CO-RABOLAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία CO-RABOLAN 100 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg Kάθε δισκίο περιέχει 50 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 12.5 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ).

CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 12.5 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ).

CO-RABOLAN 100 mg/25 mg Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) .

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg: κάθε δισκίο περιέχει 63.13 mg μονοϋδρική λακτόζη.

CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg: κάθε δισκίο περιέχει 138.76 mg μονοϋδρική λακτόζη.

CO-RABOLAN 100 mg/25 mg: κάθε δισκίο περιέχει 126.26 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

CO-RABOLAN 50 mg/12,5 mg Λευκό, στρογγυλό, επικαλλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

CO-RABOLAN 100 mg/12,5 mg Κίτρινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

CO-RABOLAN 100 mg/25 mg Λευκό, στρογυλό, επικαλλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CO-RABOLAN ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μόνο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπέρταση Η λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με καλιούχο λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μόνο.

Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά (λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).

Εάν απαιτείται κλινικά, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο άμεσης αλλαγής από την μονοθεραπεία στον καθιερωμένο συνδυασμό σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.

Η συνήθης δόση συντήρησης του CO-RABOLAN είναι ένα δισκίο CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg (50 mg λοσαρτάνη/ 12.5 mg HCTZ) μία φορά ημερησίως.

Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο CO-RABOLAN 100 mg/25 mg (100 mg λοσαρτάνη/ 25 mg HCTZ)

μία φορά ημερησίως.

Η μέγιστη δόση είναι ένα δισκίο CO-RABOLAN 100 mg/25 mg μία φορά ημερησίως.

Γενικά, το μέγιστο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα σε τρεις με τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Το CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg (100 mg λοσαρτάνη/ 12.5 mg HCTZ) διατίθεται για εκείνους τους ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν σε 100 mg του CO-RABOLAN, για τους οποίους απαιτείται επιπλέον έλεγχος της αρτηριακής πίεσης.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Δεν είναι απαραίτητη η αρχική προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min). Tα δισκία λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν συνιστώνται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Tα δισκία λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ.

κάθαρση κρεατινίνης  30 ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.3).

Χρήση σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο Η μείωση του όγκου των υγρών και/ή μείωση του νατρίου πρέπει να διορθώνεται πριν από την χορήγηση των δισκίων λοσαρτάνης/HCTZ.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η χορήγηση λοσαρτάνης/HCTZ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Χρήση σε ηλικιωμένους Συνήθως δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους.

Χρήση σε παιδιά και έφηβους ( 18 ετών)

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά και εφήβους. Γι αυτό, η λοσαρτάνη/HCTZ δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης Το CO-RABOLAN μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιϋπερτασικούς παράγοντες (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

Τα δισκία του CO-RABOLAN πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό.

Το CO-RABOLAN μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη λοσαρτάνη, σε ουσίες που είναι παράγωγα σουλφοναμιδών (όπως η υδροχλωροθειαζίδη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Υποκαλαιμία ανθεκτική στη θεραπεία ή υπερασβεστιαιμία

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Χολόσταση και αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων

• Ανθεκτική υπονατραιμία

• Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ουρική αρθρίτιδα

• 2o και 3o τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.6)

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης  30 ml/min)

• Ανουρία

• Η ταυτόχρονη χρήση του CO-RABOLAN με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αγγειοοίδημα Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα του προσώπου, των χειλέων, του λαιμού και/ή της γλώσσας) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.8).

Υπόταση και μείωση του ενδοαγγειακού όγκου Σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο και/ή μειωμένο νάτριο λόγω εντατικοποιημένης διουρητικής θεραπείας, που είναι σε δίαιτα με περιορισμό άλατος, που έχουν διάρροια ή έμετο, είναι δυνατόν να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση, ειδικά μετά την έναρξη της πρώτης δόσης .

Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση των δισκίων CO-RABOLAN (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).

Διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών Διαταραχές του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών είναι συνήθεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, με ή χωρίς διαβήτη, και θα πρέπει να ρυθμίζονται. Για το λόγο αυτό, οι συγκεντρώσεις του καλίου και οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ιδιαίτερα οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30-50 ml/min θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Η ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου και υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού (π.χ. προϊόντα που περιέχουν τριμεθοπρίμη) μαζί με λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία Βάσει στοιχείων φαρμακοκινητικής τα οποία υποδεικνύουν σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων της λοσαρτάνης στο πλάσμα, σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος, το CO-RABOLAN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ήπιας ως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας.

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με λοσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Γι΄ αυτό το CO-RABOLAN αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Ως συνέπεια της αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στη νεφρική λειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής ανεπάρκειας (ιδιαιτέρως, σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από το σύστημα ρενίνης -αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης όπως σ΄αυτούς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).

Όπως και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης -αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί επίσης αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού. Αυτές οι αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να είναι αναστρέψιμες με την διακοπή της θεραπείας.

Η λοσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν σε αντιϋπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Για το λόγο αυτό, η χορήγηση των δισκίων το CO-RABOLAN δε συνιστάται.

Στεφανιαία καρδιακή νόσος και αγγειοεγκεφαλική νόσος Όπως με κάθε αντιϋπερτασικό παράγοντα, υπερβολική πτώση της αρτηριακής μείωσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοαγγειακή και αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, υπάρχει – όπως με άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης – κίνδυνος σοβαρής αρτηριακής υπότασης και (συχνά οξείας) νεφρικής δυσλειτουργίας.

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια Όπως με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ειδική προσοχή ενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας, ή αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Φυλετικές διαφορές Όπως έχει παρατηρηθεί και για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, η λοσαρτάνη και άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ανθρώπους απ' ότι σε μη-μαύρους, πιθανώς λόγω της υψηλότερης επίπτωσης χαμηλών επιπέδων ρενίνης σε υπερτασικό μαύρο πληθυσμό.

Κύηση Η χορήγηση των AIIRA δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να περνούν σε εναλλακτικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός και αν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρείται σημαντική. Όταν διαγνωσθεί η κύηση, η θεραπεία με AIIRA πρέπει να σταματήσει άμεσα, και, αν κριθεί κατάλληλο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης (RAΑS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Οξεία αναπνευστική τοξικοτητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται ενός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Comprelan plus θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Υπόταση και διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών/υγρών Όπως και με άλλες αντιϋπερτασικές θεραπείες, είναι δυνατόν να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση σε ορισμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία διαταραχής υγρών ή ηλεκτρολυτών, π.χ. μείωση του όγκου υγρών, υπονατραιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση, υπομαγνησαιμία ή υποκαλαιμία που μπορεί να εμφανισθεί κατά την διάρκεια διαλείπουσας διάρροιας ή εμέτων. Σε τέτοιους ασθενείς πρέπει να γίνεται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα. Αραιωτική υπονατραιμία μπορεί να εμφανισθεί σε οιδηματώδεις ασθενείς σε πολύ ζεστό καιρό.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Είναι πιθανόν να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλέπε παράγραφο 4.5). Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσα και μικρή αύξηση του ασβεστίου του ορού. Σημαντική υπερασβεσταιμία μπορεί να είναι απόδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από την διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.

Αυξήσεις στα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επισπεύσει την εμφάνιση υπερουριχαιμίας ή/και ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Επειδή η λοσαρτάνη μειώνει το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη μετριάζει την επαγώμενη από διουρητικά υπερουριχαιμία.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή με προχωρημένη ηπατική νόσο, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσουν ενδοηπατική χολόσταση, και επειδή μικρές μεταβολές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών και υγρών μπορεί να επισπεύσουν το ηπατικό κώμα.

Το CO-RABOLAN αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Διαταραχές οφθαλμού, Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εκδήλωση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου

αντίδραση, η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και τυπικά εμφανίζονται μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη λήψης του φαρμάκου. Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι η διακοπή της λήψης υδροχλωροθειαζίδης το ταχύτερο δυνατόν. Εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη, ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας. Οι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες ή τις πενικιλλίνη (βλ.παράγραφο 4.8).

