CILROTON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Cilroton, 5 mg/5 ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το πόσιμο διάλυμα περιέχει δομπεριδόνη 1 mg ανά ml.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε ml πόσιμου διαλύματος περιέχει 455 mg υγρής σορβιτόλης μη κρυσταλλικής, 1,8 mg παραϋδροξυβενζοϊκoύ μεθυλεστέρα, 0,2 mg παραϋδροξυβενζοϊκού προπυλεστέρα και λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Λευκό ομοιογενές διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Cilroton ενδείκνυται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων ναυτίας και εμέτου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Cilroton πρέπει να χρησιμοποιείται στην ελάχιστη δυνατή δόση και για το μικρότερο χρονικό διάστημα που είναι απαραίτητο για τον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου.

Συνιστάται η λήψη Cilroton από το στόμα πριν από τα γεύματα. Εάν λαμβάνεται μετά τα γεύματα, η απορρόφηση του φαρμάκου καθυστερεί ελαφρά.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επιδιώκουν να λαμβάνουν κάθε δόση σε προκαθορισμένη ώρα. Εάν μια προγραμματισμένη δόση χαθεί, τότε η δόση αυτή μπορεί να παραληφθεί και το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα μπορεί να επαναληφθεί. H δόση δεν μπορεί να διπλασιαστεί ώστε να αναπληρώσει μια δόση που παραλήφθηκε.

Συνήθως, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας δεν πρέπει να υπερβεί τη μία εβδομάδα.

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας άνω των 12 ετών και βάρους μεγαλύτερου ή ίσου των 35 kg).

10 ml (του 1 mg/ml πόσιμου εναιωρήματος) έως τρεις φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 30 ml την ημέρα.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Cilroton αντενδείκνυται σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Ωστόσο, η τροποποίηση της δοσολογίας σε ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται. (βλ.

παράγραφο 5.2).

Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων Cilroton πρέπει να μειώνεται σε μία ή δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της δυσλειτουργίας, ενώ η δόση μπορεί να μειωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα του Cilroton σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ.

παράγραφο 5.1).

Η αποτελεσματικότητα του Cilroton σε εφήβους ηλικίας άνω των 12 ετών και βάρους κάτω των 35 κιλών δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.3 Αντενδείξεις

Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται στις ακόλουθες καταστάσεις:

• γνωστή υπερευαισθησία στη δομπεριδόνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

• όγκος της υπόφυσης που απελευθερώνει προλακτίνη (προλακτίνωμα).

• όταν η διέγερση της γαστρικής κινητικότητας μπορεί να είναι επιβλαβής, π.χ. σε ασθενείς με γαστρεντερική αιμορραγία, μηχανική απόφραξη ή διάτρηση.

• σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

• σε ασθενείς που έχουν υφιστάμενη επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών διαστημάτων, ειδικότερα του μεσοδιαστήματος QTc, σε ασθενείς με σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή υποκείμενες καρδιακές διαταραχές όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).

• σε συγχορήγηση με όλα τα φάρμακα για την επιμήκυνση του διαστήματος QT, με εξαίρεση την απομορφίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

• σε συγχορήγηση με πιθανούς αναστολείς του κυτοχρώματος CYP3A4 (ανεξαρτήτως της επίδρασης τους στην επιμήκυνση του QT) (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων δομπεριδόνης πρέπει να μειώνεται σε μία ή δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας ενώ η δόση ενδέχεται να μειωθεί.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις Η δομπεριδόνη έχει συσχετισθεί με επιμήκυνση του διαστήματος QT σε ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες περιπτώσεις επιμήκυνσης του QT και κοιλιακές αρρυθμίες δίκην ριπιδίου σε ασθενείς που λαμβάνουν δομπεριδόνη. Αυτές οι αναφορές συμπεριέλαβαν ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και ταυτόχρονη αγωγή που μπορεί να ήταν συνεισφέροντες παράγοντες (βλ.παράγραφο 4.8).

Ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η δομπεριδόνη συσχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών κοιλιακών αρρυθμιών ή ξαφνικού καρδιακού θανάτου (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών ή με ημερήσιες δόσεις μεγαλύτερες των 30 mg, και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή επιμήκυνσης του QT ή αναστολείς του CYP3A4.

