CO-ATORIDOR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Co-Atoridor 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Co-Atoridor 10 mg/20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Co-Atoridor 10 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Co-Atoridor 10 mg/80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

10 mg/10 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και ατορβαστατίνη ασβεστιούχο τριυδρική ισοδύναμη με 10 mg ατορβαστατίνης.

10 mg/20 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και ατορβαστατίνη ασβεστιούχο τριυδρική ισοδύναμη με 20 mg ατορβαστατίνης.

10 mg/40 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και ατορβαστατίνη ασβεστιούχο τριυδρική ισοδύναμη με 40 mg ατορβαστατίνης.

10 mg/80 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και ατορβαστατίνη ασβεστιούχο τριυδρική ισοδύναμη με 80 mg ατορβαστατίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/10 mg περιέχει 25 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/20 mg περιέχει 51 mg λακτόζης(ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/40 mg περιέχει 102 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/80 mg περιέχει 203 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

10 mg/10 mg: Ανοικτού κίτρινου χρώματος, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη Α1 στη μία πλευρά του δισκίου. Διάσταση δισκίου: περίπου 13 mm x 6 mm.

10 mg/20 mg: Ανοικτού πορτοκαλί χρώματος, αμφίκυρτο, σχήματος καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη Α2 στη μία πλευρά του δισκίου. Διάσταση δισκίου: περίπου 14 mm x 6 mm.

10 mg/40 mg: Ανοικτού ροζ χρώματος, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη Α4 στη μία πλευρά του δισκίου. Διάσταση δισκίου: περίπου 17 mm x 8 mm.

10 mg/80 mg: Ανοικτού μωβ χρώματος, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη Α8 στη μία πλευρά του δισκίου. Διάσταση δισκίου: περίπου 19 mm x 9 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβάντων Το Co-Atoridor ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβάντων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και με ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που είτε έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με στατίνη είτε όχι.

Υπερχοληστερολαιμία Το Co-Atoridor ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ενήλικες με πρωτοπαθή (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όταν η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη.

- σε ασθενείς που δεν ελέγχονται καταλλήλως μόνο με στατίνη

- σε ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Το Co-Atoridor ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ενήλικες με HoFH. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας [LDL].

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπερχοληστερολαιμία και/ή Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος (με Ιστορικό ΟΣΣ)

Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη υπολιπιδαιμική δίαιτα και θα πρέπει να συνεχίζει την εν λόγω δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Co-Atoridor.

Το εύρος δόσης του Co-Atoridor είναι 10 mg/10 mg/ημέρα έως 10 mg/80 mg/ημέρα. Η τυπική δόση είναι 10 mg/10 mg μία φορά την ημέρα. Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη το επίπεδο της χοληστερόλης με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και η ανταπόκριση στην υφιστάμενη υποχοληστερολαιμική θεραπεία του ασθενή.

Η δόση του Co-Atoridor θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τη γνωστή αποτελεσματικότητα των διαφόρων περιεκτικοτήτων δόσης του Co-Atoridor (βλ. παράγραφο 5.1, Πίνακας 4) και την ανταπόκριση στην υφιστάμενη υποχοληστερολαιμική θεραπεία. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται ανά διαστήματα των 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Η δόση του Co-Atoridor σε ασθενείς με ομόζυγη FH είναι 10 mg/10 mg έως 10 mg/80 mg ημερησίως.

Το Co-Atoridor μπορεί να χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα άλλων υπολιπιδαιμικών θεραπειών (π.χ.

αφαίρεση LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Η χορήγηση δόσης του Co-Atoridor θα πρέπει να λαμβάνει χώρα είτε ≥2 ώρες πριν ή ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός δεσμευτικού παράγοντα χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες για την ηπατίτιδα C ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με το Co-Atoridor, η δόση του Co-Atoridor δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Co-Atoridor σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ.

παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Το Co-Atoridor θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Το Co-Atoridor αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Το Co-Atoridor προορίζεται για από στόματος χορήγηση. Το Co-Atoridor μπορεί να χορηγηθεί ως μονή δόση οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή. Καθώς το δισκίο δεν φέρει γραμμή εγκοπής, θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και να μην διαιρείται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με το Co-Atoridor αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού, και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ.

