1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Cibadrex® 10/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Cibadrex® 20/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρική βεναζεπρίλη και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη (10/12,5 mg).
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg υδροχλωρική βεναζεπρίλη και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη (20/25 mg).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Λακτόζη:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (10/12,5 mg) περιέχει 200,5 mg λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (20/25 mg) περιέχει 178,0 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg / 12,5 mg και 20 mg / 25 mg: Τα δισκία φέρουν εγκοπή στη μία πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Για τη θεραπεία της υπέρτασης, όταν η μονοθεραπεία έχει αποτύχει.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
• Θεραπεία πρώτης γραμμής: Η συνιστώμενη αρχική δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση είναι Cibadrex 5/6,25 mg μία φορά την ημέρα. Εφόσον δεν επιτευχθεί ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με αυτή τη δοσολογία, η δοσολογία μπορεί να αυξάνεται κατά διαστήματα 3 έως 4 εβδομάδων έως 20/25 mg μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση ή με υπέρταση που είναι δύσκολο να ελεγχθεί θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση δόσης Cibadrex 20/25 mg δύο φορές την ημέρα. Εφόσον αυτή η δοσολογία εξακολουθεί να είναι ανεπαρκής για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να χορηγηθεί πρόσθετο αντιϋπερτασικό φάρμακο. Δε συνιστάται η συγχορήγηση άλλου διουρητικού.
• Θεραπεία δεύτερης γραμμής: Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη μονοθεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, μπορεί να επιτευχθεί μία σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης με αλλαγή της αγωγής σε Cibadrex. Ασθενείς που παίρνουν 10 mg (ή 20 mg) Cibacen μία φορά την ημέρα μπορούν να αλλάξουν σε 10/12,5 mg (ή 20/25 mg) Cibadrex μία φορά την ημέρα.
Σε ασθενείς που παίρνουν ήδη υδροχλωροθειαζίδη ή άλλο θειαζιδικό διουρητικό χωρίς να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να επιτευχθεί μία επιπρόσθετη,
σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης με αλλαγή της αγωγής σε Cibadrex. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να διακοπεί το διουρητικό για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με Cibadrex.
Σε ασθενείς που αλλάζουν αγωγή από υδροχλωροθειαζίδη 25 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα, πρέπει να γίνεται έναρξη με 10/12,5 mg Cibadrex και στη συνέχεια η δόση μπορεί να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις ανάγκες.
Ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με 25 mg υδροχλωροθειαζίδη την ημέρα, αλλά που έχουν σημαντική απώλεια καλίου με αυτό το δοσολογικό σχήμα, μπορεί να επιτύχουν τον ίδιο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης χωρίς διαταραχή των ηλεκτρολυτών, εάν αλλάξουν σε Cibadrex 5/6,25 mg. Παρ΄όλα αυτά, τα επίπεδα καλίου πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• Θεραπεία υποκατάστασης: ΄Ενας ελεύθερος συνδυασμός βεναζεπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης, λαμβανόμενος ως ξεχωριστά δισκία μπορεί να αντικατασταθεί από το Cibadrex. Εάν επιτευχθεί επαρκής μείωση της αρτηριακής πίεσης με έναν ελεύθερο συνδυασμό βεναζεπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης, ο ασθενής μπορεί να αλλάξει σε μία δόση Cibadrex με την ιδία περιεκτικότητα σε βεναζεπρίλη.
Ειδικοί πληθυσμοί Χρήση σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και σε ηλικιωμένους ασθενείς Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε κλινικές μελέτες μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Cibadrex και νεότερων ασθενών. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 mL/min (κρεατινίνη ορού περίπου <3 mg/dL ή 265 μmol/L)
συνιστάται η συνήθης δοσολογία του Cibadrex, που τιτλοποιείται σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση. Η δοσολογία πρέπει να καθορίζεται προσεκτικά σε ηλικιωμένους ασθενείς και/ή ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min) (βλ. παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» της υδροχλωροθειαζίδης). Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30 mL/min), που χρειάζονται θεραπεία με ένα διουρητικό, είναι προτιμότερη η χορήγηση βεναζεπρίλης σε συνδυασμό με ένα διουρητικό της αγκύλης παρά με ένα θειαζιδικό διουρητικό. Συνεπώς, το Cibadrex δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Παιδιά Δεν έχει διαπιστωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cibadrex σε παιδιά.
4.3 Αντενδείξεις
Το Cibadrex αντενδείκνυται σε ασθενείς:
• Με υπερευαισθησία στη βεναζεπρίλη ή την υδροχλωροθειαζίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Με υπερευαισθησία σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα ΜΕΑ ή σε άλλα σουλφοναμιδικά παράγωγα.
• Με ιστορικό αγγειοιδήματος με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.
• Με ανουρία, σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) και ηπατική ανεπάρκεια.
• Με δυσίατη υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
• Που βρίσκονται στο 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
• Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη. Το Cibadrex δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση του Cibadrex με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προειδοποιήσεις Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το X θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη Αναφυλακτοειδείς και συναφείς αντιδράσεις Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης) μπορεί να εμφανίσουν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές εκ των οποίων σοβαρές, πιθανώς επειδή οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης επηρεάζουν τον μεταβολισμό των εικοσανοειδών και των πολυπεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένης της ενδογενούς βραδυκινίνης.
Αγγειοοίδημα Αγγειοοίδημα του προσώπου, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας και του λάρυγγα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης. Σε περιπτώσεις αγγειοοιδήματος, το Cibadrex θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και παρατεταμένη υποχώρηση των σημείων και των συμπτωμάτων. Οιδήματα που περιορίζονται στο πρόσωπο και τα χείλη, συνήθως υποχωρούν είτε χωρίς αγωγή είτε με την χορήγηση αντιισταμινικών.
