CASPOFUNGIN-DEMO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Caspofungin DEMO 50 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 mg κασποφουνγκίνη (ως οξική).

Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος φιαλιδίου θα είναι 5,2 mg / mL.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο 50 mg περιέχει 35,71 mg σακχαρόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Πριν την ανασύσταση, η κόνις είναι λευκή έως υπόλευκη συμπαγής, κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς.

• Θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή δεν ανέχονται την αμφοτερικίνη Β, λιπιδικές μορφές της αμφοτερικίνης Β και/ή την ιτρακοναζόλη. Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως η εξέλιξη της φλεγμονής ή η αποτυχία βελτίωσής της μετά από προηγηθείσα αποτελεσματική αντιμυκητιασική θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις διάρκειας τουλάχιστον 7 ημερών.

• Εμπειρική θεραπεία για λοιμώξεις που θεωρούνται μυκητιασικές ( όπως Candida ή Aspergillus) σε εμπύρετους, ουδετεροπενικούς ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

H έναρξη της θεραπείας με κασποφουνγκίνη θα πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Δοσολογία Ενήλικες ασθενείς Μία εφ’ άπαξ δόση εφόδου 70 mg θα πρέπει να χορηγηθεί την Ημέρα–1, ακολουθούμενη από 50 mg ημερησίως. Σε ασθενείς που έχουν βάρος πάνω από 80 kg, μετά την αρχική δόση εφόδου 70 mg, συνιστάται κασποφουνγκίνη 70 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας βασιζόμενη στο γένος και τη φυλή (βλ.

παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός (12 μηνών έως 17 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 μηνών έως 17 ετών), η δοσολογία πρέπει να βασίζεται στο εμβαδόν της επιφάνειας του σώματος του ασθενούς (βλ. Οδηγίες για τη Χρήση σε

Παιδιατρικούς ασθενείς, Εξίσωση Mosteller1). Για όλες τις ενδείξεις, πρέπει να χορηγείται μία εφάπαξ δόση εφόδου 70 mg / m2 (να μην υπερβαίνεται μία πραγματική δόση των 70 mg)

κατά την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 50 mg / m2 ημερησίως (να μην υπερβαίνεται μία πραγματική δόση των 70 mg ημερησίως). Εάν η δόση των 50 mg / m2 ημερησίως είναι καλώς ανεκτή αλλά δεν παρέχει επαρκή κλινική ανταπόκριση, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε 70 mg / m2 ημερησίως (να μην υπερβαίνεται μία πραγματική δόση των 70 mg ημερησίως).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κασποφουνγκίνης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε κλινικές μελέτες που συμπεριέλαβαν νεογνά και βρέφη ηλικίας κάτω των 12 μηνών.

Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτής της ηλικιακής κατηγορίας. Περιορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν ότι μπορεί να ληφθεί υπόψιν η κασποφουνγκίνη των 25 mg/m2 ημερησίως σε νεογνά και βρέφη (ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών) και 50 mg / m2 ημερησίως σε μικρά παιδιά (ηλικίας 3 έως 11 μηνών) (βλ. παράγραφο 5.2).

Διάρκεια της θεραπείας Η διάρκεια της εμπειρικής θεραπείας πρέπει να βασίζεται στην κλινική ανταπόκριση του ασθενούς. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί έως και 72 ώρες μετά την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ANC≥500). Οι ασθενείς στους οποίους βρέθηκε ότι έχουν μία μυκητιασική λοίμωξη θα πρέπει να λάβουν θεραπεία τουλάχιστον 14 ημερών και η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον για 7 ημέρες αφού υποχωρήσουν η ουδετεροπενία και τα κλινικά συμπτώματα.

H διάρκεια της θεραπείας της διηθητικής καντιντίασης καθορίζεται από την κλινική και μικροβιολογική ανταπόκριση του ασθενούς. Mετά τη βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της διηθητικής καντιντίασης και την εμφάνιση αρνητικών καλλιεργειών, μπορεί να ληφθεί υπόψη η αλλαγή στην από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία. Γενικά, η αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τουλάχιστον για 14 ημέρες μετά την τελευταία θετική καλλιέργεια.

Η διάρκεια της θεραπείας της διηθητικής ασπεργίλλωσης καθορίζεται ανά περίπτωση και θα πρέπει να βασίζεται στην βαρύτητα της υποκείμενης νόσου του ασθενούς, την ανάνηψη από την ανοσοκαταστολή και την κλινική του ανταπόκριση. Γενικά η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για 7 ημέρες τουλάχιστον μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Οι πληροφορίες για την ασφάλεια σχετικά με διάρκεια θεραπείας που υπερβαίνει τις 4 εβδομάδες είναι περιορισμένες. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η κασποφουνγκίνη συνεχίζει να είναι καλά ανεκτή με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείες (έως 162 ημέρες σε ενήλικες ασθενείς και έως 87 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Σε ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών ή και περισσότερο ) η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) αυξάνεται κατά 30 % περίπου. Δεν απαιτείται ωστόσο συστηματική αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για τη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ.

παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας που να βασίζεται στη νεφρική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Για τους ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child–Pugh score 5 έως 6), δεν είναι αναγκαία αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Για ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία (Child–Pugh score 7 έως 9), συνιστάται κασποφουνγκίνη 35 mg ημερησίως βάσει στοιχείων φαρμακοκινητικής. Θα πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση εφόδου 70 mg την Ημέρα–1. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child–Pugh score μεγαλύτερο από 9) και σε παιδιατρικούς ασθενείς με οποιουδήποτε βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση με επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων Σύμφωνα με περιορισμένο αριθμό στοιχείων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν αύξηση της ημερήσιας δοσολογίας σε 70 mg κασποφουνγκίνης, μετά τη δόση εφόδου των 70 mg, όταν συγχορηγείται η κασποφουνγκίνη σε ενήλικες ασθενείς με συγκεκριμένους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.5). Όταν η κασποφουνγκίνη χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 μηνών έως 17 ετών) με αυτούς τους ίδιους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.5) πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία δόση κασποφουνγκίνης των 70 mg / m2 (να μην υπερβαίνεται στην πράξη η ημερήσια δόση των 70 mg).

Τρόπος χορήγησης Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, το διάλυμα πρέπει να χορηγείται μέσω βραδείας ενδοφλέβιας έγχυσης για ένα διάστημα περίπου μίας ώρας. Για τις οδηγίες ανασύστασης βλέπε παράγραφο 6.6. Είναι διαθέσιμα και τα δύο φιαλίδια 70 και 50 mg.

Η κασποφουνγκίνη πρέπει να χορηγείται ως μεμονωμένη ημερήσια έγχυση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχει αναφερθεί αναφυλαξία κατά τη διάρκεια της χορήγησης κασποφουνγκίνης. Εάν συμβεί αυτό, θα πρέπει να διακοπεί η κασποφουνγκίνη και να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από πιθανή μεσολάβηση ισταμίνης συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, του οιδήματος προσώπου, του αγγειοοιδήματος, του κνησμού, της αίσθησης θερμότητας ή του βρογχόσπασμου, έχουν αναφερθεί και μπορεί να απαιτήσουν την διακοπή και/ή την χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας.

Περιορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν ότι λιγότερο συχνοί ζυμομύκητες non-Candida και ευρωτομύκητες non-Aspergillus δεν καλύπτονται από την κασποφουνγκίνη. Η αποτελεσματικότητα της κασποφουνγκίνης έναντι αυτών των μυκητιασικών παθογόνων δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της κασποφουνγκίνης με κυκλοσπορίνη έχει αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ενήλικες ασθενείς. Μερικοί ενήλικες υγιείς εθελοντές, που έλαβαν δύο δόσεις των 3 mg / kg κυκλοσπορίνης με κασποφουνγκίνη, εμφάνισαν παροδική αύξηση της τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT) και της τρανσαμινάσης της ασπαρτάμης (AST)

μικρότερη ή ίση με το τριπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού (ULN), η οποία αντιμετωπίστηκε με τη διακοπή της θεραπείας. Σε μία αναδρομική μελέτη με 40 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου κασποφουνγκίνη και κυκλοσπορίνη για 1 έως 290 ημέρες (μέσος όρος 17,5 ημέρες), δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζουν ότι η κασποφουνγκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη όταν το πιθανό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Η στενή παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν η κασποφουνγκίνη και η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιούνται συγχρόνως.

Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC, αυξήθηκε περίπου κατά 20 % και 75 % αντίστοιχα. Συνιστάται μείωση της ημερήσιας δόσης σε 35 mg για ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει καμία κλινική εμπειρία σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οποιουδήποτε βαθμού. Αναμένεται μεγαλύτερη έκθεση από ότι σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και η κασποφουνγκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Εχουν παρατηρηθεί μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές στις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κασποφουνγκίνη. Σε ορισμένο αριθμό ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με σοβαρές υποκείμενες καταστάσεις που λάμβαναν ταυτόχρονα πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές μαζί με κασποφουνγκίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κλινικά σημαντικής ηπατικής δυσλειτουργίας, ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας. Η αιτιατή σχέση με την κασποφουνγκίνηδεν έχει τεκμηριωθεί. Ασθενείς που κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κασποφουνγκίνη εμφανίζουν μη φυσιολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν εμφάνιση ενδείξεων επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας και η σχέση κινδύνου / οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας με κασποφουνγκίνη θα πρέπει να επαναξιολογηθεί.

Αυτό το ιατρικό προϊόν περιέχει σακχαρόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα όπως της δυσανεξίας στη φρουκτόζη ή της ανεπάρκειας σακχαράσης-ισομαλτάσης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το ιατρικό προϊόν (βλέπε παράγραφο 2)

Περιπτώσεις του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN)

έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία της κασποφουνγκίνης. Προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων του δέρματος (βλ.

παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης In vitro μελέτες δείχνουν ότι η κασποφουνγκίνη δεν είναι αναστολέας κάποιου ενζύμου στο σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Σε κλινικές μελέτες η κασποφουνγκίνη δεν επήγαγε τον μεταβολισμό του συστήματος CYP3A4 άλλων ουσιών. Η κασποφουνγκίνη δεν είναι υπόστρωμα για την P–γλυκοπρωτεΐνη και είναι ένα πτωχό υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450. Ωστόσο, η κασποφουνγκίνη έχει αποδειχθεί ότι αλληλεπιδρά με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε φαρμακολογικές και κλινικές μελέτες (βλ. παρακάτω).

Σε δύο κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή ενήλικα άτομα, η κυκλοσπορίνη Α (δόσεις 4 mg / kg ή δύο δόσεις 3 mg / kg με μεσοδιάστημα 12 ωρών) προκάλεσε αύξηση στην AUC της κασποφουνγκίνης περίπου κατά 35 %. Αυτές οι αυξήσεις της AUC βασίζονται προφανώς στη μειωμένη απορρόφηση της κασποφουνγκίνης από το ήπαρ.

Η κασποφουνγκίνη δεν αύξησε τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Υπήρξαν παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ALT και AST μικρότερες ή ίσες με το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN), όταν συγχορηγήθηκε η κασποφουνγκίνη με την κυκλοσπορίνη, οι οποίες υποχώρησαν με τη διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων. Σε μία αναδρομική μελέτη με 40 ασθενείς που έλαβαν κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου κασποφουνγκίνη και κυκλοσπορίνη για 1 έως 290 ημέρες ( μέσος όρος 17,5 ημέρες), δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).

Συστηματικός έλεγχος των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν, σε περίπτωση που τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα. Η κασποφουνγκίνη μείωσε την ελάχιστη συγκέντρωση της τακρόλιμους κατά 26 % σε υγιείς ενήλικες εθελοντές.

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν και τις δύο θεραπείες, επιβάλλεται καθορισμένος έλεγχος

της συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα και κατάλληλη αναπροσαρμογή της δοσολογίας της τακρόλιμους. Κλινικές μελέτες σε υγιείς ενήλικες εθελοντές δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της κασποφουνγκίνης δεν επηρεάζεται κατά κλινικά σημαντικό ποσοστό από την ιτρακοναζόλη, την αμφοτερικίνη Β, τα μυκοφαινολικά, τη νελφιναβίρη, ή η τακρόλιμους. Η κασποφουνγκίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της αμφοτερικίνης Β, της ιτρακοναζόλης, της ριφαμπικίνης ή της μυκοφαινολικής μοφετίλης. Παρόλο που τα στοιχεία ασφάλειας είναι περιορισμένα, φαίνεται ότι δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις, όταν συγχορηγείται αμφοτερικίνη Β, ιτρακοναζόλη, νελφιναβίρη ή μυκοφαινολική μοφετίλη με κασποφουνγκίνη.

Η ριφαμπικίνη προκάλεσε αύξηση 60 % στην καμπύλη AUC και αύξηση 170 % στο τμήμα χαμηλής συγκέντρωσης της κασποφουνγκίνης την πρώτη ημέρα της συγχορήγησης, όταν και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε υγιείς ενήλικες εθελοντές. Τα ελάχιστα επίπεδα συγκέντρωσης της κασποφουνγκίνης σταδιακά μειώθηκαν, κατόπιν επαναλαμβανόμενης χορήγησης. Μετά από χορήγηση δύο εβδομάδων η ριφαμπικίνη, είχε περιορισμένη επίδραση στην καμπύλη συγκέντρωσης AUC, αλλά τα ελάχιστα επίπεδα ήταν κατά 30 % χαμηλότερα από ότι σε ενήλικα άτομα που έλαβαν μόνο κασποφουνγκίνη. O μηχανισμός αλληλεπίδρασης θα μπορούσε πιθανόν να οφείλεται σε μία αρχική αναστολή και ακόλουθη επαγωγή των πρωτεϊνών μεταφοράς. Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα θα μπορούσε να αναμένεται για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν μεταβολικά ένζυμα.

Περιορισμένος αριθμός στοιχείων από πληθυσμιακές μελέτες φαρμακοκινητικής υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χρήση της κασποφουνγκίνης με τους επαγωγείς εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, ή καρβαμαζεπίνη, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της AUC της κασποφουνγκίνης. Εάν συγχορηγούνται επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν μία αύξηση της ημερήσιας δοσολογίας της κασποφουνγκίνης σε 70 mg, κατόπιν της δόσης εφόδου των 70 mg σε ενήλικες ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.2).

Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης σε ενήλικες, που περιγράφονται παραπάνω έχουν διεξαχθεί με ημερήσια δόση κασποφουνγκίνης των 50 mg ή 70 mg. Η αλληλεπίδραση μεγαλύτερων δόσεων κασποφουνγκίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δεν έχει επισήμως μελετηθεί.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς, αποτελέσματα αναλύσεων παλινδρόμησης φαρμακοκινητικών στοιχείων υποστηρίζουν ότι η συγχορήγηση της δεξαμεθαζόνης με κασποφουνγκίνη μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές μειώσεις στις χαμηλές συγκεντρώσεις κασποφουνγκίνης.

Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να υποδεικνύει ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς μπορεί να έχουν παρόμοιες μειώσεις με επαγωγείς όπως αυτές που παρουσιάσθηκαν στους ενήλικες. Όταν η κασποφουνγκίνη συγχορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 μηνών έως 17 ετών)

με επαγωγείς που σχετίζονται με την κάθαρση της δραστικής ουσίας του φαρμάκου, όπως ριφαμπικίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, φαινυτοΐνη, δεξαμεθαζόνη, ή καρβαμαζεπίνη, πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία δόση της κασποφουνγκίνης των 70 mg / m2 ημερησίως (να μην υπερβαίνεται μία ημερήσια πραγματική δόση των 70 mg).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία από τη χρήση της κασποφουνγκίνης σε έγκυες γυναίκες. Η κασποφουνγκίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός και αν είναι σαφώς αναγκαίο. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σε μελέτες σε ζώα έχει δειχθεί ότι η κασποφουνγκίνη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η κασποφουνγκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν έκκριση της κασποφουνγκίνης στο

ανθρώπινο γάλα. Οι γυναίκες που λαμβάνουν κασποφουνγκίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Για την κασποφουνγκίνη, δεν υπάρχουν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για την κασποφουνγκίνη ώστε να αξιολογηθεί η επίδρασή της στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλαξία και ανεπιθύμητες αντιδράσεις από πιθανή μεσολάβηση ισταμίνης) έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Στους ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση αναφέρθηκαν επίσης πνευμονικό οίδημα, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS) και ακτινολογικές διηθήσεις.