παράγραφο 4.6).

Το Co-Atoridor αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν κατά 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).

Το Co-Atoridor αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τα αντιιικά για την ηπατίτιδα C γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν ραβδομυόλυση, λάμβαναν μια στατίνη ταυτόχρονα με την εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη μονοθεραπεία εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

Το Co-Atoridor περιέχει ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη, όπως και οι άλλοι αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να επηρεάσει τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μια δυνητικώς απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) (> 10 φορές το ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Πριν τη θεραπεία Το Co-Atoridor θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της CPK πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:

- νεφρική δυσλειτουργία,

- υποθυρεοειδισμός,

- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,

- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη,

- προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών,

- σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), θα πρέπει να εξετάζεται η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης, ανάλογα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση,

- καταστάσεις στις οποίες μπορεί να συμβεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως είναι οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των

γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το δυνητικό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές το ULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.

Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης Η κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) δεν θα πρέπει να μετράται μετά από έντονη σωματική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε ευλογοφανούς εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CPK καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 φορές το ULN), θα πρέπει να γίνεται επαναμέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

- Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκό άλγος, κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του Co-Atoridor.

- Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανιστούν ενόσω ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με το Co-Atoridor, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα αυτά είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές το ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.

- Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και εάν τα επίπεδα της CPK είναι ≤ 5 φορές το ULN, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

- Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επανέλθουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης του Co-Atoridor ή χορήγησης ενός προϊόντος που περιέχει κάποια άλλη στατίνη στη χαμηλότατη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

- Το Co-Atoridor θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (> 10 φορές το ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.

- Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσο-επαγόμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM)

κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από εμμένουσα αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία εξακολουθούν να υφίστανται παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του Co-Atoridor, ο κίνδυνος για ραβδομυόλυση αυξάνεται όταν το Co-Atoridor χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως είναι οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς πρωτεασών του HIV συμπεριλαμβανομένων της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, των τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη), της ερυθρομυκίνης ή της νιασίνης. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπειών αντί για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Co-Atoridor είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται μια χαμηλότερη μέγιστη δόση του Co-Atoridor.

Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μιας χαμηλότερης δόση έναρξης του Co-Atoridor και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικές μορφές φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ., για την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων, η αναγκαιότητα της συγχορήγησης του Co-Atoridor με φουσιδικό οξύ θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης με τη δαπτομυκίνη, καθώς καθένας από τους δύο παράγοντες δύναται να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Co-Atoridor σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λάβετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτή τη δυνητική αλληλεπίδραση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) καθώς και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση (Βλ. παράγραφο 4.5).

Μυασθένεια gravis και μυασθένεια του οφθαλμού Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν de novo ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια του οφθαλμού (βλ. παράγραφο 4.8). Το Co-Atoridor θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διεξάγονται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική κάκωση θα πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας.

Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν εμμένει μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του Co-Atoridor.

Το Co-Atoridor θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, το Co-Atoridor δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης που χορηγείται με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Co-Atoridor με τις φιβράτες (βλ.

παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Co-Atoridor στο πλαίσιο χορήγησης της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Co-Atoridor και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Co-Atoridor προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, ένα άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, ο Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΠΙΕ), υπήρξε υψηλότερη επίπτωση αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοτοπιώδες έμφρακτο κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοτοπιώδες έμφρακτο, το ισοζύγιο κινδύνων και οφελών της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιο και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικά περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Στα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, μη παραγωγικός βήχας και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για μελλοντική εμφάνιση διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου να ενδείκνυται η τυπική αγωγή για διαβήτη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συνιστά λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση)

θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα Το Co-Atoridor περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε δυνητικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ.