Το αγγειοίδημα με λαρυγγικό οίδημα μπορεί να είναι θανατηφόρο. Όπου συμμετέχει η γλώσσα, η γλωττίδα ή ο λάρυγγας, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία π.χ. με υποδόρια ένεση αδρεναλίνης σε αναλογία 1:1000 (0,3-0,5 mL) και/ή μέτρα για τη διασφάλιση της βατότητας των αεραγωγών. Η συχνότητα εμφάνισης του αγγειοοιδήματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ έχει αναφερθεί ότι είναι υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς αφρικανικής προέλευσης από ότι σε μη μαύρους ασθενείς.
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση Cibadrex. Η θεραπεία με Cibadrex δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη (βλ.
Παραγράφους 4.3 και 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαδοτρίλη ,αναστολείς του mTOR (π.χ.
σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril , αναστολέα mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης Απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε δύο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία απευαισθητοποίησης με δηλητήριο υμενοπτέρων (με δηλητήριο από κεντρί
σφήκας) ενώ έπαιρναν αναστολείς ΜΕΑ. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν όταν οι αναστολείς ΜΕΑ διεκόπησαν προσωρινά.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την έκθεση σε μεμβράνη αιμοκάθαρσης Έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής ενώ έπαιρναν έναν αναστολέα ΜΕΑ. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας με απορρόφηση με θειική δεξτράνη.
Συμπτωματική υπόταση Όπως με τους άλλους αναστολείς ΜΕΑ, συμπτωματική υπόταση έχει παρατηρηθεί σε σπάνιες περιπτώσεις, συνήθως σε ασθενείς με απώλεια όγκου ή άλατος, ως αποτέλεσμα παρατεταμένης διουρητικής αγωγής, διαιτητικού περιορισμού του άλατος, αιμοκάθαρσης, διάρροιας ή εμέτου. Η απώλεια όγκου ή άλατος θα πρέπει να αποκατασταθεί προ της έναρξης της θεραπείας με το Cibadrex.
Το Cibadrex θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτική αγωγή με άλλα αντιυπερτασικά. Το θειαζιδικό συστατικό του Cibadrex μπορεί να ενισχύσει τη δράση των άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Εάν αναπτυχθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και εάν είναι απαραίτητο να του χορηγηθεί φυσιολογικός ορός ενδοφλεβίως. Η θεραπεία με το Cibadrex μπορεί να συνεχιστεί μόλις η αρτηριακή πίεση και ο όγκος του αίματος επανέλθουν στο φυσιολογικό.
Σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσει υπερβολική υπόταση, η οποία μπορεί να συσχετίζεται με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπάνια) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας κάτω από στενή ιατρική επίβλεψη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας και όποτε αυξάνεται η δόση της βεναζεπρίλης ή του διουρητικού.
Νεφρική ανεπάρκεια Το Cibadrex θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική νόσο.
Οι θειαζίδες μπορεί να επιδεινώσουν την αζωθαιμία σε αυτούς τους ασθενείς και οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας μπορεί να είναι αθροιστικές.
Μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να προκύψουν σε επιρρεπείς ασθενείς, όταν αναστέλλεται το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης από τη βεναζεπρίλη.
Σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης) μπορεί να οδηγήσει σε ολιγουρία -και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπάνια) σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Σε μια μικρή μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς με μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, η θεραπεία με βεναζεπρίλη συσχετίσθηκε με νεφρική δυσλειτουργία, ολιγουρία, αυξήσεις στο άζωτο της ουρίας του αίματος και την κρεατινίνη του ορού. Αυτές οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή ή τη μείωση της δοσολογίας της βεναζεπρίλης ή της θεραπείας με διουρητικά ή και των δύο. Εάν τέτοιοι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με Cibadrex, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.
Ορισμένοι υπερτασικοί ασθενείς που παίρνουν βεναζεπρίλη, χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική αγγειακή νόσο, εμφάνισαν αυξημένες συγκεντρώσεις του αζώτου της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού (συνήθως μικρής κλίμακας και παροδικές), ιδίως όταν η βεναζεπρίλη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ένα διουρητικό.
Μπορεί να χρειαστεί ελάττωση της δοσολογίας ή διακοπή του Cibadrex. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη όταν εξετάζονται υπερτασικοί ασθενείς (βλ. παραγράφους
4.3 Αντενδείξεις και 4.2 Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης).
Ακοκκιοκυτταραιμία / ουδετεροπενία Ένας άλλος αναστολέας ΜΕΑ, η καπτοπρίλη, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ακοκκιοκυτταραιμία και καταστολή του μυελού των οστών. Αυτές οι επιδράσεις εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα εάν έχουν και αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, όπως συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή σκληρόδερμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή στοιχεία από κλινικές μελέτες με βεναζεπρίλη, που να δείχνουν εάν προκαλεί ή όχι παρόμοια συχνότητα εμφάνισης ακοκκιοκυτταραιμίας.
Συνιστάται παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, ιδιαίτερα εάν η νόσος συσχετίζεται με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Ηπατίτιδα και ηπατική ανεπάρκεια Υπήρξαν σπάνιες αναφορές προεξάρχουσας χολοστατικής ηπατίτιδας και μεμονωμένα περιστατικά οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, μερικά από αυτά θανατηφόρα, σε ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ. Ο μηχανισμός δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που παίρνουν αναστολείς ΜΕΑ και αναπτύσσουν ίκτερο ή μεγάλη αύξηση των ηπατικών ενζύμων, πρέπει να διακόψουν τον αναστολέα ΜΕΑ και να τεθούν υπό ιατρική παρακολούθηση.
Εκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Το Cibadrex πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, επειδή ελάχιστες μεταβολές στο ισοζύγιο των υγρών και των ηλεκτρολυτών μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα (βλέπε Ηπατική ανεπάρκεια).
