CO-RENITEC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CO-RENITEC ®

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg μηλεϊνική εναλαπρίλη και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 141,0 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CO-RENITEC ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης σε ασθενείς στους οποίους η συνδυασμένη θεραπεία είναι κατάλληλη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το CO-RENITEC διατίθεται σε δισκία για χορήγηση από το στόμα.

Το CO-RENITEC περιέχει μηλεϊνική εναλαπρίλη 20 mg και υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg.

Υπέρταση Στην υπέρταση η συνήθης δοσολογία είναι ένα δισκίο χορηγούμενο μία φορά την ημέρα. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε δύο δισκία χορηγούμενα μία φορά την ημέρα.

Προηγούμενη διουρητική θεραπεία Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί μετά την αρχική δόση του CO-RENITEC.

Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με μειωμένο όγκο υγρών ή άλατος σαν αποτέλεσμα προηγούμενης διουρητικής θεραπείας. Η θεραπεία με διουρητικά θα πρέπει να διακόπτεται για 2-3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με CO-RENITEC.

Δοσολογία σε νεφρική ανεπάρκεια Οι θειαζίδες μπορεί να μην είναι τα κατάλληλα διουρητικά για χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και δεν είναι αποτελεσματικά εάν οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης είναι 30mL/min ή λιγότερο (π.χ. μέτρια ή βαριά νεφρική ανεπάρκεια).

Σε ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης μεγαλύτερες των 30 και μικρότερες των 80mlL/min, το CO-RENITEC θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο μετά από τιτλοποίηση καθενός των συστατικών του. Η συνιστώμενη αρχική δόση μηλεϊνικής εναλαπρίλης όταν χορηγείται μόνο του στην ήπια νεφρική ανεπάρκεια είναι 5 έως 10mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το CO-RENITEC δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης κατάλληλων στοιχείων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.

4.3 Αντενδείξεις

● Υπερευαισθησία στην δραστκή ουσία, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

● Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30mL/min).

● Ανουρία.

● Ιστορικό αγγειονευρωτικού οιδήματος που έχει σχέση με προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ.

● Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα.

● Υπερευαισθησία σε άλλα φάρμακα παράγωγα των σουλφοναμιδών.

● Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.6).

● Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

● Αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.

● Η ταυτόχρονη χρήση του CO-RENITEC με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

● Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη. Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με Co-Renitec νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μηλεϊνική εναλαπρίλη -Υδροχλωροθειαζίδη Υπόταση και διαταραχή των ηλεκτρολυτών/υγρών:

Έχει σπάνια παρατηρηθεί συμπτωματική υπόταση σε ανεπίπλεκτους υπερτασικούς ασθενείς. Σε υπερτασικούς ασθενείς που λαμβάνουν CO-RENITEC , συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανόν να εμφανισθεί εάν ο ασθενής έχει μειωμένο όγκο υγρών, π.χ. από θεραπεία με διουρητικά, περιορισμό άλατος στη διατροφή, διάρροια ή έμετο (βλέπε παράγραφο 4.5 και 4.8 ).

Θα πρέπει να γίνεται τακτικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα σ΄ αυτούς τους ασθενείς.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στους ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή ή αγγειοεγκεφαλική νόσο στους οποίους μία σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σε υπερτασικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς σχετιζόμενη νεφρική ανεπάρκεια, έχει παρατηρηθεί συμπτωματική υπόταση.

Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και εάν κριθεί αναγκαίο, να του χορηγηθεί ενδοφλεβίως διάλυμα φυσιολογικού ορού. Παροδικό υποτασικό φαινόμενο δεν είναι αντένδειξη για περαιτέρω χορήγηση που μπορεί να δοθεί συνήθως χωρίς δυσκολία μόλις η πίεση αυξηθεί μετά την αύξηση του αγγειακού όγκου.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Το CO-RENITEC δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 80 mL/min και 30 mL/min) έως ότου η τιτλοποίηση της εναλαπρίλης καταδείξει ότι η απαιτούμενη δόση υπάρχει στο παρόν δισκίο συνδυασμού (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μερικοί υπερτασικοί ασθενείς χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική νόσο ανέπτυξαν αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης όταν η εναλαπρίλη χορηγήθηκε μαζί με ένα διουρητικό (βλέπε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη, Νεφρική δυσλειτουργία, Υδροχλωροθειζίδη, Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας στην παράγραφο 4.4). Αν αυτό εμφανισθεί, η θεραπεία με CO-RENITEC πρέπει να διακοπεί. Αυτή η κατάσταση εγείρει το ενδεχόμενο υποκείμενης στένωσης της νεφρικής αρτηρίας (βλέπε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Εnalapril maleate, Νεφραγγειακή Υπέρταση στην παράγραφο 4.4).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Υπερκαλιαιμία Ο συνδυασμός της εναλαπρίλης και η χαμηλή δόση διουρητικού δεν μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα εμφάνισης υπερκαλιαιμίας (βλέπε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη, Υπερκαλιαιμία στην παράγραφο 4.4).