Άλλη πληροφορία Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες, μπορεί να εμφανισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου με την χρήση θειαζιδών.

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης, ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ριφαμπικίνη και η φλουκοναζόλη έχει αναφερθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη.

Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.

Όπως και με άλλα φάρμακα, τα οποία αναστέλλουν την αγγειοτασίνη II ή τις επιδράσεις της, η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο, μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου στο πλάσμα. Η συγχορήγηση αυτών δεν ενδείκνυται.

Όπως με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απέκκριση νατρίου, η απέκκριση λιθίου μπορεί να μειωθεί.

Για το λόγο αυτό τα επίπεδα λιθίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε περίπτωση που άλατα λιθίου πρέπει να συγχορηγηθούν με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Όταν χορηγούνται ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ ταυτόχρονα με μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. εκλεκτικούς COX-2 αναστολείς, ακετυλοσαλικυλικο οξύ (σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις)

και μη εκλεκτικά μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, μπορεί να παρατηρηθεί εξασθένιση του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος. Η συγχορήγηση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ ή διουρητικών και μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και σε αύξηση του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με βεβαρημένη προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία.

Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να δίδεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας, και περιοδικά στη συνέχεια.

Σε μερικούς ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία, που λαμβάνουν θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2, η συγχορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία

(περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση όπως τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωτικά, βακλοφένη, αμιφοστίνη: ταυτόχρονη χορήγηση με αυτά τα φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση, ως κύρια ή ανεπιθύμητη ενέργεια, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης.

Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει συστατικά τα οποία αναστέλλουν τα ένζυμα CYP 450 και μπορεί να μειώσει την συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη της λοσαρτάνης, το οποίο μπορεί να μειώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται ενόσω λαμβάνετε το Co- Rabolan.

Τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τα θειαζιδικά διουρητικά, όταν χορηγηθούν ταυτόχρονα:

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά , ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:

Μπορεί να παρουσιασθεί επίταση της ορθοστατικής υπότασης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα και ινσουλίνη):

Η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης, που προέρχεται από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια συνδεόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα Αθροιστική δράση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παρεμποδίζεται με την παρουσία ανιονικών ρητινών ανταλλαγής.

Οι εφάπαξ δόσεις χολεστυραμίνης ή κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφηση της από το γαστρεντερικό σωλήνα κατά 85% και 43% αντίστοιχα.

Κορτικοστεροειδή, ACTH Επιτεινόμενη μείωση των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλαιμία.

Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ αδρεναλίνη)

Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες αλλά όχι επαρκής για να αποκλείσει τη χρήση τους.

Χαλαρωτικά.του μυοσκελετικού, μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. τουβοκουραρίνη)

Πιθανή αυξημένη ανταπόκριση στα μυοχαλαρωτικά.

Λίθιο Οι διουρητικοί παράγοντες μειώνουν την νεφρική κάθαρση του λιθίου και προσθέτουν μεγάλο κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Μπορεί να είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή δοσολογίας ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων, δεδομένου ότι η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος του ορού.

Μπορεί να είναι απαραίτητη αύξηση της δόσης της προβενεσίδης και της σουλφινπυραζόνης. Η συγχορήγηση μιας θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, μπεπεριδένη)

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας σε θειαζιδικού τύπου διουρητικά μέσω μείωσης της κινητικότητας του γαστρεντερικού και του ρυθμού κένωσης του στομάχου.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές τους επιδράσεις.

Σαλικυλικά Στην περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την τοξική επίδραση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας με την ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.

Κυκλοσπορίνη Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας Προκαλούμενες από θειαζίδη υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να ευνοούν την έναρξη καρδιακών αρρυθμιών προκαλούμενων από δακτυλίτιδα (digitalis)

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού Συνιστάται να γίνεται περιοδικός έλεγχος του καλίου του ορού και ηλεκτροκαρδιογράφημα όταν η λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα (περιλαμβανομένων ορισμένων αντιαρρυθμικών) που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία), υποκαλιαιμία ως προδιαθεσικό παράγοντα για torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία):

• Αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη)

• Αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη)

• Ορισμένα αντιψυχωτικά (θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)

• Άλλες ενώσεις (π.χ. μπεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, τερφεναδίνη, βινκαμυκίνη IV).