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά προκαλούν έξαρση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
Οφθαλμικές διαταραχές Κατά τη θεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να παρουσιαστούν αποκόλληση του χοριοειδούς, γλαύκωμα κλειστής γωνίας και οξεία παροδική μυωπία μέσα στις πρώτες ώρες έως τις πρώτες εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μόνιμη απώλεια της όρασης, ειδικά σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή σε πενικιλλίνη.
Διακόψτε τη θεραπεία αμέσως σε ασθενείς με οξεία μειωμένη οπτική οξύτητα ή οφθαλμικό πόνο.
Αποκόλληση του χοριοειδούς, Οξεία Μυωπία και Δευτεροπαθές Οξύ Γλαύκωμα Κλειστής Γωνίας:
Φάρμακα σουλφοναμίδης ή φάρμακα παραγώγου της σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, καταλήγοντας σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας που μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη του φαρμάκου το ταχύτερο δυνατόν.
Ιατρικές ή χειρουργικές θεραπείες μπορεί να χρειαστεί να εξετασθούν αν η ενφοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνει ιστορικό αλλεργίας στην σουλφοναμίδη ή στην πενικιλίνη.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές
βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
Προφυλάξεις Μεταβολές των ηλεκτρολυτών του ορού Κατά τη διάρκεια της αγωγής με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης, έχουν σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα καλίου στον ορό. Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5). Η αγωγή με θειαζιδικά διουριτικά έχει συσχετισθεί με υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, και υποχλωραιμική αλκάλωση. Αυτές οι διαταραχές έχουν μερικές φορές προκαλέσει ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκούς πόνους ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και ναυτία, εξασθένιση, μυϊκοί σπασμοί. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να ευαισθητοποιήσει ή να επιτείνει την ανταπόκριση της καρδιάς στις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μέγιστος σε ασθενείς που πάσχουν από κίρρωση του ήπατος, ασθενείς με απότομη διούρηση, ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών και ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή κορτικοτροπίνη (ACTH). Παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών του ορού θα πρέπει να γίνεται αρχικά και κατόπιν περιοδικά με επαρκή ενδιάμεσα διαστήματα προκειμένου να ανιχνευθεί οποιαδήποτε διαταραχή στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών του ορού.
Θεραπεία με άλας καλίου ή καλιοσυντηρητικά διουρητικά πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν κάποιον αναστολέα ΜΕΑ και θειαζιδικό διουρητικό, συμπεριλαμβανομένου του Cibadrex, εκτός και εάν αυτό θεωρηθεί αναγκαίο (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).
Η απέκκριση ασβεστίου μειώνεται από τις θειαζίδες. Σε λίγους ασθενείς σε παρατεταμένη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στη λειτουργία του παραθυρεοειδούς αδένα με υπερασβεστιαιμία και υποφωσφαταιμία. Εάν αναπτυχθεί υπερασβεστιαιμία, χρειάζεται περαιτέρω διαγνωστική διερεύνηση. Αυτές οι συνήθεις επιπλοκές λόγω υπερπαραθυρεοειδισμού όπως νεφρολιθίαση, οστική επαναρρόφηση, και πεπτικό έλκος δεν έχουν παρατηρηθεί.
Οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση μαγνησίου με τα ούρα, που μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα υπομαγνησιαιμία.
΄Αλλες μεταβολικές διαταραχές Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή γλυκόζης. Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές στη δοσολογία της ινσουλίνης ή των υπογλυκαιμικών παραγόντων που λαμβάνονται από το στόμα. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη: αποφυγή μεγάλων διακυμάνσεων του επιπέδου γλυκόζης στο αίμα. Τα συμπτώματα της γλυκαιμίας μπορεί να καλύπτονται.
Αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων έχουν συσχετισθεί με θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά. Ωστόσο με τη δόση των 12,5 mg, δεν έχουν αναφερθεί παρά ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.
Μπορεί να εκδηλωθεί υπερουριχαιμία ή μπορεί να επιταχυνθεί η ουρική αρθρίτιδα σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Βήχας Επίμονος, μη-παραγωγικός βήχας έχει αναφερθεί με αναστολείς ΜΕΑ, που οφείλετο πιθανώς σε παρεμπόδιση της διάσπασης της ενδογενούς βραδυκινίνης. Αυτός ο βήχας υποχωρεί πάντα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο προκαλούμενος από αναστολέα ΜΕΑ βήχας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση του βήχα.
Χειρουργική / αναισθησία Πριν από χειρουργική επέμβαση, ο αναισθησιολόγος πρέπει να πληροφορείται ότι ο ασθενής λαμβάνει έναν αναστολέα ΜΕΑ. Κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση, οι αναστολείς ΜΕΑ ενδέχεται να αποκλείσουν το σχηματισμό αγγειοτασίνης ΙΙ, δευτεροπαθώς στην αντισταθμιστική απελευθέρωση ρενίνης. Η υπόταση που προκύπτει από αυτόν το μηχανισμό θα πρέπει να διορθωθεί με αύξηση του όγκου του αίματος.
Στένωση αορτής ή μιτροειδούς βαλβίδος Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας.
Κύηση Δεν θα πρέπει να ξεκινάει θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε περίπτωση που η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ θεωρείται αναγκαία, οι ασθενείς που σκοπεύουν να κυοφορήσουν πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται, ανάλογα με την περίπτωση, εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Δυσανεξία γαλακτόζης Αυτό το φάρμακο περιέχει γαλακτόζη.
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης (RASS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Έκδοχα Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Cibadrex περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης –γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να παίρνουν το φάρμακο αυτό.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Διουρητικά .
Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
Cibadrex. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν το Cibadrex συγχορηγείται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός του Cibadrex με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση ενδείκνυται θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4). Η σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινάει έως 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με Cibadrex. Η θεραπεία με Cibadrex δεν πρέπει να ξεκινάει έως 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με ρασεκαδοτρίλη), mTOR αναστολείς (π.χ. σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βινταγλιπτίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. Παράγραφο 4.4).