CYP3A4) και/ή τις οδούς μεταφορέων (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη και/ή με το ενδεχόμενο μεταβολών σε ένζυμα ή μεταφορείς καθώς και με τις πιθανές προσαρμογές στη δόση και στα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα των ηπατικών μεταφορέων, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β1 (ΟΑΤΡ1Β1) και 1Β3 (ΟΑΤΡ1Β3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του ΟΑΤΡ1Β1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα της πρωτεΐνης πολυανθεκτικής αντίστασης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω των χοληφόρων (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του Co-Atoridor με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Co-Atoridor Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τo μέσο εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της χοληστερόλης με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Co-Atoridor στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οχτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για την ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου που λάμβανε μονοθεραπεία εζετιμίμπης από μια άλλη μελέτη (n = 17). Σε μια διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε έκθεση μεγαλύτερη κατά 12 φορές στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους συντρέχοντες μάρτυρες που λάμβαναν μονοθεραπεία εζετιμίμπης. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μία μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση κατά 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης ως μονοθεραπεία. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Co-Atoridor στο πλαίσιο χορήγησης της

κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Co-Atoridor και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του Co-Atoridor με φιβράτες δεν συνιστάται (βλ.

Αναστολείς του CYP3A4: Έχει αποδειχθεί ότι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ.

ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολέων πρωτεασών του HIV συμπεριλαμβανομένων της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, κλπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Co-Atoridor δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερων αρχικών και μέγιστων δόσεων του Co-Atoridor και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα 1).

Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιοδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι τόσο η αμιοδαρόνη όσο και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το Co-Atoridor μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης μέγιστης δόσης του Co-Atoridor και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή κατά τη συγχορήγηση με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή μετά την έναρξη ή κατόπιν των προσαρμογών στη δόση του αναστολέα.

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γκραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας.

Συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ελμπασβίρης και της γκραζοπρεβίρης μαζί με ατορβαστατίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλ. Πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του Co-Atoridor δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση της ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John’s wort) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1), συνιστάται η ταυτόχρονη συγχορήγηση του Co- Atoridor με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστίνης στα ηπατοκύτταρα δεν είναι, ωστόσο, γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς: Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορούν να

αυξήσουν τη συστημική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του Co-Atoridor και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά με συμβάντα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με συμβάντα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί επομένως να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη.

Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκαν, οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερες από ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) δεν είναι ακόμα γνωστός. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ατορβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ.

επίσης παράγραφο 4.4.

Κολχικίνη: Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και της δαπτομυκίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Co-Atoridor σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε κατά τη συγχορήγηση με μποσεπρεβίρη.

Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το Co-Atoridor, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης της θεραπείας με τη χαμηλότερη δυνατή δόση του Co-Atoridor, με τιτλοποίηση μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα κατά την παρακολούθηση για την ασφάλεια, χωρίς να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 10 mg/20 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν επί του παρόντος Co-Atoridor, η δόση του Co-Atoridor δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10 mg/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με την μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του Co-Atoridor στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες, έχει δειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε

σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενήλικων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυξημένο Διεθνή Κανονικοποιημένο Λόγο (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το Co-Atoridor προστεθεί σε βαρφαρίνη, ένα άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, ο INR θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ.

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται καταλλήλως.

Από στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από στόματος αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως μαζί με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης της δόσης, ο οποίος επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών της θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Παρότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ σπάνια περιστατικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με το Co-Atoridor σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας, για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα που συνιστώνται για ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του Co-Atoridor αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή με μεταβολές στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1. Επιδράσεις Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Ατορβαστατίνης

& Τα δεδομένα που παρατίθενται ως μεταβολή x φορές απεικονίζουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ατορβαστατίνης ως μονοθεραπεία (δηλ., 1 φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που παρατίθενται ως μεταβολή επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη ως μονοθεραπεία (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).

# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για την κλινική σημαντικότητα * Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4 %. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των δραστικών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες).

