CHOLZET — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Cholzet 10 mg/10 mg σκληρά καψάκια Cholzet 10 mg/20 mg σκληρά καψάκια Cholzet 10 mg/40 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Cholzet 10 mg/10 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10 mg ατορβαστατίνης (ως τριένυδρη ασβεστούχος ατορβαστατίνη).

Cholzet 10 mg/20 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 20 mg ατορβαστατίνης (ως τριένυδρη ασβεστούχος ατορβαστατίνη).

Cholzet 10 mg/40 mg σκληρά καψάκια Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 40 mg ατορβαστατίνης (ως τριένυδρη ασβεστούχος ατορβαστατίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε Cholzet 10 mg/10 mg καψάκιο περιέχει 13 mg σακχαρόζης.

Κάθε Cholzet 10 mg/20 mg καψάκιο περιέχει 26 mg σακχαρόζης.

Κάθε Cholzet 10 mg/40 mg καψάκιο περιέχει 51,5 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκια, σκληρά Cholzet 10 mg/10 mg σκληρά καψάκια:

Αυτόκλειστο μεγέθους 0, σκληρό καψάκιο ζελατίνης, χωρίς σήμανση, με καραμελόχρωμο κάλυμμα και κίτρινο σώμα, το οποίο περιέχει σφαιρίδια και δισκίο. Το μήκος του καψακίου είναι περίπου 21,7 mm.

Cholzet 10 mg/20 mg σκληρά καψάκια:

Αυτόκλειστο μεγέθους 0, σκληρό καψάκιο ζελατίνης, χωρίς σήμανση, με καστανοκόκκινο κάλυμμα και κίτρινο σώμα, το οποίο περιέχει σφαιρίδια και δισκίο. Το μήκος του καψακίου είναι περίπου 21,7 mm.

Cholzet 10 mg/40 mg σκληρά καψάκια:

Αυτόκλειστο μεγέθους 0, σκληρό καψάκιο ζελατίνης, χωρίς σήμανση, με σκούρο καφέ κάλυμμα και κίτρινο σώμα, το οποίο περιέχει σφαιρίδια και δισκίο. Το μήκος του καψακίου είναι περίπου 21,7 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα σκληρά καψάκια Cholzet ενδείκνυνται ως συμπλήρωμα της δίαιτας ως θεραπεία υποκατάστασης για τη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (ετερόζυγος παραλλαγή) ή της συνδυασμένης (μικτής) υπερλιπιδαιμίας, που ελέγχονται ήδη με τις επιμέρους ουσίες χορηγούμενες ταυτόχρονα στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο με τον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το Cholzet ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η υπερχοληστερολαιμία ελέγχεται επαρκώς με ξεχωριστά χορηγούμενα ενός συστατικού φαρμακευτικά προϊόντα στις ίδιες δόσεις με τον συνιστώμενο συνδυασμό.

Ο ασθενής πρέπει να ακολουθήσει κατάλληλη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων και θα πρέπει να συνεχίσει τη δίαιτα αυτή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Cholzet.

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα καψάκιο της δεδομένης περιεκτικότητας με ή χωρίς τροφή.

Το Cholzet δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνεται μόνο με τα επιμέρους συστατικά και μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Συγχορήγηση με συμπλοκοποιητές των χολικών οξέων Το Cholzet πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥2 ώρες πριν από είτε ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση συμπλοκοποιητή των χολικών οξέων.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες κατά της ηπατίτιδας C ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη ή λετερμοβίρη για προφύλαξη έναντι λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό ταυτόχρονα με την ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.5).

Η χρήση της ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cholzet σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Το Cholzet δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh >7, βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Cholzet αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ.

παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Το Cholzet μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Το Cholzet αντενδείκνυται:

 σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες, επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN).

 κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού, και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).

 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τα αντιιικά κατά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν ραβδομυόλυση λάμβαναν μια στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης.