Λίθιο Ο συνδυασμός λιθίου με εναλαπρίλη και διουρητικά, γενικά δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αορτική στένωση / Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια Όπως όλοι οι αγγειοδιαστολείς, οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με υπερτροφική καρδιομυοπάθεια και να αποφεύγεται σε περιπτώσεις καρδιογενούς σοκ και αιμοδυναμικά σημαντικής απόφραξης.

Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Έχει αναφερθεί νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με την εναλαπρίλη, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή με υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Αν διαγνωσθεί έγκαιρα και θεραπευθεί κατάλληλα η νεφρική ανεπάρκεια, όταν σχετίζεται με θεραπεία με εναλαπρίλη, είναι συνήθως αναστρέψιμη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη- Υδροχλωροθειαζίδη, Νεφρική δυσλειτουργία, Υδροχλωροθειαζίδη, Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας στην παράγραφο 4.4.

Νεφραγγειακή υπέρταση Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια όταν ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού λάβουν αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ. Η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να παρουσιαστεί και με ήπιες μεταβολές της κρεατινίνης του πλάσματος. Στους ασθενείς αυτούς η θεραπεία πρέπει να αρχίζει κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση με χαμηλές δόσεις και προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης και παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση εναλαπρίλης σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού. Επομένως δεν συνιστάται η θεραπεία με εναλαπρίλη .

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση Δεν ενδείκνυται η χορήγηση της εναλαπρίλης σε ασθενείς στους οποίους απαιτείται αιμοδιύλυση λόγω νεφρικής ανεπάρκειας.

Έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση με υψηλής ροής μεμβράνες (π.χ ΑΝ 69) και ταυτόχρονα βρίσκονται σε αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται να χρησιμοποιείται μία εναλλακτική μεμβράνη ή ένα αντιϋπερτασικό φάρμακο άλλης κατηγορίας.

Ηπατική ανεπάρκεια Σπάνια, οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συσχετισθεί με ένα σύνδρομο που αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο ή ηπατίτιδα και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (μερικές φορές) σε θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ που ανέπτυξαν ίκτερο ή σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να διακόψουν τον αναστολέα ΜΕΑ και να έχουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση (βλέπε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Υδροχλωροθειαζίδη, Ηπατική νόσος στην παράγραφο.4.4).

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτάρωση Έχουν αναφερθεί ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτάρωση, θρομβοκυτοπενία και αναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες επιπλοκών, σπάνια εμφανίζεται ουδετεροπενία. Η εναλαπρίλη θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με κολλαγονική αγγειακή νόσο, ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή ένα συνδυασμό αυτών των περίπλοκων παραγόντων, ιδιαίτερα όταν προϋπάρχει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.

Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς ανέπτυξαν σοβαρές λοιμώξεις οι οποίες σε μερικές περιπτώσεις, δεν ανταποκρίθηκαν στην εντατική θεραπεία με αντιβιοτικά. Εάν χορηγείται εναλαπρίλη σε τέτοιους ασθενείς, ενδείκνυται περιοδικός έλεγχος των λευκών αιμοσφαιρίων και οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης.

Υπερκαλιαιμία Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Η επίδραση είναι συνήθως όχι σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων αλάτων), καλιοσυντηριτικά διουρητικά , τριμεθοπρίμη ή κοτριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/ σουλφομεθοξαζόλη και ειδικά ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης. Τα καλιοσυντηριτικά διουρητικά και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ και πρέπει να παρακολουθείται το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.5).

Υπογλυκαιμία Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν από το στόμα χορηγούμενα αντιδιαβητικά σκευάσματα ή ινσουλίνη, όταν αρχίζουν την θεραπεία με ένα αναστολέα ΜΕΑ, θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να παρακολουθούνται στενά για υπογλυκαιμία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου μηνός της συνδυασμένης θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Υδροχλωροθειαζίδη, Μεταβολικές και Ενδοκρινικές Επιδράσεις στην παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.5).

