθρωπο. Ως εκ τούτου, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη χορήγηση της καρβεδιλόλης.

Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, υπήρξαν διαταραχές της γυναικείας γονιμότητας μετά από θεραπεία με καρβεδιλόλη (βλ. Παράγραφο 5.3).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της καρβεδιλόλης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω των διαφορών στην ατομική αντίδραση του ασθενούς (π.χ. ζάλη, κόπωση), η ικανότητα οδήγησης, χειρισμού μηχανημάτων ή εργασίας χωρίς σταθερή υποστήριξη μπορεί να έχει επηρεαστεί. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, μετά από αυξήσεις της δόσης, για την αλλαγή των προϊόντων, και σε συνδυασμό με αλκοόλ.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α) Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν εξαρτάται από τη δόση, με εξαίρεση τη ζάλη, την οπτική διαταραχή, τη βραδυκαρδία και την ενίσχυση της καρδιακής ανεπάρκειας.

β) Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο κίνδυνος από τις πιο ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με καρβεδιλόλη είναι παρόμοιος για όλες τις ενδείξεις.

Οι εξαιρέσεις περιγράφονται στο εδάφιο (γ).

Οι παρακάτω πίνακες συνοψίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καρβεδιλόλης και χωρίζονται σε ομάδες ανάλογα με την ορολογία MedDRA, μαζί με τη συχνότητά τους: πολύ συχνές (≥ 1/10); συχνές (≥ 1/100 έως <1/10); Όχι συχνές (≥ 1/1, 000 έως <1/100); σπάνιες (≥

1/10, 000 έως <1/1, 000); πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ο πίνακας 1 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τη χρήση της καρβεδιλόλης σε μελέτες σχετικές με την έγκριση για τις ακόλουθες ενδείξεις:

χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, υψηλή αρτηριακή πίεση και μακροχρόνια θεραπεία χρόνιας στηθάγχης.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες

( γ ) Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Η ζάλη, η συγκοπή, η κεφαλαλγία και η εξασθένιση είναι συνήθως ήπιες και είναι πιο πιθανό να συμβεί κατά την έναρξη της θεραπείας.

Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας και της κατακράτησης υγρών μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της αύξησης της δόσης της δόσης καρβεδιλόλης ( βλ. παράγραφο 4.4 ).

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και στους ασθενείς που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο και τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καρβεδιλόλη (14,5 % και 15,4 % αντίστοιχα , σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου).

Αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί με τη θεραπεία με καρβεδιλόλη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή αρτηριακή πίεση , ισχαιμική καρδιακή νόσο και διάχυτη αγγειακή νόσο και / ή υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια ( βλέπε παράγραφο 4.4 ) .

Ως τάξη, οι αναστολείς β-αδρενεργικών υποδοχέων μπορούν να προκαλέσουν τον λανθάνον διαβήτη να γίνει έκδηλος, ενώ ο έκδηλος διαβήτης να επιδεινωθεί και να απορρυθμιστούν τα επίπεδα της γλυκόζης του αίματος.

Η καρβεδιλόλη μπορεί να προκαλέσει ακράτεια ούρων στις γυναίκες που υποχωρεί με τη διακοπή του φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Τηλ.: + 30 213-2040380/337, Φαξ: + 30 210-6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr ).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπόταση, βραδυκαρδία, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενή καταπληξία και καρδιακή ανακοπή. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν αναπνευστικά προβλήματα, βρογχόσπασμος, έμετοι, μειωμένο επίπεδο συνείδησης και γενικευμένοι σπασμοί Θεραπεία

Εκτός από τη λήψη των γενικών μέτρων αντιμετώπισης, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται οι ζωτικές παράμετροι, εν ανάγκη, σε συνθήκες εντατικής θεραπείας.

Μπορεί να χρειαστεί να εκτελεστεί μηχανικός αερισμός. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα ακόλουθα υποστηρικτικά μέτρα:

Η απορρόφηση της καρβεδιλόλης στο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να μειωθεί με γαστρική πλύση, χορήγηση ενεργού άνθρακα και παροχή καθαρισμού.

Ο ασθενής πρέπει να τεθεί σε ύπτια θέση.

Διαθέσιμα αντίδοτα:

Η ατροπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για υπερβολική βραδυκαρδία (0,5 2 mg ενδοφλέβια).

Σε περίπτωση ανθεκτικής βραδυκαρδίας, θα πρέπει να εμφυτευθεί βηματοδότης.