Η δομπεριδόνη θα πρέπει να χορηγείται στη μικρότερη αποτελεσματική δόση.

Η χρήση της δομπεριδόνης και άλλων φαρμάκων τα οποία παρατείνουν τα διαστήματα QTc αντενδείκνυται σε ασθενείς που εμφανίζουν υφιστάμενη επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών διαστημάτων, ιδιαίτερα του QTc, σε ασθενείς με σημαντικές διαταραχές ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) ή βραδυκαρδία, ή σε ασθενείς με υποκείμενες καρδιακές νόσους όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια λόγω αυξημένου κινδύνου κοιλιακών αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) ή η βραδυκαρδία είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον προαρρυθμικό κίνδυνο.

Η θεραπεία με δομπεριδόνη θα πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονται με καρδιακή αρρυθμία και οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλευτούν τον γιατρό τους.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν εγκαίρως οποιαδήποτε καρδιακά συμπτώματα.

Χρήση με απομορφίνη Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται με φάρμακα που παρατείνουν το QT συμπεριλαμβανομένης της απομορφίνης, εκτός εάν το όφελος από τη συγχορήγηση με απομορφίνη αντισταθμίζει τους κινδύνους και μόνο εάν πληρούνται αυστηρά οι προτεινόμενες προφυλάξεις για τη συγχορήγηση που αναφέρονται στην ΠΧΠ της απομορφίνης. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της απομορφίνης.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Το πόσιμο διάλυμα περιέχει σορβιτόλη η οποία μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική δυσφορία και ήπια υπακτική δράση. Η σορβιτόλη είναι πηγή φρουκτόζης και ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιέχει, επίσης, μεθυλεστέρα παραϋδρόξυβενζοϊκού οξέος και προπυλεστέρα παραϋδρόξυβενζοϊκού οξέος που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση) και σε εξαιρετική περίπτωση, βρογχόσπασμο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν τα αντιόξινα ή τα αντιεκκριτικά φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα, δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με πόσιμα σκευάσματα του Cilroton (βάση δομπεριδόνης), δηλ. πρέπει να λαμβάνονται μετά τα γεύματα και όχι πριν από αυτά.

Συγχορήγηση με λεβοντόπα Αν και δεν κρίνεται απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας της λεβοντόπα, έχει παρατηρηθεί μια αύξηση (το ανώτατο 30%-40%) στη συγκέντρωση του πλάσματος, όταν η δομπεριδόνη ελήφθη ταυτόχρονα με λεβοντόπα Το κύριο μεταβολικό μονοπάτι της δομπεριδόνης είναι δια μέσου του CYP3A4. Δεδομένα in vitro δηλώνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων, η οποία αναστέλλει σημαντικά αυτό το ένζυμο, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα δομπεριδόνης στο πλάσμα.

Αυξημένος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης επιμήκυνσης του διαστήματος QT, λόγω φαρμακοδυναμικών και/ή φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω ουσιών Όλες οι φαρμακευτικές ουσίες που επιμηκύνουν το διάστημα QTc (κίνδυνος κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου)

• αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ (π.χ. δισοπυραμίδη, υδροκινιδίνη, κινιδίνη).

• αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, δοφετιλίδη, δρονεδαρόνη, ιμπουτιλίδη, σοταλόλη).

• ορισμένα αντιψυχωτικά (π.χ. αλοπεριδόλη, πιμοζίδη, σερτινδόλη).

• ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη).

• ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, σπειραμυκίνη).

• ορισμένοι αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ. φλουκοναζόλη,πενταμιδίνη).

• ορισμένοι αντιμαλαριακοί παράγοντες (ειδικότερα αλοφαντρίνη, λουμενφαντρίνη).

• ορισμένα γαστρεντερικά φάρμακα (π.χ. σισαπρίδη, δολασετρόνη, προυκαλοπρίδη).

• ορισμένα αντισταμινικά (π.χ. μεκιταζίνη, μιζολαστίνη).

• ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο (π.χ. τορεμιφένη, βαντετανίμπη, βινκαμικίνη).