Άλατα ασβεστίου Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου του ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφηθούν συμπληρώματα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία του ασβεστίου θα πρέπει να προσαρμόζεται αντιστοίχως.

Αλληλεπιδράσεις εργαστηριακών ελέγχων Οι θειαζίδες μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τους ελέγχους της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς, λόγω της επίδρασής τους στον μεταβολισμό του ασβεστίου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Καρβαμαζεπίνη Κίνδυνος συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Απαιτείται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.

Ιωδιούχα σκιαγραφικά Σε περίπτωση αφυδάτωσης προκαλούμενης από διουρητικό, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις ιωδιούχων προϊόντων.

Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται πριν από τη χορήγηση.

Αμφοτερικίνη Β (παρεντερική), κορτικοστεροειδή, ACTH , υπακτικά, ή γλυκυριζίνη ( που βρέθηκε στο liquorice)

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να επιτείνει ηλεκτρολυτική διαταραχή, ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs):

Η χρήση των AIIRAs δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των AIIRA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έχουν ολοκληρωθεί. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο από τους αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν με αυτή την κατηγορία των φαρμάκων. Ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να λάβουν εναλλακτικές αντιϋπερτασικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός και αν η θεραπεία με AIIRA θεωρείται απαραίτητη. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με το AIIRA πρέπει να διακοπεί αμέσως, και αν είναι κατάλληλο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRA κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο 5.3).

Σε περίπτωση που η έκθεση στους AIIRA γίνει μετά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRA πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)

Υδροχλωροθειαζίδη:

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από την χρήση υδροχλωροθειαζίδης κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν είναι επαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να επηρεάσει τη διήθηση πλακούντα-εμβρύου και να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, όπως ίκτερο, διαταραχές ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται επί οιδήματος λόγω εγκυμοσύνης, υπέρτασης επαγόμενης από την εγκυμοσύνη, ή προεκλαμψίας λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και πλακουντιακής υποδιήθησης, χωρίς τα ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά την πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις, όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη εναλλακτική θεραπεία.

Θηλασμός Αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs):

Επειδή δεν υπάρχει καμία διαθέσιμη πληροφορία σχετικά με την χρήση του CO-RABOLAN κατά την γαλουχία, το CO-RABOLAN δεν συνιστάται και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα

τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας κατά την γαλουχία, ιδιαίτερα κατά την γαλουχία νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να εμποδίσουν την παραγωγή γάλακτος.Η χρήση του CO-RABOLAN κατά την διάρκεια της γαλουχίας δεν συνιστάται. Εάν το CO-RABOLAN χρησιμοποιηθεί κατά την διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις πρέπει να παραμείνουν όσο το δυνατόν χαμηλές.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις αντιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά ζάλη και υπνηλία, όταν λαμβάνεται αντιϋπερτασική θεραπεία, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν αυξάνεται η δόση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν κατηγοριοποιηθεί όπου ήταν κατάλληλο ανά σύστημα και συχνότητα εμφάνισης σύμφωνα με την ακόλουθη οδηγία:

Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100, <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000, ≤1/100), Σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), Πολύ σπάνιες (≤1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σε κλινικές μελέτες με καλιούχο λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη, δεν παρατηρήθηκαν ασυνήθιστες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με αυτόν τον συνδυασμό. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιορίσθηκαν σ΄ αυτές που είχαν αναφερθεί προηγουμένως με καλιούχο λοσαρτάνη και/ ή υδροχλωροθειαζίδη.