Λίθιο Σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης) κατά τη διάρκεια θεραπείας με λίθιο έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα λιθίου στον ορό και συμπτώματα τοξικότητας του λιθίου.
Καθώς η νεφρική απέκκριση του λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες, ο κίνδυνος από την τοξικότητα του λιθίου πιθανώς να αυξηθεί περαιτέρω όταν, όπως και κατά την αγωγή με Cibadrex, χορηγηθεί ένα θειαζιδικό διουρητικό μαζί με αναστολέα ΜΕΑ. Απαιτείται προσοχή όταν το Cibadrex χορηγείται ταυτόχρονα με λίθιο και συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό.
Όταν οι αναστολείς ΜΕΑ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, μπορεί να εμφανιστεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και αύξησης του καλίου στον ορό, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ανεπαρκή προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά κατά τη συνέχεια.
Αντιδιαβητικά Τα θειαζιδικά διουρητικά (συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να μεταβάλλουν την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να χρειαστεί να επαναπροσαρμοστεί η δόση της ινσουλίνης και των από του στόματος αντιδιαβητικών παραγόντων.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν έναν αναστολέα ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένης της βεναζεπρίλης) ταυτόχρονα με ινσουλίνη και από του στόματος αντιδιαβητικά μπορεί να αναπτύξουν υπογλυκαιμία. Ενδέχεται να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης ή του από του στόματος αντιδιαβητικού όταν χορηγείται ταυτόχρονα το Cibadrex. Τέτοιοι ασθενείς κατά συνέπεια θα πρέπει να ενημερώνονται για το ενδεχόμενο υπογλυκαιμικών αντιδράσεων και θα πρέπει να παρακολουθούνται αναλόγως.
Χρυσός Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη, ναυτία, εμέτους και υπόταση)
έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενέσιμο χρυσό (θειομηλικό νάτριο) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.
Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά Τα θειαζιδικά διουρητικά ενισχύουν τη δράση των παραγώγων κουραρίου.
Αντιυπερτασικά Οι θειαζίδες (συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης) ενισχύουν τη δράση των
αντιυπερτασικών φαρμάκων (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα, β-αναστολείς, αγγειοδιασταλτικά, ανταγωνιστές του ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ).
Κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη και καρβενοξολόνη Η υποκαλιαιμική δράση των διουρητικών (συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να αυξηθεί από τα κορτικοστεροειδή, την ACTH, την αμφοτερικίνη και την καρβενοξολόνη (βλ.
παραγράφους 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση» και 4.8 «Ανεπιθύμητες ενέργειες»).
Καρδιακές γλυκοσίδες Προκαλούμενη από τις θειαζίδες υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία ενδέχεται να αναπτυχθεί ως ανεπιθύμητη ενέργεια, ευνοώντας την έναρξη των από την δακτυλίτιδα προκαλούμενων καρδιακών αρρυθμιών (βλ. παραγράφους 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση» και 4.8 «Ανεπιθύμητες ενέργειες»).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Οι διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές επιδράσεις των θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να μειωθούν με την ταυτόχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Σε ορισμένους ασθενείς, η αντιυπερτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ ενδέχεται να μειωθεί όταν χορηγούνται ταυτόχορνα με την ινδομεθακίνη. Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη η ινδομεθακίνη δεν επηρέασε την αντιυπερτασική δράση της βεναζεπρίλης.
Ρητίνες ανταλλαγής ιόντων H απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.
Οι εφάπαξ δόσεις είτε της χολεστυραμίνης είτε των ρητινών χολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφησή της από τη γαστρεντερική οδό μέχρι 85% και 43%, αντίστοιχα.
Άλλες Η ταυτόχρονη χορήγηση των θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη, και μπορεί να μειώσει τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμάκων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τη μυελοκατασταλτική δράση τους.
Η ταυτόχρονη χορήγηση των θειαζιδικών διουρητικών (συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η αμανταδίνη και μπορεί να ενισχύσει την υπεργλυκαιμική επίδραση της διαζοξίδης.
Η βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικού-τύπου διουρητικών μπορεί να αυξηθεί από αντιχολινεργικούς παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδίνη), πιθανώς μέσω της μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης του στομάχου.
Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με βιταμίνη D ή άλατα του ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την αύξηση του ασβεστίου στον ορό.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας. Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν αναφορές αιμολυτικής αναιμίας που εμφανίστηκε με την ταυτόχρονη χρήση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπας.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη ταυτόχρονα με καρβαμαζεπίνη μπορεί να εμφανίσουν υπονατριαιμία. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πιθανότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπονατριαιμίας και να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση βεναζεπρίλης και ρασεκαδοτρίλης.
Κυκλοσπορίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Ηπαρίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Αναστολείς ΜΕΑ Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δε συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ.παράγραφο 4.3 και 4.4)
Παρά το γεγονός ότι τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι καταληκτικά, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια μικρή αύξηση της επικινδυνότητας. Εκτός από τις περιπτώσεις που η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που σκοπεύουν να κυοφορήσουν πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης.
Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται, εφόσον είναι απαραίτητο, εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία), βλ. επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια».
Εάν κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης η έγκυος λάβει αναστολέα ΜΕΑ, τότε συνιστάται έλεγχος με υπερηχογράφημα της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την εμβρυο-πλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οίδημα της κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία εξαιτίας του κινδύνου μειωμένου όγκου του πλάσματος και πλακουντικής υποαιμάτωσης, χωρίς ωφέλιμη επίδραση στην πορεία της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες
γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλη αγωγή.
