CEFTRIAXONE-NORMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ceftriaxone/Norma 1g κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα (ΙΜ)

Ceftriaxone/Norma 1g κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα (ΙV)

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο κόνεως για ενέσιμο διάλυμα περιέχει 1193,00 mg νατριούχου κεφτριαξόνης ισοδύναμη με 1 g κεφτριαξόνης.

Περιεκτικότητα σε νάτριο: 83 mg (ισοδύναμο με 3,6 mmol).

Το προϊόν δεν περιέχει έκδοχα ή συντηρητικά.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Τα φιαλίδια περιέχουν μια υπόλευκη έως υποκίτρινη κόνι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ceftriaxone/Norma ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των νεογνών (από τη γέννηση):

– Βακτηριακή μηνιγγίτιδα

– Επίκτητη πνευμονία της κοινότητας

– Νοσοκομειακή επίκτητη πνευμονία

– Οξεία μέση ωτίτιδα

– Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

– Επιπλεγμένες ουρολοιµώξεις (συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας)

– Λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων

– Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων

– Γονόρροια

– Σύφιλη

– Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα Το Ceftriaxone/Norma δύναται να χρησιμοποιηθεί:

– Για τη θεραπεία των οξέων παροξύνσεων της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας στους ενήλικες.

– Για τη θεραπεία της διάχυτης μπορελίωσης του Lyme (πρώιμη [σταδίου ΙΙ] και όψιμη [σταδίου ΙΙΙ]) σε ενήλικες και παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των νεογνών από ηλικία 15 ημερών.

– Για την προεγχειρητική προφύλαξη έναντι των λοιμώξεων της χειρουργικής θέσης.

– Για την αντιμετώπιση ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό, η οποία πιθανολογείται ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

– Για τη θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία, η οποία εμφανίζεται σε σχέση με, ή πιθανολογείται ότι σχετίζεται με, οποιαδήποτε από τις προαναφερθείσες λοιμώξεις.

Το Ceftriaxone/Norma πρέπει να συγχορηγείται με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες όποτε το πιθανό εύρος των μολυσματικών βακτηρίων δεν εμπίπτει στο εύρος δράσης του (βλέπε παράγραφο 4.4)

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση εξαρτάται από τη σοβαρότητα, την ευπάθεια, τη θέση και το είδος της λοίμωξης καθώς και από την ηλικία και την ηπατική-νεφρική λειτουργία του ασθενούς.

Οι δόσεις που συνιστώνται στους παρακάτω πίνακες είναι γενικά οι συνιστώμενες δόσεις για αυτές τις ενδείξεις. Σε ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσεων στο ανώτερο άκρο του συνιστώμενου εύρους.

Ενήλικες και παιδιά ηλικίας άνω των 12 ετών (≥ 50 kg)

* Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσεων στο ανώτερο άκρο του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους.

** Το ενδεχόμενο χορήγησης δύο φορές ημερησίως (ανά 12 ώρες) μπορεί να εξεταστεί, όταν χορηγούνται δόσεις μεγαλύτερες από 2 g ημερησίως.

Ενδείξεις για τους ενήλικες και τα παιδιά ηλικίας άνω των 12 ετών (≥ 50 kg), οι οποίες χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

- Οξεία μέση ωτίτιδα Μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ ενδομυϊκή δόση Ceftriaxone/Norma των 1-2 g.

Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε περίπτωση που η κατάσταση της υγείας του ασθενούς είναι πολύ σοβαρή ή η προηγούμενη θεραπεία έχει αποτύχει, το Ceftriaxone/Norma ενδέχεται να είναι αποτελεσματικό όταν χορηγείται ως ενδομυϊκή δόση των 1-2 g ημερησίως για 3 ημέρες.

2 g ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

- Γονόρροια 500 mg ως εφάπαξ ενδομυϊκή δόση.

Οι γενικά συνιστώμενες δόσεις είναι 500 mg - 1 g άπαξ ημερησίως, τα οποία αυξάνονται στα 2 g άπαξ ημερησίως για τη νευροσύφιλη για 10-14 ημέρες. Οι δοσολογικές συστάσεις στη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα. Οι εθνικές ή τοπικές οδηγίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

- Διάχυτη μπορελίωση του Lyme (πρώιμη [σταδίου II] και όψιμη [σταδίου III])

2 g άπαξ ημερησίως για 14-21 ημέρες. Οι συνιστώμενες διάρκειες της θεραπείας ποικίλουν και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας 15 ημερών έως 12 ετών (< 50 kg)

Για παιδιά σωματικού βάρους 50 kg ή περισσότερο, πρέπει να χορηγείται η συνήθης δόση των ενηλίκων.

* Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσεων στο ανώτερο άκρο του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους.

** Το ενδεχόμενο χορήγησης δύο φορές ημερησίως (ανά 12 ώρες) μπορεί να εξεταστεί, όταν χορηγούνται δόσεις μεγαλύτερες από 2 g ημερησίως.

Ενδείξεις για νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας 15 ημερών έως 12 ετών (< 50 kg), οι οποίες χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

- Οξεία μέση ωτίτιδα Για την αρχική θεραπεία της οξείας μέσης ωτίτιδας, μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 50 mg/kg Ceftriaxone/Norma. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σε περίπτωση που η κατάσταση της υγείας του παιδιού είναι πολύ σοβαρή ή η αρχική θεραπεία έχει αποτύχει, το Ceftriaxone/Norma ενδέχεται να είναι αποτελεσματικό όταν χορηγείται ως ενδομυϊκή δόση των 50 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες.

50-80 mg/kg ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

Οι γενικά συνιστώμενες δόσεις είναι 75-100 mg/kg (μέγιστη δόση 4 g) άπαξ ημερησίως για 10-14 ημέρες. Οι δοσολογικές συστάσεις για τη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε πολύ περιορισμένα δεδομένα.