Σε ελεγχόμενες μελέτες στην ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η μόνη ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε ως σχετιζόμενη με την ουσία και η οποία παρατηρήθηκε με συχνότητα μεγαλύτερη του εικονικού φαρμάκου σε 1% ή περισσότερο των ασθενών που θεραπεύτηκαν με λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Μαζί με αυτές τις επιδράσεις υπάρχουν και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος ως ακολούθως:

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί με καθένα από τα συστατικά ξεχωριστά και μπορεί να αποτελούν πιθανές αντιδράσεις με τη λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, είναι οι ακόλουθες:

Λοσαρτάνη:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για τη λοσαρτάνη σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλoφορία:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με CO-RABOLAN. H θεραπεία είναι συμπωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με CO-RABOLAN θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να παρακολουθείται συχνά. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρόκληση εμετού εάν η κατάποση είναι πρόσφατη και διόρθωση της αφυδάτωσης, της διαταραχής στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και της υπότασης με τις καθιερωμένες διαδικασίες.

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Οι πιο συχνές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι υπόταση και ταχυκαρδία. Βραδυκαρδία μπορεί να προκύψει από ερεθισμό του παρασυμπαθητικού (βαγοτονία). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να εφαρμοστεί υποστηρικτική θεραπεία.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο δραστικός μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν μέσω αιμοδιύλισης.

Τα πιο συχνά συμπτώματα και σημεία που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που προκλήθηκαν από απώλεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση, ως αποτέλεσμα εκσεσημασμένης διούρησης. Αν έχει επίσης χορηγηθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιτείνει καρδιακές αρρυθμίες.

Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει τεκμηριωθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά, Κωδικός ATC:

C09DA01 Λοσαρτάνη -Υδροχλωροθειαζίδη Έχει δειχθεί ότι τα συστατικά του CO-RABOLAN έχουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από καθένα από τα συστατικά μόνο του. Η επίδραση αυτή είναι αποτέλεσμα της συμπληρωματικής δράσης και των δύο συστατικών.

Επιπλέον σαν αποτέλεσμα της διουρητικής επίδρασής της η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο στον ορό και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η χορήγηση της λοσαρτάνης σταματά όλες τις σχετικές φυσιολογικές ενέργειες της αγγειοτασίνης ΙΙ και μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης μπορεί να αμβλύνει την απώλεια καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.

Η λοσαρτάνη έχει δείξει ότι έχει ήπια και παροδική επίδραση στην αποβολή ουρικού οξέος μέσω των ούρων. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει δείξει ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις στο ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης τείνει να αμβλύνει την επαγόμενη από το διουρητικό υπερουριχαιμία.

Το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα της λοσαρτάνης/HCTZ διατηρείται για ένα 24ωρο. Σε κλινικές μελέτες που διήρκησαν ένα έτος τουλάχιστον, το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παρέμεινε σταθερό κατά την διάρκεια της θεραπείας. Παρόλο που υπάρχει σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης η χορήγηση λοσαρτάνης/HCTZ δεν είχε κανένα κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα στον καρδιακό ρυθμό. Σε κλινικές μελέτες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με λοσαρτάνη 50 mg/υδροχλωροθειαζίδη 12.5 mg, η κατώτερηδιαστολική αρτηριακή πίεση, σε καθιστή θέση μειώθηκε κατά μέσο όρο έως τα 13.2 mm.

Η λοσαρτάνη/HCTZ είναι αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άνδρες και γυναίκες, μαύρους και μη μαύρους και σε νεότερους (< 65ετών) και ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) ασθενείς και είναι αποτελεσματικό σε όλους τους βαθμούς υπέρτασης.

Η λοσαρτάνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος συνθετικά παραγόμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ ). Η αγγειοτασίνη ΙΙ, ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός

παράγοντας, είναι η πρωταρχική ενεργός ορμόνη του συστήματος ρενίνη/αγγειοτενσίνη και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ συνδέεται με τον ΑΤ υποδοχέα που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσύσπασης και της έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ επίσης διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον ΑΤ υποδοχέα. In vitro αλλά και in vivo τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο φαρμακολογικά ενεργός καρβοξυλικού οξέος μεταβολίτης της Ε-3174 αναστέλλουν όλες τις φυσιολογικές δράσεις που σχετίζονται με την αγγειοτενσίνη ΙΙ, ανεξάρτητα από την πηγή ή τον τρόπο σύνθεσής της.