• ορισμένα άλλα φάρμακα (πχ βεπριδίλη, διφαιμανίλη, μεθαδόνη).

• απομορφίνη, εκτός εάν το όφελος από τη συγχορήγηση αντισταθμίζει τους κινδύνους και μόνο εάν πληρούνται αυστηρά οι προτεινόμενες προφυλάξεις για τη συγχορήγηση.

Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ της απομορφίνης.

(βλ.παράγραφο 4.3).

Πιθανοί αναστολείς του CYP3A4 (ανεξαρτήτως των επιδράσεων τους στην επιμήκυνση του QT), π.χ.:

• αναστολείς πρωτεασών (π.χ. ριτοναβίρη,σακουιναβίρη,τελαπρεβίρη).

• συστηματικά αντιμυκητιασικά αζόλης (πχ ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη).

• ορισμένα αντιβιοτικά μακρολίδες (κλαρυθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη).

(βλ.παράγραφο 4.3).

Δεν συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση των παρακάτω ουσιών:

• Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 πχ διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και κάποιες μακρολίδες.

Eφίσταται προσοχή στην ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω ουσιών:

Προσοχή στα φάρμακα για την βραδυκαρδία και εκείνα που επάγουν υποκαλιαιμία, καθώς και με τις ακόλουθες μακρολίδες που ενέχονται στην επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως η αζιθρομυκίνη και ροξιθρομυκίνη (η κλαρυθρομυκίνη αντενδείκνυται καθώς είναι πιθανός αναστολέας του CYP3A4).

Η παραπάνω λίστα ουσιών είναι αντιπροσωπευτική και όχι διεξοδική.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα μετεγκριτικά στοιχεία για τη χρήση της δομπεριδόνης σε εγκύους. Μελέτη σε επίμυες κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλή δόση που ήταν τοξική για τη μητέρα. Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Συνεπώς, το Cilroton πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν αυτό δικαιολογείται από το προσδοκώμενο θεραπευτικό όφελος.

Θηλασμός Η δομπεριδόνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και τα θηλάζοντα βρέφη λαμβάνουν λιγότερο από 0,1% της μητρικής χορηγούμενης δόσης. Η περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως καρδιακών επιδράσεων δεν μπορεί να αποκλειστεί ύστερα από την έκθεση μέσω του μητρικού γάλακτος. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση είτε για την διακοπή του θηλασμού ή την διακοπή/αποχή από την θεραπεία με δομπεριδόνη λαμβάνοντας υπόψιν το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Εφιστάται προσοχή σε περιπτώσεις παραγόντων κινδύνου επιμήκυνσης του διαστήματος QT σε θηλάζοντα βρέφη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Έχει παρατηρηθεί ζάλη και υπνηλία μετά τη χρήση της δομπεριδόνης (βλ. παράγραφο 4.8). Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα ή να ασχολούνται με άλλες δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική εγρήγορση και συντονισμό, μέχρι να καθορίσουν πώς τους επηρεάζει το Cilroton.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια του Cilroton αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι κλινικές δοκιμές συμπεριέλαβαν 1275 ασθενείς με δυσπεψία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ), σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ), ναυτία και έμετο ή άλλες σχετικές παθήσεις σε 31 διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας τουλάχιστον 15 ετών και έλαβαν τουλάχιστον μια δόση Cilroton (με βάση τη δομπεριδόνη). Η μέση συνολική ημερήσια δόση ήταν 30 mg (εύρος 10 έως 80 mg) και η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 28 ημέρες (εύρος 1 έως 28 ημέρες). Αποκλείστηκαν μελέτες για τη διαβητική γαστροπάρεση ή για συμπτώματα δευτεροπαθή σε χημειοθεραπεία ή παρκινσονισμό.

Εφαρμόζονται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000). Όπου η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από δεδομένα κλινικών μελετών, καταχωρείται ως «Μη γνωστή».