Οι εθνικές ή τοπικές οδηγίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

- Διάχυτη μπορελίωση του Lyme (πρώιμη [σταδίου II] και όψιμη [σταδίου III])

50–80 mg/kg άπαξ ημερησίως για 14-21 ημέρες. Οι συνιστώμενες διάρκειες της θεραπείας ποικίλουν και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές ή τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νεογνά 0-14 ημερών Το Ceftriaxone/Norma αντενδείκνυται στα πρόωρα νεογνά έως τη μετεμμήνιο ηλικία των 41 εβδομάδων (ηλικία κύησης + χρονολογική ηλικία).

*Στην τεκμηριωμένη βακτηριαιμία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσεων στο ανώτερο όριο του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους.

Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη ημερήσια δόση των 50 mg/kg.

Ενδείξεις για νεογνά 0-14 ημερών, οι οποίες χρήζουν ειδικών δοσολογικών σχημάτων:

- Οξεία μέση ωτίτιδα Για την αρχική θεραπεία της οξείας μέσης ωτίτιδας, μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 50 mg/kg Ceftriaxone/Norma.

20-50 mg/kg ως εφάπαξ προεγχειρητική δόση.

Η γενικά συνιστώμενη δόση είναι τα 50 mg/kg άπαξ ημερησίως για 10-14 ημέρες. Οι δοσολογικές συστάσεις για τη σύφιλη, συμπεριλαμβανομένης της νευροσύφιλης, βασίζονται σε πολύ περιορισμένα δεδομένα. Οι εθνικές ή τοπικές οδηγίες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Διάρκεια θεραπείας Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλει ανάλογα με την πορεία της νόσου. Όπως ισχύει με την αντιβιοτική θεραπεία γενικά, η χορήγηση κεφτριαξόνης πρέπει να συνεχιστεί για 48-72 ώρες από τη στιγμή που εμφανίζεται απύρετος ο ασθενής ή επιτευχθούν στοιχεία εκρίζωσης του βακτηρίου.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Οι συνιστώμενες δόσεις ενηλίκων δεν χρήζουν τροποποίησης στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, αρκεί η νεφρική και ηπατική λειτουργία να είναι ικανοποιητική.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης στην ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αρκεί η νεφρική λειτουργία να μην έχει διαταραχθεί.

Δεν υπάρχουν δεδομένα μελετών σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν είναι ανάγκη να μειωθεί η δόση της κεφτριαξόνης, αρκεί η ηπατική λειτουργία να μην έχει διαταραχθεί. Η δόση της κεφτριαξόνης δεν πρέπει να υπερβεί τα 2 g ημερησίως μόνο σε περιστατικά προ-τελικής νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/λεπτό).

Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν απαιτείται επιπλέον συμπληρωματική δόση μετά από την αιμοκάθαρση. Η κεφτριαξόνη δεν απομακρύνεται με περιτοναϊκή κάθαρση ή με αιμοδιύλιση. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με αμφότερες σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης Το Ceftriaxone/Norma μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση επί τουλάχιστον 30 λεπτά (προτιμώμενη οδός) ή με βραδεία ενδοφλέβια ένεση επί 5 λεπτά, ή με βαθιά ενδομυϊκή ένεση. Ενδοφλέβια διαλείπουσα ένεση πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 5 λεπτών, κατά προτίμηση σε μεγαλύτερες φλέβες. Ενδοφλέβιες δόσεις των 50 mg/kg ή περισσότερο σε βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 12 ετών πρέπει να χορηγούνται με έγχυση. Στα νεογνά, οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να χορηγούνται σε διάστημα 60 λεπτών για να μειωθεί ο πιθανός κίνδυνος χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4). Οι ενδομυϊκές ενέσεις πρέπει να ενίονται καλά μέσα σε ένα σχετικά μεγάλο μυ και δεν πρέπει να ενίονται περισσότερα από 1 g σε ένα σημείο. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο

ενδομυϊκής χορήγησης όταν η ενδοφλέβια οδός δεν είναι δυνατή ή είναι λιγότερο κατάλληλη για τον ασθενή. Για δόσεις μεγαλύτερες από 2 g πρέπει να χρησιμοποιείται η ενδοφλέβια χορήγηση.

Εάν χρησιμοποιείται η λιδοκαΐνη ως διαλύτης, το διάλυμα που θα προκύψει δεν πρέπει να χορηγείται ποτέ ενδοφλεβίως (βλέπε παράγραφο 4.3). Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες που περιέχονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της λιδοκαΐνης.

Η κεφτριαξόνη αντενδείκνυται σε νεογνά (≤ 28 ημερών) εάν χρήζουν (ή αναμένεται να χρήζουν) θεραπείας με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των συνεχών εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο, όπως στην περίπτωση της παρεντερικής διατροφής, λόγω του κινδύνου καθίζησης του συμπλέγματος κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλέπε παράγραφο 4.3).

Διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο (π.χ. διάλυμα Ringer’s ή διάλυμα Hartmann’s) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων κεφτριαξόνης ή για την περαιτέρω αραίωση του ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Καθίζηση συμπλέγματος κεφτριαξόνης-ασβεστίου μπορεί επίσης να εμφανιστεί όταν η κεφτριαξόνη αναμειχθεί με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή χορήγησης. Επομένως, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δεν πρέπει να αναμειγνύονται ή να χορηγούνται παράλληλα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 6.2).

Για την προεγχειρητική προφύλαξη των λοιμώξεων της χειρουργικής θέσης, η κεφτριαξόνη πρέπει να χορηγηθεί σε διάστημα 30 – 90 λεπτών πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην κεφτριαξόνη, σε οποιαδήποτε άλλη κεφαλοσπορίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση) σε οποιονδήπoτε άλλο τύπο αντιβακτηριακού παράγοντα βήτα λακτάμης (πενικιλίνες, μονοβακτάμες και καρβαπενέμες).