Ενήλικες ασθενείς Σε κλινικές μελέτες, 1.865 ενήλικα άτομα έλαβαν εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις κασποφουνγκίνης.. 564 εμπύρετοι ουδετεροπενικοί ασθενείς (μελέτη εμπειρικής θεραπείας), 382 ασθενείς με διηθητική καντιντίαση, 228 ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση, 297 ασθενείς με εντοπισμένες λοιμώξεις Candida και 394 άτομα εισήχθηκαν σε μελέτες φάσης Ι.

Στη μελέτη εμπειρικής θεραπείας οι ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπεία για κακοήθεια ή είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων 39 αλλογενετικών μεταμοσχεύσεων). Στις μελέτες που συμπεριελάμβαναν ασθενείς με διαγνωσθείσες λοιμώξεις Candida, η πλειοψηφία των ασθενών με διηθητικές λοιμώξεις Candida έπασχαν από σοβαρές υποκείμενες κλινικές παθήσεις (π.χ αιματολογική ή άλλη κακοήθεια, πρόσφατη σοβαρή επέμβαση, HIV) που απαιτούσαν πολλαπλή ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή. Οι ασθενείς στη μη συγκριτική μελέτη για Aspergillus, αντιμετώπιζαν συχνά σοβαρές προϋπάρχουσες κλινικές καταστάσεις (πχ. μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών ή μεταμόσχευση των περιφερικών αρχέγονων κυττάρων, αιματολογική κακοήθεια, συμπαγείς όγκους ή μεταμοσχεύσεις οργάνων) που απαιτούσαν πολλαπλή ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή.

Η φλεβίτιδα ήταν μία συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε στο σημείο της ένεσης σε όλες τις ομάδες των ασθενών. Άλλες τοπικές αντιδράσεις περιλάμβαναν ερύθημα, πόνο/ευαισθησία, κνησμό, έκκριμα, και αίσθημα καύσου.

Τα μη φυσιολογικά κλινικά και εργαστηριακά αποτελέσματα που αναφέρθηκαν, μεταξύ όλων των ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία με κασποφουνγκίνη (συνολικά 1.780) ήταν τυπικά ήπια και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και/ή κατά την χορήγηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος:

Η κασποφουνγκίνη έχει επίσης αξιολογηθεί με τη δόση των 150 mg ημερησίως (για έως 51 ημέρες) σε 100 ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Η μελέτη συνέκρινε κασποφουνγκίνη των 50 mg ημερησίως (μετά από μία δόση εφόδου των 70 mg κατά την Ημέρα 1) έναντι των 150 mg ημερησίως στη θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης. Σ΄ αυτή την ομάδα ασθενών, η ασφάλεια της κασποφουνγκίνης αυτής της μεγαλύτερης δόσης παρουσιάστηκε γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών που έλαβαν την ημερήσια δοσολογία κασποφουνγκίνης των 50 mg. Το ποσοστό των ασθενών με μία σχετιζόμενη με το φάρμακο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ή μία σχετιζόμενη με το φάρμακο ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε διακοπή της κασποφουνγκίνης, ήταν συγκρίσιμο και στις 2 ομάδες θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δεδομένα από 5 κλινικές μελέτες που ολοκληρώθηκαν σε 171 παιδιατρικούς ασθενείς υποστηρίζουν ότι η συνολική συχνότητα των κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών (26,3 %, 95% CI-19,9, 33,6) δεν είναι χειρότερη από ότι αναφέρθηκε για ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με κασποφουνγκίνη (43,1 %, 95 % CI-40,0, 46,2). Ωστόσο, οι παιδιατρικοί ασθενείς έχουν προφανώς διαφορετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς. Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κασποφουνγκίνη ήταν πυρεξία (11,7 %), εξάνθημα (4,7 %) και κεφαλαλγία (2,9 %).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα.

Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Για Ελλάδα: μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284 ΤΚ 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, Για Κύπρο: μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος:

www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχει αναφερθεί χορήγηση από αμέλεια έως 400 mg κασποφουνγκίνη σε μία μέρα. Οι περιπτώσεις αυτές δεν προκάλεσαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Το Caspofungin DEMO δεν μπορεί να διηθηθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, Κωδικός ATC: J02ΑΧ04.

Μηχανισμός δράσης Η οξική κασποφουνγκίνη είναι μία ημισυνθετική λιποπεπτιδική ένωση (echinocandin), η οποία συντίθεται από ένα προϊον ζύμωσης του Glarea lozoyensis. Η οξική κασποφουνγκίνη αναστέλλει τη σύνθεση της βήτα (1,3)–D-γλυκάνης που είναι βασικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος πολλών νηματοειδών μυκήτων και ζυμομυκήτων. Η βήτα (1,3)–D γλυκάνη δεν υπάρχει στα κύτταρα των

θηλαστικών.

Μυκητοκτόνος δραστικότητα με κασποφουνγκίνη έχει αποδειχτεί έναντι μυκήτων Candida.

Μελέτες in vitro και in vivo εδειξαν ότι η έκθεση του Aspergillus σε κασποφουνγκίνη οδήγησε σε λύση και θάνατο των κορυφαίων άκρων και των σημείων διακλάδωσης των υφών, όπου εμφανίζεται κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η κασποφουνγκίνη έχει in vitro δραστικότητα έναντι των ειδών Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], και Aspergillus candidus [N = 3]).Η κασποφουνγκίνη έχει επίσης δραστικότητα in vitro έναντι των ειδών Candida (Candida albicans [N = 1032],, Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80), Candida parapsilosis [N = 215], Cancida rugosa [N = 1] και Cancida tropicalis [N = 258]), συμπεριλαμβανομένων των απομονωθέντων μέ μεταλλάξεις με μεταφορά με πολλαπλή ανθεκτικότητα και αυτών με επίκτητη ή ενδογενή ανθεκτικότητα σε fluconazole, amphotericin B, και 5-flucytosine. Ο έλεγχος ευαισθησίας διεξήχθη σύμφωνα με μία τροποποίηση και των δυο μεθόδων του Ινστιτούτου Κλινικών και Εργαστηριακών Σταθερών (CLSI, επισήμως γνωστού ως Εθνική Επιτροπή για Σταθερές Κλινικών Εργαστηρίων (NCCLS), της μεθόδου Μ38-A2 (για είδη Aspergillus), και της μεθόδου Μ27-Α3 (για είδη Candida). Προτυποποιημένες τεχνικές για έλεγχο ευαισθησίας έχουν καθιερωθεί για ζυμομύκητες από την EUCAST.. Δεν έχουν ακόμα καθοριστεί όρια ευαισθησίας για την κασποφουνγκίνη από την EUCAST, λόγω της σημαντικής διεργαστηριακής διακύμανσης στο εύρος της MIC για την εν λόγω δραστική ουσία. Αντί ορίων ευαισθησίας, τα απομονωθέντα στελέχη Candida τα οποία είναι ευαίσθητα στο anidulafungin όπως επίσης και στο micafungin θα πρέπει να θεωρούνται ευαίσθητα στην κασποφουνγκίνη. Ομοίως, απομονωθέντα στελέχη C. parapsilosis ενδιάμεσα του anidulafungin και του micafungin μπορούν να θεωρηθούν ενδιάμεσα της κασποφουνγκίνης.