^ Ολική ισοδύναμη δραστηριότητα ατορβαστατίνης Η αύξηση δεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” OD = μία φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως Πίνακας 2. Επίδραση της Ατορβαστατίνης στη Φαρμακοκινητική Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων

& Τα δεδομένα που παρατίθενται ως μεταβολή επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη ως μονοθεραπεία (δηλ., 0% = καμία μεταβολή)

* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης Η αύξηση δεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” OD = μία φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = Δύο φορές ημερησίως

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και συνήθως η διακοπή των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στον μακροχρόνιο κίνδυνο που συνδέεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

To Co-Atoridor αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Co-Atoridor κατά τη διάρκεια της κύησης. Το Co-Atoridor δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποψιάζονται ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με Co-Atoridor θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρις ότου προσδιοριστεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε έγκυους επίμυες έδειξε ότι υπήρξε αύξηση, σχετιζόμενη με το υπό εξέταση προϊόν, στη σκελετική μεταβολή «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στα σωματικά βάρη των εμβρύων. Σε έγκυους κονίκλους παρατηρήθηκε χαμηλή επίπτωση σκελετικών παραμορφώσεων (συνένωση στερνιδίων, συνένωση ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρες μεταβολές στερνιδίων).

Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος στο έμβρυο, το οποίο είναι μια πρόδρομος ουσία της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στην κύηση, στην εμβρυονική/εμβρυική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Co-Atoridor αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν Co-Atoridor δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. Μελέτες σε επίμυες έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Σε επίμυες, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του Co-Atoridor εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το Co-Atoridor.

Σε μελέτες σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων επίμυων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Co-Atoridor έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (ή η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης) έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε περισσότερους από 2.400 ασθενείς σε 7 κλινικές δοκιμές.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (ή με συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης) ή με εζετιμίμπη ή με ατορβαστατίνη ή εκείνες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του συνδυασμού εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης ή της εζετιμίμπης ή της ατορβαστατίνης, παρατίθενται στον Πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Εργαστηριακές Τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η επίπτωση σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 x ULN, διαδοχικά) ήταν 0,6 % για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα αυτόματα ή μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

- σεξουαλική δυσλειτουργία

- κατ΄εξαίρεση περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4)

- σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, ΔΜΣ> 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εφαρμόζονται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Θα πρέπει να διεξάγονται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά

ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά υπερδοσολογίας, τα περισσότερα εκ των οποίων δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από την από στόματος χορήγηση μονών δόσεων 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε επίμυες και μύες και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, συνδυασμοί διαφόρων υπολιπιδαιμικών παραγόντων, κωδικός ATC: C10BA05.

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης είναι ένα υπολιπιδαιμικό προϊόν που αναστέλλει εκλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση.

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο υπολιπιδαιμικές ουσίες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη χοληστερόλη με μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL-C) και αυξάνει τη χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL- C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι δραστική κατά την από στόματος χορήγηση και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στη ψυκτροειδή παρυφή του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού αυτοί οι διακριτοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μια κλινική μελέτη διάρκειας 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Διεξήχθη μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]-χοληστερόλης χωρίς καμιά επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.

Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, ενός ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3- μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, μια πρόδρομος ουσία των στερολών,

συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω του υποδοχέα υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL (LDL υποδοχέας)

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για την ενίσχυση της πρόσληψης και του καταβολισμού της LDL.

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή της LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί μια σημαντική και παρατεταμένη αύξηση της δραστηριότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια επωφελή μεταβολή στην ποιότητα των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε μια μελέτη δόσης-απόκρισης, έχει δειχθεί ότι η ατορβαστατίνη ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην HDL-C και στην απολιποπρωτεΐνη Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, με μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και με μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg), ή συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg) για έως 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δόσεις εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης συγκρίθηκαν με εκείνους που λάμβαναν όλες τις δόσεις ατορβαστατίνης. Ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης μείωσε την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG και την non-HDL-C και αύξησε σημαντικά την HDL-C περισσότερο από ό,τι η ατορβαστατίνη ως μονοθεραπεία. (Βλ. Πίνακα 4.)