Γαλουχία Βεναζεπρίλη Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.2). Παρόλο που οι συγκεντρώσεις αυτές φαίνεται να μην έχουν κλινική σημασία, η χρήση του Cibradex κατά το θηλασμό δε συνιστάται για πρόωρα βρέφη και για τις πρώτες λίγες εβδομάδες μετά τον τοκετό, λόγω του δυνητικού κινδύνου καρδιαγγειακών και νεφρικών επιδράσεων και επειδή δεν υπάρχει αρκετή κλινική εμπειρία.
Στην περίπτωση ενός μεγαλύτερου βρέφους η χρήση του Cibradex κατά το θηλασμό μπορεί να εξετάζεται εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα και το παιδί παρακολουθείται για την εμφάνιση οιαςδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση, μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος.
Η χρήση του Cibadrex κατά το θηλασμό δε συνιστάται. Εάν το Cibadrex χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό, οι δόσεις πρέπει να διατηρούνται όσο πιο χαμηλές γίνεται.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Καθώς μπορεί να εμφανιστεί ίλιγγος με τα αντιυπερτασικά φάρμακα, ιδιαίτερα με τους αναστολείς ΜΕΑ, εφιστάται η προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καταγεγραμμένες ανάλογα με τη συχνότητα (αριθμός ασθενών που αναμένεται να εμφανίσουν την ανεπιθύμητη ενέργεια) χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες:
Πολύ συχνές (≥1/10)
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
Όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100)
Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000)
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
Μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν με το Cibadrex ήταν ίδιες με εκείνες που έχουν αναφερθεί με τη βεναζεπρίλη ή την υδροχλωροθειαζίδη, και συνήθως ήταν ήπιες και παροδικές.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με το Cibadrex παρατίθενται παρακάτω:
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: Αγγειοοίδημα, οίδημα των χειλέων και/ή του προσώπου (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Αναφυλακτοειδείς και συναφείς αντιδράσεις»).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Σπάνιες: Υποκαλιαιμία Πολύ σπάνιες: Υπονατριαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες: Νευρικότητα, άγχος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη Σπάνιες: Αϋπνία, ίλιγγος, παραισθησίες, υπνηλία Πολύ σπάνιες: Εμβοές
Μη γνωστές: Συγκοπή Συχνές: Αίσθημα παλμών Σπάνιες: Θωρακικό άλγος Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση Σπάνιες: Υπόταση Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: Βήχας, συμπτώματα από το αναπνευστικό.
Συχνές: Κοιλιακή δυσφορία Σπάνιες: Διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος Πολύ σπάνιες: Δυσγευσία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Εξάνθημα, ερύθημα, κνησμός, φωτοευαισθησία.
Μη γνωστές: Επιδείνωση της ψωρίασης Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Σπάνιες: Αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος Συχνές: Πολλακιουρία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Κόπωση Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: Αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο αίμα, αυξημένη ουρία στο αίμα, αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα που είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας. Αυτές οι αλλαγές είναι πιθανότερο να συμβούν σε ασθενείς με στένωση τη νεφρικής αρτηρίας (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Μικρές αυξήσεις του αζώτου της ουρίας του αίματος (BUN) και της κρεατινίνης του ορού που είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρήθηκαν σε σε ασθενείς που λάμβαναν Cibadrex 20/25 mg ή μεγαλύτερες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Μια μικρή μείωση στη μέση συγκέντρωση καλίου στο ορό σημειώθηκε σε κάποιες κλινικές μελέτες, και μόνο το 0,2% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με Cibadrex εμφάνισαν υποκαλιαιμία (περισσότερο από 0,5 mmol/L κάτω από το φυσιολογικό εύρος). Υπονατριαιμία, αυξημένο ουρικό οξύ, και μειωμένη αιμοσφαιρίνη έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Cibadrex.
Βεναζεπρίλη Υπάρχει μεγαλύτερη εμπειρία μετά την κυκλοφορία με τη μονοθεραπεία βεναζεπρίλης και/ή με άλλους αναστολείς ΜΕΑ και έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Μη γνωστή: Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου).
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Ακοκκιοκυτταραιμία/ουδετεροπενία»), αιμολυτική ανιαμία Μη γνωστές: Ακοκκιοκυτταραιμία, ουδετεροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστές: Υπερκαλιαιμία Σπάνιες: Στηθάγχη, αρρυθμία Πολύ σπάνιες: Έμφραγμα του μυοκαρδίου Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα Μη γνωστές: Αγγειοοίδημα του λεπτού εντέρου Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (κύρια χολοστατική), χολοστατικός ίκτερος (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Ηπατική ανεπάρκεια»).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού Σπάνιες: Πέμφιγα Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο Stevens-Johnson Πολύ σπάνιες: Νεφρική δυσλειτουργία Η υδροχλωροθειαζίδη συνταγογραφείται ευρέως για πολλά έτη, μερικές φορές σε δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που περιέχονται στο Cibadrex. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή μόνο με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: Θρομβοπενία μερικές φορές με πορφύρα Πολύ σπάνιες: Λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, καταστολή του μυελού των οστών, αιμολυτική αναιμία Μη γνωστές: απλαστική αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: υπερευαισθησία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: Μειωμένη όρεξη Μη γνωστές: Υποχλωραιμική αλκάλωση, υπεργλυκαιμία, γλυκοζουρία, επιδείνωση της μεταβολικής κατάστασης σε διαβητικούς ασθενείς (βλ παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση)
Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει μεταβολικές διαταραχές ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις.
Μπορεί να προκαλέσει υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία σε διαβητικούς και άλλους επιρρεπείς
ασθενείς.
Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες: Διαταραχές του ύπνου, κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος Σπάνιες: Κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: Διαταραχές της όρασης, ιδιαίτερα τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας Μη γνωστές: οξεία μυωπία, δευτερογενές οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας, αποκόλληση του χοριοειδούς Σπάνιες: Αρρυθμία Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση που μπορεί να επιδεινωθεί από το αλκοόλ, τα αναισθητικά ή τα ηρεμιστικά Πολύ σπάνιες: Νεκρωτική αγγειίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πολύ σπάνιες: Αναπνευστική δυσχέρεια συμπεριλαμβανόμενης της πνευμονίτιδας και του πνευμονικού οιδήματος Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (βλ. παράγραφο 4. 4)
Συχνές: Ήπια ναυτία και έμετος Σπάνιες: Κοιλιακή δυσφορία, δυσκοιλιότητα, διάρροια Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Χολόσταση, ίκτερος Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού Συχνές: Κνίδωση και άλλες μορφές εξανθήματος Σπάνιες: Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας Πολύ σπάνιες: Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, αντιδράσεις προσομοιάζουσες με δερματικό ερυθηματώδη λύκο, επανενεργοποίηση δερματικού ερυθηματώδους λύκου Μη γνωστές: πολύμορφο ερύθημα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές: Στυτική δυσλειτουργία Όχι συχνές: οξεία νεφρική ανεπάρκεια Μη γνωστές: νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Μη γνωστές: πυρεξία, εξασθένιση Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μη γνωστές: μυϊκός σπασμός Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα (τηλ:
+302132040380/337, , ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα Δεν είναι διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με Cibadrex.
Σε δηλητηρίαση που οφείλεται σε υπερδοσολογία υδροχλωροθειαζίδης μπορεί να παρατηρηθούν τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα: ζάλη, ναυτία, υπνηλία, υπογκαιμία, υπόταση και ηλεκτρολυτικές διαταραχές που σχετίζονται με καρδιακές αρρυθμίες και μυϊκούς σπασμούς.
Αν και δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας με τη βεναζεπρίλη, το κύριο σημείο που θα πρέπει να αναμένεται είναι η σημαντική υπόταση.
Θεραπεία Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο είτε για την υδροχλωροθειαζίδη είτε για τη βεναζεπρίλη. Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, προκαλέστε έμετο ή κάντε πλύση στομάχου. Ενεργός άνθρακας μπορεί να χορηγηθεί για τη μείωση της απορρόφησης. Τα πόδια του ασθενή πρέπει να κρατηθούν ανασηκωμένα και να αποκατασταθούν οι απώλειες σε υγρά και σε ηλεκτρολύτες. Να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία έως ότου η κατάσταση του ασθενή επανέλθει στο φυσιολογικό.
Αν και ο δραστικός μεταβολίτης βεναζεπριλάτη είναι μόνον ελάχιστα διαλυτός, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης σε ασθενείς με σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία που έχουν πάρει υπερβολική δοσολογία,για υποστήριξη της φυσιολογικής αποβολής (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Σε περίπτωση σημαντικής υπότασης, να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία.
Μετά τη λήψη υπερβολικής δόσης, η εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας είναι επιθυμητή προκειμένου να διορθωθεί η υπόταση - που μπορεί να είναι μακροπρόθεσμη - με ενδοφλέβια χορήγηση παραγόντων υποκατάστασης του πλάσματος ή – εάν το αποτέλεσμα είναι ανεπαρκές - με κατεχολαμίνες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και διουρητικά), κωδικός ATC: C09BA07 Το Cibadrex είναι συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, της βεναζεπρίλης, και ενός διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης, των οποίων η αντιυπερτασική δράση είναι συνεργιστική.
Η βεναζεπρίλη είναι ένα προφάρμακο, το οποίο μετά από υδρόλυση στη δραστική ουσία βεναζεπριλάτη, αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜEΑ) και έτσι παρεμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ.Αυτό μειώνει όλες τις επιδράσεις που μεσολαβούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ – δηλ. την αγγειοσυστολή και την παραγωγή αλδοστερόνης, η οποία προάγει την επαναπορρόφηση του νατρίου και του νερού στα νεφρικά σωληνάρια – και αυξάνει την καρδιακή παροχή. Η βεναζεπρίλη ελαττώνει την αντανακλαστικά επαγόμενη συμπαθητική αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η οποία προκύπτει ως ανταπόκριση στην
αγγειοδιαστολή. Όπως και οι άλλοι αναστολείς ΜΕΑ, η βεναζεπρίλη αναστέλλει επίσης την αποικοδόμηση του αγγειοδιασταλτικού βραδυκινίνη από την κινινάση. Η αναστολή αυτή μπορεί να συμβάλλει στην αντιυπερτασική της δράση.
Η βεναζεπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση σε ύπτια, καθιστή, και όρθια θέση σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης. Στους περισσότερους ασθενείς η αντιυπερτασική δράση αρχίζει σε 1 ώρα περίπου μετά τη χορήγηση μίας από του στόματος δόσης και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται σε 2 - 4 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χορήγησης, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με κάθε δόση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 1 εβδομάδα και διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται ανεξάρτητα από τη φυλή, την ηλικία ή από την αρχική δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος. Η αντιυπερτασική δράση της βεναζεπρίλης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ασθενών που έκαναν δίαιτα, υψηλή ή χαμηλή σε νάτριο.
Η απότομη διακοπή της βεναζεπρίλης δεν έχει συσχετισθεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, εφάπαξ δόσεις της βεναζεπρίλης επέφεραν αύξηση στη νεφρική ροή του αίματος και δεν είχαν καμιά επίδραση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Τα θειαζιδικά διουρητικά δρουν κύρια στο άπω νεφρικό σωληνάριο (άπω εσπειραμένο τμήμα), αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του NaCl (ανταγωνιζόμενα τον συμμεταφορέα Na+ - Cl-) και προάγοντας την επαναπορρόφηση Ca++ (με έναν άγνωστο μηχανισμό).
Η αυξημένη παροχή Na+ και ύδατος στο φλοιώδες αθροιστικό σωληνάριο και/ή ο υψηλότερος ρυθμός ροής οδηγεί σε αυξημένη έκκριση και απέκκριση Κ+ και Η+.