Η κεφτριαξόνη αντενδείκνυται σε:

 Πρόωρα νεογνά μετεμμήνιας ηλικίας έως 41 εβδομάδων (ηλικία κύησης + χρονολογική ηλικία)*,  Τελειόμηνα νεογνά (ηλικίας έως 28 ημερών):

 με υπερχολερυθριναιμία, ίκτερο, ή με υπολευκωματιναιμία ή οξέωση καθώς πρόκειται για παθήσεις, οι οποίες είναι πιθανό να διαταράξουν την ικανότητα δέσμευσης της χολερυθρίνης*  εάν χρήζουν (ή αναμένεται να χρήζουν) ενδοφλέβιας θεραπείας με ασβέστιο ή εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο λόγω του κινδύνου καθίζησης άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 6.2).

*In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η κεφτριαξόνη μπορεί να εκτοπίσει τη χολερυθρίνη από τα σημεία δέσμευσης της αλβουμίνης ορού οδηγώντας σε πιθανό κίνδυνο χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι αντενδείξεις στη λιδοκαΐνη πρέπει να αποκλείονται πριν από την ενδομυϊκή ένεση κεφτριαξόνης όταν το διάλυμα λιδοκαΐνης χρησιμοποιείται ως διαλύτης (βλέπε παράγραφο

4.4). Βλέπε τις πληροφορίες στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της λιδοκαΐνης, ειδικά τις αντενδείξεις.

Τα διαλύματα κεφτριαξόνης που περιέχουν λιδοκαΐνη δεν πρέπει ποτέ να χορηγούνται ενδοφλεβίως.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όπως και με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες βήτα-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σοβαρές και σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί επίσης να εξελιχθούν στο σύνδρομο Κούνη, μία σοβαρή αλλεργική αντίδραση που μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η θεραπεία με κεφτριαξόνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και πρέπει να ξεκινήσει η λήψη επαρκών μέτρων επείγουσας ανάγκης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να θεμελιωθεί εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην κεφτριαξόνη, σε άλλες κεφαλοσπορίνες ή οποιονδήποτε άλλο τύπο παράγοντα βήτα- λακτάμης. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κεφτριαξόνη χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό μη σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλους παράγοντες βήτα-λακτάμης.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens Johnson ή σύνδρομο Lyell/τοξική επιδερμική νεκρόλυση) και αντίδραση οφειλόμενη στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρος, έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με θεραπεία με κεφτριαξόνη. Ωστόσο, η συχνότητα αυτών των συμβάντων δεν είναι γνωστή (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αντίδραση Jarisch-Herxheimer» (JHR)

Μερικοί ασθενείς με μολύνσεις από σπειροχαίτη μπορεί να εμφανίσουν μια αντίδραση JarischHerxheimer (JHR) λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας με κεφτριαξόνη. Η JHR είναι συνήθως μια αυτοπεριοριζόμενη κατάσταση ή μπορεί να αντιμετωπιστεί με συμπτωματική θεραπεία. Η θεραπεία με αντιβιοτικά δεν θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί τέτοια αντίδραση.

Αλληλεπίδραση με προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο Έχουν περιγραφεί περιστατικά θανατηφόρων αντιδράσεων με τα ιζήματα κεφτριαξόνης- ασβεστίου στους πνεύμονες και τους νεφρούς πρόωρων και τελειόμηνων νεογνών ηλικίας κάτω του 1 μηνός. Τουλάχιστον ένα από αυτά είχε λάβει κεφτριαξόνη και ασβέστιο σε διαφορετικό χρόνο και από διαφορετική ενδοφλέβια γραμμή. Εκτός από τα νεογνά, στα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα, δεν υπάρχουν αναφορές που να επιβεβαιώνουν ενδοαγγειακές καθιζήσεις σε ασθενείς υπό θεραπεία με κεφτριαξόνη και διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι τα νεογνά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καθίζησης κεφτριαξόνης-ασβεστίου συγκριτικά με άλλες ηλικιακές ομάδες.

Σε ασθενείς κάθε ηλικίας, η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, ακόμα και μέσω διαφορετικών γραμμών έγχυσης ή σε διαφορετικά σημεία. Ωστόσο, σε ασθενείς ηλικίας άνω των 28 ημερών, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δύνανται να χορηγηθούν το ένα μετά το άλλο, εάν χρησιμοποιηθούν γραμμές έγχυσης σε διαφορετικά σημεία ή εάν οι γραμμές έγχυσης αντικατασταθούν ή εκπλυθούν ενδελεχώς μεταξύ των εγχύσεων με φυσιολογικό ορό προκειμένου να αποφευχθεί η καθίζηση. Σε ασθενείς οι οποίοι χρήζουν συνεχούς έγχυσης διαλυμάτων ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) που περιέχουν

ασβέστιο, οι επαγγελματίες υγείας ενδέχεται να λάβουν υπόψη τη χρήση εναλλακτικής αντιβακτηριακής θεραπείας, η οποία δεν ενέχει παρόμοιο κίνδυνο καθίζησης. Σε περίπτωση που η χρήση κεφτριαξόνης κρίνεται απαραίτητη σε ασθενείς, οι οποίοι χρήζουν συνεχούς διατροφής, τα διαλύματα ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) και η κεφτριαξόνη μπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα αλλά από διαφορετικές γραμμές έγχυσης σε διαφορετικά σημεία.

Εναλλακτικά, η έγχυση διαλύματος ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) θα μπορούσε να σταματήσει για το χρονικό διάστημα της έγχυσης της κεφτριαξόνης και της έκπλυσης της γραμμής έγχυσης μεταξύ των χορηγήσεων των διαλυμάτων (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.8, 5.2 και 6.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ceftriaxone/Norma στα νεογνά, τα βρέφη και τα παιδιά έχει θεμελιωθεί για τις δόσεις που περιγράφονται στην παράγραφο «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» (βλέπε παράγραφο 4.2). Μελέτες έχουν δείξει ότι η κεφτριαξόνη, όπως και κάποιες άλλες κεφαλοσπορίνες, μπορεί να εκτοπίσει τη χολερυθρίνη από τη λευκωματίνη ορού.

