CERTICAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Certican® 0,25 mg δισκία Certican® 0,5 mg δισκία Certican® 0,75 mg δισκία Certican® 1,0 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 0,25/0,5/0,75/1,0 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 2/4/7/9 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 51/74/112/149 mg άνυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Τα δισκία είναι λευκά προς κιτρινωπά, με όψη σαν μάρμαρο, στρογγυλά, επίπεδα, με λαξευμένη άκρη.

0,25 mg (διαμέτρου 6 mm) χαραγμένα με “C” στη μία όψη και “NVR” στην άλλη.

0,5 mg (διαμέτρου 7 mm) χαραγμένα με “CH” στη μία όψη και “NVR” στην άλλη.

0,75 mg (διαμέτρου 8,5 mm) χαραγμένα με “CL” στη μία όψη και “NVR” στην άλλη.

1,0 mg (διαμέτρου 9 mm) χαραγμένα με “CU” στη μία όψη και “NVR” στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς Το Certican ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνων σε ενήλικες ασθενείς με χαμηλό έως μέτριο ανοσολογικό κίνδυνο που λαμβάνουν αλλογενές νεφρικό ή καρδιακό μόσχευμα. Σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς, το Certican θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα και με κορτικοστεροειδή.

Μεταμόσχευση ήπατος Το Certican ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνου σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν ηπατικό μόσχευμα. Στη μεταμόσχευση ήπατος, το Certican θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τακρόλιμους και κορτικοστεροειδή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Certican θα πρέπει να ξεκινάει και να συνεχίζεται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση οργάνου και έχουν τη δυνατότητα παρακολούθησης της συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα.

Δοσολογία Ενήλικες Συνιστάται ένα αρχικό δοσολογικό σχήμα 0,75 mg δύο φορές την ημέρα σε συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη για το γενικό πληθυσμό ατόμων που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς, το οποίο χορηγείται όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά τη μεταμόσχευση.

Συνιστάται δοσολογικό σχήμα 1,0 mg δύο φορές ημερησίως σε συγχορήγηση με τακρόλιμους για τους ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος, με την αρχική δόση να χορηγείται περίπου 4 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν Certican μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης με βάση την συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στο αίμα, την ανοχή, την εξατομικευμένη απόκριση, την αλλαγή των συγχορηγούμενων φαρμάκων και την κλινική κατάσταση. Οι προσαρμογές της δόσης μπορούν να γίνουν με μεσοδιαστήματα 4-5 ημερών (βλ. Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί Μαύροι ασθενείς Η συχνότητα εμφάνισης των αποδεδειγμένων με βιοψία επεισοδίων οξείας απόρριψης ήταν σημαντικά υψηλότερη στους μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού συγκριτικά με τους μη-μαύρους ασθενείς.

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες που να υποδεικνύουν ότι οι μαύροι ασθενείς, μπορεί να χρειάζονται υψηλότερη δόση Certican για την επίτευξη παρόμοιας αποτελεσματικότητας σε σχέση με τους μη-μαύρους (βλ. παράγραφο 5.2). Προς το παρόν, τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια είναι πολύ περιορισμένα για να επιτρέψουν συγκεκριμένες συστάσεις για τη χρήση του εβερόλιμους σε μαύρους ασθενείς.

Το Certican δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Certican σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς >65 ετών είναι περιορισμένη. Παρόλο που τα στοιχεία είναι περιορισμένα, δεν υπάρχουν εμφανείς διαφορές στη φαρμακοκινητική του εβερόλιμους σε ασθενείς ≥ 65-70 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η ελάχιστη συγκέντρωση εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A) η δόση θα πρέπει να μειώνεται περίπου στα δύο τρίτα της κανονικής δόσης, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία B) περίπου στο μισό της κανονικής δόσης και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) περίπου στο ένα τρίτο της κανονικής δόσης. Η περαιτέρω ρύθμιση της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2 ). Οι μειωμένες δόσεις στρογγυλεμένες στην πλησιέστερη περιεκτικότητα δισκίου περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα:

Πίνακας 1: Μείωση της δοσολογίας του Certican σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου Κατά την ρύθμιση των ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους συνιστάται η χρήση φαρμακευτικών δοκιμασιών που διαθέτουν κατάλληλη επικύρωση.

Το Certican είναι φάρμακο στενού θεραπευτικού εύρους για το οποίο μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές στη δοσολογία για τη διατήρηση θεραπευτικής ανταπόκρισης. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα. Με βάση την ανάλυση της σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας και έκθεσης-ασφάλειας, οι ασθενείς στους οποίους επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο ολικό αίμα  3,0 ng/ml έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν μικρότερη συχνότητα επιβεβαιωμένης με βιοψία οξείας απόρριψης στη μεταμόσχευση νεφρού, στη μεταμόσχευση καρδιάς και στη μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους οι συγκεντρώσεις είναι κάτω από 3,0 ng/ml. Το συνιστώμενο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους είναι 8 ng/ml. Η έκθεση σε συγκεντρώσεις πάνω από 12 ng/ml δεν έχει μελετηθεί. Αυτά τα συνιστώμενα όρια για το εβερόλιμους βασίζονται σε χρωματογραφικές μεθόδους.

Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα, σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων ή

αναστολέων του CYP3A4, όταν αλλάζει η μορφή του φαρμάκου ή/και όταν μειώνεται σημαντικά η δόση της κυκλοσπορίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους μπορεί να είναι ελαφρά χαμηλότερες μετά από χορήγηση διασπειρόμενου δισκίου.

Στην ιδανική περίπτωση, οι προσαρμογές της δόσης του Certican θα πρέπει να βασίζονται στις ελάχιστες συγκεντρώσεις στο αίμα που λαμβάνονται > 4-5 ημέρες μετά την προηγούμενη αλλαγή της δόσης.

Υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ κυκλοσπορίνης και εβερόλιμους και οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους μπορεί συνεπώς να μειωθούν αν η έκθεση στην κυκλοσπορίνη μειωθεί σημαντικά (δηλ. ελάχιστες συγκεντρώσεις αίματος <50 ng/ml).

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να έχουν ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά προτίμηση κοντά στο ανώτερο όριο του εύρους έκθεσης 3-8 ng/ml.

Μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από αναπροσαρμογή της δόσης, η παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται κάθε 4 έως 5 ημέρες, έως ότου 2 διαδοχικές μετρήσεις ελαχίστων συγκεντρώσεων δείξουν σταθερές συγκεντρώσεις εβερόλιμους, διότι οι επιμηκυμένοι χρόνοι ημιζωής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία καθυστερούν τον χρόνο επίτευξης σταθερής κατάστασης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Οι αναπροσαρμογές της δοσολογίας θα πρέπει να βασίζονται σε σταθερές ελάχιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους.

Προτεινόμενη δόση κυκλοσπορίνης στη μεταμόσχευση νεφρού Το Certican δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα μαζί με πλήρεις δόσεις κυκλοσπορίνης. Η μειωμένη έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν θεραπεία με Certican βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία. Με βάση την εμπειρία που αποκομίσθηκε από τη μελέτη Α2309, η μείωση της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη θα πρέπει να αρχίζει αμέσως μετά τη μεταμόσχευση με τα εξής συνιστώμενα όρια ελαχίστων συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα:

Πίνακας 2: Μεταμόσχευση νεφρού: συνιστώμενα όρια ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης στο αίμα Στόχος C επιπέδων Μήνας 1 Μήνες 2-3 Μήνες 4-5 Μήνες 6-12 κυκλοσπορίνης(ng/mL)

Ομάδες Certican 100-200 75-150 50-100 25-50 (Οι μετρούμενες συγκεντρώσεις C και C2 παρουσιάζονται στην παράγραφο 5.1).

Πριν από τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του εβερόλιμους στο αίμα είναι ίσες ή μεγαλύτερες από 3 ng/ml.

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τη δοσολογία του Certican με ελάχιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης κάτω από 50 ng/ml, ή C2 συγκεντρώσεις κάτω από 350 ng/ml κατά την περίοδο συντήρησης. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη μείωση της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη θα πρέπει να επανεξετασθεί η συνέχιση της χρήσης του Certican.

Προτεινόμενη δόση κυκλοσπορίνης σε μεταμόσχευση καρδιάς Στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς κατά την περίοδο συντήρησης η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται, όσο το επιτρέπει η ανοχή, ώστε να βελτιωθεί η νεφρική λειτουργία. Αν η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας είναι προοδευτική ή αν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <60 ml/min η θεραπευτική αγωγή πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς, η δόση της κυκλοσπορίνης μπορεί να βασιστεί στις ελάχιστες συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο αίμα. Βλέπε την παράγραφο 5.1 για την εμπειρία με μειωμένες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη δοσολογία του Certican στη μεταμόσχευση καρδιάς με ελάχιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης 50-100 ng/ml μετά από 12 μήνες.

Πριν τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να είναι βέβαιο ότι οι ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα είναι ίσες ή μεγαλύτερες από 3 ng/ml.