Μηχανισμός αντοχής Απομονωθέντα στελέχη Candida με μειωμένη ευαισθησία στην κασποφουνγκίνη έχουν ταυτοποιηθεί σε έναν μικρό αριθμό ασθενών κατά την διάρκεια της θεραπείας (τιμές MICs για την κασποφουνγκίνη >2 mg / L (4- έως 30-πλάσιες αυξήσεις της MIC) έχουν αναφερθεί χρησιμοποιώντας προτυποποιημένες τεχνικές ελέγχου MIC εγκεκριμένες από τo Ινστιτούτο Κλινικών και Εργαστηριακών Σταθερών CLSI). Ο μηχανισμός ανθεκτικότητας που ταυτοποιήθηκε είναι FKS1ή και FKS2 (για το C. Glabrata) γονιδιακές μεταλλάξεις . Αυτές οι περιπτώσεις συνδέθηκαν με πτωχά κλινικά αποτελέσματα. Έχει ταυτοποιηθεί η in vitro ανάπτυξη ανθεκτικότητας στην κασποφουνγκίνη, από τα είδη Aspergillus. Βάσει περιορισμένης κλινικής εμπειρίας παρατηρήθηκε ανθεκτικότητα στην κασποφουνγκίνη σε ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση. Ο μηχανισμός της ανθεκτικότητας δεν έχει τεκμηριωθεί. Η συχνότητα της ανθεκτικότητας στην κασποφουνγκίνη από διάφορα κλινικά στελέχη του Aspergillus, είναι σπάνια. Έχει παρατηρηθεί ανθεκτικότητα κασποφουνγκίνης στο Candida αλλά η συχνότητα μπορεί να διαφέρει ανά είδος ή περιοχή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Διηθητική Καντιντίαση σε Ενήλικες Ασθενείς: Διακόσιοι τριάντα εννέα ασθενείς εισήχθηκαν σε μία αρχική μελέτη σύγκρισης της κασποφουνγκίνης και της αμφοτερικίνης B για τη θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης. Εικοσιτέσσερις ασθενείς είχαν ουδετεροπενία. Η πιο συχνή διάγνωση ήταν οι αιματολογικές λοιμώξεις (καντινταιμία) (77 %, n=186 ) και η περιτονίτιδα από Candida (8 %, n=19). Οι ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα προερχόμενη από Candida είχαν αποκλεισθεί από την μελέτη. Η κασποφουνγκίνη 50 mg χορηγήθηκε ημερησίως μετά από μία δόση εφόδου 70 mg, και η αμφοτερικίνη Β χορηγήθηκε σε 0,6 έως 0,7 mg / kg / ημέρα σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς ή 0,7 έως 1,0 mg / kg / ημέρα σε ουδετεροπενικούς ασθενείς. Η μέση διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας

ήταν 11,9 ημέρες, με ένα εύρος από 1 ως 28 ημέρες. Θετική ανταπόκριση απαιτούσε την υποχώρηση των συμπτωμάτων και μικροβιολογική κάθαρση από τη λοίμωξη με Candida.

Διακόσιοι είκοσι τέσσερις ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας (ανάλυση MITT) για την ανταπόκριση κατά τη λήξη της μελέτης με ενδοφλέβια (IV) θεραπεία.Τα ποσοστά θετικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης ήταν συγκρίσιμα για την κασποφουνγκίνη (73 % [80/109]) και την αμφοτερικίνη Β (62% [71/115]) [% διαφορά 12,7 (95,6 % CI –0,7, 26,0). Μεταξύ των ασθενών με καντινταιμία, τα ποσοστά θετικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας (IV)

θεραπείας της μελέτης ήταν συγκρίσιμα για την κασποφουνγκίνη (72% [66/92]) και για την αμφοτερικίνη Β(63% [59/94]) κατά την αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας (ανάλυση MITT) [% διαφορά 10,0 (95,0 % CI -4,5, 24,5)]. Είναι περιορισμένα τα στοιχεία για ασθενείς με λοίμωξη σε μη αιματογενείς περιοχές. Τα ποσοστά θετικής ανταπόκρισης στους ουδετεροπενικούς ασθενείς ήταν 7/14 (50 %)στην ομάδα της κασποφουνγκίνης και 4/10 (40 %) στην ομάδα της αμφοτερικίνης Β. Αυτά τα περιορισμένα στοιχεία υποστηρίζονται από τα αποτελέσματα της μελέτης της εμπειρικής θεραπείας.

Σε μία δεύτερη μελέτη, οι ασθενείς με διηθητική καντιντίαση έλαβαν ημερήσιες δόσεις κασποφουνγκίνης των 50 mg / ημερησίως (μετά από μία δόση εφόδου των 70 mg κατά την Ημέρα 1) ή κασποφουνγκίνης των 150 mg / ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.8). Σ' αυτή τη μελέτη, η δόση κασποφουνγκίνης χορηγήθηκε εντός διαστήματος 2 ωρών (αντί της καθιερωμένης χορήγησης εντός μίας ώρας). Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με πιθανολογούμενη ενδοκαρδίτιδα από Candida, μηνιγγίτιδα ή οστεομυελίτιδα. Επειδή αυτή ήταν μία μελέτη πρωταρχικής θεραπείας, οι ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενους αντιμυκητιασικούς παράγοντες είχαν επίσης αποκλεισθεί. Ο αριθμός των ουδετεροπενικών ασθενών που εντάχθηκαν σ' αυτήν τη μελέτη ήταν επίσης περιορισμένος (8,0 %). Η αποτελεσματικότητα ήταν ένας δευτερεύων στόχος αυτής της μελέτης. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής και έλαβαν μία ή περισσότερες δόσεις θεραπείας της μελέτης με κασποφουνγκίνη συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας. Τα συνολικά ευνοϊκά ποσοστά ανταπόκρισης κατά το τέλος της θεραπείας με κασποφουνγκίνη ήταν παρόμοια και στις 2 ομάδες θεραπείας: 72 % ( 73/102) και 78 % (74/95) για τις ομάδες θεραπείας με κασποφουνγκίνη 50 mg και 150 mg, αντιστοίχως (διαφορά 6,3 % [95 % CI - 5,9, 18,4]).

Διηθητική Ασπεργίλλωση σε Ενήλικες Ασθενείς: Εξήντα εννέα ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18- 80) με διηθητική ασπεργίλλωση εισήχθησαν σε μία ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη για να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα της κασποφουνγκίνης. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι είτε ανθεκτικοί (εξέλιξη της ασθένειας ή αποτυχία βελτίωσης με άλλες αντιμυκητιασιακές θεραπείες, που χορηγήθηκαν για 7 ημέρες τουλάχιστον) (84 % των εισαχθέντων ασθενών) ή μη ανεκτικοί (16 % των εισαχθέντων ασθενών) σε άλλες καθιερωμένες αντιμυκητιασικές θεραπείες. Πολλοί από τους ασθενείς είχαν υποκείμενες ασθένειες (αιματολογικές κακοήθειες [Ν = 24], αλλογενή μεταμόσχευση μυελού οστών ή κυτταρική μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων [Ν = 18], μεταμόσχευση οργάνων [Ν = 8], συμπαγή όγκο [Ν = 3], ή άλλες ασθένειες [Ν = 10]). Χρησιμοποιήθηκαν αυστηροί ορισμοί, σύμφωνα με τα Κριτήρια της Ομάδας Μελέτης για Μυκητιάσεις, για τη διάγνωση της διηθητικής ασπεργίλλωσης και για την ανταπόκριση στη θεραπεία (για την αξιολόγηση της ευνοϊκής ανταπόκρισης απαιτήθηκε κλινικά σημαντική βελτίωση σε ακτινογραφίες καθώς επίσης στα σημεία και συμπτώματα). Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 33,7 ημέρες, με ένα εύρος από 1 έως 162 ημέρες. Μία ανεξάρτητη ομάδα εμπειρογνωμόνων διαπίστωσε ότι 41 % (26/63) των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση κασποφουνγκίνης είχαν ευνοϊκή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς που έλαβαν περισσότερο από 7 ημέρες θεραπεία με κασποφουνγκίνη, το 50 % (26/52) παρουσίασε ευνοϊκή ανταπόκριση. Τα πιο ευνοϊκά ποσοστά ανταπόκρισης για ασθενείς που ήταν είτε ανθεκτικοί ή είχαν δυσανεξία σε προηγούμενες θεραπείες ήταν 36 % (19/53) και 70 % (7/10) αντίστοιχα. Παρόλο που οι δόσεις προηγούμενων αντιμυκητιασικών θεραπειών σε 5 ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη ήταν χαμηλότερες από αυτές που χορηγούνται συχνά για τη θεραπεία της διηθητικής

ασπεργίλλωσης, το ποσοστό της ευνοϊκής ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κασποφουνγκίνη σ’ αυτούς τους ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρουσίασαν οι υπόλοιποι ασθενείς, που ήταν ανθεκτικοί (2/5 έναντι 17/48 αντιστοίχως). Τα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των ασθενών με πνευμονική νόσο και εξωπνευμονική νόσο, ήταν 47 % (21/45) και 28 % (5/18) αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με εξωπνευμονική νόσο, 2 από τους 8 ασθενείς, οι οποίοι είχαν βέβαιη, πιθανή ή δυνατή συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), παρουσίασαν ευνοϊκή ανταπόκριση.