Το Ceftriaxone/Norma αντενδείκνυται σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά με κίνδυνο ανάπτυξης χολερυθρινικής εγκεφαλοπάθειας (βλέπε παράγραφο 4.3).

Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό αιμολυτική αναιμία Διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό αιμολυτική αναιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιβακτηριακά της τάξης της κεφαλοσπορίνης, συμπεριλαμβανομένου του Ceftriaxone/Norma (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αιμολυτικής αναιμίας, συμπεριλαμβανομένων θανάτων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ceftriaxone/Norma σε ενήλικες και παιδιά.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει αναιμία ενώ λαμβάνει κεφτριαξόνη, η διάγνωση σχετιζόμενης με κεφαλοσπορίνες αναιμίας πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο και να διακόπτεται η χρήση της κεφτριαξόνης μέχρι να προσδιοριστεί η αιτιολογία.

Μακροχρόνια θεραπεία Κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιείται ανά τακτά χρονικά διαστήματα γενική αίματος.

Κολίτιδα/Υπερβολική ανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών Κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβακτηριακό παράγοντα και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της κεφτριαξόνης, και ενδέχεται να ποικίλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή.

Επομένως, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη αυτή η διάγνωση σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή κατόπιν χορήγησης κεφτριαξόνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με κεφτριαξόνη και χορήγησης ειδικής θεραπείας για το Clostridioides difficile. Δεν πρέπει να χορηγηθούν φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αναστέλλουν τον περισταλτισμό.

Ενδέχεται να εμφανιστούν επιλοιμώξεις με μη ευπαθείς μικροοργανισμούς, όπως και με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες.

Σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Στη σοβαρή νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, συνιστάται στενή παρακολούθηση για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παρεμβολή στους ορολογικούς ελέγχους Ενδέχεται να εμφανιστεί παρεμβολή με τις δοκιμασίες Coombs, καθώς το Ceftriaxone/Norma ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα στις εργαστηριακές εξετάσεις. Το Ceftriaxone/Norma μπορεί να οδηγήσει, επίσης, σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα στις εργαστηριακές εξετάσεις για γαλακτοζαιμία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι μη ενζυματικές μέθοδοι προσδιορισμού της γλυκόζης στα ούρα μπορεί να δώσουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Ο προσδιορισμός της γλυκόζης στα ούρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ceftriaxone/Norma πρέπει να γίνεται ενζυματικά (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η παρουσία κεφτριαξόνης ενδέχεται ψευδώς να μειώσει τις τιμές της μετρούμενης γλυκόζης αίματος που λαμβάνονται με ορισμένα συστήματα παρακολούθησης της γλυκόζης αίματος.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις οδηγίες χρήσης κάθε συστήματος. Εναλλακτικές μέθοδοι ελέγχου πρέπει να χρησιμοποιούνται εάν είναι απαραίτητο.

Νάτριο Το Ceftriaxone/Norma 1 g περιέχει 3,6 mmol (83 mg) νατρίου ανά δόση που ισοδυναμεί με το 4,14% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 1 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα.

Αντιβακτηριακό εύρος Η κεφτριαξόνη διαθέτει περιορισμένο εύρος αντιβακτηριακής δραστικότητας και ενδέχεται να μην είναι κατάλληλη για χρήση ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ορισμένων τύπων λοιμώξεων, εκτός εάν το παθογόνο έχει ήδη επιβεβαιωθεί (βλέπε παράγραφο 4.2). Στις πολυμικροβιακές λοιμώξεις, όπου στα πιθανολογούμενα παθογόνα περιλαμβάνονται οργανισμοί ανθεκτικοί στην κεφτριαξόνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης επιπλέον αντιβιοτικών.

Χρήση λιδοκαΐνης Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται διάλυμα λιδοκαΐνης ως διαλύτης, τα διαλύματα κεφτριαξόνης πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για ενδομυική ένεση. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις στη λιδοκαΐνη, οι προειδοποιήσεις και οι λοιπές σχετικές πληροφορίες σύμφωνα με όσα αναφέρονται λεπτομερώς στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της λιδοκαΐνης πριν από τη χρήση (βλέπε παράγραφο 4.3). Το διάλυμα λιδοκαΐνης δεν πρέπει να χορηγείται ποτέ ενδοφλεβίως.

Χολολιθίαση Όταν παρατηρούνται σκιάσεις στα υπερηχογραφήματα, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα παρουσίας ιζημάτων κεφτριαξόνης-ασβεστίου. Οι σκιάσεις, οι οποίες έχουν παρερμηνευθεί ως χολόλιθοι, έχουν εντοπιστεί σε υπερηχογραφήματα της χοληδόχου κύστης, και έχουν παρατηρηθεί συχνότερα σε δόσεις κεφτριαξόνης 1 g ανά ημέρα και άνω. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στον παιδιατρικό πληθυσμό. Αυτά τα ιζήματα εξαφανίζονται μετά από τη διακοπή της θεραπείας με κεφτριαξόνη. Σπάνια τα ιζήματα κεφτριαξόνης-ασβεστίου έχουν συσχετισθεί με συμπτώματα. Στα συμπτωματικά περιστατικά, συνιστάται συντηρητική μη χειρουργική αντιμετώπιση και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με κεφτριαξόνη από τον ιατρό βάσει της εκτίμησης του ειδικού οφέλους-κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.8).