Για υπόταση ή σοκ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αντικατάσταση πλάσματος και, εάν είναι απαραίτητο, συμπαθομιμητικά.

Το β αποκλειστικό αποτέλεσμα της καρβεδιλόλης μπορεί να μειωθεί και, αν είναι απαραίτητο, να ανταγωνιστεί με βραδεία ί.ν. χορήγηση συμπαθητικομιμητικών δοσολογημένων σύμφωνα με το σωματικό βάρος, π.χ., ισοπρεναλίνη, ντοβουταμίνη, ορθοπρεναλίνη ή αδρεναλίνη. Εάν είναι απαραίτητο ένα θετικό ινοτρόπο αποτέλεσμα, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση ενός αναστολέα φωσφοδιεστεράσης, π.χ. μιλρινόνης. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενδοφλέβια γλυκαγόνη: αρχικά 1 10 mg ενδοφλέβια ακολουθούμενη εάν είναι απαραίτητο με βραδεία έγχυση 2 - 5 mg / ώρα (προκειμένου να διατηρηθεί η καρδιαγγειακή λειτουργία).

Αν απαιτείται θετική ινότροπη δράση, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αναστολέων φωσφοδιεστεράσης (PDE).

Αν η περιφερική αγγειοδιαστολή κυριαρχεί το προφίλ δηλητηρίασης τότε νορφενεφρίνη, νοραδρεναλίνη ή ετιλεφρίνη θα πρέπει να χορηγείται με συνεχή παρακολούθηση της κυκλοφορίας.

Για τη θεραπεία βρογχόσπασμου, θα πρέπει να χορηγούνται β-συμπαθομιμητικά (σε μορφή αερολύματος ή ενδοφλεβίως εάν το αερόλυμα δεν παρέχει επαρκές αποτέλεσμα) ή αμινοφυλλίνη ενδοφλεβίως.

Σημείωση: Σε περιπτώσεις σοβαρής υπερδοσολογίας με συμπτώματα καταπληξίας, η υποστηρικτική θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί επί αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα, μέχρι η κατάσταση του ασθενούς να έχει σταθεροποιηθεί, αφού ενδεχομένως αναμένεται παρατεταμένος χρόνος ημιπεριόδου απομάκρυνσης και ανακατανομής της καρβεδιλόλης από τα βαθύτερα διαμερίσματα του οργανισμού.

Η καρβεδιλόλη παρουσιάζει ισχυρή σύνδεση με τις πρωτεΐνες. Κατά συνέπεια δεν μπορεί να αποβληθεί με διάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες αποκλεισμού των βήτα- και άλφα -υποδοχέων.

Κωδικός ΑΤC: C07ΑG02.

Μηχανισμός δράσης Η καρβεδιλόλη είναι ένας αγγειοδιασταλτικός μη-εκλεκτικός β-αποκλειστής που μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση με εκλεκτικό αποκλεισμό των άλφα -υποδοχέων, και καταστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με μη-εκλεκτικό βήτα- αποκλεισμό. Η δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα μειώνεται και η κατακράτηση υγρών είναι σπάνια.

Η καρβεδιλόλη δεν επιδεικνύεται ενδογενή συμπαθομιμητική δραστηριότητα (ΙSA). Όπως και η προπανολόλη, έχει σταθεροποιητικές ιδιότητες επί της μεμβράνης.

Η καρβεδιλόλη έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες και μπορεί να αναστείλει την επίδραση ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες της καρβεδιλόλης και των μεταβολιτών της έχουν καταδειχθεί σε in vitro και in vivo μελέτες σε πειραματόζωα και in vitro σε ορισμένους τύπους ανθρώπινων κυττάρων.

Η καρβεδιλόλη είναι ρακεμικό μείγμα δύο στερεοϊσομερών. Έχει αποδειχθεί ότι και τα δύο εναντιομερή έχουν δράση άλφα-αδρενεργικής αναστολής σε πειραματόζωα. Ο μη εκλεκτικός αποκλεισμός των βήτα - και βήτα -αδρενεργικών υποδοχέων αποδίδεται κυρίως στο 1 2 εναντιομερές S(-).

Η καρβεδιλόλη δεν έχει αρνητική επίδραση στο προφίλ λιπιδίων ορού ή στους ηλεκτρολύτες.