Εμπειρική Θεραπεία σε Εμπύρετους,Ουδετεροπενικούς Ενήλικες Ασθενείς: Ενας συνολικός αριθμός 1.111 ασθενών με επίμονο πυρετό και ουδετεροπενία εισήχθησαν σε μία κλινική μελέτη και έλαβαν θεραπεία είτε με κασποφουνγκίνη 50 mg ημερησίως κατόπιν μίας δόσης εφόδου 70 mg, ή με λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 3,0 mg / kg / ημερησίως. Κατάλληλοι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία για κακοήθεια ή είχαν υποστεί αιμοποιητική μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, και έχοντας ουδετεροπενία (<500 κύτταρα/mm3 για 96 ώρες) και πυρετό (>38,0 C) δεν ανταποκρίθηκαν σε ≥ 96 ώρες στην παρεντερική αντιβακτηριακή θεραπεία. Οι ασθενείς επρόκειτο να λάβουν θεραπεία έως και 72 ώρες αφότου υποχωρήσει η ουδετεροπενία, με μέγιστη διάρκεια 28 ημέρες. Ωστόσο, οι ασθενείς για τους οποίους είχε διαγνωστεί μία μυκητιασική λοίμωξη μπορούσαν να λάβουν θεραπεία για μεγαλύτερο διάστημα. Εάν το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό αλλά ο πυρετός του ασθενούς επέμενε και η κλινική κατάσταση χειροτέρευε μετά από 5 ημέρες θεραπείας, η δοσολογία του φαρμάκου της μελέτης μπορούσε να αυξηθεί σε 70 mg / ημερησίως κασποφουνγκίνης (13,3 % των ασθενών της θεραπείας) ή σε 5,0 mg / kg / ημερησίως της λιποσωμιακής αμφοτερικίνης Β (14,3 % των ασθενών της θεραπείας). Είχαν συμπεριληφθεί 1.095 ασθενείς στην πρωταρχικά τροποποιημένη Modified Intention To Treat(MITT) ανάλυση αποτελεσματικότητας της συνολικής ευνοϊκής ανταπόκρισης. Η κασποφουνγκίνη (33,9 %) ήταν τόσο αποτελεσματική όσο η λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (33,7 %) [% διαφορά 0,2 (95,2 % Cl-5,6, 6,0)]. Μία συνολική ευνοϊκή ανταπόκριση απαιτούσε να πληρείται ένα από τα 5 κριτήρια: (1) επιτυχής θεραπεία κάποιας βασικής μυκητιασικής λοίμωξης (κασποφουνγκίνη 51,9 % [14/27], λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 25,9 % [7/27], (2) καμία νέα μυκητιασική λοίμωξη κατά τη διάρκεια της μελέτης με το φάρμακο ή εντός 7 ημερών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (κασποφουνγκίνη 94,8 % [527/556], λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 95,5 % [515/539], (3)

επιβίωση για 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας της μελέτης (κασποφουνγκίνη 92,6 % [515/556], λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 89,2 % [48/539]), (4) καμία διακοπή από το φάρμακο της μελέτης λόγω τοξικότητας σχετιζόμενης με τη δραστική ουσία ή έλλειψης αποτελεσματικότητας (κασποφουνγκίνη 89,7 % [499/556], λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 85,5 % [461/539]) και (5) υποχώρηση του πυρετού κατά τη διάρκεια της περιόδου με ουδετεροπενία (κασποφουνγκίνη 41,2 % [229/556], λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β 41,4 % [223/539]).

Το εύρος της ανταπόκρισης στην κασποφουνγκίνη και στη λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β για βασικές μυκητιασικές λοιμώξεις που προκαλούνται από τα είδη Aspergillus ;ήταν αντίστοιχα, 41,7 % (5/12) και 8,3 % (1/12), και από τα είδη Candida ήταν 66,7 % (8/12) και 41,7 % (5/12). Οι ασθενείς στην ομάδα της κασποφουνγκίνης παρουσίασαν νέες λοιμώξεις λόγω των ακόλουθων μη συχνών ζυμομυκήτων και ευρωτομυκήτων: Είδη Trichosporon(1), Είδη Fusarium(1), Είδη Mucor(1), και Είδη Rhizopus(1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κασποφουνγκίνης εκτιμήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 17 ετών, σε δύο προοπτικές, πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές.

Ο σχεδιασμός της μελέτης, τα διαγνωστικά κριτήρια και τα κριτήρια εκτίμησης της αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια με αυτά των αντίστοιχων μελετών σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).

Η πρώτη μελέτη, στην οποία εντάχθηκαν 82 ασθενείς μεταξύ 2 και 17 ετών, ήταν μία

τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης της κασποφουνγκίνης (50 mg / m2 IV μία φορά ημερησίως μετά από μία δόση εφόδου των 70 mg / m2 την Ημέρα l (χωρίς υπέρβαση των 70 mg ημερησίως) με λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (3 mg / kg IV ημερησίως) σε μία αναλογία θεραπείας 2:1 (56 σε κασποφουνγκίνη, 26 σε λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β) ως εμπειρική θεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιμένοντα πυρετό και ουδετεροπενία. Τα συνολικά ποσοστά επιτυχίας στην ΜΙΤΤ ανάλυση των αποτελεσμάτων, ρυθμισμένη ως προς τη διαστρωμάτωση κινδύνου, είχαν ως ακολούθως: 46,6 % (26/56) για την κασποφουνγκίνη και 32,2 % (8/25) για τη λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β.

Η δεύτερη μελέτη ήταν μία προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική μελέτη εκτίμησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κασποφουνγκίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 6 μηνών έως 17 ετών) με διηθητική καντιντίαση, καντιντίαση οισοφάγου και διηθητική ασπεργίλλωση (ως θεραπεία διάσωσης). Εντάχθηκαν σαράντα εννέα ασθενείς και έλαβαν κασποφουνγκίνη 50 mg / m2 IV μία φορά ημερησίως μετά από μία δόση εφόδου των 70 mg / m2 την Ημέρα l (χωρίς υπέρβαση των 70 mg ημερησίως), από τους οποίους 48 συμπεριελήφθησαν στην MITT ανάλυση. Από αυτούς, 37 είχαν διηθητική καντιντίαση, 10 είχαν διηθητική ασπεργίλλωση, και 1 ασθενής είχε καντιντίαση οισοφάγου. Το ευνοϊκό ποσοστό ανταπόκρισης, ως προς την ένδειξη, κατά το πέρας της θεραπείας με κασποφουνγκίνη είχε ως ακολούθως κατά την MITT ανάλυση: 81 % (30/37) στη διηθητική καντιντίαση, 50 % (5/10) στη διηθητική ασπεργίλλωση και 100 % (1/1) στην καντιντίαση οισοφάγου.

Σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη (2:1) ελεγχόμενη με συγκριτικό φάρμακο μελέτη αξιολογήθηκε η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα της κασποφουνγκίνης (2 mg / kg / d ενδοφλεβίως, με έγχυση διάρκειας πάνω από 2 ώρες) έναντι της amphothericin B deoxycholate (1 mg / kg / d) σε νεογνά και βρέφη ηλικίας μικρότερης από 3 μηνών με διηθητική καντιντίαση (επιβεβαιωμένη με καλλιέργεια). Λόγω ανεπαρκούς εισαγωγής ασθενών, η μελέτη τερματίστηκε νωρίς και μόνο 50 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Το ποσοστό των ασθενών με επιβίωση χωρίς μυκητιασική λοίμωξη στις 2 εβδομάδες μετά τη θεραπεία στην ομάδα θεραπείας με κασποφουνγκίνη (71 %) ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην ομάδα θεραπείας με amphothericin B deoxycholate (68,8 %). Bάσει αυτής της μελέτης, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία σε νεογνά και βρέφη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή Η κασποφουνγκίνη συνδέεται εκτενώς με τη λευκωματίνη.Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της κασποφουνγκίνης ποικίλει από 3,5 % σε υγιείς ασθενείς έως 7,6 % σε ασθενείς με διηθητική καντιντίαση. Η κατανομή παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη φαρμακοκινητική της κασποφουνγκίνης στο πλάσμα και είναι το στάδιο που ελέγχεται με τη δοσολογία τόσο στην α-όσο και στη β-φάση. Η κατανομή σε ιστούς έφτασε στο μέγιστο όριο σε 1,5 έως 2 ημέρες μετά τη δόση όταν είχε κατανεμηθεί στους ιστούς 92 % της δόσης. Είναι πιθανόν ένα μικρό μόνο κλάσμα της κασποφουνγκίνης που διαπερνά τους ιστούς να επιστρέφει αργότερα στο πλάσμα ως αρχική ένωση. Γι’ αυτό, η αποβολή γίνεται απουσία ενός ισοζυγίου κατανομής, και είναι έως τώρα αδύνατον να γίνει μία πραγματική εκτίμηση του όγκου κατανομής της κασποφουνγκίνης.

Βιομετασχηματισμός Η κασποφουνγκίνη υφίσταται αυτόματη διάσπαση σε μία ένωση με ανοικτό δακτύλιο.

Περαιτέρω μεταβολισμός περιλαμβάνει υδρόλυση των πεπτιδίων και Ν-ακετυλίωση. Δύο ενδιάμεσα προϊόντα, που σχηματίζονται κατά τη διάσπαση της κασποφουνγκίνης σ’αυτή την ένωση με τον ανοικτό δακτύλιο, συνδέονται μέσω ομοιοπολικού δεσμού με πρωτεΐνες του πλάσματος, με αποτέλεσμα χαμηλού βαθμού, μη αναστρέψιμη δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κασποφουνγκίνη δεν είναι αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 1Α2, 2Α6, 2C9, 2C19, 2D6 ή 3Α4. Σε κλινικές μελέτες, η κασποφουνγκίνη δεν προκάλεσε επαγωγή ούτε ανέστειλε τον μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μέσω του CYP3A4. Η κασποφουνγκίνη δεν είναι υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη και είναι πτωχό υπόστρωμα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450.

Αποβολή Η αποβολή της κασποφουνγκίνης από το πλάσμα γίνεται αργά με ρυθμό κάθαρσης 10 – 12 mL / min. Οι συγκεντρώσεις της κασποφουνγκίνης στο πλάσμα μειώνονται με ένα πολυφασικό τρόπο, μετά από εφ’άπαξ ενδοφλέβιες εγχύσεις μίας ώρας. Μία σύντομη α– φάση απαντάται αμέσως μετά την έγχυση, ακολουθούμενη από μία β – φάση με χρόνο ημιζωής από 9 έως 11 ώρες. Μία πρόσθετη γ – φάση απαντάται επίσης με χρόνο ημιζωής 45 ωρών. Η κατανομή, περισσότερο από την απέκριση ή τη βιομετατροπή, είναι ο επικρατέστερος μηχανισμός, που επηρεάζει την κάθαρση του πλάσματος.

Περίπου το 75 % της ραδιενεργούς δόσης ανακτήθηκε: σε 27 ημέρες: 41 % από τα ούρα και 34 % από τα κόπρανα. Υπάρχει μία μικρή απέκκριση ή βιομετατροπή της κασποφουνγκίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 30 ωρών μετά τη χορήγηση. Η απέκκριση είναι αργή και ο τελικός χρόνος ημιζωής της ραδιενέργειας ήταν 12 έως 15 ημέρες. Ένα μικρό ποσοστό κασποφουνγκίνης εκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα (περίπου 1,4 % της δόσης).

Η κασποφουνγκίνη επέδειξε μέτρια μη γραμμική φαρμακοκινητική με αυξημένη συσσώρευση κατά την αύξηση της δόσης, και δοσοεξάρτηση, όσον αφορά το χρόνο επίτευξης σταθερής κατάστασης κατόπιν χορήγησης πολλαπλών δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί Αυξημένη έκθεση σε κασποφουνγκίνη παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ήπια ηπατική βλάβη, σε θηλυκά άτομα, και στους ηλικιωμένους. Γενικά η αύξηση ήταν μέτρια και όχι αρκετά μεγάλη για να δικαιολογηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική βλάβη ή σε υπέρβαρους ασθενείς, μπορεί να είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παρακάτω).

Βάρος: Σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικες ασθενείς με καντιντίαση βρέθηκε ότι το βάρος επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της κασποφουνγκίνης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται όταν αυξάνεται το βάρος. Η μέση έκθεση σε ενήλικα ασθενή που ζύγιζε 80 kg υπολογίστηκε να είναι 23 % μικρότερη από αυτή σε ενήλικα ασθενή που ζύγιζε 60 kg (βλ παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη, η AUC αυξάνεται περίπου κατά 20 και 75 %, αντίστοιχα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία όσον αφορά ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οποιουδήποτε βαθμού. Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων, η μείωση της δοσολογίας από την ημερήσια δόση σε 35 mg σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έδειξε ότι παρέχει καμπύλη AUC παρόμοια με αυτή που λαμβάνεται σε ενήλικα άτομα με κανονική ηπατική λειτουργία που έλαβαν το καθιερωμένο σχήμα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία κλινική μελέτη εφάπαξ δόσεων 70 mg, η φαρμακοκινητική της κασποφουνγκίνης ήταν παρόμοια σε ενήλικες εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 έως 80 mL / min) και στα άτομα ελέγχου. Μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 49 mL / min), προχωρημένη (κάθαρση κρεατινίνης 5 έως 30 mL / min)

και τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <10 mL / min και εξαρτώμενων από την διάλυση)

νεφρική δυσλειτουργία αύξησε μέτρια τις συγκεντρώσεις κασποφουνγκίνης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση (εύρος: 30 έως 49 % για το AUC).

Ωστόσο, σε ενήλικες ασθενείς με διηθητική καντιντίαση, οισοφαγική καντιτίαση ή διηθητική

ασπεργίλλωση που έλαβαν πολλαπλές ημερήσιες δόσεις κασποφουνγκίνης 50 mg, δεν υπήρξε σημαντική δράση της ήπιας έως προχωρημένου σταδίου νεφρικής βλάβης, στις συγκεντρώσεις κασποφουνγκίνης.

Δεν είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η κασποφουνγκίνη δεν μπορεί να διηθηθεί, γι αυτό δεν απαιτείται συμπληρωματική δοσολογία μετά την αιμοδιύλιση.

Φύλο: Οι συγκεντρώσεις της κασποφουνγκίνης στο πλάσμα ήταν κατά μέσο όρο 17-38 % υψηλότερες στις γυναίκες απ’ότι στους άντρες.

Ηλικιωμένοι: Μία μέτρια αύξηση στην AUC (28 %) και C24h (32 %) παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους άντρες σε σύγκριση με νέους άντρες. Στους ασθενείς που έλαβαν εμπειρική θεραπεία ή οι οποίοι είχαν διηθητική καντιντίαση, μία παρόμοια επίδραση με την ηλικία παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σχέση με νεώτερους ασθενείς.

Φυλή: Δεδομένα φαρμακοκινητικής των ασθενών δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της κασποφουνγκίνης, ανάμεσα στην Καυκάσια, Μαύρη, Ισπανική και Μεστίτζος φυλή.

Παιδιατρικοί Ασθενείς:

Σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών) που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη των 50 mg / m2 ημερησίως (μέγιστο 70 mg ημερησίως), η AUC στο πλάσμα για την κασποφουνγκίνη 0-24hr ήταν γενικά συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη στα 50 mg ημερησίως. Όλοι οι έφηβοι έλαβαν δόσεις >50 mg ημερησίως και στην πραγματικότητα 6 από τους 8 έλαβαν τη μέγιστη δόση των 70 mg / ημέρα. Οι συγκεντρώσεις κασποφουνγκίνης στο πλάσμα σε αυτούς τους εφήβους ήταν μειωμένες συγκριτικά με αυτές των ενηλίκων που ελάμβαναν 70 mg ημερησίως, την πλέον συχνή δόση που χορηγήθηκε στους εφήβους.