Χολόσταση Έχουν αναφερθεί περιστατικά παγκρεατίτιδας, πιθανώς λόγω απόφραξης των χοληφόρων, σε ασθενείς υπό θεραπεία με κεφτριαξόνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν παράγοντες κινδύνου για χολόσταση και ίζημα στη χοληδόχο κύστη π.χ.

προηγούμενη μείζονα θεραπεία, σοβαρή νόσο και ολική παρεντερική διατροφή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το Ceftriaxone/Norma προκαλεί ή συντελεί στη δημιουργία ιζήματος στη χοληδόχο κύστη.

Νεφρολιθίαση Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεφρολιθίασης, η οποία είναι αναστρέψιμη κατά τη διακοπή της κεφτριαξόνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Στα συμπτωματικά περιστατικά, πρέπει να πραγματοποιείται υπερηχογράφημα. Η χρήση στους ασθενείς με ιστορικό νεφρολιθίασης ή με υπερασβεστιουρία πρέπει να εξετάζεται από τον γιατρό βάσει ειδικής εκτίμησης οφέλους- κινδύνου.

Εγκεφαλοπάθεια Με τη χορήγηση κεφτριαξόνης έχουν αναφερθεί περιστατικά εγκεφαλοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.8), ιδίως σε υπερήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2) ή διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης εγκεφαλοπάθειας σχετιζόμενης με τη χρήση κεφτριαξόνης (π.χ. μειωμένα επίπεδα συνείδησης, αλλοίωση της ψυχικής κατάστασης, μυοκλονία, σπασμοί) πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης κεφτριαξόνης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο, όπως είναι το διάλυμα Ringer’s ή το διάλυμα Hartmann’s, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων του ή για Ceftriaxone/Norma την περαιτέρω αραίωση ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Καθίζηση κεφτριαξόνης-ασβεστίου μπορεί, επίσης, να εμφανιστεί όταν η κεφτριαξόνη αναμειχθεί με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή χορήγησης. Η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ενδοφλέβια διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των συνεχών εγχύσεων που περιέχουν ασβέστιο, όπως στην περίπτωση της παρεντερικής διατροφής μέσω καθετήρα τριπλού αυλού (Y-site). Ωστόσο, σε ασθενείς, εκτός των νεογνών, η κεφτριαξόνη και τα διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο δύνανται να χορηγούνται διαδοχικά, το ένα μετά το άλλο, εφόσον οι γραμμές έγχυσης εκπλένονται ενδελεχώς μεταξύ των εγχύσεων με συμβατό υγρό. Μελέτες in vitro, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε πλάσμα ενηλίκων και νεογνών από αίμα ομφάλιου λώρου, έδειξαν ότι τα νεογνά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καθίζησης κεφτριαξόνης-ασβεστίου (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 και 6.2).

Η ταυτόχρονη χρήση με από στόματος αντιπηκτικά μπορεί να αυξήσει την επίδραση της αντι- βιταμίνης K και τον κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) να παρακολουθείται συχνά και η δοσολογία του φαρμάκου της αντι-βιταμίνης Κ να προσαρμόζεται ανάλογα, τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη θεραπεία με κεφτριαξόνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Υπάρχουν αντιφατικά στοιχεία σχετικά με τη δυνητική αύξηση της νεφρικής τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών όταν χρησιμοποιούνται με κεφαλοσπορίνες. Η συνιστώμενη παρακολούθηση των επιπέδων της αμινογλυκοσίδης (και της νεφρικής λειτουργίας) στην

κλινική πράξη πρέπει να τηρείται στενά σε αυτές τις περιπτώσεις.

Σε μία in vitro μελέτη, έχουν παρατηρηθεί ανταγωνιστικές επιδράσεις με τον συνδυασμό χλωραμφενικόλης και κεφτριαξόνης. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Δεν έχουν υπάρξει αναφορές αλληλεπίδρασης με την κεφτριαξόνη και τα από του στόματος λαμβανόμενα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο ή αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην ενδομυϊκή κεφτριαξόνη και τα προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο (ενδοφλέβια ή από του στόματος χορηγούμενα).

Στους ασθενείς υπό θεραπεία με κεφτριαξόνη, η δοκιμασία Coombs ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα.

Η κεφτριαξόνη, όπως και άλλα αντιβιοτικά, ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα για γαλακτοζαιμία.

Αντίστοιχα, οι μη – ενζυματικές μέθοδοι προσδιορισμού της γλυκόζης στα ούρα μπορεί να οδηγήσουν σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Γι’ αυτό το λόγο, ο προσδιορισμός του επιπέδου της γλυκόζης στα ούρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτριαξόνη πρέπει να πραγματοποιείται ενζυματικά.

Δεν έχει παρατηρηθεί διαταραγμένη νεφρική λειτουργία μετά από την ταυτόχρονη χορήγηση μεγάλων δόσεων κεφτριαξόνης και ισχυρών διουρητικών (π.χ. φουροσεμίδη).

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης δεν μειώνει την απομάκρυνση της κεφτριαξόνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η κεφτριαξόνη διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό. Διατίθεται περιορισμένος όγκος δεδομένων από τη χρήση της κεφτριαξόνης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την εμβρυική, περιγενετική και μεταγενετική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Η κεφτριαξόνη πρέπει να χορηγείται μόνο κατά τη διάρκεια της κύησης και συγκεκριμένα στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Θηλασμός Η κεφτριαξόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αλλά στις θεραπευτικές δόσεις της κεφτριαξόνης δεν αναμένονται επιδράσεις στα βρέφη που θηλάζουν.

Ωστόσο, ο κίνδυνος διάρροιας και μυκητιασικής λοίμωξης των βλεννογόνων υμένων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα ευαισθητοποίησης. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με κεφτριαξόνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Οι μελέτες στην αναπαραγωγή δεν έχουν δείξει στοιχεία ανεπιθύμητων επιδράσεων στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφτριαξόνη, ενδέχεται να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη), οι οποίες ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα ανεφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις για την κεφτριαξόνη είναι η ηωσινοφιλία, η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η διάρροια, το εξάνθημα και τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα.