Η λοσαρτάνη δεν έχει ανταγωνιστική επίδραση ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει τον ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη. Επομένως, δεν υπάρχει αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με την μεσολάβηση της βραδυκινίνης.

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένη ενεργότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA). Αυξήσεις της PRA οδηγούν σε αυξήσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιϋπερτασική δραστικότητα και καταστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Με την διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές της PRA και της αγγειοτασίνης επιστρέφουν εντός 3 ημερών στις αρχικές τιμές.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο βασικός της μεταβολίτης έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια προς τον υποδοχέα ΑΤ από ότι προς τον υποδοχέα ΑΤ . Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10- έως 40-φορές 1 2.

περισσότερο ενεργός από ότι η λοσαρτάνη βάσει βάρους προς βάρος.

Σε μια μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την εκτίμηση της συχνότητας του βήχα σε ασθενείς που θεραπεύονται με λοσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα του βήχα που αναφέρθηκε από τους ασθενείς που ελάμβαναν λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και σημαντικά μικρότερη από αυτή των ασθενών που ελάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ. Επιπλέον, σε μια συνολική ανάλυση 16 διπλά τυφλών κλινικών μελετών σε 4131 ασθενείς, η συχνότητα των αυθόρμητων αναφορών βήχα σε ασθενείς που θεραπεύονταν με λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3.1%) με αυτή των ασθενών που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (2.6%) ή υδροχλωροθειαζίδη (4.1%), λαμβανομένου υπόψη ότι η συχνότητα με αναστολείς ΜΕΑ ήταν 8.8%.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση λευκωματίνης και IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης. Γενικά η λοσαρτάνη προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος του ορού (συνήθως < 0.4 mg/dL), που ήταν σταθερή σε χρόνια θεραπεία.

Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά και κανένα παρατεινόμενο αποτέλεσμα στη νορεπινεφρίνη του πλάσματος.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αριστεράς κοιλίας, οι δόσεις των 25 mg και των 50 mg λοσαρτάνης προκάλεσαν θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές επιδράσεις που χαρακτηρίζονταν από αύξηση του καρδιακού δείκτη και μειώσεις της πίεσης ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών, της συστηματικής αντίστασης των αγγείων, της μέσης συστηματικής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας καθώς και μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης και της νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση υπότασης σ΄αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν δοσοεξαρτώμενη .

Μελέτες υπέρτασης

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χορήγηση της λοσαρτάνης από το στόμα μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με εκείνη κατά την διάρκεια 5-6 ωρών μετά τη χορήγηση, απέδειξαν μείωση της αρτηριακής πίεσης καθ’όλο το 24ωρο. Ο φυσιολογικός ημερήσιος ρυθμός διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του 24ώρου ήταν περίπου το 70-80% του αποτελέσματος που εμφανίστηκε 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν επιφέρει απότομη αύξηση (φαινόμενο rebound) της αρτηριακής πίεσης με την απότομη έγερση. Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η λοσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα.

Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική τόσο σε άνδρες και γυναίκες όσο και σε νεότερους (< 65 ετών) και ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς Μελέτη LIFE H μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό στόχο την μείωση της υπέρτασης (LIFE) ήταν μία τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, που διεξήχθη σε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 ως 80 ετών με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας τεκμηριωμένη μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν λοσαρτάνη 50 mg μια φορά ημερησίως ή ατενολόλη 50 mg μια φορά ημερησίως. Εάν ο στόχος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης (<140/90mmHg) δεν επιτυγχάνετο, προστίθητο κατ’αρχήν υδροχλωροθειαζίδη (12.5 mg) και εάν απαιτείτο, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξανόταν σε 100 mg μία φορά ημερησίως. Άλλα αντιϋπερτασικά, με εξαίρεση τους αναστολείς ΜΕΑ, τους ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ ή τους β-αποκλειστές, προστέθηκαν αν ήταν απαραίτητο, με σκοπό να επιτευχθεί ο στόχος της αρτηριακής πίεσης.