Σε παιδιά (ηλικίες 2 έως 11 ετών) που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη στα 50 mg / m2 ημερησίως (μέγιστο 70 mg ημερησίως), η AUC στο πλάσμα για την κασποφουνγκίνη, 0-24hr μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη στα 50 mg / ημερησίως.

Σε μικρά παιδιά και νήπια (ηλικίας 12 έως 23 μηνών) που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη στα 50 mg / m2 ημερησίως (μέγιστο 70 mg ημερησίως), η AUC στο πλάσμα για την 0-24hr κασποφουνγκίνη, μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που ελάμβαναν κασποφουνγκίνη στα 50 mg ημερησίως και με αυτή των μεγαλύτερων παιδιών (ηλικίας 2 έως 11 ετών) που έλαβαν 50 mg / m2 ημερησίως.

Συνολικά, τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής, αποτελεσματικότητας και ασφάλειας είναι περιορισμένα σε ασθενείς ηλικίας 3 έως 10 μηνών. Δεδομένα φαρμακοκινητικής ενός παιδιού 10 μηνών που έλαβε τη δόση των 50 mg / m2 ημερησίως κατέδειξαν την AUC 0-24hr εντός του ιδίου εύρους όπως παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες στη δόση των 50 mg / m2 και 50 mg, αντιστοίχως, ενώ σε ένα παιδί ηλικίας 6 μηνών που έλαβε τη δόση των 50 mg / m2, η AUC ήταν κατά τι μεγαλύτερη.

0-24hr Σε νεογνά και βρέφη (<3 μηνών) που έλαβαν κασποφουνγκίνη στα 25 mg / m2 ημερησίως (που αντιστοιχεί σε μέση ημερήσια δόση των 2,1 mg / kg), η μέγιστη συγκέντρωση κασποφουνγκίνης (C1 hr) και η ελάχιστη συγκέντρωση κασποφουνγκίνης (C24 hr) μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν κασποφουνγκίνη στα 50 mg ημερησίως. Την Ημέρα 1, η C1 hr ήταν συγκρίσιμη και η C24 hr μετρίως αυξημένη (36 %) σε αυτά τα νεογνά και βρέφη σε σχέση με τους ενήλικες. Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκε μεταβλητότητα τόσο στη C1 hr (γεωμετρική μέση τιμή την Ημέρα 4, 11,73 μg / mL, κυμαινόμενη από 2,63 έως 22,05 μg / mL) όσο και στη C24 hr (γεωμετρική

μέση τιμή την Ημέρα 4, 3,55 μg/mL, κυμαινόμενη από 0,13 έως 7,17 μg / mL). Μετρήσεις της AUC0-24hr δεν πραγματοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη λόγω των αραιών δειγμάτων πλάσματος. Αξίζει να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κασποφουνγκίνης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε προοπτικές κλινικές δοκιμές σε νεογνά και βρέφη ηλικίας κάτω των 3 μηνών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους και πιθήκους που έλαβαν δόσεις έως 7 – 8 mg / kg ενδοφλεβίως, έδειξαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης στους αρουραίους και τους πιθήκους, ενδείξεις απελευθέρωσης ισταμίνης στους αρουραίους, και βέβαιες ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίζονται στο ήπαρ των πιθήκων. Μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη στους αρουραίους έδειξαν ότι η κασποφουνγκίνη προκαλεί μειώσεις στο βάρος του σώματος του εμβρύου και αύξηση στη συχνότητα ατελούς οστεοποίησης των σπονδύλων, του στερνιδίου, και των οστών του κρανίου σε δόσεις 5 mg / kg που σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες για τη μητέρα όπως οι ενδείξεις της απελευθέρωσης ισταμίνης σε εγκύους αρουραίους. Αναφέρθηκε επίσης αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης της αυχενικής πλευράς. Η κασποφουνγκίνη ήταν αρνητικό σε in vitro αναλύσεις για δυνητική γενοτοξικότητα καθώς επίσης και κατά τον χρωμοσωμικό έλεγχο μυελού οστών σε ποντικό in vivo, Δεν διεξήχθησαν μελέτες καρκινογένεσης μεγάλης διάρκειας σε ζώα, για να αξιολογηθεί το δυναμικό καρκινογένεσης. Για την κασποφουνγκίνη, δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους έως και 5 mg / kg / ημερησίως.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη Μαννιτόλη Οξικό οξύ Υδροξείδιο του νατρίου (για την ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Να μην αναμειγνύεται με μέσα αραίωσης που περιέχουν γλυκόζη, επειδή το Caspofungin DEMO δεν είναι σταθερό σε μέσα αραίωσης που περιέχουν γλυκόζη. Επί απουσίας μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Ανασυσταθέν πυκνό διάλυμα: θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως Στοιχεία σταθερότητας έχουν δείξει ότι το πυκνό διάλυμα για έγχυση μπορεί να φυλαχθεί για μέχρι 24 ώρες σε περίπτωση που το φιαλίδιο φυλάσσεται σε θερμοκρασία 25°C ή χαμηλότερη και έχει ανασυσταθεί με ενέσιμο ύδωρ.

Αραιωθέν διάλυμα έγχυσης για τον ασθενή: θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες, όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία 25OC ή χαμηλότερη ή μέσα σε 48 ώρες αν ο σάκος της ενδοφλέβιας έγχυσης (φιάλη) φυλάσσεται στο ψυγείο (2 έως 8OC) και έχει αραιωθεί με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg / mL

(0,9 %), 4,5 mg / mL (0,45 %), ή 2,25 mg / mL (0,225 %) προς έγχυση, ή γαλακτικό διάλυμα Ringer .

Το Caspofungin DEMO δεν περιέχει συντηρητικά. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, τότε ο χρόνος διατήρησης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να είναι κανονικά μεγαλύτερη από 24 ώρες σε 2 ως 8OC, εκτός αν η ανασύσταση ή αραίωση έγινε κάτω από ελεγχόμενες και εγκυροποιημένες ασηπτικές συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένα φιαλίδια: Φυλάσσετε σε ψυγείο 2ΟC –8ΟC.

Τα μη ανοιγμένα φιαλίδια μπορούν επίσης να διατηρηθούν σε θερμοκρασία μικρότερη των 25Ο C για 1 μήνα.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 10 mL, με ελαστικό πώμα και καπάκι αλουμινίου.

Διατίθεται σε συσκευασία 1 φιαλιδίου.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος χειρισμός>

Για μία μόνο χρήση.

Ανασύσταση του Caspofungin DEMO ΝΑ ΜΗΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΜΕΣΑ ΑΡΑΙΩΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΓΛΥΚΟΖΗ, επειδή το Caspofungin DEMO δεν είναι σταθερό σε μέσα αραίωσης που περιέχουν γλυκόζη.

ΝΑ ΜΗΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΝΑΜΕΙΞΗ Ή ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΕΓΧΥΣΗ του Caspofungin DEMO ΜΕ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία διαθέσιμα για την συμβατότητα του Caspofungin DEMO με άλλες ουσίες που χορηγούνται ενδοφλεβίως, πρόσθετα ή φαρμακευτικά προϊόντα. Να ελέγχεται οπτικά το διάλυμα προς έγχυση για σωματίδια ή αποχρωματισμό.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Παρασκευή του αραιωμένου διαλύματος πριν την έγχυση Το Caspofungin DEMO μπορεί να χορηγηθεί στα ακόλουθα διαλύματα έγχυσης:

• Χλωριούχο Νάτριο 0,9%

• Χλωριούχο Νάτριο 0,45%

• Χλωριούχο Νάτριο 0,225%

• Lactated Ringer’s ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Βήμα 1 Ανασύσταση των συμβατικών φιαλιδίων Για την ανασύσταση της κόνεως, αφήστε το φιαλίδιο να ανακτήσει την θερμοκρασία δωματίου και προσθέστε 10,5 mL ενέσιμο ύδωρ κάτω από ασηπτικές συνθήκες. H συγκέντρωση του ανασυσταθέντος φιαλιδίου θα είναι 5,2 mg / mL.