Τα δεδομένα για τον προσδιορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της κεφτριαξόνης προέκυψαν από τις κλινικές μελέτες.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιήθηκαν στον παρακάτω πίνακα είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Παρακλινικές Αυξημένη Ψευδώς θετική εξετάσεις κρεατινίνη αίματος β δοκιμασία Coombs Ψευδώς θετική δοκιμασία για γαλακτοζαιμίαβ Ψευδώς θετικές μη ενζυματικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της γλυκόζηςβ α Βάσει των αναφορών μετά από την κυκλοφορία. Καθώς οι εν λόγω αντιδράσεις αναφέρονται αυθόρμητα από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους με αποτέλεσμα να κατηγοριοποιούνται ως «μη γνωστές».

β Βλέπε παράγραφο 4.4 γ Συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της κεφτριαξόνης Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Οι αναφορές της διάρροιας μετά από τη χρήση της κεφτριαξόνης ενδέχεται να σχετίζονται με το Clostridioides difficile. Θα μπορούσε να ξεκινήσει αντιμετώπιση με κατάλληλα υγρά και ηλεκτρολύτες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Καθίζηση άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου Σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές και σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρες, ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά (ηλικίας <28 ημερών) τα οποία έχουν θεραπευτεί με ενδοφλέβια κεφτριαξόνη και ασβέστιο. Έχουν παρατηρηθεί καθιζήσεις άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου στους πνεύμονες και τους νεφρούς μεταθανάτια. Ο υψηλός κίνδυνος καθίζησης στα νεογνά είναι αποτέλεσμα του χαμηλού όγκου αίματος και της μεγαλύτερης ημίσειας ζωής της κεφτριαξόνης συγκριτικά με τους ενήλικες (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθίζησης κεφτριαξόνης στις ουροφόρες οδούς, κυρίως σε παιδιά τα οποία έχουν ακολουθήσει θεραπεία με υψηλές δόσεις (π.χ. ≥ 80 mg/kg/ημέρα ή συνολικές δόσεις που υπερβαίνουν τα 10 γραμμάρια) και εμφάνισαν άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. αφυδάτωση, περιορισμό σε κατάκλιση). Το σύμβαμα αυτό ενδέχεται να είναι συμπτωματικό ή ασυμπτωματικό, και μπορεί να οδηγήσει σε απόφραξη ουρητήρα και μετανεφρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια, εντούτοις είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή της κεφτριαξόνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχει παρατηρηθεί καθίζηση άλατος κεφτριαξόνης-ασβεστίου στην χοληδόχο κύστη, κυρίως σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη καθιερωμένη δόση. Σε παιδιά, προοπτικές μελέτες έχουν δείξει μεταβλητή επίπτωση καθίζησης με ενδοφλέβια χορήγηση – μεγαλύτερη από 30% σε ορισμένες μελέτες. Η επίπτωση φαίνεται να είναι χαμηλότερη με την αργή έγχυση (20 - 30 λεπτά). Αυτή η επίδραση είναι συνήθως ασυμπτωματική, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις οι καθιζήσεις συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα όπως είναι ο πόνος, η ναυτία και ο έμετος. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστάται η συμπτωματική θεραπεία. Η καθίζηση είναι συνήθως αναστρέψιμη με την διακοπή της κεφτριαξόνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από

τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα ναυτίας, έμετου και διάρροιας. Οι συγκεντρώσεις της κεφτριαξόνης δεν μπορούν να μειωθούν με αιμοδιύλιση ή περιτοναϊκή κάθαρση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβιοτικά για συστηματική χορήγηση. Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς.

Κωδικός ATC: J01DD04.

Μηχανισμός δράσης Η κεφτριαξόνη αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μετά από την προσκόλληση στις πρωτεΐνες δέσμευσης πενικιλίνης (PBP). Αυτό οδηγεί στη διακοπή της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος (πεπτιδογλυκάνη), η οποία οδηγεί στην κυτταρική λύση και θάνατο του βακτηρίου.

Αντίσταση Η βακτηριακή αντίσταση στην κεφτριαξόνη ενδέχεται να οφείλεται σε έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους μηχανισμούς:

- υδρόλυση από βητα-λακταμάσες, συμπεριλαμβανομένων των βητα-λακταμασών διευρυμένου φάσματος (ESBL), καρβαπενεμάσες και ένζυμα Amp C τα οποία μπορεί να επάγονται ή να αποκαταστέλλονται σταθερά σε ορισμένα αερόβια Gram-αρνητικά βακτηριακά είδη.

- μειωμένη συγγένεια των πρωτεϊνών δέσμευσης της πεκινιλλίνης για την κεφτριαξόνη

- αδιαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών οργανισμών

- βακτηριακές αντλίες εκροής.

Όρια δοκιμής της ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την ευρωπαϊκή επιτροπή ελέγχου ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα αντιμικροβιακά (EUCAST) για την κεφτριαξόνη και παρατίθενται εδώ:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η ύπαρξη τοπικών πληροφοριών αντίστασης, ειδικά όταν

θεραπεύονται σοβαρές λοιμώξεις. Ανάλογα με την περίπτωση, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της αντίστασης είναι τέτοιος που η χρήση της κεφτριαξόνης σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητίσιμη.

Συχνά ευπαθή είδη Gram θετικά αερόβια Staphylococcus aureus (ευπαθές στη μεθικιλλίνη)£ Staphylococci coagulase-negative (ευπαθές στη μεθικιλλίνη) £ Streptococcus pyogenes (Ομάδα Α)

Streptococcus agalactiae (Ομάδα Β)

Streptococcus pneumoniae Streptococci ομάδας Viridans Gram αρνητικά αερόβια Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp.