Προτεινόμενη δόση του τακρόλιμους σε μεταμόσχευση ήπατος Σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος η έκθεση στο τακρόλιμους πρέπει να είναι μειωμένη ώστε να ελαχιστοποιείται η σχετιζόμενη με την καλσινευρίνη νεφροτοξικότητα. Η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να αρχίζει να μειώνεται περίπου 3 εβδομάδες μετά την έναρξη της συγχορήγησης με Certican, με

στόχο ελάχιστες συγκεντρώσεις τακρόλιμους στο αίμα (C ) 3-5 ng/ml. Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη, η πλήρης διακοπή του τακρόλιμους σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο οξείας απόρριψης.

Το Certican δεν έχει αξιολογηθεί με τακρόλιμους σε πλήρη δοσολογία στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Τρόπος χορήγησης Το Certican προορίζεται για από του στόματος χρήση μόνο.

Η ημερήσια δόση του Certican θα πρέπει πάντοτε να χορηγείται από του στόματος σε δύο διηρημένες δόσεις, διατηρώντας σταθερή τη χορήγηση με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2 ) και συγχρόνως με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα ή τακρόλιμους (βλ. Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου).

Τα δισκία του Certican θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και να μην θρυμματίζονται πριν από τη χρήση. Για ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν τα δισκία ολόκληρα, υπάρχουν διαθέσιμα διασπειρόμενα δισκία Certican (βλ. την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Certican, διασπειρόμενα δισκία).

4.3 Αντενδείξεις

Το Certican αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο εβερόλιμους, σιρόλιμους, ή οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Χειρισμός της ανοσοκαταστολής Σε κλινικές μελέτες, το Certican έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα, βασιλιξιμάμπη, ή με τακρόλιμους, και κορτικοστεροειδή. Το Certican σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες εκτός αυτών δεν έχει ερευνηθεί επαρκώς.

Το Certican δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο.

Συνδυασμός με θεραπεία έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση θεραπείας έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη κονίκλου) με το σχήμα Certican/κυκλοσπορίνη/στεροειδή. Σε μια κλινική μελέτη σε λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (Μελέτη A2310, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων λοιμώξεων, εντός των πρώτων τριών μηνών μετά τη μεταμόσχευση στην υποομάδα των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη κονίκλου.

Σοβαρές και ευκαιριακές λοιμώξεις Ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Certican, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και πρωτοζωικές). Ανάμεσα σε αυτές τις καταστάσεις συγκαταλέγονται η σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια και η σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Αυτές οι λοιμώξεις συχνά σχετίζονται με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι ιατροί πρέπει να λαμβάνουν υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες λοιμώξεις και σήψη σε ασθενείς υπό θεραπεία με Certican (βλ. παράγραφο 4.8).

Στις κλινικές μελέτες με Certican, γινόταν σύσταση για αντιμικροβιακή προφύλαξη από πνευμονία από Pneumonocystis jiroveci (carinii) και Κυτταρομεγαλοϊό (CΜV) μετά τη μεταμόσχευση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων.

Ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ελαχίστων συγκεντρώσεων εβερόλιμους στο ολικό αίμα (C ) και αναπροσαρμογή της δόσης του εβερόλιμους σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ.

παράγραφο 4.2).

Εξαιτίας των μεγαλύτερων χρόνων ημιζωής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2), η θεραπευτική παρακολούθηση του εβερόλιμους μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από αναπροσαρμογή της δόσης θα πρέπει να διενεργείται έως ότου επιτευχθούν σταθερές συγκεντρώσεις.

Αλληλεπίδραση με από του στόματος χορηγούμενα CYP3A4 υποστρώματα Απαιτείται προσοχή όταν το Certican λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω της πιθανότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Εάν το Certican λαμβάνεται με από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του από του στόματος χορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4 ή/και της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP)

Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή/και της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του εβερόλιμους στο αίμα και δεν συνιστάται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 ή/και της PgP (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) δε συνιστάται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Εάν η συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων του CYP3A4 ή/και της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να παρακολουθούνται οι κατώτερες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο ολικό αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενούς ενώ χορηγούνται ταυτόχρονα με το εβερόλιμους και μετά τη διακοπή τους. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης του εβερόλιμους (βλ. παράγραφο 4.5).

Λεμφώματα και άλλες κακοήθειες Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου και του Certican, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λεμφωμάτων ή άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο απόλυτος κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια και την ένταση της ανοσοκαταστολής παρά με τη χρήση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για νεοπλάσματα του δέρματος και να τους παρέχονται συμβουλές να ελαχιστοποιούν την έκθεσή τους στην υπεριώδη ακτινοβολία και το ηλιακό φως και να χρησιμοποιούν κατάλληλη αντηλιακή προστασία.

Υπερλιπιδαιμία Η χρήση του Certican με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα ή τακρόλιμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς έχει συσχετιστεί με αυξημένη χοληστερόλη και τριγλυκερίδια ορού που μπορεί να χρειαστούν θεραπεία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Certican θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπερλιπιδαιμία και, αν είναι απαραίτητο, να λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια και να προσαρμόζουν κατάλληλα τις διατροφικές τους συνήθειες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η σχέση κινδύνου/οφέλους σε ασθενείς με εγκατεστημένη υπερλιπιδαιμία πριν την έναρξη μιας ανοσοκατασταλτικής αγωγής που περιλαμβάνει και Certican. Ομοίως, η σχέση κινδύνου /οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας με Certican θα πρέπει να επανεκτιμάται σε ασθενείς με σοβαρή ανθεκτική υπερλιπιδαιμία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης ή/και φιμπράτη, θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή ανάπτυξη ραβδομυόλυσης και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως περιγράφονται στις αντίστοιχες περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος αυτών των σκευασμάτων (βλ. παράγραφο 4.5).

Αγγειοοίδημα Το Certican έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη αγγειοοιδήματος. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν, οι ασθενείς ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ ως παράλληλη φαρμακευτική αγωγή.

Εβερόλιμους και νεφρική δυσλειτουργία επαγόμενη από αναστολέα της καλσινευρίνης Σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς, το Certican σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη σε πλήρη δοσολογία αυξάνει τον κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Απαιτούνται μειωμένες δόσεις κυκλοσπορίνης για χρήση σε συνδυασμό με Certican προκειμένου να αποφεύγεται η νεφρική δυσλειτουργία. Κατάλληλη αναπροσαρμογή του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ιδιαίτερα μείωση της κυκλοσπορίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού.

Σε μια μελέτη σε μεταμόσχευση ήπατος, το Certican σε συνδυασμό με μειωμένη έκθεση στο τακρόλιμους δεν βρέθηκε να επιδεινώνει τη νεφρική λειτουργία συγκριτικά με την καθιερωμένη έκθεση στο τακρόλιμους χωρίς Certican. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους

τους ασθενείς. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγούνται άλλοι παράγοντες που είναι γνωστό ότι έχουν αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Πρωτεϊνουρία Η χρήση του Certican σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης σε λήπτες μοσχευμάτων έχει συσχετισθεί με αυξημένη πρωτεϊνουρία. Ο κίνδυνος αυξάνεται με υψηλότερες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που εμφάνιζαν ήπια πρωτεϊνουρία κατά την ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης, στην οποία συμπεριλαμβανόταν αναστολέας καλσινευρίνης (CNI), υπήρξαν αναφορές επιδεινούμενης πρωτεϊνουρίας όταν ο CNI αντικαταστάθηκε από Certican.

Αναστρεψιμότητα έχει παρατηρηθεί με τη διακοπή του Certican και επαναχορήγηση του CNI. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μετάβασης από κάποιον CNI σε Certican σε τέτοιους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Ασθενείς που λαμβάνουν Certican, πρέπει να παρακολουθούνται για πρωτεϊνουρία.

Θρόμβωση νεφρικού μοσχεύματος Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος νεφρικής αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης που οδηγεί σε απώλεια μοσχεύματος, κυρίως μέσα στις 30 πρώτες ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Επιπλοκές στην επούλωση τραυμάτων Το Certican, όπως άλλοι αναστολείς της mTOR, μπορεί να διαταράξει την επούλωση αυξάνοντας τη συχνότητα των μετα-μεταμοσχευτικών επιπλοκών, όπως διάνοιξη τραύματος, συσσώρευση υγρού και λοίμωξη τραύματος, για τις οποίες μπορεί να χρειαστεί χειρουργική αντιμετώπιση. Η λεμφοκήλη είναι το συχνότερα αναφερόμενο τέτοιο συμβάν σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος και τείνει να είναι συχνότερη σε ασθενείς με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος. Η συχνότητα περικαρδιακής και υπεζωκοτικής συλλογής είναι αυξημένη σε λήπτες καρδιακού μοσχεύματος και η συχνότητα μετεγχειρητικής κήλης είναι αυξημένη σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια/Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα/Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Η ταυτόχρονη χορήγηση Certican με αναστολέα καλσινευρίνης (CNI) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επαγόμενου από τον CNI ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου/θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας/ θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Εμβολιασμοί Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον εμβολιασμό. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά, περιλαμβανομένου του εβερόλιμους, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/μη λοιμώδης πνευμονίτιδα Η διάγνωση της διάμεσης πνευμονικής νόσου (Interstitial Lung Disease-ILD) θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα όμοια με τη λοιμώδη πνευμονία αλλά δεν ανταποκρίνονται σε θεραπεία με αντιβιοτικά, και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και άλλα μη φαρμακευτικά αίτια μέσω κατάλληλης διερεύνησης. Έχουν καταγραφεί περιπτώσεις ILD με το Certican οι οποίες γενικά υποστρέφουν με τη διακοπή του προϊόντος, με ή χωρίς θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Ωστόσο, έχουν επίσης σημειωθεί περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεοεμφανιζόμενος σακχαρώδης διαβήτης Έχει αποδειχθεί ότι το Certican αυξάνει τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδους διαβήτη μετά τη μεταμόσχευση. Οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Certican.