Πίνακας 4. Ανταπόκριση σε Εζετιμίμπη/Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερλιπιδαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την Τιμή κατά την Έναρξη Χωρίς Θεραπείαβ στις 12 εβδομάδες)

Θεραπεία (Ημερήσια Δόση) Non-HDL- N Ολική-C LDL-C Apo B TGα HDL-C C Συγκεντρωτικά δεδομένα (Όλες οι δόσεις 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης)γ Συγκεντρωτικά δεδομένα (Όλες οι δόσεις 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 ατορβαστατίνης)γ Εζετιμίμπη 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18

Εικονικό φάρμακο 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη ανά δόση 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/10 mg 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Ατορβαστατίνη ανά δόση 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 α Για τα τριγλυκερίδια, διάμεση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Τιμή κατά την έναρξη – χωρίς κανένα υπολιπιδαιμικό φαρμακευτικό προϊόν γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (10 mg/10 mg - 10 mg /80 mg), μείωσαν σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα TG, την non-HDL-C και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με όλες τις συγκεντρωτικές δόσεις της ατορβαστατίνης (10 mg - 80 mg)

Σε μια ελεγχόμενη μελέτη, την Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO), 184 ασθενείς με επίπεδο LDL-C ≥ 2,6 mmol/l και ≤ 4,1 mmol/l και σε μετρίως υψηλό κίνδυνο για ΣΚΝ, έλαβαν 20 mg ατορβαστατίνης για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν επίπεδο LDL-C < 2,6 mmol/l, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/20 mg) είτε ατορβαστατίνη 40 mg για 6 εβδομάδες.

Η χορήγηση εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/20 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από ό,τι ο διπλασιασμός της δόσης της ατορβαστατίνης στα 40 mg όσον αφορά στην περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-20% έναντι -7%), της LDL-C (-31% έναντι -11%), της Apo B (-21% έναντι -8%) και της non-HDL-C (-27% έναντι -10%). Τα αποτελέσματα για την HDL-C και τα TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη 10 mg/20 mg πέτυχαν LDL-C < 2,6 mmol/l σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν 40 mg ατορβαστατίνης, 84% έναντι 49%.

Σε μια ελεγχόμενη μελέτη, την Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH), 556 ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου και με επίπεδο LDL-C ≥ 1,8 mmol/l και ≤ 4,1 mmol/l έλαβαν 40 mg ατορβαστατίνης για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν επίπεδο LDL-C < 1,8 mmol/l, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/40 mg) είτε ατορβαστατίνη 80 mg για 6 εβδομάδες.

Η χορήγηση εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/40 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από ό,τι ο διπλασιασμός της δόσης της ατορβαστατίνης στα 80 mg όσον αφορά στην περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-17% έναντι -7%), της LDL-C (-27% έναντι -11%), της Apo B (-18% έναντι -8%), των TG (-12% έναντι -6%) και της non-HDL-C (-23% έναντι -9%). Τα αποτελέσματα για την HDL-C μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη 10 mg/40 mg πέτυχαν LDL-C< 1,8 mmol/l σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης, 74% έναντι 32%.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 308 υπερχοληστερολαιμικοί ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο για την LDL-C σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) (ο στόχος για την LDL-C βασίζεται στην τιμή της LDL-C κατά την έναρξη και στην κατάσταση κινδύνου για ΣΚΝ), τυχαιοποιήθηκαν

ώστε να λάβουν είτε 10 mg εζετιμίμπης είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως στην υφιστάμενη θεραπεία τους με ατορβαστατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που δεν βρίσκονταν στον στόχο για την LDL-C κατά την έναρξη (~83%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο για την LDL-C σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη, 67% έναντι 19%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL-C από ό,τι το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης, 25% έναντι 4%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης επίσης μείωσε σημαντικά περισσότερο την ολική-C, την Apo B και τα TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης.