Treponema pallidum Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Gram θετικά αερόβια Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Gram αρνητικά αερόβια Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Αναερόβια Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Clostridium perfringens Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί Gram θετικά αερόβια Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Gram αρνητικά αερόβια Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Αναερόβια Clostridioides difficile Άλλα Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum £Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην κεφτριαξόνη.

+Ποσοστά ανθεκτικότητας > 50% σε τουλάχιστον μία περιοχή.

%Στελέχη που παράγουν ESBL είναι πάντοτε ανθεκτικά.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Ενδομυϊκή χορήγηση Μετά από την ενδομυϊκή ένεση, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου τα μισά αυτών που παρατηρήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αντίστοιχης δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από εφάπαξ ενδομυική δόση 1 g είναι περίπου 81 mg/l και επιτυγχάνεται σε 2 - 3 ώρες μετά από τη χορήγηση.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου πλάσματος μετά από την ενδομυϊκή χορήγηση αντιστοιχεί σε εκείνη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αντίστοιχης δόσης.

Ενδοφλέβια χορήγηση Μετά από ενδοφλέβια bolus χορήγηση 500 mg και 1 g κεφτριαξόνης, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου 120 και 200 mg/l, αντίστοιχα. Μετά από την ενδοφλέβια έγχυση 500 mg, 1 g και 2 g κεφτριαξόνης, τα επίπεδα της κεφτριαξόνης στο πλάσμα είναι περίπου 80, 150 και 250 mg/l, αντίστοιχα.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της κεφτριαξόνης είναι 7 – 12 l. Συγκεντρώσεις κατά πολύ ανώτερες των ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων των περισσοτέρων σχετικών παθογόνων έχουν ανιχνευθεί στον ιστό, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, της καρδιάς, των χοληφόρων οδών/ήπατος, των αμυγδαλών, του μέσου ωτός και του ρινικού βλεννογόνου, των οστών και στο εγκεφαλονωτιαίο, πλευριτικό, προστατικό και αρθρικό υγρό. Αύξηση κατά 8 - 15% στη μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (C ) παρατηρείται με την επαναλαμβανόμενη max χορήγηση. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται στις περισσότερες περιπτώσεις εντός 48-72 ωρών ανάλογα με την οδό χορήγησης.

Διείσδυση σε συγκεκριμένους ιστούς Η κεφτριαξόνη διεισδύει στις μήνιγγες. Η διείσδυση είναι μεγαλύτερη όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της κεφτριαξόνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ασθενών με βακτηριακή μηνιγγίτιδα αναφέρεται ότι φτάνει έως και το 25% των επιπέδων πλάσματος σε σύγκριση με το 2% των επιπέδων πλάσματος σε ασθενείς χωρίς

φλεγμαίνουσες μήνιγγες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της κεφτριαξόνης στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται περίπου 4-6 ώρες μετά από την ενδοφλέβια ένεση.

Η κεφτριαξόνη διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.6).

Δέσμευση πρωτεϊνών Η κεφτριαξόνη δεσμεύεται αναστρέψιμα με την λευκωματίνη. Η δέσμευση της πρωτεΐνης στο πλάσμα είναι περίπου 95% σε συγκεντρώσεις πλάσματος κάτω από 100 mg/l. Η δέσμευση είναι κορεσμένη και το ποσοστό δέσμευσης μειώνεται καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται (έως 85% σε συγκέντρωση πλάσματος 300 mg/l).

Βιομετασχηματισμός Η κεφτριαξόνη δεν μεταβολίζεται συστηματικά, αλλά μετατρέπεται σε ανενεργούς μεταβολίτες από την εντερική χλωρίδα.

Αποβολή Η κάθαρση της ολικής κεφτριαξόνης στο πλάσμα (δεσμευμένης και μη) είναι 10-22 ml/λεπτό.

Η νεφρική κάθαρση είναι 5-12 ml/λεπτό. Το 50–60% της κεφτριαξόνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, κυρίως με σπειραματική διήθηση, ενώ το 40-50% απεκκρίνεται αμετάβλητο στη χολή. Η ημίσεια ζωή αποβολής της ολικής κεφτριαξόνης στους ενήλικες είναι περίπου 8 ώρες.

Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική της κεφτριαξόνης ελάχιστα διαφοροποιείται με την ελάχιστη αύξηση της ημίσειας ζωής (λιγότερο από διπλάσια), ακόμα και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η σχετικά μέτρια αύξηση στην ημίσεια ζωή στη νεφρική δυσλειτουργία εξηγείται από την αντισταθμιστική αύξηση στη μη νεφρική κάθαρση, η οποία είναι αποτέλεσμα της μείωσης στη δέσμευση της πρωτεΐνης και αντιστοιχεί στη μη νεφρική κάθαρση της ολικής κεφτριαξόνης.

Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η ημίσεια ζωή αποβολής της κεφτριαξόνης δεν αυξάνεται λόγω της αντισταθμιστικής αύξησης στη νεφρική κάθαρση. Αυτό οφείλεται, επίσης, στην αύξηση στο ελεύθερο κλάσμα κεφτριαξόνης στο πλάσμα, η οποία συμβάλει στην παρατηρηθείσα παράδοξη αύξηση στη συνολική κάθαρση του φαρμάκου, με αύξηση στον όγκο κατανομής παράλληλη με την ολική κάθαρση.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας άνω των 75 ετών η μέση ημίσεια ζωή αποβολής είναι συνήθως δύο έως τρεις φορές αυτή των ενηλίκων νεαρής ηλικίας.

Η ημίσεια ζωή της κεφτριαξόνης είναι παρατεταμένη στα νεογνά. Από τη γέννηση έως την ηλικία των 14 ημερών, τα επίπεδα της ελεύθερης κεφτριαξόνης ενδέχεται να αυξηθούν περαιτέρω από παράγοντες, όπως είναι η μειωμένη σπειραματική διήθηση και η επηρεασμένη πρωτεϊνική δέσμευση. Κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, η ημίσεια ζωή είναι μικρότερη σε σχέση με τα νεογνά ή τους ενήλικες.