* έξαρση του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών σε ασθενείς με νόσο του Parkinson Σε 45 μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε δομπεριδόνη σε υψηλές δόσεις, για μεγαλύτερη διάρκεια και για συμπληρωματικές ενδείξεις συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής γαστροπάρεσης, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (εκτός της ξηροστομίας) ήταν σημαντικά υψηλότερη. Αυτό ήταν ιδιαίτερα εμφανές για φαρμακολογικά προβλέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες συνδέονταν με αυξημένη προλακτίνη. Επιπλέον των αντιδράσεων που αναφέρονται προηγουμένως, παρατηρήθηκαν επίσης ακαθισία, εκκρίσεις των μαστών, διόγκωση των μαστών, οίδημα των μαστών, κατάθλιψη, υπερευαισθησία, διαταραχές γαλουχίας και άτακτη εμμηνορρυσία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:

Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοποι: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία αναφέρεται κυρίως σε βρέφη και παιδιά. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν ταραχή, διαταραχή επιπέδου συνείδησης, σπασμούς, απώλεια προσανατολισμού, υπνηλία και εξωπυραμιδικές εκδηλώσεις.

Θεραπεία Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δομπεριδόνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να δοθεί αμέσως κανονική συμπτωματική θεραπεία. Θα πρέπει να γίνει παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος λόγω της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Συνιστάται στενή ιατρική εποπτεία και υποστηρικτική θεραπεία. Τα αντιπαρκινσονικά φάρμακα αντοχολινεργικού τύπου μπορούν να βοηθήσουν στον έλεγχο των εξωπυραμιδικών εκδηλώσεων.

Συνιστάται να επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων για να λάβετε τις πιο πρόσφατες συστάσεις για τη διαχείριση μιας υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προωθητικά, κωδικός ATC: A03F A03 Η δομπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης με αντι-εμετικές ιδιότητες. Η δομπεριδόνη δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στους χρήστες της δομπεριδόνης, ιδιαίτερα στους ενήλικες, οι εξωπυραμιδικές διαταραχές είναι πολύ σπάνιες, αλλά η δομπεριδόνη προωθεί την απελευθέρωση προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντι-εμετική της δράση ενδέχεται να οφείλεται στο συνδυασμό περιφερικής (γαστροκινητικής) δράσης και ανταγωνισμού υποδοχέων ντοπαμίνης στη ζώνη πυροδότησης χημειοϋποδοχέων, η οποία βρίσκεται εκτός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην έσχατη πτέρυγα. Μελέτες σε ζώα, μαζί με τις χαμηλές συγκεντρώσεις οι οποίες εντοπίστηκαν στον εγκέφαλο, δείχνουν κυρίως περιφερική δράση της δομπεριδόνης στους υποδοχείς της ντοπαμίνης.

Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η δομπεριδόνη που λαμβάνεται από το στόμα αυξάνει την πίεση στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου, βελτιώνει την αντροδωδεκαδακτυλική κινητικότητα και επιταχύνει τη γαστρική κένωση. Δεν επιδρά στις γαστρικές εκκρίσεις.

Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ICH-E14. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε υγιή υποκείμενα και περιελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενεργό σύγκριση και θετικό έλεγχο με μέγιστο όριο δόσης τα 80mg δομπεριδόνης την ημέρα (10 ή 20mg χορηγούμενα 4 φορές την ημέρα). Αυτή η μελέτη βρήκε μια μέγιστη διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου στο μέσο-LS κατά την αλλαγή του αρχικού σημείου των 3,4msec για 20 mg δομπεριδόνης που χορηγήθηκαν 4 φορές την ημέρα την 4η ημέρα. Το διπλής επιφάνειας 90% CI (1,0 εως 5,9 msec) δεν ξεπέρασε τα 10 msec. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά

σχετικές επιδράσεις του QTc σε αυτή τη μελέτη όταν χορηγήθηκε δομπεριδόνη μέχρι 80mg/ημέρα (περισσότερο από το διπλάσιο της μέγιστης συνιστώμενης δοσολογίας).

Ωστόσο, δύο προηγούμενες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου έδειξαν μερικά στοιχεία επιμήκυνσης του QTc όταν η δομπεριδόνη δόθηκε ως μονοθεραπεία (χορήγηση 10 mg 4 φορές την ημέρα). Η μεγαλύτερη ισόχρονη μέση διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 5,4 msec (95% CI : 1,7 εως 12,4) και 7,5 msec (95% CI : 0,6 εως 14,4), αντιστοίχως.