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,8 χρόνια.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε με τη μείωση της συνδυασμένης συχνότητας καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες. Η θεραπεία με λοσαρτάνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 13 % (p=0.021, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0.77-0.98) σε σύγκριση με την ατενολόλη για ασθενείς που επέτυχαν τον κύριο συνδυασμένο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στη μείωση της συχνότητας εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο του εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25 % σε σύγκριση με την ατενολόλη (p=0.001, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0.63-0.89). Οι συχνότητες καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης (RAΑS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να

χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που είχαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, μέσω άμεσης αύξησης της απέκκρισης νατρίου και χλωρίου σε περίπου ίσες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις του καλίου και των διττανθρακικών που χάνονται από τα ούρα, και αυξήσεις του καλίου του ορού. Ο άξονας ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ και για το λόγο αυτό η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αναστρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών, με μέγιστη μετά από περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες, το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παραμένει έως 24 ώρες.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:

Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31)

για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλώς και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου. δημιουργώντας ένα ενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης είναι περίπου 33%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες αντιστοίχως. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ της συγκέντρωσης της λοσαρτάνης στο πλάσμα όταν το φάρμακο χορηγήθηκε με το καθιερωμένο γεύμα.

Κατανομή Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης του συνδέονται κατά  99 % με τις πρωτεϊνες του πλάσματος, πρωταρχικά με την αλβουμίνη. Ο όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά ελάχιστα, εάν όχι καθόλου τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και αυτό εάν συμβεί.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον μητρικό φραγμό αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός Περίπου το 14% της ενδοφλέβιας ή της από του στόματος χορηγούμενης δόσης της λοσαρτάνης μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της. Κατόπιν από του στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης του σεσημασμένου με 14C άλατος καλίου λοσαρτάνης, η κυκλοφορούσα ραδιενέργεια στο πλάσμα αποδόθηκε κυρίως στη λοσαρτάνη και στον ενεργό της μεταβολίτη. Ελάχιστη μετατροπή της λοσαρτάνης στον ενεργό μεταβολίτη παρατηρήθηκε περίπου σε ένα 1 % των ατόμων που μελετήθηκαν.

Επιπλέον, πέραν του ενεργού μεταβολίτη, σχηματίζονται και ανενεργοί μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων δύο κυρίων μεταβολιτών που σχηματίζονται μέσω της υδροξυλίωσης της πλευρικής βουτυλικής αλυσίδας και ένας ήσσονος σημασίας μεταβολίτης, ένα N-2 tetrazole glucuronide.

Αποβολή H κάθαρση του πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη είναι περίπου 600 ml/min και 50 ml/min αντιστοίχως. Η νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη είναι περίπου 74 ml/min και 26 ml/min αντιστοίχως. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από το στόμα, περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητο με τα ούρα και το 6% αποβάλλεται με τα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη είναι γραμμική με δόσεις χορηγούμενες από το στόμα έως 200 mg.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα μειώνονται πολυεκθετικά με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ώρες και 6-9 ώρες, αντίστοιχα. Κατά την διάρκεια της δοσολογίας μία φορά ημερησίως με 100mg, ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός της μεταβολίτης συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.

Η αποβολή τόσο μέσω της χολής όσο και μέσω των ούρων συμβάλλουν στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών. Κατόπιν από του στόματος/ενδοφλέβιας χορήγησης της σεσημασμένης με 14C λοσαρτάνης στον άνθρωπο, περίπου 35 % της ραδιενέργειας ανευρίσκεται στα ούρα και 58%/ στα κόπρανα.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά απομακρύνεται ταχέως από τα νεφρά. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα παρατηρήθηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 5.6 και 14.8 ωρών. Τουλάχιστον 61% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται αμετάβλητο σε 24 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Λοσαρτάνη - Υδροχλωροθειαζίδη

Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους υπερτασικούς άνδρες, δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από αυτές που παρατηρήθηκαν σε νέους υπερτασικούς άνδρες.