Η αναλογία HDL (λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας) και LDL (λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας) παραμένει κανονική.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει τα ακόλουθα αποτελέσματα για την καρβεδιλόλη:

Υπέρταση Η καρβεδιλόλη μειώνει την αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς ασθενείς εξαιτίας ενός συνδυασμού β αποκλεισμού και αγγειοδιαστολής ρυθμιζόμενης α1. Σε υπερτασικούς ασθενείς, η μείωση της αρτηριακής πίεσης δεν συνδέεται με ταυτόχρονη αύξηση των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, η οποία παρατηρείται με ουσίες που δρουν αμειγώς ως β- αποκλειστές. Η καρδιακή συχνότητα μειώνεται ελαφρά. Ο όγκος παλμού παραμένει αμετάβλητος. Η νεφρική ροή αίματος και η νεφρική λειτουργία παραμένουν φυσιολογικές, όπως και η περιφερική ροή αίματος, κατά συνέπεια σπανίως παρατηρούνται ψυχρά άκρα, κάτι που συμβαίνει συχνά με τους β-αποκλειστές. Σε υπερτασικούς ασθενείς η καρβεδιλόλη αυξάνει τη συγκέντρωση νορεπινεφρίνης στο πλάσμα.

Ισχαιμική καρδιακή νόσο Κατά την παρατεταμένη θεραπεία ασθενών με στηθάγχη, η καρβεδιλόλη έχει δειχθεί ότι έχει αντι-ισχαιμικό αποτέλεσμα και ανακούφιση από τον πόνο. Αιμοδυναμικές μελέτες κατέδειξαν ότι η καρβεδιλόλη μειώνει την κοιλιακή προφόρτιση (πνευμονική αρτηριακή πίεση και πνευμονική τριχοειδή πίεση) και μετά το φορτίο (περιφερική αντίσταση). Σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η καρβεδιλόλη έχει ευνοϊκή επίδραση στην αιμοδυναμική και στο κλάσμα και τις διαστάσεις της εκτομής της αριστερής κοιλίας.

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ισχαιμική ή μη ισχαιμική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, η καρβεδιλόλη μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα και το ρυθμό νοσηλείας και βελτίωσε τα συμπτώματα και τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Η επίδραση της καρβεδιλόλης εξαρτάται από τη δόση.

Σε μια μεγάλη διεθνή διπλή τυφλή μελέτη με πολυκεντρική θνησιμότητα (COPERNICUS), διεξήχθησαν 2289 ασθενείς με σοβαρή, σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με ισχαιμική ή μη ισχαιμική αιτία, οι οποίοι είχαν ήδη λάβει βελτιστοποιημένη τυποποιημένη θεραπεία (π.χ.

με διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, εάν απαραίτητο digitalis και / ή αγγειοδιασταλτικά) και τυχαιοποιήθηκαν είτε σε καρβεδιλόλη (1156 ασθενείς) είτε σε εικονικό φάρμακο (1133 ασθενείς). Οι ασθενείς υπέφεραν από συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας με μέσο κλάσμα εξώθησης <20%. Η συνολική θνησιμότητα σε σχέση με το 1 έτος ήταν 12,8% για την ομάδα του carvedilol, κατά 35% χαμηλότερη από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στο 19,7% (p = 0,00013). Το πλεονέκτημα όσον αφορά την επιβίωση των ασθενών ήταν συνεπές υπό τη θεραπεία με καρβεδιλόλη σε όλους τους υποπληθυσμούς που ερευνήθηκαν, όπως οι ασθενείς υψηλού κινδύνου (EF <20%, συχνή επαναχοτομολόγηση). Στην ομάδα της καρβεδιλόλης, 41% λιγότεροι ασθενείς πέθαναν από αιφνίδιο θάνατο (5,3% έναντι 8,9%) από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Οι συνδυασμένες δευτερογενείς τιμές θνησιμότητας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (μείωση κατά 31%), θνησιμότητας ή καρδιαγγειακής νοσηλείας (μείωση κατά 27%) και θνησιμότητας ή νοσηλείας ανεξάρτητα από την αιτία (μείωση κατά 24%), ήταν όλες σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα του carvedilol από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (όλα p ≤ 0.00004).