Ανδρική στειρότητα Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές για αναστρέψιμη αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς mTOR. Δεδομένου ότι προκλινικές τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το εβερόλιμους μπορεί να μειώσει τη σπερματογένεση, η ανδρική στειρότητα πρέπει να θεωρείται ένας πιθανός κίνδυνος της παρατεταμένης θεραπείας με Certican.

Κίνδυνος δυσανεξίας σε έκδοχα Τα δισκία Certican περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το εβερόλιμους μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 στο ήπαρ και σε κάποια έκταση στο εντερικό τοίχωμα και αποτελεί υπόστρωμα για την αντλία εκροής πολλών φαρμάκων Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (PgP). Ως εκ τούτου, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του εβερόλιμους που απορροφάται και βρίσκεται στη συστηματική κυκλοφορία μπορεί να επηρεαστεί από φάρμακα που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-γλυκοπρωτεΐνη. Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς 3A4-αναστολείς και επαγωγείς δε συνιστάται. Οι αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να μειώσουν την εκροή του εβερόλιμους από τα εντερικά κύτταρα και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα. In vitro, το εβερόλιμους ήταν ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολές του CYP2D6. Όλες οι in vivo μελέτες αλληλεπιδράσεων διενεργήθηκαν χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης.

Πίνακας 3: Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο εβερόλιμους

Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πιθανόν να μεταβληθούν από το εβερόλιμους:

Οκτρεοτίδη Η ταυτόχρονη χορήγηση εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) και depot οκτρεοτίδης αύξησε την C της min οκτρεοτίδης με γεωμετρική μέση αναλογία (εβερόλιμους/εικονικό φάρμακο) κατά 1,47 φορές.

Κυκλοσπορίνη Το Certican είχε μικρή κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα.

Ατορβαστατίνη (CYP3A4 υπόστρωμα) και πραβαστατίνη (PgP υπόστρωμα)

Η χορήγηση μίας δόσης Certican είτε με ατορβαστατίνη είτε με πραβαστατίνη σε υγιή άτομα δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της πραβαστατίνης και του εβερόλιμους, καθώς και τη συνολική βιοαντιδραστικότητα της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Τα αποτελέσματα αυτά δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι ισχύουν για τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ραβδομυόλυσης και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως περιγράφεται στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης.

Από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4A Με βάση τα in vitro αποτελέσματα, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν μετά από ημερήσιες δόσεις 10 mg από του στόματος καθιστούν απίθανη την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η αναστολή των CYP3A4 και PgP στο έντερο. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η συγχορήγηση μιδαζολάμης από του στόματος, ένα ευαίσθητο επισημασμένο υπόστρωμα του CYP3A4, με εβερόλιμους οδήγησε σε αύξηση της Cmax της μιδαζολάμης κατά 25% και αύξηση της AUC της μιδαζολάμης κατά 30%. Η επίδραση αυτή πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του εντερικού CYP3A4 από το εβερόλιμους. Συνεπώς το εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στα συστηματικώς χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4. Εάν το εβερόλιμους λαμβάνεται με από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του από του στόματος χορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4.

Εμβολιασμοί

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον εμβολιασμό και ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Certican μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του Certican σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει την ύπαρξη επιδράσεων αναπαραγωγικής τοξικότητας συμπεριλαμβανομένης και της εμβρυοτοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Certican δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες παρά μόνο αν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες ώστε να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους όσο λαμβάνουν εβερόλιμους και για μέχρι και 8 εβδομάδες αφού σταματήσει η θεραπεία.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκε, ότι το εβερόλιμους ή/και οι μεταβολίτες του μεταφέρονται στο γάλα των ποντικών που θηλάζουν. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες που λαμβάνουν Certican δε θα πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές αναστρέψιμης αζωοσπερμίας και ολιγοσπερμίας σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με αναστολείς mTOR (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3). Το ενδεχόμενο πρόκλησης στειρότητας από το εβερόλιμους σε άνδρες και γυναίκες είναι άγνωστο, ωστόσο, έχει παρατηρηθεί στειρότητα στους άνδρες και δευτεροπαθής αμηνόρροια στις γυναίκες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Certican δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α) Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται παρακάτω προέρχονται από ανάλυση της 12μηνης επίπτωσης των συμβαμάτων που αναφέρθηκαν σε πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες του Certican σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης (CNI) και κορτικοστεροειδή σε ενήλικες λήπτες μοσχευμάτων. Όλες οι μελέτες εκτός από δύο (σε νεφρική μεταμόσχευση) περιλάμβαναν σκέλη χωρίς Certican, με βάση την καθιερωμένη CNI θεραπεία. Το Certican σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη μελετήθηκε σε πέντε μελέτες σε συνολικά 2.497 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (περιλαμβάνονται και δύο μελέτες στις οποίες δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου χωρίς Certican) και τρεις μελέτες σε συνολικά 1.531 ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς (πληθυσμοί ΙΤΤ, βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Certican σε συνδυασμό με τακρόλιμους μελετήθηκε σε μία μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 719 λήπτες ηπατικού μοσχεύματος (πληθυσμοί ΙΤΤ, βλ. παράγραφο 5.1).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: λοιμώξεις, αναιμία, υπερλιπιδαιμία, νεοεμφανιζόμενος σακχαρώδης διαβήτης, αϋπνία, κεφαλαλγία, υπέρταση, βήχας, δυσκοιλιότητα, ναυτία, περιφερικό οίδημα, διαταραχή στην επούλωση τραύματος (συμπεριλαμβάνονται η πλευριτική και η περικαρδιακή συλλογή).

Η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να εξαρτάται από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία (δηλ. το βαθμό και τη διάρκεια). Στις μελέτες συνδυασμού Certican και κυκλοσπορίνης παρατηρήθηκε αυξημένη κρεατινίνη ορού συχνότερα στους ασθενείς που ελάμβαναν Certican σε συνδυασμό με πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα από ότι στους μάρτυρες. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλότερη με μειωμένη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα (βλ.

παράγραφο 5.1).

Το προφίλ ασφαλείας του Certican συγχορηγούμενου με μειωμένες δόσεις κυκλοσπορίνης ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφηκε στις 3 πιλοτικές μελέτες, στις οποίες χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη σε πλήρεις δόσεις, εκτός του ότι η αύξηση της κρεατινίνης ορού ήταν λιγότερο συχνή και οι μέσες και διάμεσες τιμές κρεατινίνης ορού ήταν χαμηλότερες από ότι σε άλλες μελέτες φάσης ΙΙΙ.

β) Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο πίνακας 4 περιέχει τις φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς ή μάλλον σχετίζονται με το Certican και παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες φάσης III. Εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά, αυτές οι διαταραχές διαπιστώθηκαν με αυξημένη επίπτωση στις μελέτες φάσης ΙΙΙ που συνέκριναν ασθενείς υπό θεραπεία με Certican έναντι ασθενών χωρίς Certican, οι οποίοι ελάμβαναν τα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα, ή με την ίδια επίπτωση σε περίπτωση που η ανεπιθύμητη ενέργεια είναι μια γνωστή ΑΕ του συγκριτικού φαρμάκου MPA στις μελέτες σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς (βλ.

παράγραφο 5.1). Εκτός και αν σημειώνεται διαφορετικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρεμφερές σε όλες τις ενδείξεις της μεταμόσχευσης. Ο πίνακας έχει συνταχθεί σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται σύμφωνα με τη συχνότητά τους και ορίζονται ως: πολύ συχνές > 1/10, συχνές >1/100 έως < 1/10, όχι συχνές >1/1.000 έως < 1/100, σπάνιες >1/10.000 έως < 1/1.000, πολύ σπάνιες < 1/10.000.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς ή μάλλον σχετίζονται με το Certican

1 συχνές στη νεφρική και ηπατική μεταμόσχευση 2 συχνές στην καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση 3 σε καρδιακή μεταμόσχευση 4 σε νεφρική και καρδιακή μεταμόσχευση 5 η βασισμένη στα SMQ έρευνα για διάμεση πνευμονική νόσο (ILD) εμφάνισε τη συχνότητα της ILD στις κλινικές μελέτες. Η ευρεία αυτή έρευνα περιλάμβανε και περιπτώσεις προκαλούμενες από σχετιζόμενα συμβάντα, π.χ. από λοιμώξεις. Η κατηγορία συχνότητας που παρουσιάζεται εδώ προέρχεται από την ιατρική ανασκόπηση των γνωστών περιπτώσεων 6 κυρίως σε ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα αναστολείς ACE 7 σε νεφρική μεταμόσχευση 8 αυξημένες γ-GT AST, ALT γ) Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Δεδομένου ότι προκλινικές τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το εβερόλιμους μπορεί να μειώσει τη σπερματογένεση, η ανδρική στειρότητα πρέπει να θεωρείται ένας πιθανός κίνδυνος της παρατεταμένης θεραπείας με Certican. Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές αναστρέψιμης αζωοσπερμίας και ολιγοσπερμίας σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς mTOR.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στις οποίες συνολικά 3.256 ασθενείς έλαβαν Certican σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά και παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 1 έτος, συνολικά ποσοστό 3,1% ανέπτυξε κακοήθειες, με το 1,0% να αναπτύσσει κακοήθειες του δέρματος και το 0,60% να αναπτύσσει λεμφώματα ή λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές.

Περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου, που υποδηλώνει φλεγμονή του πνευμονικού παρεγχύματος (πνευμονίτιδα) και/ή ίνωσης μη-λοιμώδους αιτιολογίας, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν ραπαμυκίνη και παράγωγά της, συμπεριλαμβανομένου του Certican. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρεί με τη διακοπή του Certican και/ή την προσθήκη γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις με μοιραία έκβαση.

δ) Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από την εμπειρία με το Certican μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, μέσω αυθόρμητων αναφορών περιστατικών και βιβλιογραφικών περιπτώσεων. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται εθελοντικά από πληθυσμό αγνώστου μεγέθους, δεν είναι εφικτή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους, η οποία δια τούτο χαρακτηρίζεται ως μη γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με βάση την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές και βιβλιογραφία (συχνότητα μη γνωστή)

Οι πληροφορίες για την ασφάλεια στα παιδιά και εφήβους βασίζονται στα δεδομένα 36 μηνών σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και 24 μηνών σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος (βλ. Παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε μελέτες σε ζώα, το εβερόλιμους παρουσίασε χαμηλό δυναμικό οξείας τοξικότητας. Δεν παρατηρήθηκε θανάσιμη ή σοβαρή τοξικότητα μετά από χορήγηση μονήρους δόσης 2.000 mg/kg (δοκιμασία ορίου) στα ποντίκια ή τους αρουραίους.

Η αναφερόμενη εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη, υπάρχει μία μεμονωμένη περίπτωση λήψης από λάθος 1,5 mg εβερόλιμους από ένα παιδί 2 ετών όπου δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Εφάπαξ δόσεις μέχρι και 25 mg έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση με αποδεκτή οξεία ανεκτικότητα.

Σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινά η εφαρμογή γενικών υποστηρικτικών μέσων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες.

ATC κωδικός: L04AA18.

Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους, ένας αναστολέας του μηνύματος πολλαπλασιασμού, προλαμβάνει την απόρριψη αλλογενούς μοσχεύματος σε μοντέλα τρωκτικών και μη ανθρώπινων πρωτευόντων μοντέλων αλλογενούς μεταμόσχευσης. Ασκεί την ανοσοκατασταλτική του δράση μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού και συνεπώς την κλωνική επέκταση των ενεργοποιημένων από το αντιγόνο Τ-κυττάρων, η οποία κατευθύνεται από ειδικές ιντερλευκίνες Τ-κυττάρων, π.χ. ιντερλευκίνη-2 και ιντερλευκίνη-15. Το εβερόλιμους αναστέλλει την ενδοκυττάρια οδό μετάδοσης του μηνύματος η οποία διεγείρεται με τη σύνδεση αυτών των αυξητικών παραγόντων των Τ- κυττάρων στους αντίστοιχους υποδοχείς τους, και η οποία φυσιολογικά οδηγεί σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η αναστολή αυτής της εντολής από το εβερόλιμους οδηγεί σε παραμονή των κυττάρων στη φάση G του κυτταρικού κύκλου.

Σε μοριακό επίπεδο, το εβερόλιμους σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με την κυτταροπλασματική πρωτεΐνη FKBP-12. Παρουσία του εβερόλιμους η φωσφορυλίωση της p70 S6 κινάσης που διεγείρεται από τον αυξητικό παράγοντα, αναστέλλεται. Εφόσον η p70 S6 κινάση είναι υπό τον έλεγχο του FRAP (που επίσης ονομάζεται και m-TOR), το εύρημα αυτό υποδεικνύει ότι το σύμπλεγμα εβερόλιμους-FKBP-12 συνδέεται με το FRAP και έτσι παρεμβαίνει στη λειτουργία του. Το FRAP είναι μία ρυθμιστική πρωτεΐνη-κλειδί που ρυθμίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό, την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό. Έτσι η απενεργοποίηση της λειτουργίας του FRAP εξηγεί την αναχαίτιση του κυτταρικού κύκλου που προκαλείται από το εβερόλιμους.

Έτσι, το εβερόλιμους, έχει διαφορετικό τρόπο δράσης από την κυκλοσπορίνη. Σε προκλινικά μοντέλα ετερόλογης μεταμόσχευσης, ο συνδυασμός εβερόλιμους και κυκλοσπορίνης ήταν πιο αποτελεσματικός από ότι κάθε φάρμακο χωριστά.

Η δράση του εβερόλιμους δεν περιορίζεται στα Τ- κύτταρα. Αναστέλλει γενικά τον πολλαπλασιασμό αιμοποιητικών και μη-αιμοποιητικών κυττάρων που διεγείρεται από τους αυξητικούς παράγοντες, όπως για παράδειγμα τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο πολλαπλασιασμός των αγγειακών λείων μυϊκών ινών που διεγείρεται από τον αυξητικό παράγοντα και που ενεργοποιείται από τραυματισμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και οδηγεί σε σχηματισμό νεοενδοθηλιακών στοιχείων, παίζει ρόλο-κλειδί στην παθογένεια της χρόνιας απόρριψης. Προκλινικές μελέτες με εβερόλιμους έχουν δείξει την αναστολή του σχηματισμού νεοενδοθηλιακών στοιχείων σε μοντέλο μεταμόσχευσης ετερόλογου μοσχεύματος αορτής σε αρουραίο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μεταμόσχευση νεφρού Το Certican σε καθορισμένες δόσεις των 1,5 mg/ημέρα και 3 mg/ημέρα, σε συνδυασμό με σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή ερευνήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς με de novo μεταμόσχευση νεφρού (B201 και B251). Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) 1 g δύο φορές την ημέρα δύο φορές την ημέρα χρησιμοποιήθηκε για σύγκριση. Τα συμπρωτεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία ήταν η αποτυχία αποτελεσματικότητας (οξεία απόρριψη βεβαιωμένη με βιοψία, απώλεια του μοσχεύματος, θάνατος ή απώλεια παρακολούθησης ) στους 6 μήνες και η απώλεια του μοσχεύματος, ο θάνατος ή η απώλεια παρακολούθησης στους 12 μήνες. Το Certican ήταν, συνολικά, όχι κατώτερο από το MMF στις μελέτες αυτές. Η επίπτωση της βεβαιωμένης με βιοψία οξείας απόρριψης στους 6 μήνες στη μελέτη B201 ήταν 21,6%, 18,2%, και 23,5% για τις ομάδες Certican 1,5 mg/ημέρα, Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα. Στη μελέτη B251, η επίπτωση ήταν 17,1%, 20,1%, και 23,5% για τις ομάδες Certican 1,5 mg/ημέρα, Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα.

Μειωμένη λειτουργικότητα του μοσχεύματος με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης παρατηρήθηκε συχνότερα στα άτομα που χρησιμοποίησαν Certican σε συνδυασμό με πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα από ότι σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν MMF. Η επίδραση υποδεικνύει ότι το Certican αυξάνει την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης. Η ανάλυση συγκέντρωσης του φαρμάκου- φαρμακοδυναμικής έδειξε ότι η νεφρική λειτουργία δεν επηρεάστηκε από τη μειωμένη έκθεση στην κυκλοσπορίνη, ενώ η αποτελεσματικότητα διατηρείτο για όσο διάστημα η ελάχιστη συγκέντρωση του εβερόλιμους στο αίμα παρέμενε άνω των 3 ng/mL. Αυτή η διαπίστωση επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια με δύο επιπλέον μελέτες Φάσης III (A2306 και A2307, οι οποίες περιέλαβαν 237 και 256 ασθενείς αντίστοιχα), οι οποίες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Certican 1,5 και 3 mg ανά ημέρα (αρχική δοσολογία, επακόλουθη δοσολογία με βάση τη συγκέντρωση στόχο ≥3 ng/ml) σε συνδυασμό με μειωμένη έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Και στις δύο μελέτες, η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε χωρίς να διακυβεύεται η αποτελεσματικότητα. Σε αυτές τις μελέτες, ωστόσο, δεν υπήρχε συγκριτικό σκέλος χωρίς Certican.

Ολοκληρώθηκε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη, η Α2309, στην οποία 833 de-novo λήπτες νεφρικού μοσχεύματος τυχαιοποιήθηκαν είτε στο ένα από τα δύο θεραπευτικά σχήματα του Certican, τα οποία διέφεραν στη δοσολογία, και συνδυάστηκαν με μειωμένη δόση κυκλοσπορίνης, είτε στο καθιερωμένο σχήμα μυκοφαινολικού νατρίου (ΜΡΑ) + κυκλοσπορίνη και ακολούθησαν θεραπεία επί 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έναρξης με βασιλιξιμάμπη πριν τη μεταμόσχευση και την Ημέρα 4 μετά τη μεταμόσχευση. Στεροειδή χορηγούνταν ανάλογα με τις ανάγκες μετα-μεταμοσχευτικά.