Έπειτα από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού αλκοολικής αιτιολογίας κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού του μεταβολίτη ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές .

Μελέτες φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η AUC της λοσαρτάνης σε Ιάπωνες και μη Ιάπωνες υγιείς άρρενες δεν είναι διαφορετική. Ωστόσο, η AUC του μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος (Ε-3174)

φαίνεται να είναι διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων, με έκθεση περίπου κατά 1.5 φορές μεγαλύτερη σε Ιάπωνες από ότι σε μη Ιάπωνες. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο δραστικός της μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα δεν έδειξαν ιδαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει συμβατικών μελετών γενικής φαρμακολογίας, γενοτοξικότητας και πιθανότητας καρκινογένεσης. Η πιθανότητα τοξικότητας του συνδυασμού της λοσαρτάνης /υδροχλωροθειαζίδης έχει αξιολογηθεί σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας , διάρκειας έως έξι μήνες σε αρουραίους και σκύλους κατόπιν χορήγησης από του στόματος, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν σ'αυτές τις μελέτες με τον συνδυασμό είχαν προκληθεί κυρίως με το συστατικό λοσαρτάνη. Η χορήγηση του συνδυασμού της λοσαρτάνης /υδροχλωροθειαζίδης επήγαγε μείωση των παραμέτερων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), αύξηση της ουρίας-Ν στο πλάσμα, μείωση του βάρους της καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές (βλάβες του βλεννογόνου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες).

Δεν υπήρξε απόδειξη για τερατογένεση σε αρουραίους ή κουνέλια που έλαβαν θραπεία με το συνδυασμό λοσαρτάνη /υδροχλωροθειαζίδη. Εχει παρατηρηθεί εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους, όπως απεδείχθη με μικρή αύξηση των υπεράριθμων πλευρών στην γενεά F όταν τα θηλυκά έλαβαν 1 , θεραπεία πριν και κατά την διάρκεια της κύησης. Όπως παρατηρήθηκε σε μελέτες μόνο με λοσαρτάνη, ανεπιθύμητες εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής τοξικότητας και εμβρυϊκό θάνατο, παρατηρήθηκαν όταν η εγκυμονούσα αρουραίος έλαβε θεραπεία με τον συνδυασμό λοσαρτάνης /υδροχλωροθειαζίδης κατά το τελευταίο διάστημα της κύησης και/ ή κατά τον θηλασμό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg, CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg και CO-RABOLAN 100 mg/25 mg: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, λακτόζη μονοϋδρική, άμυλο προζελατινοποιημένο καλαμποκιού, στεατικό μαγνήσιο, Opadry Y-I-7000 [ Υπρομελλόζη, Διοξείδιο του τιτανίου (E171), Πολυαιθυλενογλυκόλη 400].

Το CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg περιέχει 4.24 mg (0.108 mEq) κάλιο.

Τα CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg και CO-RABOLAN 100 mg/25 mg περιέχουν 8.48 mg (0.216 mEq) κάλιο.

Το CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg επίσης περιέχει: Κινολίνη κίτρινη (E104).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 250C. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί που περιέχει 10, 14, 20 ή 28 δισκία σε ένα ή δύο PVC/PVDC/Κυψέλες αλουμινίου των 10 ή 14 δισκίων αντίστοιχα.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης <και άλλος χειρισμός>

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM Α.Ε.Β.Ε.

Κορίνθου 12, Νέο Ψυχικό, 154 51, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: +30 210 6776550-1 Fax: +30 210 6776552

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

• CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg: 37149/18-12-2019

• CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg: 41658/18-12-2019

• CO-RABOLAN 100 mg/25 mg: 158848/18-12-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

• CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg: 28-11-2008

• CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg: 28-11-2008

• CO-RABOLAN 100 mg/25 mg: 28-11-2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

• CO-RABOLAN 50 mg/12.5 mg: 08-05-2014

• CO-RABOLAN 100 mg/12.5 mg: 08-05-2014

• CO-RABOLAN 100 mg/25 mg: 08-05-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