Η λευκή ως υπόλευκη συμπαγής λυοφιλοποιημένη κόνις θα διαλυθεί πλήρως. Αναμείξτε ελαφρά έως ότου ληφθεί ένα διαυγές διάλυμα. Τα ανασυσταθέντα διαλύματα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για σωματίδια ή για αποχρωματισμό. Αυτό το ανασυσταθέν διάλυμα

μπορεί να φυλάσσεται έως 24 ώρες σε ή κάτω από 25OC.

Βήμα 2: Προσθήκη του ανασυσταθέντος διαλύματος Caspofungin DEMO σε διάλυμα προς έγχυση για τον ασθενή Τα μέσα αραίωσης για τo τελικό διάλυμα έγχυσης είναι: στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου, ή γαλακτικό διάλυμα Ringer. Το διάλυμα προς έγχυση παρασκευάζεται κάτω από ασηπτικές συνθήκες, με την προσθήκη της κατάλληλης ποσότητας του ανασυσταθέντος πυκνού διαλύματος (όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα) σε ένα σάκο ή φιάλη έγχυσης των 250 mL. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειωμένος όγκος 100 mL για τις εγχύσεις, για τις ημερήσιες δόσεις 50 mg ή 35 mg, όταν κρίνεται ιατρικά απαραίτητο. Το διάλυμα να μην χρησιμοποιείται αν είναι θολό ή έχει ίζημα.

ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΤΟΥ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ

*10,5 mL θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση όλων των φιαλιδίων.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Υπολογισμός του Εμβαδού της Επιφάνειας του Σώματος (Body Surface Area, BSA) για παιδιατρική δοσολογία Πριν από την Παρασκευή της έγχυσης, να υπολογισθεί το εμβαδόν της επιφάνειας του σώματος (BSA) του ασθενούς χρησιμοποιώντας την παρακάτω εξίσωση: (ΕξίσωσηMosteller)

BSA(m2)=(cid:3495) (cid:3009)(cid:3032)(cid:3036)(cid:3034)(cid:3035)(cid:3047) (cid:4666)(cid:3030)(cid:3040)(cid:4667) (cid:3051) (cid:3024)(cid:3032)(cid:3036)(cid:3034)(cid:3035)(cid:3047) (cid:4666)(cid:3038)(cid:3034)(cid:4667)

(cid:2871)(cid:2874)(cid:2868)(cid:2868)

Παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση των 70 mg / m2 για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας > 3μηνών (χρησιμοποιώντας φιαλίδιο των 50 mg).

1. Να προσδιορισθεί η πραγματική δόση εφόδου που θα χρησιμοποιηθεί στον

παιδιατρικό ασθενή χρησιμοποιώντας την BSA του ασθενούς (όπως προσδιορίσθηκε παραπάνω) και την ακόλουθη εξίσωση:

BSA (m2) X 70 mg / m2 = Δόση εφόδου Η μέγιστη δόση εφόδου κατά την Ημέρα 1 δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 70 mg ανεξάρτητα από την υπολογισθείσα δόση του ασθενούς.

2. Αφήστε να γίνει εξισορρόπηση του ψυχθέντος φιαλιδίου του φαρμάκου σε

θερμοκρασία δωματίου.

3. Προσθέστε κάτω από ασηπτικές συνθήκες 10,5 mL ενέσιμου ύδατος α. Αυτό το

ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να διατηρηθεί έως 24 ώρες σε ή κάτω από 25°C β.

Αυτό παρέχει τελική συγκέντρωση της κασποφουνγκίνης στο φιαλίδιο 5,2 mg / mL.

4. Αφαιρέστε από το φιαλίδιο τον όγκο του φαρμακευτικού προϊόντος που ισοδυναμεί

με την υπολογισθείσα δόση εφόδου (Στάδιο 1). Κάτω από ασηπτικές συνθήκες μεταφέρετε αυτόν τον όγκο (mL)γ του ανασυσταθέντος Caspofungin DEMO σε ένα σάκκο IV (ή φιάλη) που περιέχει 250 mL 0,9 %, 0,45 %, ή 0,225% ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου, ή ενέσιμου γαλακτικού διαλύματος Ringer.

Εναλλακτικά, ο όγκος (mL) γ του ανασυσταθέντος Caspofungin DEMO μπορεί να προστεθεί σε ένα μειωμένο όγκο 0,9 %, 0,45 %, ή 0,225% ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου, ή ενέσιμου γαλακτικού διαλύματος Ringer που να μην υπερβαίνει την τελική συγκέντρωση του 0,5 mg / mL. Αυτό το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 24 ώρες, εάν διατηρηθεί σε ή κάτω από 25°C ή σε 48 ώρες εάν διατηρηθεί στο ψυγείο στους 2 έως 8°C.

Παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση των 50 mg / m2 για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας > 3μηνών (χρησιμοποιώντας φιαλίδιο των 50 mg).

1. Να προσδιορισθεί η πραγματική δόση συντήρησης που θα χρησιμοποιηθεί στον

παιδιατρικό ασθενή χρησιμοποιώντας την BSA του ασθενούς (όπως προσδιορίσθηκε παραπάνω) και την ακόλουθη εξίσωση:

BSA (m2) X 50 mg / m2 = Ημερήσια Δόση Συντήρησης Η Ημερήσια Δόση Συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 70 mg ανεξάρτητα από την υπολογισθείσα δόση του ασθενούς.

2. Αφήστε να γίνει εξισορρόπηση του ψυχθέντος φιαλιδίου του φαρμάκου σε

θερμοκρασία δωματίου.

3. Προσθέστε κάτω από ασηπτικές συνθήκες 10,5 mL ενέσιμου ύδατος α. Αυτό το

ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να διατηρηθεί έως 24 ώρες σε ή κάτω από 25°C β.

Αυτό παρέχει τελική συγκέντρωση της κασποφουνγκίνης στο φιαλίδιο 5,2 mg / mL.

4. Αφαιρέστε από το φιαλίδιο τον όγκο του φαρμακευτικού προϊόντος που ισοδυναμεί

με την υπολογισθείσα ημερήσια δόση συντήρησης (Στάδιο 1). Κάτω από ασηπτικές συνθήκες μεταφέρετε αυτόν τον όγκο (mL)γ του ανασυσταθέντος Caspofungin DEMO σε ένα σάκκο IV (ή φιάλη) που περιέχει 250 mL 0,9 %, 0,45%, ή 0,225% ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου, ή ενέσιμου γαλακτικού διαλύματος Ringer. Εναλλακτικά, ο όγκος (mL) γ του ανασυσταθέντος Caspofungin DEMO μπορεί να προστεθεί σε ένα μειωμένο όγκο 0,9 %, 0,45 %, ή 0,225% ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου, ή ενέσιμου γαλακτικού διαλύματος Ringer που να μην υπερβαίνει την τελική συγκέντρωση του 0,5 mg / mL. Αυτό το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 24 ώρες, εάν διατηρηθεί σε ή κάτω από 25°C ή σε 48 ώρες εάν διατηρηθεί στο ψυγείο στους 2 έως 8°C.

Παρατηρήσεις σχετικά με την παρασκευή:

α. Η λευκή ως υπόλευκη συμπαγής μάζα θα διαλυθεί πλήρως. Αναμείξτε ελαφρά έως ότου ληφθεί ένα διαυγές διάλυμα.

β. Να ελεγχθεί οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για σωματίδια ή για αποχρωματισμό κατά την ανασύσταση και πριν από την έγχυση. Να μην χρησιμοποιηθεί εάν το διάλυμα είναι θολό

ή έχει ίζημα.

γ. Το Caspofungin DEMO διατίθεται ώστε να παρέχει την πλήρη δόση που αναφέρεται στο φιαλίδιο (50 mg) εάν αφαιρεθούν 10 mL από το φιαλίδιο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Τ: +30 210 8161802, F: +30 210 8161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

94603/12-12-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

12/12/2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

13/01/2021