Οι δόσεις έναρξης στις δύο ομάδες του Certican ήταν 1,5 mg/ημέρα και 3 mg/ημέρα, χορηγούμενες σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Ακολούθως, από την Ημέρα 5 κι ύστερα, τροποποιούνταν έτσι ώστε να διατηρούνται οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα στα 3-8 ng/mL και 6-12 ng/mL

αντίστοιχα. Η δόση του μυκοφαινολικού νατρίου ήταν 1,44 g/ημέρα. Οι δόσεις της κυκλοσπορίνης προσαρμόζονταν έτσι ώστε να διατηρούνται τα όρια των ελαχίστων συγκεντρώσεων στο αίμα, όπως φαίνεται στον πίνακα 6. Οι πραγματικές μετρούμενες τιμές των συγκεντρώσεων του εβερόλιμους και της κυκλοσπορίνης στο αίμα (C και C2) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Παρότι το σχήμα της υψηλότερης δόσης Certican ήταν εξίσου αποτελεσματικό με το σχήμα της χαμηλότερης δόσης, η συνολική ασφάλεια ήταν φτωχότερη και επομένως δεν συνιστάται το σχήμα της υψηλότερης δόσης.

Συνιστάται το σχήμα της χαμηλότερης δόσης του Certican (βλ. παράγραφο 4.2).

Πίνακας 6: Μελέτη A2309: Στόχος ορίων ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης στο αίμα

Πίνακας 7: Μελέτη A2309: Μετρούμενες ελάχιστες συγκεντρώσεις στο αίμα κυκλοσπορίνης και εβερόλιμους

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια σύνθετη μεταβλητή αποτυχίας (αποδεδειγμένη με βιοψία οξεία απόρριψη, απώλεια μοσχεύματος, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις της μελέτης). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Μελέτη A2309: Σύνθετα και μεμονωμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στους 6 και 12 μήνες (επίπτωση στον πληθυσμό ΙΤΤ)

Οι μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως φαίνονται από τον υπολογιζόμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με χρήση του τύπου MDRD, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Η πρωτεϊνουρία αξιολογήθηκε σε προγραμματισμένες επισκέψεις με ανάλυση σποτ της πρωτεΐνης/κρεατινίνη ούρων (βλ. Πίνακα 10). Αποδείχθηκε επίδραση της συγκέντρωσης και συσχέτιση των επιπέδων πρωτεϊνουρίας με τις ελάχιστες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους, ιδιαίτερα σε τιμές C min άνω των 8 ng/mL.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα στο συνιστώμενο σχήμα του Certican (της χαμηλότερης δόσης) απ’ ότι στην ομάδα ελέγχου του ΜΡΑ, περιλαμβάνονται στον Πίνακα 4. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Certican αναφέρθηκε χαμηλότερη συχνότητα ιογενών λοιμώξεων, η οποία προέκυψε κυρίως από χαμηλότερα ποσοστά αναφοράς CMV λοίμωξης (0,7% έναντι 5,95%) και λοίμωξης από ιό BK (1,5% έναντι 4,8%).

Πίνακας 9: Μελέτη A2309: Νεφρική λειτουργία (MDRD υπολογιζόμενος GFR) στους 12 μήνες (πληθυσμός ITT)

Πίνακας 10: Μελέτη A2309: Αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων

Σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη 24 μηνών, 2 σκελών (A2433), 2.037 ενήλικες λήπτες με χαμηλό ανοσολογικό κίνδυνο τυχαιοποιήθηκαν εντός 24 ωρών από τη μεταμόσχευση νεφρού ώστε να λάβουν είτε εβερόλιμους και μειωμένο CNI (EVR+rCNI) ή MPA και καθιερωμένο CNI (MPA+sCNI). Στην ομάδα EVR+rCNI, η δόση έναρξης του εβερόλιμους ήταν 3 mg/ημέρα ως 1,5 mg δύο φορές την ημέρα (όταν χορηγείται με τακρόλιμους) ή 1,5 mg/ημέρα ως 0,75 mg δύο φορές την ημέρα (όταν χορηγείται με κυκλοσπορίνη). Τα ποσοστά επίπτωσης όλων των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας τον μήνα 12 και τον μήνα 24 συνοψίζονται στον Πίνακα 11. Τα ευρήματα ασφάλειας είναι σύμφωνα με τα γνωστά προφίλ ασφάλειας του εβερόλιμους, MPA, κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους. Η συχνότητα εμφάνισης ιογενών λοιμώξεων όπως οι λοιμώξεις από CMV και BKV ήταν 28 (2,8%) και 59 (5,8%) αντίστοιχα, στην ομάδα EVR+rCNI, και 137 (13,5%) και 104 (10,3%)

αντίστοιχα, στην ομάδα MPA+ sCNI.

Πίνακας 11: Μελέτη A2433: Σύγκριση μεταξύ θεραπειών για ποσοστά επίπτωσης των σύνθετων καταληκτικών σημείων (πλήρες σετ ανάλυσης)

95% CI και τιμή p για τον έλεγχο της μη διαφοράς ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0), το καταληκτικό σημείο που επισημαίνεται με # συγκρίνεται χρησιμοποιώντας ανεπεξέργαστα ποσοστά επίπτωσης, τα άλλα καταληκτικά σημεία συγκρίνονται χρησιμοποιώντας τα ποσοστά επίπτωσης κατά Kaplan-Meier.

tBPAR: θεραπεία οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, eGFR:

εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, EVR: εβερόλιμους, MPA: μυκοφαινολικό οξύ, rCNI:

αναστολέας καλσινευρίνης μειωμένης έκθεσης, sCNI: αναστολέας καλσινευρίνης καθιερωμένης έκθεσης Μεταμόσχευση καρδιάς Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε μεταμόσχευση καρδιάς (B253), ερευνήθηκαν το Certican σε δόση 1,5 mg/ημέρα και σε δόση 3 mg/ημέρα σε συνδυασμό με σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή έναντι αζαθειοπρίνης (AZA), 1-3 mg/kg/ημ. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός επίπτωσης οξείας απόρριψης  ISHLT βαθμού 3A, οξείας απόρριψης σχετιζόμενης με αιμοδυναμικά αίτια, απώλειας μοσχεύματος, θανάτου του ασθενούς ή απώλειας επισκέψεων παρακολούθησης στους 6, 12 και 24 μήνες. Και οι δύο δόσεις Certican ήταν ανώτερες της AZA στους 6, 12 και 24 μήνες. Η επίπτωση της οξείας απόρριψης βεβαιωμένης με βιοψία  ISHLT βαθμού 3A στους 6 μήνες ήταν 27,8% για την ομάδα των 1,5 mg/ημ, 19% για την ομάδα των 3 mg/ημέρα και 41,6% για την ομάδα AZA αντίστοιχα (p = 0,003 για τα 1,5 mg έναντι του μάρτυρα, < 0,001 για τα 3 mg έναντι του μάρτυρα).

Με βάση τα ενδοαγγειακά υπερηχογραφικά στοιχεία από τη στεφανιαία αρτηρία που ελήφθησαν από μία υποομάδα του πληθυσμού της μελέτης και οι δύο δόσεις Certican ήταν στατιστικά σημαντικά πιο αποτελεσματικές από την AZA στην πρόληψη της αγγειοπάθειας του αλλομοσχεύματος (που ορίζεται ως αύξηση του πάχους του έσω χιτώνος από την αρχική κατάστασης  0,5 mm τουλάχιστον σε μία αντιστοιχισμένη τομή σε μια αυτοματοποιημένη σειρά από τομές), που αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για τη μακροπρόθεσμη απώλεια του μοσχεύματος.

Αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό παρατηρήθηκαν συχνότερα μεταξύ ασθενών που ελάμβαναν Certican με πλήρεις δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα απ’ ότι σε ασθενείς που ελάμβαναν ΑΖΑ. Η επίδραση αυτή δείχνει ότι το Certican αυξάνει την προκαλούμενη από την κυκλοσπορίνη νεφροτοξικότητα.

Η μελέτη A2411 ήταν μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη 12 μηνών συγκρίνοντας το Certican σε συνδυασμό με μειωμένες δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή, με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) και σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή σε de-novo ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς. Το Certican αρχικά δόθηκε σε δόση 1,5 mg/ημέρα και η δόση ρυθμίστηκε ώστε να διατηρεί ελάχιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα 3-8 ng/mL. Η δοσολογία του MMF ξεκίνησε με 1.500 mg δις ημερησίως. Η δοσολογία της κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα ρυθμίστηκε με στόχο τις ακόλουθες ελάχιστες συγκεντρώσεις (ng/mL):

Πίνακας 12: Στόχος ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ανά μήνα

Οι πραγματικές συγκεντρώσεις στο αίμα που μετρήθηκαν φαίνονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Μελέτη A2411: Περιληπτικά στατιστικά για τις συγκεντρώσεις CsA στο αίμα* (μέση τιμή ± ΣΑ)

110 ± 50 180 ± 55 Μήνας 12 n=68 n=64 * ελάχιστες συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα (C0)

Οι μεταβολές στη νεφρική λειτουργία φαίνονται στον Πίνακα 14. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 14: Μελέτη A2411: Μεταβολές στην κάθαρση της κρεατινίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης (ασθενείς με paired values)

*περιλαμβάνει ασθενείς με δύο τιμές, αρχική τιμή και τιμή επίσκεψης Πίνακας 15: Μελέτη A2411: Ποσοστά παραμέτρων αποτελεσματικότητας (επίπτωση σε ITT πληθυσμό)

*Σύνθετη μεταβλητή αποτυχίας της θεραπείας: οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: οξεία απόρριψη βαθμού ≥ 3A, οξεία απόρριψη με αιμοδυναμική έκπτωση, απώλεια μοσχεύματος, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επισκέψεις της μελέτης.