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στη διάρκεια της μελέτης ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της καρβεδιλόλης απ' ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (39,0% έναντι 45,4%). Επίσης, στη φάση της τιτλοποίησης, δεν παρατηρήθηκε συχνότερη εμφάνιση επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας στην ομάδα της καρβεδιλόλης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη λήψη μιας κάψουλας των 25 mg, σε υγιείς ασθενείς, η καρβεδιλόλη απορροφάται ταχέως μετά από περίπου 1 ½ ώρες (tmax) με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) 21 mg / l. Μετά τη χορήγηση της δόσης, η καρβεδιλόλη υφίσταται εμφανή μεταβολισμό πρώτης διόδου, η οποία παράγει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 25% σε αρσενικά άτομα. Η καρβεδιλόλη είναι ρακεμικό και το (S) () εναντιομερές, με απόλυτη στοματική βιοδιαθεσιμότητα 15%, φαίνεται να αποσυντίθεται ταχύτερα από το εναντιομερές (R) (+), το οποίο έχει απόλυτη από του στόματος διαθεσιμότητα 31%. Η μέγιστη συγκέντρωση της (R)

καρβεδιλόλης στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσια από την (S) καρβεδιλόλη.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η καρβεδιλόλη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα της γλυκοπρωτεΐνης του εντερικού P. Ο ρόλος της γλυκοπρωτεΐνης Ρ έχει επίσης επιβεβαιωθεί στην κατανομή της καρβεδιλόλης ίη νίνο σε υποκείμενα.

Διανομή

Η καρβεδιλόλη είναι πολύ λιπόφιλη, δεσμεύεται περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Ο όγκος διανομής κυμαίνεται μεταξύ 1,5 και 2 l / kg. Ο όγκος κατανομής αυξάνεται σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος.

Βιομετατροπή Η καρβεδιλόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ με οξείδωση και σύζευξη σε διάφορους μεταβολίτες, οι οποίοι εξαλείφονται κυρίως στη χολή. Μια εντεροηπατική κυκλοφορία έχει αποδειχθεί στα ζώα. Η απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στον δακτύλιο φαινόλης αποδίδουν τρεις ενεργούς μεταβολίτες με δράση δέσμευσης βήτα. Σε σύγκριση με την καρβεδιλόλη, αυτοί οι τρεις δραστικοί μεταβολίτες έχουν ασθενές αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα. Με βάση τις προκλινικές μελέτες, ο 4 'υδροξυφαινολομεταβολίτης έχει δραστικότητα δέσμευσης βήτα 13 φορές πιο ισχυρή από εκείνη της καρβεδιλόλης. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στους ανθρώπους είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερες από αυτές της καρβεδιλόλης. Δύο από τους μεταβολίτες υδροξυκαρβαζόλης της καρβεδιλόλης είναι εξαιρετικά ισχυρά αντιοξειδωτικά, με 30 80 φορές μεγαλύτερη δραστικότητα σε σύγκριση με την καρβεδιλόλη.

Με τους αργούς μεταβολιστές, τα συστατικά της αγγειοδιασταλτικής δράσης μπορούν να ενισχυθούν.

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός της καρβεδιλόλης είναι στερεοεκλεκτικός. Τα αποτελέσματα μιας in vitro μελέτης επέτρεψαν να συμπεράνουμε ότι διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 καθώς και του CYP1A2, μπορούν να εμπλακούν στις διαδικασίες οξείδωσης και υδροξυλίωσης.

Μελέτες με ασθενείς και ασθενείς έδειξαν ότι το (R) εναντιομερές μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2D6 και το (S) εναντιομερές μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2D6 και CYP2C9.

Γενετικός πολυμορφισμός Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών σε ανθρώπους έδειξαν ότι το CYP2D6 παίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της (R) - και (S) καρβεδιλόλης. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της (R) - και (S) καρβεδιλόλης στο πλάσμα αυξάνονται με τους αργούς μεταβολιστές. Όσον αφορά την κλινική σημασία, υπάρχει έλλειψη ομοιομορφίας στα αποτελέσματα.

Εξάλειψη Μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης των 50 mg καρβεδιλόλης, το 60% περίπου της δόσης εκκρίνεται στη χολή και εντός 11 ημερών εκκρίνεται ως μεταβολίτες με τα κόπρανα. Μετά από μία μόνο δόση, μόνο το 16% απεκκρίνεται στα ούρα με τη μορφή καρβεδιλόλης ή των μεταβολιτών της. Η νεφρική απέκκριση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας ήταν μικρότερη από 2%. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 12,5 mg καρβεδιλόλης, η κάθαρση πλάσματος σε άτομα έφθασε τα 600 ml / min και η ημιζωή αποβολής ήταν περίπου 2,5 ώρες.

Η ημιζωή αποβολής μιας κάψουλας των 50 mg ήταν 6.5 ώρες στα ίδια άτομα, η οποία επίσης αντιστοιχεί στον χρόνο ημίσειας ζωής απορρόφησης από την κάψουλα. Μετά τη λήψη της

δόσης, η κάθαρση της (S) καρβεδιλόλης από ολόκληρο το σώμα είναι περίπου διπλάσια από εκείνη της (R) καρβεδιλόλης.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της δόσης και της μέγιστης συγκέντρωσης C στο max πλάσμα.