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, προκαλείται διούρηση μετά από χορήγηση μόλις 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης. Η επακόλουθη αύξηση στην απέκκριση νατρίου και χλωρίου από τα ούρα και η λιγότερο σημαντική αύξηση της δια των ούρων αποβολής του καλίου είναι δοσοεξαρτώμενες. Η διουρητική και νατριουρητική δράση αρχίζει σε 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης, φθάνει τη μέγιστη τιμή μετά από 4- 6 ώρες και μπορεί να διαρκέσει 10-12 ώρες.
Η προκαλούμενη από τις θειαζίδες διούρηση αρχικά οδηγεί σε μείωση του όγκου του πλάσματος, της καρδιακής παροχής και της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης μπορεί να ενεργοποιηθεί. Η υποτασική δράση διατηρείται κατά τη διάρκεια συνεχούς χορήγησης, πιθανώς λόγω μείωσης της συνολικής περιφερικής αγγειακής αντίστασης. Η καρδιακή παροχή επανέρχεται στις προ θεραπείας τιμές, ο όγκος του πλάσματος παραμένει ελαφρά μειωμένος και η δράση της ρενίνης του πλάσματος μπορεί να αυξηθεί.
Βεναζεπρίλη / Υδροχλωροθειαζίδη Η αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης από τη βεναζεπρίλη προκαλεί μία συνεργιστική αντιυπερτασική δράση με την υδροχλωροθειαζίδη, αποκλείοντας την αντισταθμιστική διέγερση που προκαλείται από το διουρητικό.
Η διέγερση του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης από την υδροχλωροθειαζίδη καθιστά την αρτηριακή πίεση περισσότερο εξαρτώμενη από τα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ, ενισχύοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της βεναζεπρίλης.
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών απεδείχθη ότι ο συνδυασμός βεναζεπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης είχε αθροιστική διεγερτική δράση στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος και αθροιστική ανασταλτική δράση στην αλδοστερόνη.
Κλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι η χαμηλότερη δόση Cibadrex (5/6,25 mg), χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, ελέγχει την αρτηριακή πίεση σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών με ήπια έως μέτρια υπέρταση και ότι σε αυτούς τους ασθενείς το Cibadrex 10/12,5mg μία φορά την ημέρα προκαλεί κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης. Το Cibadrex 20/25 mg μία φορά την ημέρα προκάλεσε μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης από ότι εάν το κάθε συστατικό χορηγείτο ξεχωριστά ή από
ότι το Cibadrex 5/6,25mg ή 10/12,5 mg, χορηγούμενο μία φορά την ημέρα και κατά ένα ποσό που αντιστοιχεί σε Cibadrex 10/12,5 mg χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα. Το Cibadrex 20/25 mg δύο φορές την ημέρα μείωσε τη διαστολική πίεση κατά περίπου 18 mm Hg 12 ώρες μετά τη χορήγηση.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.
Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία)
αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68- 4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και συγκέντρωση στο πλάσμα Δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών του Cibadrex, δηλ. της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης, και η βιοδιαθεσιμότητα κάθε συστατικού δεν επηρεάζεται όταν χορηγούνται μαζί. Ο σταθερός συνδυασμός δισκίων Cibadrex είναι βιοϊσοδύναμος με τη χορήγηση ξεχωριστά των δύο φαρμακευτικών συστατικών.
Τουλάχιστον το 37% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωρικής βεναζεπρίλης απορροφάται. Το προφάρμακο στη συνέχεια μετατρέπεται ταχέως στο φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη
βεναζεπριλάτη.
Μετά από χορήγηση σε άδειο στομάχι, επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις βεναζεπρίλης και βεναζεπριλάτης στο πλάσμα μετά από 0,5 και 1 – 1,5 ώρες αντίστοιχα. Απορροφάται περίπου το 60 - 80% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωροθειαζίδης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 1,5 έως 3 ώρες. Οι διακυμάνσεις στην απορρόφηση της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης λόγω νηστείας, έχουν μικρή κλινική σημασία.
Μέσα στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος, η συστηματική διαθεσιμότητα της βεναζεπρίλης, της βεναζεπριλάτης και της υδροχλωροθειαζίδης είναι περίπου ανάλογη της δόσης. Η κινητική της βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης δεν μεταβάλλεται κατά την χορήγηση πολλαπλών δόσεων.
Κατανομή Περίπου το 95% της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεσμεύεται στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του ορού (πρωταρχικά απότη λευκωματίνη). Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της βεναζεπριλάτης είναι περίπου 9 L/kg.
H υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται στα ερυθροκύτταρα. Στη φάση αποβολής, οι συγκεντρώσεις στα ερυθροκύτταρα είναι 3 έως 9 φορές υψηλότερες από ότι στο πλάσμα. Περίπου το 40 - 70% της υδροχλωροθειαζίδης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης αποβολής υπολογίζεται σε 3 - 6 L/kg (που αντιστοιχεί σε 210 - 420 L για 70 kg σωματικού βάρους).
Βιομετατροπή Η βεναζεπρίλη μεταβολίζεται εκτενώς και ο κύριος μεταβολίτης είναι η βεναζεπριλάτη. Δύο άλλοι μεταβολίτες είναι τα ακυλο-συζευγμένα γλυκουρονίδια της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης.
Πολύ μικρή ποσότητα υδροχλωροθειαζίδης μεταβολίζεται. Ο μόνος μεταβολίτης που βρέθηκε (σε ίχνη) είναι η 2-amino-4-chloro-m-benzenedisulfonamide.
Απέκκριση Η απέκκριση της βεναζεπρίλης από το πλάσμα είναι πλήρης μετά από 4 ώρες, κύρια με βιομετατροπή.