Σε μια ελεγχόμενη 2 φάσεων μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, 1.539 ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με επίπεδο LDL-C μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/l, οι οποίοι λάμβαναν 10 mg ατορβαστατίνης ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν: 20 mg ατορβαστατίνης, 10 mg ροσουβαστατίνης ή 10 mg/10 mg εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (Φάση Ι), οι ασθενείς που λάμβαναν 20 mg ατορβαστατίνης και δεν κατάφεραν να επιτύχουν επίπεδο LDL-C < 2,6 mmol/l, μετέβησαν είτε σε 40 mg ατορβαστατίνης είτε σε 10 mg/20 mg εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης για 6 εβδομάδες (Φάση ΙΙ) και παρομοίως οι ασθενείς που λάμβαναν 10 mg ροσουβαστατίνης κατά τη διάρκεια της Φάσης Ι, μετέβησαν είτε σε 20 mg ροσουβαστατίνης είτε σε 10 mg/20 mg εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Οι μειώσεις στην LDL-C και οι συγκρίσεις μεταξύ της ομάδας θεραπείας με εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη και των άλλων ομάδων θεραπείας που μελετήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Ανταπόκριση σε Εζετιμίμπη/Ατορβαστατίνη* σε Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου με επίπεδο LDL-C Μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/l που λάμβαναν 10 mg Ατορβαστατίνης Ημερησίως κατά την Έναρξη Θεραπεία Επί τοις εκατό Μεταβολή από την Τιμή κατά την N Έναρξη† Ολική-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non- HDL-C Φάση I Αλλαγή από ατορβαστατίνη 10 mg Εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 10 mg/10 mg Ατορβαστατίνη 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ 20 mg Ροσουβαστατίνη 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ 10 mg Φάση II Αλλαγή από ατορβαστατίνη 20 mg Εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 10 mg/20 mg Ατορβαστατίνη 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ 40 mg Αλλαγή από ροσουβαστατίνη 10 mg Εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη 231 -11,8 -17,1 -11,9 - +0,1 -16,2 10 mg/20 mg 10,2 Ροσουβαστατίνη 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ - +0,8 -6,4Þ 3,2ß 20 mg * Συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης

10 mg/10 mg ή με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/20 mg † M-Εκτιμητές (με βάση τη μέθοδο Huber. Το 95% CI και η τιμή-p ελήφθησαν με την εφαρμογή ενός ανθεκτικού μοντέλου Παλινδρόμησης με παραμέτρους τη θεραπεία και την τιμή κατά την έναρξη)

‡ Οι επί τοις εκατό μεταβολές του γεωμετρικού μέσου από την τιμή κατά την έναρξη για τα TG υπολογίστηκαν με βάση τον αντίστροφο μετασχηματισμό μέσω ύψωσης σε δύναμη μέσων βασισμένων σε μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων (LS) και εκφράστηκαν ως (γεωμετρικός μέσος – 1) πολλαπλασιασμένος επί 100 § p<0,001 έναντι εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/10 mg ¶ p<0,01 έναντι εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/10 mg # p<0,05 έναντι εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/10 mg Þ p<0,001 έναντι εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/20 mg ß p<0,05 έναντι εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/20 mg Ο πίνακας 5 δεν περιέχει δεδομένα σύγκρισης των επιδράσεων των εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/10 mg ή 10 mg/20 mg με δόσεις υψηλότερες της ατορβαστατίνης 40 mg ή της ροσουβαστατίνης 20 mg.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, τη Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΕΜ χωρίς κύμα Q ή ασταθή στηθάγχη) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα (n = 1.538) ή εικονικό φάρμακο (n = 1.548). Η θεραπεία ξεκίνησε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκησε 16 εβδομάδες. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα παρείχε μια μείωση κατά 16% (p = 0,048) στον κίνδυνο του συνδυασμένου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου: θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο ΕΜ, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή στηθάγχη με ένδειξη ισχαιμίας του μυοκαρδίου που έχρηζε νοσηλείας. Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επανανοσηλείας για στηθάγχη με ένδειξη ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p = 0,018).

Το Co-Atoridor περιέχει ατορβαστατίνη. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στη θανατηφόρα και μη θανατηφόρα ΣΚΝ σε 10.305 υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 40-80 ετών, με επίπεδα TC ≤ 6,5 mmol/l και με τουλάχιστον τρεις παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,3 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p < 0,001) τον σχετικό κίνδυνο για:

θανατηφόρα ΣΚΝ και μη θανατηφόρο ΕΜ κατά 36% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,1%), συνολικά καρδιαγγειακά συμβάντα και διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 20% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%) και συνολικά στεφανιαία συμβάντα κατά 29% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,4%).