Η κάθαρση στο πλάσμα και ο όγκος κατανομής της ολικής κεφτριαξόνης είναι μεγαλύτερα στα νεογνά, βρέφη και παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της κεφτριαξόνης είναι μη γραμμική και όλες οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι, εξαιρουμένης της ημίσειας ζωής αποβολής, είναι δοσοεξαρτώμενες εάν, βάσει των συνολικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου, αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά ως προς τη δόση. Η μη γραμμικότητα οφείλεται στον κορεσμό της

πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα και παρατηρείται, επομένως, στην ολική κεφτριαξόνη πλάσματος αλλά όχι στην ελεύθερη (μη δεσμευμένη) κεφτριαξόνη.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Όπως και με άλλες βήτα-λακτάμες, ο φαρμακοκινητικός-φαρμακοδυναμικός δείκτης, ο οποίος δείχνει τη βέλτιστη σχέση με την in vivο αποτελεσματικότητα είναι το ποσοστό του δοσολογικού διαστήματος όπου η μη δεσμευμένη συγκέντρωση παραμένει πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της κεφτριαξόνης για μεμονωμένα είδη-στόχους (δηλ. %T > MIC).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε ζώα σύμφωνα με τα οποία οι υψηλές δόσεις αλάτων κεφτριαξόνης-ασβεστίου οδήγησαν στον σχηματισμό συμπηγμάτων και ιζήματος στην χοληδόχο κύστη κύνεων και πιθήκων, τα οποία αποδείχθηκε ότι είναι αναστρέψιμα. Οι μελέτες σε ζώα δεν παρήγαγαν στοιχεία αναπαραγωγικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης για την κεφτριαξόνη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Στο φιαλίδιο με την ξηρή σκόνη δεν περιέχονται έκδοχα.

Ceftriaxone/Norma 1 g/vial (IM):

Σύνθεση διαλύτη: υδροχλωρική λιδοκαΐνη, ύδωρ για ενέσιμα.

Ceftriaxone/Norma 1 g/vial (IV):

Σύνθεση διαλύτη: Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, η κεφτριαξόνη δεν είναι συμβατή με την αμσακρίνη, τη βανκομυκίνη, τη φλουκοναζόλη, τις αμινογλυκοσίδες και τη λαβεταλόλη.

Τα διαλύματα που περιέχουν κεφτριαξόνη δεν πρέπει να αναμιγνύονται ή να προστίθενται σε άλλους παράγοντες εκτός από αυτούς που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. Συγκεκριμένα, οι διαλύτες που περιέχουν ασβέστιο (π.χ. διάλυμα Ringer’s, διάλυμα Hartmann’s) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση των φιαλιδίων κεφτριαξόνης ή για την περαιτέρω αραίωση ανασυσταμένου φιαλιδίου για ενδοφλέβια χορήγηση γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Η κεφτριαξόνη δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται παράλληλα με διαλύματα που περιέχουν ασβέστιο συμπεριλαμβανομένης της ολικής παρεντερικής διατροφής (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4 και 4.8).

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Ανασυσταθέν διάλυμα:

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για έως 6 ώρες στους 25°C ή για 24 ώρες στους 2°C έως 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως τα κατά την χρήση χρονικά διαστήματα και οι συνθήκες είναι ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2-8°C, εκτός εάν η ανασύσταση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στον εξωτερικό περιέκτη. Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Για τις συνθήκες φύλαξης του ανασυσταμένου προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ceftriaxone/Norma 1 g/vial (IM): Κουτί που περιέχει 1 φιαλίδιο ξηράς ουσίας και 1 φύσιγγα των 3,5 ml διαλύματος υδροχλωρικής λιδοκαΐνης 1%.

Ceftriaxone/Norma 1 g/vial (IV): Κουτί που περιέχει 1 φιαλίδιο ξηράς ουσίας και 1 φύσιγγα των 10 ml στείρου ενέσιμου ύδατος.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η σκόνη κεφτριαξόνης πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χρήση.

Ενδομυϊκή ένεση: για ενδομυϊκή ένεση, 1 g Ceftriaxone/Norma διαλύεται σε 3,5 ml διαλύματος υδροχλωρικής λιδοκαΐνης 1% και ενίεται βαθιά στο σώμα ενός σχετικά μεγάλου μυός. Συνιστάται να μην ενίεται ποσότητα μεγαλύτερη του 1g στο ίδιο σημείο.

Το διάλυμα που περιέχει λιδοκαΐνη δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται ενδοφλέβια.

Ενδοφλέβια ένεση: για την ενδοφλέβια ένεση διαλύουμε 1g Ceftriaxone/Norma σε 10 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα. Η ενδοφλέβια χορήγηση θα πρέπει να γίνεται σε διάστημα 2 - 4 λεπτών.

Τα ανασυσταμένα διαλύματα πρέπει να ελέγχονται οπτικά. Μόνον διαυγή διαλύματα ελεύθερα ορατών σωματιδίων πρέπει να χρησιμοποιούνται. Το ανασυσταμένο προϊόν είναι για μια μόνον χρήση και κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε Μενάνδρου 54, 10431 Αθήνα.

Τηλ. 210 52.22.282 φαξ 210 52.41.368 email: info@normahellas.gr, web site: www.normahellas.gr ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Σχηματάρι Βοιωτίας Τ.Κ. 32009

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

 Ceftriaxone/Norma ps.inj.sol. (I.V.) 1.000mg/vial: 44646/12/20-03-2013  Ceftriaxone/Norma ps.inj.sol. (I.M.) 1.000mg/vial: 44647/12/20-03-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20-7-2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20-03-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