Η μελέτη A2310 είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙΙ σύγκρισης δύο σχημάτων Certican/μειωμένης δόσης κυκλοσπορίνης έναντι του καθιερωμένου σχήματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ (MMF)/κυκλοσπορίνης επί 24 μήνες. Η χορήγηση θεραπείας έναρξης εξειδικευόταν στο κάθε κέντρο (καμία θεραπεία έναρξης ή βασιλιξιμάμπη ή αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κορτικοστεροειδή.

Οι δόσεις έναρξης στις δύο ομάδες του Certican ήταν 1,5 mg/ημέρα και 3 mg/ημέρα, και αναπροσαρμόζονταν έτσι ώστε να επιτυγχάνονται ελάχιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα 3-8 ng/ml και 6-12 ng/ml αντίστοιχα. Η δόση του MMF ήταν 3 g/ημέρα. Οι δόσεις της κυκλοσπορίνης στόχευαν στις ίδιες ελάχιστες συγκεντρώσεις στο αίμα όπως στη μελέτη A2411. Οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους και της κυκλοσπορίνης στο αίμα παρατίθενται στον Πίνακα 16.

Η ένταξη στο πειραματικό σκέλος της υψηλότερης δόσης του Certican διεκόπη πρώιμα εξαιτίας του αυξημένου ποσοστού θανάτων, λόγω λοίμωξης και καρδιαγγειακών διαταραχών, που εμφανίστηκαν μέσα στις πρώτες 90 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση.

Πίνακας 16: Μελέτη A2310: Μετρηθείσες ελάχιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης (CsA) και εβερόλιμους στο αίμα

Οι αριθμοί είναι μέσοι όροι (Τυπική Απόκλιση) των τιμών που μετρήθηκαν της C =ελάχιστης συγκέντρωσης Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στους 12 μήνες παρατίθενται στον Πίνακα 17.

Πίνακας 17: Μελέτη A2310: Επίπτωση καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας ανά ομάδα θεραπείας (Πληθυσμός ITT - Ανάλυση 12 μηνών)

Σύνθετη μεταβλητή αποτυχίας: τεκμηριωμένη με βιοψία οξεία απόρριψη (BPAR), επεισόδια βαθμού >=3A κατά ISHLT, οξεία απόρριψη σχετιζόμενη με αιμοδυναμική διαταραχή, απώλεια μοσχεύματος/ επαναμεταμόσχευση, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις της μελέτης.

Το υψηλότερο ποσοστό θανάτων στο σκέλος του Certican σε σχέση με το σκέλος του MMF ήταν κυρίως αποτέλεσμα του αυξημένου ποσοστού θανάτων από λοίμωξη τους πρώτους τρεις μήνες μεταξύ των ασθενών του Certican που έλαβαν θεραπεία έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη. Η διαφορά στους θανάτους στην υποομάδα της θυμοσφαιρίνης, ήταν ιδιαιτέρως εμφανής μεταξύ των ασθενών που νοσηλεύτηκαν πριν από τη μεταμόσχευση και είχαν συσκευές υποστήριξης αριστερής κοιλίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Η νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια της μελέτης A2310, σύμφωνα με τον υπολογισθέντα ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) χρησιμοποιώντας τη φόρμουλα MDRD, ήταν 5,5 mL/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9, -0,2) χαμηλότερα για την ομάδα των 1,5 mg εβερόλιμους στον μήνα 12.

Η διαφορά αυτή παρατηρήθηκε κυρίως σε κέντρα στα οποία η μέση τιμή των συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ήταν παρόμοια καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης στους ασθενείς που ελάμβαναν Certican και στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της μείωσης των συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης στο συνδυασμό με εβερόλιμους όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 18 (βλ. επίσης παράγραφο 4.2):

Πίνακας 18: Στόχος ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ανά μήνα

Επιπλέον, η διαφορά οφειλόταν κυρίως στη διαφορά που αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά τη μεταμόσχευση, όταν οι ασθενείς βρίσκονται ακόμα σε ασταθή αιμοδυναμική κατάσταση, η οποία πιθανώς περιπλέκει την ανάλυση της νεφρικής λειτουργίας. Επομένως, η μείωση στο μέσο ρυθμό σπειραματικής διήθησης από τον Μήνα 1 έως τον Μήνα 12 ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα του εβερόλιμους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (-6,4 έναντι -13,7 mL/min, p=0,002).

Η πρωτεϊνουρία, η οποία εκφράζεται ως πρωτεΐνη ούρων: επίπεδα κρεατινίνης μετρηθέντα σε τυχαία δείγματα ούρων, έτεινε να είναι υψηλότερη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Certican. Υπονεφρωσικές τιμές παρατηρήθηκαν στο 22% των ασθενών υπό Certican συγκριτικά με τους ασθενείς υπό MMF (8,6%). Νεφρωσικά επίπεδα αναφέρθηκαν επίσης (0,8%), αντιπροσωπεύοντας 2 ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την ομάδα των 1,5 mg εβερόλιμους στη Μελέτη A2310 ακολουθούν το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Αναφέρθηκε χαμηλότερο ποσοστό ιογενών λοιμώξεων στους ασθενείς υπό Certican ως αποτέλεσμα κυρίως του χαμηλότερου ποσοστού αναφοράς λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό συγκριτικά με το MMF (7,2% έναντι 19,4%).

Μεταμόσχευση ήπατος Στη μελέτη (Η2304), φάσεως ΙΙΙ, σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος χορηγήθηκε μειωμένη δοσολογία τακρόλιμους και Certican 1,0 mg δύο φορές την ημέρα, με την πρώτη δόση του Certican 4 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση, και μελετήθηκε έναντι της καθιερωμένης δοσολογίας τακρόλιμους.

Η δοσολογία του Certican προσαρμοζόταν εις τρόπον ώστε οι ελάχιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα να διατηρούνται μεταξύ 3-8 ng/ml για το σκέλος του Certican + μειωμένη δοσολογία τακρόλιμους.

Οι δόσεις του τακρόλιμους ακολούθως ρυθμίστηκαν έτσι ώστε να επιτυγχάνονται ελάχιστες συγκεντρώσεις μεταξύ 3-5 ng/ml κατά τη διάρκεια των 12 μηνών στο σκέλος Certican + μειωμένη δοσολογία τακρόλιμους.

Μόνο το 2,6% των συμμετεχόντων στη μελέτη H2304 ήταν μαύροι και συνεπώς η μελέτη αυτή παρέχει περιορισμένα μόνο δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ.

παράγραφο 4.2).

Συνολικά, στην ανάλυση των 12 μηνών, η επίπτωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου (tBPAR, απώλεια μοσχεύματος ή θάνατος) ήταν χαμηλότερη στο σκέλος του Certican + μειωμένο τακρόλιμους (6,7%) έναντι του σκέλους ελέγχου του τακρόλιμους (9,7%) και παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους 24 μήνες (βλ. Πίνακα 19).

Τα αποτελέσματα των επιμέρους παραμέτρων του σύνθετου καταληκτικού σημείου παρουσιάζονται στον Πίνακα 20.

Πίνακας 19: Μελέτη Η2304: Σύγκριση μεταξύ ομάδων θεραπείας ως προς την επίπτωση των κύριων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας κατά Kaplan-Meier (KM) (Πληθυσμός ITT - Ανάλυση 12 και 24 μηνών)

*tBPAR = θεραπεία οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία.

Πίνακας 20 Μελέτη Η2304: Σύγκριση μεταξύ ομάδων θεραπείας ως προς την επίπτωση των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός ITT - Ανάλυση 12 και 24 μηνών)

1. BPAR = οξεία απόρριψη επιβεβαιωμένη με βιοψία η, 2. tBPAR = θεραπεία οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία. *Όλες οι τιμές-p είναι τεστ δύο πλευρών και συγκρίθηκαν με επίπεδο σημαντικότητας 0,05.

Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς την μεταβολή του eGFR (MDRD4) (ml/min/1,73 m2)

από τον χρόνο της τυχαιοποίησης (ημέρα 30) έως τον Μήνα 12 και 24 απέδειξε καλύτερη νεφρική λειτουργία στο σκέλος Certican + μειωμένο τακρόλιμους (βλ. πίνακα 21).

Πίνακας 21: Μελέτη Η2304: Σύγκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τον eGFR (MDRD 4) τον Μήνα 12 (πληθυσμός ΙΤΤ – ανάλυση 12 μηνών και 24 μηνών)

Ελάχιστα τετράγωνα σημαίνει, 97,5% διαστήματα εμπιστοσύνη, και οι p-τιμές είναι από ένα μοντέλο ANCOVA το οποίο περιέχει τη θεραπεία και την κατάσταση HCV ως παράγοντες, και την eGFR της έναρξης ως συμμεταβλητή.

P-τιμή (1): Τεστ μη-κατωτερότητας με περιθώριο NI = -6 ml/min/1,73m2, σε επίπεδο μιας πλευράς 0,0125.

P-τιμή (2): Τεστ υπεροχής σε επίπεδα δύο πλευρών 0,025.

Μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής ετικέτας, ελεγχόμενη μελέτη 24 μηνών (H2307), διεξήχθη σε ενήλικες λήπτες μεταμόσχευσης ήπατος από ζώντες δότες (LDLT) με εβερόλιμους σε συνδυασμό με μειωμένο τακρόλιμους (EVR+rTAC) σε σύγκριση με τυπική έκθεση σε τακρόλιμους (sTAC) για την επίδειξη συγκρίσιμης αποτελεσματικότητας όπως μετράται από την αποτυχία σύνθετης αποτελεσματικότητας (tBPAR, απώλεια μοσχεύματος ή θάνατος) και τουλάχιστον συγκρίσιμο eGFR. Η συνιστώμενη συγκέντρωση ολικού αίματος πριν από την ελάχιστη έκθεση (3 έως 8 ng/mL) στην πρωινή δόση (C-0h) για το σκέλος EVR+rTAC διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το εύρος στόχου του τακρόλιμους από 3 έως 5 ng/mL σε συνδυασμό με εβερόλιμους επιλέχθηκε για το σκέλος του sTAC.

Αυτή η προσέγγιση υποστηρίχθηκε από τα δεδομένα 12 μηνών από τη Μελέτη H2304. Σε αυτή τη μελέτη, η πλειονότητα (N=223, 78,5%) των ασθενών ήταν ασιατικής καταγωγής. 284 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα EVR+rTAC (N = 142) ή στην ομάδα sTAC (N = 142). Οι εκτιμήσεις KM για την επίπτωση των πρωτογενών σύνθετων συμβάντων αποτυχίας αποτελεσματικότητας (tBPAR, απώλεια μοσχεύματος ή θάνατος) τον μήνα 12 και τον μήνα 24 ήταν συγκρίσιμες για τα σκέλη ελέγχου EVR+rTAC και sTAC. Το eGFR βελτιώθηκε τον μήνα 12 και διατηρήθηκε σταθερός έως τον μήνα 24.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα EVR+rTAC στη Μελέτη H2307 είναι συνεπείς με τα αποτελέσματα ασφάλειας από τις βασικές μελέτες που παρουσιάζονται στην ενότητα "Ανεπιθύμητες ενέργειες".

Το Certican δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού αλλογενούς μοσχεύματος (ηλικίας 1-18 ετών, n=106), το Certican αξιολογήθηκε σε μία μελέτη διάρκειας 12 μηνών με επιπλέον παρακολούθηση διάρκειας 24 μηνών. Αυτή η πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη διάρκειας 12 μηνών με δύο παράλληλες ομάδες (1:1)

στην οποία εκτίμησε τη χρήση του Certican σε συνδυασμό με μειωμένη δόση τακρόλιμους και απόσυρση των κορτικοστεροειδών 6 μήνες μετά την μεταμόσχευση συγκριτικά με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με καθιερωμένη δόση τακρόλιμους. Η αποτελεσματικότητα στους 12 μήνες για το Certican με μειωμένη δόση τακρόλιμους και απόσυρση των στεροειδών ήταν συγκρίσιμη με αυτήν της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με καθιερωμένη δόση τακρόλιμους [9,6% (5/52) έναντι 5,6% (3/54)] για το κύριο καταληκτικό σημείο της σύνθετης αποτυχίας αποτελεσματικότητας (CEF) οριζόμενης ως BPAR (οξεία απόρριψη επιβεβαιωμένη με βιοψία), απώλεια μοσχεύματος και θάνατος. Όλα τα περιστατικά ήταν BPAR, δεν υπήρξε θάνατος ή απώλεια μοσχεύματος. Σε παρακολούθηση 36 μηνών, το καταληκτικό σημείο CEF ήταν παρόμοιο και στις δύο ομάδες θεραπείας, ενώ θεραπευόμενη BPAR εμφανίστηκε σε πέντε ασθενείς σε κάθε ομάδα. Αναφέρθηκε απώλεια μοσχεύματος σε έναν ασθενή (2,1%) στην ομάδα που έλαβε Certican με μειωμένη δόση τακρόλιμους έναντι δύο ασθενών (3,8%) στην ομάδα που έλαβε μυκοφαινολάτης μοφετίλ με καθιερωμένη δόση τακρόλιμους. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης. Η προέκταση των δεδομένων της μεταμόσχευσης νεφρού ενηλίκων σε δεδομένα παιδιατρικής μελέτης του Certican και η βιβλιογραφία έδειξαν ότι το σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν χαμηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η νεφρική λειτουργία μετρημένη με τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στις δύο ομάδες .

Συνολικά 35% (18/52) ασθενείς στην ομάδα του Certican έναντι 17% (9/54) στην ομάδα ελέγχου αποσύρθηκαν από την υπό μελέτη θεραπεία λόγω ΑΕ/λοιμώξεων. Οι περισσότερες από τις ΑΕ/λοιμώξεις που οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της υπό μελέτη φαρμακευτικής αγωγής ήταν μεμονωμένα συμβάντα και δεν αναφέρθηκαν σε περισσότερους από έναν ασθενείς. Στην ομάδα Certican σε συνδυασμό με μειωμένη δόση τακρόλιμους αναφέρθηκαν δύο ασθενείς με μετα-μεταμοσχευτική λεμφοϋπερπλαστική νόσος και ένας ασθενής με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Σε παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος (ηλικίας 1-18 ετών, n=56) οι οποίοι έλαβαν είτε ηπατικό αλλογενές μόσχευμα πλήρους μεγέθους είτε τεχνικά τροποποιημένο ηπατικό αλλογενές μόσχευμα από νεκρό ή ζώντα δότη, το Certican με μειωμένη δόση τακρόλιμους ή κυκλοσπορίνης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, μελέτη ενός σκέλους, διάρκειας 24 μηνών. Η έλλειψη αποτελεσματικότητας ορίζεται ως σύνθετο καταληκτικό σημείο (tBPAR, απώλεια μοσχεύματος ή θάνατος σε 12 μήνες). Από τους 56 ασθενείς, δύο ασθενείς πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο σύνθετης έλλειψης αποτελεσματικότητας ή οποιαδήποτε από τις παραμέτρους του. Δεν υπήρξαν θάνατοι ή απώλειες μοσχεύματος σε 24 μήνες θεραπείας. Η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας όπως μετράται από τον μέσο εκτιμώμενο ρυθμό

σπειραματικής διήθησης (eGFR) από την τυχαιοποίηση έως τους 12-μήνες ήταν 6,3 mL/min/1,73 m2.

Μία βελτίωση στη νεφρική λειτουργία παρατηρήθηκε επίσης σε 24 μήνες, με αύξηση του μέσου όρου eGFR από την αρχική τιμή των 4,5 mL/min/1,73 m2.

Σε παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος, δεν παρατηρήθηκε αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση. Ωστόσο, αναφέρθηκαν τρεις βασικές ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια από την ανάλυση της ασφάλειας στους λήπτες παιδιατρικών μεταμοσχεύσεων ηπατικής λειτουργίας σε σύγκριση με τους ενήλικες και τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία: υψηλά ποσοστά πρόωρης διακοπής της μελετώμενης φαρμακευτικής αγωγής, σοβαρές λοιμώξεις που οδηγούν σε νοσηλεία και PTLD. Τα ποσοστά συχνότητας εμφάνισης PTLD στην ηλικιακή ομάδα 2 - <18 ετών, και ιδιαιτέρως σε EBV αρνητικά παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, ήταν υψηλότερη συγκριτικά με τους ενήλικες και τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Με βάση τα δεδομένα ασφάλειας το προφίλ οφέλους/κινδύνου δεν υποστηρίζει συστάσεις για χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους εμφανίζονται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Οι συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα είναι ανάλογες με τη δόση πάνω από το εύρος δόσης 0,25 έως 15 mg σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του διασπειρόμενου δισκίου σε σχέση με το απλό δισκίο είναι 0,90 (90%CI 0,76-1,07) με βάση την αναλογία AUC.

Επίδραση της τροφής Η C και η AUC του εβερόλιμους μειώνονται κατά 60% και 16% όταν η μορφή του δισκίου δίνεται max μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Για να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, το Certican θα πρέπει να λαμβάνεται σταθερά με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η αναλογία αίματος-πλάσματος του εβερόλιμους είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από 17% έως 73% πάνω από το εύρος των 5 έως 5.000 ng/ml. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κατά προσέγγιση 74% στα υγιή άτομα και στα άτομα με μέτριου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Ο όγκος κατανομής που σχετίζεται με την τελική φάση (Vz/F) συντήρησης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού είναι 342±107 l.

Βιομετασχηματισμός Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Μετά από χορήγηση από του στόματος, είναι το κύριο συστατικό που κυκλοφορεί στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του εβερόλιμους έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους περιλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο προϊόντα υδρόλυσης ανοιχτού δακτυλίου και μια φωσφατιδυλχολίνη συζευγμένη με το εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν επίσης σε ζώα που χρησιμοποιήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες και έδειξαν περίπου 100 φορές χαμηλότερη δραστικότητα από το ίδιο το εβερόλιμους. Ως εκ τούτου, η μητρική ουσία θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα των συνολικών φαρμακολογικών δράσεων του εβερόλιμους.