Κλινική μελέτη σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 12 ετών και κάτω Πραγματοποιήθηκε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, προοπτική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δομπεριδόνης σε 292 παιδιά με οξεία γαστρεντερίτιδα ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών (μέση ηλικία 7 ετών). Εκτός από την από του στόματος θεραπεία επανενυδάτωσης (ORT), τυχαία άτομα έλαβαν πόσιμο διάλυμα δομπεριδόνης σε δόση 0,25 mg/kg (έως 30 mg δομπεριδόνης/ημέρα το μέγιστο) ή εικονικό φάρμακο, 3 φορές την ημέρα για έως 7 ημέρες. Αυτή η μελέτη δεν πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο, που ήταν να αποδείξει ότι το πόσιμο διάλυμα δομπεριδόνης συν ORT είναι πιο αποτελεσματικό απ’ότι το εικονικό φάρμακο συν ORT στη μείωση των συμπτωμάτων του εμετού κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η δομπεριδόνη απορροφάται ταχέως ύστερα από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται ύστερα από 1 ώρα περίπου μετά τη δοσολογία. Οι τιμές της C και max AUC της δομπεριδόνης αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση, στο εύρος δόσης 10 mg εως 20 mg.

Παρατηρήθηκε μια διπλάσια και τριπλάσια συσσώρευση στην AUC της δομπεριδόνης με επαναλαμβανόμενη δοσολογία 4 φορές την ημέρα (κάθε 5 ώρες) για 4 ημέρες.

Παρόλο που η βιοδιαθεσιμότητα της δομπεριδόνης ενισχύεται σε φυσιολογικά άτομα όταν αυτή λαμβάνεται μετά το γεύμα, οι ασθενείς με γαστρεντερικά προβλήματα πρέπει να λαμβάνουν τη δομπεριδόνη 15-30 λεπτά πριν από το γεύμα. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εμποδίζει την απορρόφηση της δομπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα έχει μειωθεί από προηγούμενη συγχορήγηση σιμετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου.

Κατανομή Η δομπεριδόνη προσδένεται κατά 91-93% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μελέτες κατανομής που πραγματοποιήθηκαν με ραδιοϊσότοπα έδειξαν ευρεία κατανομή ιστού αλλά χαμηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες του φαρμάκου διαπερνούν τον πλακούντα σε επίμυες.

Βιομετασχηματισμός Η δομπεριδόνη υποβάλλεται σε ταχύ και εκτενή μεταβολισμό από το ήπαρ μέσω υδροξυλίωσης και Ν-αποαλκυλίωσης. Ιn vitro πειράματα μεταβολισμού με διαγνωστικούς αναστολείς έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι μια σημαντική μορφή του κυτοχρώματος P-450 το οποίο εμπλέκεται στη Ν- αποαλκυλίωση της δομπεριδόνης ενώ τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2E1 συμμετέχουν στην αρωματική υδροξυλίωση της δομπεριδόνης.

Αποβολή Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχεί στο 31 και το 66% της δόσης από το στόμα, αντίστοιχα. Το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται αμετάβλητο είναι μικρό (10% της ποσότητας που αποβάλλεται στα κόπρανα και περίπου 1% της απέκκρισης στα ούρα). Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα μετά τη λήψη δόσεων από το στόμα είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτομα αλλά παρατείνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 7-9 κατά Pugh, κατηγορία Β κατά Child- Pugh) οι AUC και C της δομπεριδόνης είναι 2,9 και 1,5 φορές υψηλότερες αντίστοιχα σε σύγκριση max

με τα υγιή άτομα. Το μη προσδεδεμένο τμήμα έχει αυξηθεί κατά 25% ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής επιμηκύνεται από 15 σε 23 ώρες. Τα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία έχουν κάπως χαμηλότερη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με τα υγιή άτομα με βάση τις C και AUC χωρίς max μεταβολή της πρόσδεσης στην πρωτεΐνη ή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής. Δεν μελετήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 4.3).

Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min/1,73m2), ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δομπεριδόνης αυξήθηκε από 7,4 σε 20,8 ώρες, αλλά τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Εφόσον πολύ μικρή ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου (περίπου 1%) απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, είναι απίθανο η δόση μιας μόνο χορήγησης να χρειαστεί αναπροσαρμογή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παραταύτα, σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα δοσολογίας θα πρέπει μειωθεί σε μια ή δυο φορές ημερησίως ανάλογα με τη σοβαρότητα της δυσλειτουργίας, ενώ και η δόση ενδέχεται να χρειάζεται μείωση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες in vitro και in vivo καταδεικνύουν έναν γενικά μέτριο κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT στους ανθρώπους και ο οποίος συνδέεται με τη δομπεριδόνη. Σε πειράματα in vitro σε απομονωμένα κύτταρα που επιμολύνθηκαν με HERG τα ποσοστά έκθεσης ήταν μεταξύ 26 και 47 φορές υψηλότερα, βάσει των τιμών IC αναστέλλοντας τα ρεύματα μέσω των διαύλων ταχέων ρευμάτων καλίου (Ikr) σε σύγκριση με τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ανθρώπους μετά τη χορήγηση της μέγιστης ημερήσιας δόσης των 10 mg (τρεις φορές ημερησίως). Τα περιθώρια ασφαλείας για την παράταση της διάρκειας του δυναμικού δράσης σε πειράματα in vitro σε απομονωμένους καρδιακούς ιστούς υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 45 φορές. Ωστόσο, τα περιθώρια ασφαλείας σε προαρυθμικά μοντέλα in vitro (με την τεχνική της απομονωθείσας καρδιάς με τη διάταξη του Langendorff) υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 9 εως 45 φορές. Σε in vivo μοντέλα, τα επίπεδα μη-επίδρασης της επιμήκυνσης του QTc σε σκύλους και επαγωγής αρρυθμιών σε μοντέλα κουνελιών στα οποία είχε προκληθεί ευαισθησία για συστροφή των αιχμών (torsades de points) υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση των 10 mg (τρεις φορές ημερησίως) κατά 22 και 435 φορές αντίστοιχα. Σε αναισθητοποιημένα μοντέλα ινδικών χοιριδίων που προκλήθηκε αργή ενδοφλέβια διάχυση, δεν υπήρχαν επιδράσεις στο QTc σε ολικές συγκεντρώσεις πλάσματος των 45,4ng/ml, οι οποίες είναι 3 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τα συνολικά επίπεδα πλάσματος σε ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (χορήγηση 10 mg τρεις φορές ημερησίως). Η συσχέτιση της τελευταίας μελέτης για ανθρώπους που αφορά την έκθεση σε από του στόματος χορηγούμενη δομπεριδόνη είναι αβέβαια.

Εάν υπάρχει αναστολή του μεταβολισμού μέσω του CYP3A4, οι ελεύθερες συγκεντρώσεις της δομπεριδόνης στο πλάσμα μπορούν να αυξηθούν έως και 3 φορές.

Σε υψηλή, τοξική για τη μητέρα δόση (περισσότερες από 40 φορές υψηλότερη της συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο), παρατηρούνται αντιδράσεις τερατογένεσης στον επίμυ. Δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση στα ποντίκια και τα κουνέλια.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

 Υγρή σορβιτόλη μη κρυσταλλική (Ε420), κυτταρίνη μυκροκρυσταλλική και καρβοξυμέθυλοκυτταρίνη νατριούχος, μεθυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος (Ε218), προπυλεστέρας παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος (Ε216), σακχαρίνη νατριούχος, πολυσορβικό 20, νατρίου υδροξείδιο και ύδωρ κεκαθαρμένο.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη. Χρόνος ζωής μετά το άνοιγμα της συσκευασίας: 3 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Αναμίξτε πλήρως το περιεχόμενο της φιάλης απαλά με περιστροφική κίνηση για την αποφυγή σχηματισμού αφρού.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Johnson & Johnson Hellas Consumer AE, Αιγιαλείας & Επιδαύρου 4, 15125, Μαρούσι, Αθήνα Τηλ.: 210 6875528

8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

57067/07/5-11-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

07-03-2006 / 29-3-2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

H έκδοση αυτή του κειμένου εγκρίθηκε στις