Το Cholzet περιέχει ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) (>10 φορές το ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Cholzet πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Πριν από τη θεραπεία Το Cholzet πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να μετράται το επίπεδο της CPK πριν από την έναρξη της θεραπείας με στατίνη στις ακόλουθες καταστάσεις:

 νεφρική δυσλειτουργία  υποθυρεοειδισμός  ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής μυϊκών διαταραχών  προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη  προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος  σε ηλικιωμένους (ηλικίας 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται, ανάλογα με την παρουσία άλλων προδιαθεσικών παραγόντων για εμφάνιση ραβδομυόλυσης  καταστάσεις όπου μπορεί να προκύψει αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2)

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (5 φορές το ULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.

Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης Η κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία μιας εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 φορές το ULN), τα επίπεδα θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5 έως 7 ημερών αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες, ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με Cholzet, πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της CPK. Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές το ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμα και αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα σε ≤5 φορές το ULN, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το Cholzet πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (>10 φορές το ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.

• Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, θετικό αντίσωμα κατά της HMG-CoA αναγωγάσης και βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Λόγω του συστατικού της ατορβαστατίνης του Cholzet, ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν το Cholzet χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, λετερμοβίρη και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (π.χ. μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης, λεντιπασβίρης/σοφοσμπουβίρης), ερυθρομυκίνης, νιασίνης, ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπείες (που δεν προκαλούν αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. (Βλ. παράγραφο 4.8).

Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με Cholzet είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης θεραπείας. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του Cholzet. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης ατορβαστατίνης, και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ώστε να αναζητήσει αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξαναξεκινήσει επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος, π.χ.

για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του Cholzet και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Cholzet σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.

Ηπατικά ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη με μια στατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥3 φορές το ULN) (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) υποχωρήσει(ουν). Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Cholzet.

Το Cholzet πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Το Cholzet δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω των άγνωστων επιδράσεων από την αυξημένη έκθεση στην εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με Cholzet (βλ. παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Cholzet στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Cholzet και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Cholzet προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΔΜΣ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα Αυτό το φάρμακο περιέχει σακχαρόζη ως σφαιρίδια σακχάρου. Κάθε Cholzet 10 mg/10 mg καψάκιο περιέχει 13 mg, κάθε Cholzet 10 mg/20 mg καψάκιο περιέχει 26 mg και κάθε Cholzet 10 mg/40 mg καψάκιο περιέχει 51,5 mg σακχαρόζης. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ατορβαστατίνη, συστατικό του Cholzet, μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση κατά τη συγχορήγηση της εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Cholzet Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η επιπρόσθετη μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Cholzet σε χολεστυραμίνη ενδέχεται να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ.

παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης >50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, η εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της ολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μια άλλη μελέτη (n = 17). Σε μια διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής μετά από μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα τη μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με την εφάπαξ δόση 100 mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της εζετιμίμπης σε ασθενείς στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Cholzet και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης αύξησε μετρίως τις συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης (περίπου 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα). Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Cholzet με φιβράτες.

Αναστολείς CYP3A4: Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει καταδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, κ.λπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατό. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζονται χαμηλότερες δόσεις έναρξης και μέγιστες δόσεις της ατορβαστατίνης, και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για την αξιολόγηση των επιδράσεων της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Αναστολείς της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ., ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες

συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Συνεπώς, πρέπει να εξετάζεται προσαρμογή της δόσης της ατορβαστατίνης ανάλογα με τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γκραζοπρεβίρης με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλ. Πίνακα 1). Ως εκ τούτου, η δόση του Cholzet δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4: Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ., εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John’s Wort) μπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή του μεταφορέα ηπατοκυτταρικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγηση ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα είναι άγνωστη, και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφορέων: Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσουν τη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι αμφότεροι αναστολείς των μεταφορέων που εμπλέκονται στη διάθεση της ατορβαστατίνης, δηλ. OATP1B1/1B3, P-gp, και BCRP που οδηγεί σε αυξημένη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στην έκθεση της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι άγνωστη. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Η χρήση της ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση ατορβαστατίνης για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου και θα πρέπει οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Εζετιμίμπη: Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς τους ασθενείς.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%) όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. Ωστόσο, οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερες όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν απ’ ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν μόνο του.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε βασίζεται στη φαρμακοδυναμική ή την φαρμακοκινητική, ή και στα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων)

σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με Cholzet θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη: Μολονότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη, και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με ατορβαστατίνη, πρέπει να εξετάζεται η έναρξη με τη χαμηλότερη δυνατή δόση της ατορβαστατίνης, με τιτλοποίηση έως την επιθυμητή κλινική επίδραση κατά την παρακολούθηση για την ασφάλεια και χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 20 mg ατορβαστατίνης. Για τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν Cholzet, η δόση του Cholzet δεν πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10 mg/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη (βλ. Πίνακα 1).

Επιδράσεις του Cholzet στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3A4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης, ή της μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης.

Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το Cholzet προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκάλεσε αυξήσεις των συγκεντρώσεων των νορεθιστερόνης και αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή μείωση του χρόνου προθρομβίνης κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης, η οποία επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν

αναφερθεί μόνο πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης.

Μόλις τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1: Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης

& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).

# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού των 240 mL χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 L ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των δραστικών αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) κατά 1,3 φορές.

** Αναλογία βασισμένη σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη δόση.

ΟD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).

* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή καθόλου ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

ΟD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Το Cholzet αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Cholzet κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην κύηση, την εμβρυϊκή/εμβρυονική ανάπτυξη, τον τοκετό και τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η ασφάλεια στις εγκύους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ατορβαστατίνη σε εγκύους. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος, το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Για αυτούς τους λόγους, η ατορβαστατίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Το Cholzet αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Είναι άγνωστο εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Cholzet στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη ή η ατορβαστατίνη δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Cholzet έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης έχει αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε περισσότερους από 2400 ασθενείς σε 7 κλινικές δοκιμές.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (1/100 έως 1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως 1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως 1/1.000), Πολύ σπάνιες (1/10.000), Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Αναφέρθηκαν με ατορβαστατίνη

2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με εζετιμίμπη (ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενη με στατίνη) ή που αναφέρθηκαν με τη χρήση εζετιμίμπης μετά την κυκλοφορία είτε χορηγούμενη μόνη της είτε μαζί με στατίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (n = 2.396) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από το εικονικό φάρμακο (n = 1.159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη (n = 11.308) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από τη στατίνη χορηγούμενη μόνη της (n = 9.361). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία προήλθαν από αναφορές που περιείχαν εζετιμίμπη είτε χορηγούμενη μόνη της είτε μαζί με στατίνη.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥5,6 mmol/L, ΔΜΣ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή.

Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας: οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Συνδυασμοί διαφόρων παραγόντων τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA05 Το Cholzet αποτελεί ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. Το Cholzet περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το Cholzet μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική- C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), τα τριγλυκερίδια (ΤG), και τη χοληστερόλη με μη

υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non-HDL-C), και αυξάνει τη χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος, και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ενώσεων που μειώνουν τη χοληστερόλη [π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων (ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες]. Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψυκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μια κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]-χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.

H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ- γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέα υψηλής χημικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τις συγκεντρώσεις της χοληστερόλης στο πλάσμα και των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για αυξημένη πρόσληψη και καταβολισμό της LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή στην ποιότητα των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής-C (30%-46%), της LDL-C (41%-61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34%-50%), και των τριγλυκεριδίων (14%-33%), ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1 σε μια μελέτη δόσης-απόκρισης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας, και μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη είτε ως μονοθεραπεία είτε συγχορηγούμενη με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Αρο Β, και τα TG, και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg, ή 80 mg) ή συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, και 10 mg/80 mg) για έως και 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης συγκρίθηκαν με εκείνους που έλαβαν όλες τις δόσεις της ατορβαστατίνης. Η εζετιμίμπη και η ατορβαστατίνη μείωσαν την ολική-C, την LDL-C, την Αρο Β, τα TG, και τη non-HDL-C, και αύξησε την HDL-C σημαντικά περισσότερο από την ατορβαστατίνη μόνη της.

Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 769 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο για την LDL-C (2,6 έως 4,1 mmol/L [100 έως 160 mg/dL], ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά), σύμφωνα με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP), τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της υφιστάμενης θεραπείας με στατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~82%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη πέτυχαν το στόχο τους για την LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, 72% και 19%, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C ήταν σημαντικά διαφορετικές (25% και 4% για την εζετιμίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα). Επιπλέον, η εζετιμίμπη προστιθέμενη στην υφιστάμενη θεραπεία με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την Apo Β, τα ΤG και αύξησε την HDL-C, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. H εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη θεραπεία με στατίνες, μείωσαν τη διάμεση C-αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 10% ή 0% από την αρχική τιμή, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Cholzet σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Cholzet έχει αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο της max εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η έκταση απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη max δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% σε σύγκριση με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και η συστημική διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σε αυτήν ή/και στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται σε ποσοστό ≥98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (μια αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μια αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης.

Περίπου το 70% της ανασταλτικής δράσης επί της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους δραστικούς μεταβολίτες.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό.

Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπόκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14

ώρες. Λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημιζωής της ανασταλτικής δράσης για την αναγωγάση HMG CoA είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ό,τι σε ενήλικες νεαρής ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως), διάρκειας 14 ημερών, σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh ˃ 9) ηπατική δυσλειτουργία, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η C και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική max ηπατική νόσο (Child Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤30 mL/min/1,73 m2), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n = 9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή τις επιδράσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στα λιπίδια.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι max διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) σχετίζεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και στατίνες, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά εκείνες που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από εκείνες που είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τις στατίνες και 500 ως 2000 φορές το επίπεδο AUC για τους δραστικούς μεταβολίτες).

Σε μια σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν παρουσίασε γονοτοξική δράση.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερεις εβδομάδες εζετιμίμπη (≥0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μια μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακούντιο φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση

κύησης όταν χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα θανατηφόρες επιδράσεις στα έμβρυα.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo μελέτη. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC που 0-24h επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσίασαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα.

Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων και δεν ήταν τερατογόνος, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις. Η ανάπτυξη των απογόνων αρουραίων καθυστέρησε και η μεταγεννητική επιβίωση μειώθηκε κατά την διάρκεια της έκθεσης των μητέρων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης. Στους αρουραίους, υπάρχουν στοιχεία μεταφοράς στον πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Aνθρακικό ασβέστιο (E170)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Ε463)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468)

Σφαιρίδια σακχάρου Τάλκης (E553B)

Μαννιτόλη (Ε421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i))

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης (E463)

Ποβιδόνη (E1201)

Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487)

Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Επικάλυψη καψακίου:

Cholzet 10 mg/10 mg σκληρά καψάκια:

Κάλυμμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172), Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172), Ζελατίνη (E441)

Σώμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Ζελατίνη (E441)

Cholzet 10 mg/20 mg σκληρά καψάκια:

Κάλυμμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172), Ζελατίνη (E441)

Σώμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Ζελατίνη (E441)

Cholzet 10 mg/40 mg σκληρά καψάκια:

Κάλυμμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172), Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (Ε172), Ζελατίνη (E441)

Σώμα: Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Ζελατίνη (E441)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

30, 60, 70, 80, 90, 100 ή 120 σκληρά καψάκια σε συσκευασία τύπου blister από OPA/Al/PVC//Al, η οποία εσωκλείεται σε διπλωμένο κουτί από χαρτόνι.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Egis Pharmaceuticals PLC 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Ουγγαρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Cholzet 10 mg/10 mg σκληρά καψάκια: 115397/07-10-2024 Cholzet 10 mg/20 mg σκληρά καψάκια: 115398/07-10-2024 Cholzet 10 mg/40 mg σκληρά καψάκια: 115399/07-10-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Ιουλίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 07 Οκτωβρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

10/2024