Αποβολή Μετά τη χορήγηση μονήρους δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση και λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, το μεγαλύτερο μέρος (80%) της ραδιενεργού δραστηριότητας εμφανίστηκε στα κόπρανα και μόνο ένα μικρό ποσό (5%) απεκκρίθηκε στα ούρα. Το μητρικό φάρμακο δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης Η φαρμακοκινητική ήταν συγκρίσιμη για τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς και ελάμβαναν εβερόλιμους δύο φορές την ημέρα μαζί με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως την ημέρα 4 με αύξηση των συγκεντρώσεων στο αίμα κατά 2 έως 3 φορές σε σύγκριση με την έκθεση μετά την πρώτη δόση. Το Tmax εμφανίζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το Cmax κυμαίνεται μεταξύ 11,1±4,6 και 20,3±8,0 ng/ml και το AUC κυμαίνεται μεταξύ 75±31 και 131±59 ng.h/ml στα 0,75 και 1,5 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις στο αίμα πριν τη χορήγηση της δόσης (Cmin) κυμαίνονται μεταξύ 4,1±2,1

και 7,1±4,6 ng/ml στα 0,75 και 1,5 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Η έκθεση στο εβερόλιμους παραμένει σταθερή με το χρόνο το πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση. Το Cmin συσχετίζεται σημαντικά με το AUC δίνοντας συντελεστή συσχέτισης μεταξύ 0,86 και 0,94. Με βάση την ανάλυση της φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό η κάθαρση από το στόμα (CL/F) είναι 8,8 l/h (27% διακύμανση μεταξύ των ασθενών) και ο κεντρικός όγκος κατανομής (Vc/F) είναι 110l (36% διακύμανση μεταξύ των ασθενών). Η υπολειπόμενη διακύμανση στις συγκεντρώσεις αίματος είναι 31%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής- αποβολής είναι 28±7 h.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Σε σχέση με την AUC του εβερόλιμους σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η μέση AUC σε 6 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α) ήταν 1,6 φορές υψηλότερη. Σε δύο ομάδες που μελετήθηκαν ανεξάρτητα, των 8 και 9 ασθενών, με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία B) η μέση AUC ήταν 2,1 φορές και 3,3 φορές υψηλότερη, και σε 6 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) η μέση AUC ήταν 3,6 φορές υψηλότερη. Ο μέσος χρόνος ημιζωής ήταν 52, 59, και 78 ώρες στην ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι μεγαλύτεροι χρόνοι ημιζωής καθυστερούν τον χρόνο έως την επίτευξη συγκεντρώσεων εβερόλιμους στο αίμα σταθερής κατάστασης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία μετά τη μεταμόσχευση (εύρος C 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη Cr φαρμακοκινητική του εβερόλιμους.

Δεκατέσσερις παιδιατρικοί ασθενείς με de novo μεταμόσχευση νεφρού (2 έως 16 ετών) έλαβαν Certican διασπειρόμενα δισκία σε δόση έναρξης 0,8 mg/m2 (μέγιστη 1,5 mg) δύο φορές ημερησίως μαζί με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα. Εν συνεχεία, οι δόσεις εξατομικεύθηκαν με βάση τη ρύθμιση των επιπέδων του φαρμάκου προς διατήρηση ελαχίστων συγκεντρώσεων εβερόλιμους ≥3 ng/ml. Σε σταθερή κατάσταση, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους ήταν 6,2±2,4 ng/ml, η C ήταν 18,2±5,5 max ng/ml, και η AUC ήταν 118±28 ng.h/ml, που είναι συγκρίσιμες με εκείνες των ενηλίκων που λαμβάνουν Certican με στόχο παρόμοιες προ-δόσεως ελάχιστες συγκεντρώσεις. Η CL/F σταθερής κατάστασης ήταν 7,1±1,7 l/h/m2 και ο χρόνος ημίσειας ζωής-αποβολής ήταν 30 ± 11 ώρες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Υπολογίστηκε μια περιορισμένη μείωση της κάθαρσης του εβερόλιμους χορηγούμενου από του στόματος 0,33% ανά έτος στους ενήλικες (το εύρος ηλικιών που μελετήθηκαν ήταν 16-70 ετών). Δε θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης.

Εθνικότητα Με βάση μία ανάλυση της φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, η από του στόματος κάθαρση (CL/F)

είναι, κατά μέσο όρο, 20% υψηλότερη στους μαύρους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.

Βλέπε παράγραφο 4.2.

Σχέσεις έκθεσης-ανταπόκρισης Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση εβερόλιμους κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση συσχετίστηκε με την επίπτωση της οξείας απόρριψης βεβαιωμένης με βιοψία και με τη θρομβοπενία σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς (βλ. Πίνακα 22). Σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος η συσχέτιση των μέσων ελαχίστων συγκεντρώσεων εβερόλιμους με την επίπτωση της οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία είναι λιγότερο σαφής. Δεν έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υψηλότερης έκθεσης στο εβερόλιμους και ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η θρομβοπενία (βλ.

Πίνακα 22).

Πίνακας 22: Συσχετίσεις έκθεσης-ανταπόκρισης για το εβερόλιμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας του εβερόλιμους αξιολογήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, χοιρίδια, πιθήκους και κονίκλους. Τα κυρίως όργανα στόχοι ήταν τα αναπαραγωγικά συστήματα θηλυκών και αρσενικών (εκφύλιση των ορχικών σωληναρίων, μειωμένο σπερματικό περιεχόμενο στην επιδιδυμίδα και ατροφία της μήτρας ) σε αρκετά είδη και, μόνο στους αρουραίους οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) και οι οφθαλμοί (φακοειδείς θολερότητες της πρόσθιας ραφής). Μικρές αλλαγές στους νεφρούς παρατηρήθηκαν στον αρουραίο (επιδείνωση της σχετιζόμενης με την ηλικία λιποφουσκίνης στο επιθήλιο των σωληναρίων) και τα ποντίκια (επιδείνωση υποκείμενων βλαβών). Δεν υπήρξε ένδειξη νεφροτοξικότητας στους πιθήκους ή τα χοιρίδια.

Οι υποκείμενες παθήσεις που εμφανίστηκαν αυτόματα (χρόνια μυοκαρδίτιδα στον αρουραίο, λοίμωξη από τον ιό Coxsackie στο πλάσμα και την καρδιά στους πιθήκους, μολύνσεις του γαστρεντερικού σωλήνα από κοξίδια στα χοιρίδια, δερματικές βλάβες στα ποντίκια και τους πιθήκους) φάνηκε να παρουσιάζουν έξαρση από τη θεραπεία με εβερόλιμους. Τα ευρήματα αυτά παρατηρήθηκαν γενικά σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης μέσα στο θεραπευτικό εύρος έκθεσης ή παραπάνω με εξαίρεση τα ευρήματα σε αρουραίους που προέκυψαν σε έκθεση μικρότερη της θεραπευτικής εξαιτίας υψηλής κατανομής στους ιστούς.

Η κυκλοσπορίνη σε συνδυασμό με εβερόλιμους προκάλεσε υψηλότερη συστηματική έκθεση στο εβερόλιμους και αυξημένη τοξικότητα. Δεν υπήρξαν νέα όργανα στόχοι στον αρουραίο. Οι πίθηκοι εμφάνισαν αιμορραγία και αρτηρίτιδα σε αρκετά όργανα.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε στα 0,5 mg/kg και πάνω και: Η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα τεστοστερόνης στο πλάσμα παρουσίασαν μείωση στα 5 mg/kg, δόση εντός του εύρους θεραπευτικής έκθεσης, προκαλώντας μείωση στη γονιμότητα των αρσενικών. Υπήρξαν στοιχεία ότι επρόκειτο για αναστρέψιμο συμβάν. Η γονιμότητα στα θηλυκά δεν επηρεάστηκε, αλλά το εβερόλιμους διαπέρασε τον πλακούντα και ήταν τοξικό για το κύημα. Στους αρουραίους, το εβερόλιμους προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα, η οποία εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο βάρος του εμβρύου, σε συστηματική έκθεση χαμηλότερη από τη θεραπευτική. Η συχνότητα σκελετικών διαταραχών και δυσμορφιών στα 0,3 και 0,9 mg/kg (π.χ. στερνική σχισμή) αυξήθηκε. Στους κονίκλους, η εμβρυοτοξικότητα εκδηλώθηκε με την αύξηση της όψιμης υποστροφής.

Οι μελέτες γονιδιοτοξικότητας στις οποίες εξετάστηκαν τα σχετικά σημεία γονιδιοτοξικότητας δεν έδειξαν στοιχεία δυνατότητας κατάτμησης γονιδίων ή μεταλλαξιογόνου δραστηριότητας. Η χορήγηση του εβερόλιμους για μέχρι και δύο χρόνια σε ποντίκια και αρουραίους δεν έδειξε κάποιο καρκινογόνο δυναμικό μέχρι τις μέγιστες δόσεις που αντιστοιχούν σε 8,6 και 0,3 φορές την υπολογιζόμενη κλινική έκθεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (E321)

Στεατικό μαγνήσιο (E470 B)

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη Tύπου 2910 Κροσποβιδόνη Τύπου Α Άνυδρη λακτόζη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αλουμίνιο/Polyamide/ Αλουμίνιο/PVC/blister Συσκευασίες που περιέχουν 50/60/100/250 δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis (Hellas) AEBE 12ο χλμ Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας Νο 1 14451- Μεταμόρφωση

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Certican 0,25 mg: 29533/20-4-2011 Certican 0,5 mg: 29534/20-4-2011 Certican 0,75 mg: 29535/20-4-2011 Certican 1 mg: 29536/20-4-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18-6-2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20-04-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