Η αποβολή της βεναζεπριλάτης είναι διφασική με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 22 ωρών. Η τελική φάση αποβολής (από 24 ώρες και πάνω) υποδηλώνει ισχυρή δέσμευση της βεναζεπριλάτης στο ΜΕΑ. Η βεναζεπριλάτη αποβάλλεται από τους νεφρούς και τη χολή. Η νεφρική απέκκριση είναι προφανώς η κύρια οδός σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στα ούρα, η βεναζεπρίλη αντιστοιχεί σε λιγότερο από 1% και η βεναζεπριλάτη σε περίπου 20% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωρικής βεναζεπρίλης.
Η αποβολή της υδροχλωροθειαζίδης είναι διφασική με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημισείας ζωής περίπου 10 ωρών (από 10 έως 12 ώρες και πάνω). Η αποβολή γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω των νεφρών σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Κατά μέσο όρο, 50-75% μιας από του στόματος δόσης βρέθηκε στα ούρα σε αμετάβλητη μορφή.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Η απορρόφηση της βεναζεπρίλης και η μετατροπή της σε βεναζεπριλάτη δεν επηρεάζονται. Επειδή η αποβολή είναι ελαφρά βραδύτερη, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της βεναζεπριλάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση τείνουν να είναι υψηλότερες σε αυτήν την ομάδα από ότι σε υγιή άτομα ή σε υπερτασικούς ασθενείς.
Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεν επηρεάζεται πολύ από τη μεγάλη ηλικία και την ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-80 mL/min). Η φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης μεταβάλλεται σημαντικά σε αυτούς τους ασθενείς. Η κάθαρση του διουρητικού μειώνεται σημαντικά, με αποτέλεσμα σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η μειωμένη κάθαρση στους ηλικιωμένους πιστεύεται ότι οφείλεται σε έκπτωση της
νεφρικής λειτουργίας. Οι θεραπευτικές δόσεις του Cibadrex σε ηλικιωμένους και ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι χαμηλότερες από εκείνες σε νέους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το Cibadrex αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η κίρρωση του ήπατος δε μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της βεναζεπριλάτης και της Γαλουχία Σε εννέα γυναίκες, στις οποίες χορηγήθηκε μία από του στόματος δόση 20 mg βεναζεπρίλης καθημερινά για 3 ημέρες (δεν αναφέρεται ο χρόνος μετά τον τοκετό), ανιχνεύθηκαν μέγιστα επίπεδα 0,9 μg/L βεναζεπρίλης στο γάλα σε 1 ώρα μετά τη χορήγηση και 2 μg/L του ενεργού μεταβολίτη βεναζεπριλάτη σε 1,5 ώρα μετά από τη χορήγηση.
Υπολογίζεται ότι το θηλάζον βρέφος θα λάμβανε μια ημερήσια δόση μικρότερη από το 0,14% της προσαρμοσμένης με βάση το βάρος μητρικής δόσης της βεναζεπρίλης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τερατογένεση Σε κουνέλια, δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις με δόσεις έως 10 mg/kg. Σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία σε μητέρες και απογόνους κατά τη διάρκεια της περί- και μετά-γεννητικής περιόδου. Τα επί μέρους συστατικά βεναζεπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη δοκιμάστηκαν ξεχωριστά. Με τη βεναζεπρίλη, δεν διαπιστώθηκαν τερατογόνες επιδράσεις σε ποντικούς, που έλαβαν θεραπεία με έως 150 mg/kg/ημέρα, σε αρουραίους με έως 500 mg/kg/ημέρα και κουνέλια που με έως 5 mg/kg/ημέρα. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους (έως 1000 mg/kg) ή ποντικούς (έως 3000 mg/kg).
Γονοτοξικότητα Σε μια σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών δεν ανιχνεύθηκε γονοτοξικό δυναμικό.
Καρκινογένεση Δεν έχουν γίνει μελέτες καρκινογένεσης με το Cibadrex. Τα επί μέρους συστατικά, η βεναζεπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη, έχουν δοκιμασθεί ξεχωριστά. Δεν διαπιστώθηκαν στοιχεία καρκινογόνου δράσης, όταν η βεναζεπρίλη χορηγήθηκε σε αρουραίους ή ποντικούς σε δόσεις έως 150 mg/kg/ημέρα (250 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση στον άνθρωπο). Σύμφωνα με τα διαθέσιμα από πειράματα στοιχεία, η υδροχλωροθειαζίδη δεν εμφάνισε στοιχεία καρκινογόνου δράσης. (Σε ποντικούς, ηπατοκυτταρικοί όγκοι διαπιστώθηκαν μόνο σε αρσενικούς, στους οποίους είχαν χορηγηθεί μεγάλες δόσεις. Ωστόσο, αυτή η συχνότητα εμφάνισης δεν ξεπέρασε τα επίπεδα που ιστορικά διαπιστώθηκαν σε μάρτυρες).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Cibadrex 10/12,5 mg και 20/25 mg Κικέλαιο υδρογονωμένο, Λακτόζη, Κροσποβιδόνη, Υδοξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000, Τάλκης, Τιτανίου διοξείδιο, Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172).
6.2 Ασυμβατότητες
Καμιά γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10/12,5 mg: 4 χρόνια.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 20/25 mg: 5 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία και τη θερμότητα.
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 300 C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blisters από PA/Al/PVC ή PVC/PE/PVDC Κουτιά των 14 δισκίων των (10+12,5) mg (BLISTER 1x14)
Κουτιά των (20+25) mg (BLISTER 1 x 14)
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15, DUBLIN Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος:
Viatris Hellas Ltd, Λ. Μεσογείων 253-255, 154 51 Νέο Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των (20/25) mg: 25628/01-04-2013 Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των (10/12,5) mg: 25627/01-04-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04 Δεκεμβρίου 1990 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 13 Οκτωβρίου 2008