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στα καταληκτικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) σε 2.838 ασθενείς, ηλικίας 40-75 ετών, με διαβήτη τύπου 2, έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, LDL ≤ 4,1 mmol/l και TG ≤ 6,8 mmol/l. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,9 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p < 0,05): το ποσοστό των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων κατά 37% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 3,2%), τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 48% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,3%) και τον κίνδυνο ΕΜ κατά 42% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%).

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβάντων Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης, 18.144 ασθενείς εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από τη νοσηλεία τους για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε 10 mg/40 mg εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n = 9.067) είτε 40 mg σιμβαστατίνης (n = 9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 ετών.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη

ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n = 6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n = 11.594). Πριν τη νοσηλεία για το συμβάν ένταξης ΟΣΣ, το 34% των ασθενών λάμβανε θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C για ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο που περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο, μείζονα στεφανιαία συμβάντα (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που έχρηζε νοσηλείας ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη κατανομή θεραπείας) και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη παρείχε αυξανόμενο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των ΜΣΣ και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p = 0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη σε 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό 7ετούς επιβίωσης κατά Kaplan-Meier [KM] 32,72%) στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό 7ετούς επιβίωσης κατά ΚΜ 34,67%) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 6.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου.

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος για όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, του ιατρικού ιστορικού σακχαρώδη διαβήτη, των επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, της προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο του Καρδιαγγειακού Θανάτου, του Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάντος ή του Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Πίνακας 6. Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάντα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

* Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/80 mg † Στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg ‡ Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, διεξήχθη σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση HoFH. Αναλύθηκαν τα δεδομένα μιας υποομάδας ασθενών (n = 36) που λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από τα 40 mg στα 80 mg (n = 12) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 2% σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη με ατορβαστατίνη 40 mg. Οι συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg συγκεντρωτικά, n = 24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19% σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη με ατορβαστατίνη 40 mg. Σε εκείνους τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης (10 mg/80 mg, n = 12), παρουσιάστηκε μείωση της LDL- C κατά 25% σε σχέση με την τιμή κατά την έναρξη με ατορβαστατίνη 40 mg.

Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων, οι επιλέξιμοι ασθενείς (n = 35), οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη, ορίστηκαν σε συγχορηγούμενες εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμες με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης 10 mg/40 mg για ένα επιπλέον διάστημα 24 μηνών. Μετά από μια περίοδο θεραπείας τουλάχιστον 4 εβδομάδων, η δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, οι εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη (10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg συγκεντρωτικά) προκάλεσαν μείωση της LDL-C που ήταν σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τον συνδυασμό εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Έχει δειχθεί ότι ο συνδυασμός εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης είναι βιοϊσοδύναμος με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Οι επιδράσεις ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά στη φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης όταν αυτές χορηγούνται ως δισκία εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης είναι συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν για τα ξεχωριστά δισκία.

Μετά την από στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο max της εζετιμίμπης και εντός 4 έως 12 ωρών για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά μέσα, τα οποία είναι κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία εζετιμίμπης των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με max τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% του πόσιμου διαλύματος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% ενώ η συστημική διαθεσιμότητα

της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητα στη συστημική κυκλοφορία αποδίδεται στην προσυστημική κάθαρση στον γαστρεντερικό βλεννογόνο και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος κατά 99,7% και κατά 88 έως 92%, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται σε ποσοστό ≥ 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης με γλυκουρονίδιο (μια αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μια αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 10 έως 20% και το 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται βραδέως από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα βήτα οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους ορθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής δραστηριότητας στην HMG-CoA αναγωγάση στην κυκλοφορία αποδίδεται στους δραστικούς μεταβολίτες.

Αποβολή Μετά την από στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευσε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρξαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω της συμβολής των δραστικών μεταβολιτών, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής δραστηριότητας στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα των ηπατικών μεταφορέων, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATΡ1Β1) και 1Β3 (ΟΑΤΡ1Β3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του ΟΑΤΡ1Β1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πρωτεΐνης πολυανθεκτικής αντίστασης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω των χοληφόρων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ των παιδιών ηλικίας ≥ 6 ετών και των ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ΗοFH, HeFH, ή σιτοστερολαιμία.

Σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (n = 15) και Σταδίου 2 Tanner (n = 24) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με LDL-C ≥ 4 mmol/l κατά την έναρξη, έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο πληθυσμιακό μοντέλο ΦΚ της ατορβαστατίνης. Η φαινόμενη κάθαρση της από στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στην LDL-C και στα TG ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης είναι περίπου κατά 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών) από ό,τι στα νεαρά άτομα (ηλικίας 18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και των νεαρών ατόμων που υποβάλλονται σε θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα από ό,τι σε νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Μετά από μονή δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές στους ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child- Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child-Pugh ˃ 9)

έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου κατά 16 φορές η C και περίπου κατά 11 φορές η AUC) σε ασθενείς max με χρόνια αλκοολική ηπατοπάθεια (Child-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n = 9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (ο οποίος είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε κατά 12

φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου κατά 20%)

στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που υποβάλλονται σε θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν από εκείνες στους άνδρες (γυναίκες: περίπου κατά 20% υψηλότερη η C και περίπου κατά 10% max χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά συνέπεια δεν είναι κλινικά σημαντικές οι διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά τις επιδράσεις στα λιπίδια.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, εμπλέκει τον μεταφορέα OATP1B1. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υφίσταται κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε άτομα χωρίς αυτή την παραλλαγή γονοτύπου (c.521TT). Μια γενετικώς μειωμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι δυνητικές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα δεν είναι γνωστές.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, διάρκειας τριών μηνών, σε επίμυες και σκύλους, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα που μοιάζουν με αυτά των στατινών, περιορίστηκαν στο ήπαρ. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από εκείνες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας με στατίνες. Αυτό αποδίδεται στις φαρμακοκινητικές και/ή στις φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά τη συγχορήγηση.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης σε έγκυους επίμυες έδειξε ότι υπήρξε αύξηση, σχετιζόμενη με το υπό εξέταση προϊόν, στη σκελετική μεταβολή «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων»

στην ομάδα της υψηλής δόσης (1.000/108,6 mg/kg) εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στα σωματικά βάρη των εμβρύων. Σε έγκυους κονίκλους παρατηρήθηκε χαμηλή επίπτωση σκελετικών παραμορφώσεων (συνένωση στερνιδίων, συνένωση ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρες μεταβολές στερνιδίων).

Σε μια σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη, η οποία χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, δεν παρουσίασε γονοτοξικό δυναμικό.

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες θεραπεία με εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση της χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μια μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Ο κίνδυνος

λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης με εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών επίμυων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε επίμυες ή κονίκλους, ούτε είχε επίδραση στην προγεννητική ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακουντιακό φραγμό σε έγκυους επίμυες και κονίκλους που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δυναμικό και δυναμικό χρωμοσωμικής θραύσης σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo δοκιμασία. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε επίμυες, αλλά σε υψηλές δόσεις σε μύες (που οδήγησαν σε αύξηση κατά 6-11 φορές στην AUC που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στην υψηλότατη συνιστώμενη δόση)

0-24h παρουσιάστηκαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στους αρσενικούς και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στους θηλυκούς. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Σε επίμυες, κόνικλους και σκύλους, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα και δεν ήταν τερατογόνος, ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυική τοξικότητα σε επίμυες και κονίκλους σε δόσεις που ήταν τοξικές για τη μητέρα. Σε επίμυες παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην ανάπτυξη των απογόνων και η μεταγεννητική επιβίωση μειώθηκε μετά από έκθεση των μητέρων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης. Σε επίμυες, υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν μεταφορά μέσω του πλακούντα.

Σε επίμυες, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Ασβέστιο ανθρακικό Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Λακτόζη μονοϋδρική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πολυσορβικό 80 Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό Νάτριο λαουρυλοθειικό Ποβιδόνη Μαννιτόλη Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης (E553b)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) – μόνο για τα δισκία 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) – μόνο για τα δισκία 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) – μόνο για τα δισκία 10 mg/80 mg

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από OPA/Alu/PVC//Alu που περιέχουν 10, 20, 30, 60, 90 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το φάρμακο αυτό είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).