Φαρμακοκινητικές / φαρμακοδυναμικές σχέσεις Ασθενείς με εξασθενημένη ηπατική λειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος έδειξε ότι η συστηματική διαθεσιμότητα (AUC) της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας αυξήθηκε κατά παράγοντα 6,8 σε σύγκριση με τα άτομα με υγιές συκώτι. Συνεπώς, η καρβεδιλόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με κλινικά εκδηλωμένες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια, οι τιμές AUC, η ημιζωή αποβολής και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. οι αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους είναι, ωστόσο, μικρές. Η αυτορρύθμιση της κυκλοφορίας των νεφρών και η σπειραματική διήθηση παραμένουν αμετάβλητες κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με καρβεδιλόλη. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.2).

Η καρβεδιλόλη δεν εξαλείφεται σε αιμοκάθαρση επειδή δεν μπορεί να διέλθει μέσω της μεμβράνης διάλυσης, πιθανώς λόγω της υψηλής δέσμευσης πρωτεΐνης πλάσματος.

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε μια μελέτη με 24 Ιάπωνες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η κάθαρση της (R) - και (S)

καρβεδιλόλης ήταν σημαντικά μικρότερη από ότι είχε υποτεθεί αρχικά με βάση δεδομένα από υγιείς ασθενείς. Αυτά τα αποτελέσματα καθιστούν δυνατή την υπόθεση ότι η φαρμακοκινητική της (R) - και (S) καρβεδιλόλης μεταβάλλεται σημαντικά από την καρδιακή ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι έρευνες σε παιδιά και εφήβους έδειξαν ότι η κάθαρση που σχετίζεται με το βάρος είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Η φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Σε μια μελέτη με ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς δεν παρατηρήθηκε απόκλιση στο προφίλ δυσμενών επιδράσεων σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Σε μια άλλη μελέτη στην οποία συμπεριλήφθηκαν ηλικιωμένοι ασθενείς με στεφανιαία νόσο, δεν υπήρχαν διαφορές σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε σύγκριση με εκείνες που αναφέρθηκαν για τους νεότερους ασθενείς. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητο να προσαρμόζεται η αρχική δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γενοτοξικότητας, καρκινογόνου δυναμικού, τοξικότητας στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη.

Μελέτες σε αρουραίους και ποντικούς δεν έδειξαν καρκινογόνο δράση της καρβεδιλόλης σε δόσεις των 75mg/kg και 200mg/kg (38 – 100 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο).

Η καρβεδιλόλη δεν εμφάνισε κάποια μεταλλαξιογόνο δράση σε μελέτες που διεξήχθησαν σε θηλαστικά ή σε άλλα πειραματόζωα in vitro και in vivo.

Όταν χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις σε εγκύους αρουραίους (≥200 mg/kg = ≥ 100 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο), παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες επί της κύησης και της γονιμότητας (μείωση της συχνότητας ζευγαρώματος, μείωση του αριθμού των σωμάτων του ωχρού σωματίου και των ενδομήτριων εμφυτευμάτων). Η φυσική ανάπτυξη και αύξηση του εμβρύου καθυστέρησε με δόσεις ≥60 mg/kg (≥ 30 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο).

Εμφανίστηκε εμβρυοτοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα μετά την εμφύτευση του εμβρύου), δεν παρατηρήθηκαν όμως δυσπλασίες σε αρουραίους ή κουνέλια με δόσεις των 200 mg/kg και 75 mg/kg αντίστοιχα (38 – 100 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη CL Ποβιδόνη K 30 Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Κιτρικό τριαιθύλιο Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Πολυδεξτρόζη (Ε 1200)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Περιέκτης με κυψέλες: 3 χρόνια.

HDPE φιάλη: 2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 300 C.

Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πλαστική φιάλη (HDPE) ή συσκευασία σε κυψέλη (blister) (PVC/Alu)

Συσκευασίες των 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 και 100 δισκίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Specifar ABEE, 28ης Οκτωβρίου 1, 123 51 Αγία Βαρβάρα, Αθήνα Τηλ: 210 54 01 500 Ε-mail: info@specifar.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Carvedilen 6.25mg: 50785/27-06-2013 Carvedilen 12.5mg 50790/27-06-2013 Carvedilen 25 mg: 50784/27-06-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

26-08-2004 / 27-06-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