Υπερευαισθησία/Αγγειονευρωτικό οίδημα Έχει αναφερθεί αγγειονευρωτικό οίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, συμπεριλαμβανομένης της μηλεΐνικής εναλαπρίλης. Αυτό μπορεί να συμβεί καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Σε αυτές τις περιπτώσεις το CO-RENITEC πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να γίνεται απαραίτητος έλεγχος για να εξασφαλισθεί πλήρης εξάλειψη των συμπτωμάτων πριν τη διακοπή της θεραπείας. Ακόμη και σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου στο οίδημα εμπλέκεται μόνο η γλώσσα, χωρίς δυσχέρεια του αναπνευστικού, μπορεί να απαιτηθεί παρατεταμένη

παρακολούθηση των ασθενών, επειδή η θεραπεία με αντιϊσταμινικά και κορτικοστεροειδή μπορεί να μην είναι επαρκής.

Πολύ σπάνια, έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω αγγειοοιδήματος, που σχετίζεται με οίδημα του λάρυγγα ή οίδημα της γλώσσας. Ασθενείς, με εμπλοκή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα στο οίδημα, είναι πιθανόν να παρουσιάσουν απόφραξη του αεραγωγού, ιδιαίτερα σ΄ αυτούς με ιστορικό χειρουργικής επέμβασης των αεραγωγών. Όπου υπάρχει εμπλοκή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα, ώστε να προκαλείται απόφραξη των αεροφόρων οδών, θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως κατάλληλη θεραπεία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει, άμεση υποδόρια χορήγηση διαλύματος επινεφρίνης σε αναλογία 1:1.000 (0.3 mL έως 0.5 mL) και/ή μέτρα ώστε να εξασφαλισθεί ανοικτός αεραγωγός.

Έχει αναφερθεί ότι οι ασθενείς που ανήκουν στην μαύρη φυλή που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αγγειοοιδήματος σε σύγκριση με εκείνους που ανήκουν στη λευκή φυλή. Ωστόσο, γενικά φαίνεται ότι οι ασθενείς που ανήκουν στην μαύρη φυλή βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος.

Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος μη σχετιζόμενο με θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος, ενώ λαμβάνουν θεραπεία με ένα αναστολέα ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου για αγγειοοίδημα. Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση Co-Renitec. Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με Co-Renitec νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους ) και βιλδαγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (π.χ. οίδημα των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.5). Εφιστάται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και βιλδαγλιπτίνη σε ασθενή που λαμβάνει ήδη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης έναντι υμενοπτέρων Σπάνια, ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ, παρουσίασαν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις απειλητικές για τη ζωή κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης από δηλητήριο υμενοπτέρων. Αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ πριν από κάθε διαδικασία απευαισθητοποίησης.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια LDL αφαίρεσης Σπάνια, ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αφαίρεσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) με θειικό δεξτράνιο παρουσίασαν αναφυλακτικές αντιδράσεις απειλητικές για τη ζωή. Αυτές οι αντιδράσεις είχαν αποφευχθεί με την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με τον αναστολέα ΜΕΑ πριν από κάθε θεραπεία αφαίρεσης.

Βήχας Έχει αναφερθεί βήχας με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός βήχας, επίμονος και εξαφανίζεται μετά τη διακοπή της αγωγής. Ο βήχας που σχετίζεται με αναστολέα ΜΕΑ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση του βήχα.

Χειρουργική επέμβαση/Αναισθησία Η εναλαπρίλη αναστέλλει την παραγωγή αγγειοτασίνης II και με αυτόν τον τρόπο μειώνει την ικανότητα των ασθενών, που υποβάλλονται σε μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή αναισθησία με φάρμακα που προκαλούν υπόταση, να αντιρροπήσουν μέσω του μηχανισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Η υπόταση που οφείλεται σε αυτόν τον μηχανισμό μπορεί να διορθωθεί με αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου.( βλέπε παράγραφο 4.5).

Κύηση Οι αναστολείς ΜΕΑ δεν πρέπει να χορηγούνται κατά την διάρκεια της κύησης.

Εάν η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάξουν θεραπεία και να λάβουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία που έχει ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη. Εάν έχει διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να σταματήσει αμέσως και, εάν θεωρηθεί απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει μία εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Φυλετικές διαφορές Όπως με άλλους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης η εναλαπρίλη είναι προφανώς λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άτομα της μαύρης φυλής από ότι στους μη μαύρους, πιθανόν λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού χαμηλής ρενίνης στους μαύρους υπερτασικούς ασθενείς.

Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Οι θειαζίδες ενδέχεται να μην είναι τα κατάλληλα διουρητικά για χρήση σε ασθενείς με νεφρική διαταραχή και δεν είναι αποτελεσματικά εάν οι τιμές κάθαρσης της κρεατινίνης είναι 30mL /min ή λιγότερο (π.χ. μέτρια ή βαριά νεφρική ανεπάρκεια, (βλέπε παράγραφο 4.2 και Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη- Υδροχλωροθειαζίδη, Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας, Μηλεϊνική εναλαπρίλη, Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας στην παράγραφο 4.4 ).

Ηπατική Νόσος Οι θειαζίδες θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας ή προοδευτικά επιδεινούμενη ηπατική νόσο, επειδή μικρές μεταβολές στο ισοζύγιο των υγρών και των ηλεκτρολυτών μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση ηπατικού κώματος (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη, Ηπατική ανεπάρκεια στην παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές και Ενδοκρινικές Επιδράσεις Η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών σκευασμάτων συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Μηλεϊνική εναλαπρίλη, Διαβητικοί Ασθενείς στην παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις της χοληστερόλης και επιπέδων τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζονται με τη διουρητική θεραπεία με θειαζίδη. Ωστόσο, με τη δόση 12.5 mg υδροχλωροθειαζίδης έχει αναφερθεί ελάχιστη ή καθόλου επίδραση. Επιπλέον, σε κλινικές μελέτες με υδροχλωροθειαζίδη 6 mg δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές κλινικές επιδράσεις στη γλυκόζη, χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, νάτριο, μαγνήσιο ή κάλιο.

Σε ορισμένους ασθενείς η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση υπερουριχαιμίας και/ή ουρικής αρθρίτιδας. Η επίδραση στην υπερουριχαιμία φαίνεται ότι είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιπλέον, η εναλαπρίλη μπορεί να αυξήσει το ουρικό οξύ των ούρων και έτσι να μειώσει την υπερουριχαιμική δράση της υδροχλωροθειαζίδης.

Όπως για κάθε ασθενή που λαμβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να γίνεται περιοδικός έλεγχος των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα.

Οι θειαζίδες (συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης ) μπορεί να προκαλέσουν ανισορροπία υγρών και ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση).

Προειδοποιητικά σημεία της ανισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών είναι ξηροστομία, δίψα,

αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκό πόνο ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία και έμετος.

Μολονότι μπορεί να εμφανισθεί υποκαλιαιμία κατά την χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, ταυτόχρονη θεραπεία με εναλαπρίλη μπορεί να μειώσει την υποκαλιαιμία που προκλήθηκε από το διουρητικό. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι πιο μεγάλος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς που παρουσίασαν γρήγορη διούρηση, σε ασθενείς με ανεπαρκή λήψη ηλετρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μπορεί να εμφανισθεί υπονατριαιμία σε ασθενείς με οίδημα σε συνθήκες καύσωνα. Το έλλειμμα χλωριούχων ενώσεων είναι γενικά μέτριο και δεν απαιτεί συνήθως θεραπεία.

Οι θειαζίδες μπορεί να ελαττώσουν την απέκκριση ασβεστίου από τα ούρα και να προκαλέσουν μία διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό όταν δεν υπάρχουν διαπιστωμένες διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου.

Εκσεσημασμένη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυροειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν τη διεξαγωγή εξετάσεων σχετικών με τη λειτουργία του παραθυροειδούς.

Οι θειαζίδες έχουν δείξει ότι αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου από τα ούρα που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησαιμία.

Διαταραχές οφθαλμού Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας:

Η σουλφοναμίδη ή τα παράγωγα της σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και τυπικά εμφανίζεται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης.

Η πρωταρχική θεραπεία είναι η διακοπή λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Μπορεί να απαιτείται το ενδεχόμενο άμεσων ιατρικών ή χειρουργικών θεραπειών εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλλίνη.

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη, στα συμπτώματα περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική επιδείνωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το CO-RENITEC θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Έλεγχος anti-doping Η υδροχλωροθειαζίδη που περιέχεται σ’ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να προκαλέσει θετικό αναλυτικό αποτέλεσμα σε έλεγχο anti-doping.

Υπερευαισθησία Σε ασθενείς που λαμβάνουν θειαζίδες, μπορεί να εμφανισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί έξαρση ή ενεργοποίηση του ερυθηματώδους λύκου με την χρήση θειαζιδών.

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Έχει παρατηρηθεί σε δύο επιδημιολογικές μελέτες που βασίσθηκαν στα δεδομένα του Εθνικού Μητρώου Καρκίνου Δανίας, αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη-μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (ΜΜΚΔ) βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (SCC) με την έκθεση σε αυξανόμενες αθροιστικές δόσεις υδροχλωροθειαζίδης.

Η δράση φωτοευαισθητοποίησης της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να λειτουργήσει ως πιθανός μηχανισμός για τον ΜΜΚΔ.

Ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο ΜΜΚΔ και να συμβουλεύονται να ελέγχουν τακτικά το δέρμα τους για οποιεσδήποτε νέες αλλοιώσεις και να αναφέρουν αμέσως κάθε ύποπτη δερματική αλλοίωση. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς για πιθανά προστατευτικά μέτρα όπως περιορισμένη έκθεση στο ηλιακό φως και στην υπεριώδη ακτινοβολία (UV) και σε περίπτωση έκθεσης, να χρησιμοποιούν επαρκή προστασία ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Ύποπτες αλλοιώσεις του δέρματος θα πρέπει να εξετάζονται αμέσως, συμπεριλαμβανομένης δυνητικά της ιστολογικής εξέτασης βιοψιών. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης μπορεί επίσης να χρειαστεί να επανεξεταστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ιστορικό προηγούμενης εμφάνισης ΜΜΚΔ (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μηλεϊνική εναλαπρίλη –Υδροχλωροθειαζίδη Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των σκευασμάτων μπορεί να αυξήσει το υποτασικό αποτέλεσμα της εναλαπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης. Η ταυτόχρονη χορήγηση με νιτρογλυκερίνη ή άλλα νιτρώδη, ή άλλους αγγειοδιαστολείς, μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την αρτηριακή πίεση.

Λίθιο Αναστρέψιμες αυξήσεις του λιθίου στον ορό και της τοξικότητας έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης του λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τα επίπεδα του λιθίου και να αυξήσει τον κίνδυνο της τοξικότητας του λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ.

Η χορήγηση του CO-RENITEC με λίθιο δεν συνιστάται, αλλά εάν ο συνδυασμός κριθεί απαραίτητος, θα πρέπει να γίνεται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων λιθίου στον ορό. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2)

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (αναστολέων COX-2) μπορεί να μειώσουν την δράση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Επομένως, η αντιυπερτασική δράση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, των αναστολέων ΜΕΑ ή των διουρητικών μπορεί να εξασθενίσει μέσω των ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2).

Η συγχορήγηση των ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2) και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή των αναστολέων ΜΕΑ επιφέρουν ένα επιπρόσθετο αποτέλεσμα στην αύξηση του καλίου του ορού, και μπορεί να οδηγήσουν στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες. Σπάνια,

μπορεί να παρουσιασθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια , ιδιαίτερα σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (όπως οι ηλικιωμένοι ή ασθενείς με μειωμένο όγκο υγρών, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν διουρητική αγωγή). Επομένως, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων ΜΕΑ με σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται επειδή αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και βιλδαγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού Παρόλο που το κάλιο του ορού συνήθως παραμένει σε φυσιολογικά όρια, μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία σε μερικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Co-Renitec. Τα καλιοσυντηριτικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικές αυξήσεις του καλίου του ορού.

Επίσης θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συγχορηγείται το Co-Renitec με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) επειδή η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί όπως ένα καλιοσυντηριτικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Γι’ αυτό, ο συνδυασμός του Co-Renitec με τα παραπάνω αναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση, πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Κυκλοσπορίνη Μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ηπαρίνη Μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη.

Συνιστάται παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Διουρητικά (θειαζιδικά ή διουρητικά της αγκύλης)

Προϋπάρχουσα θεραπεία με μεγάλες δόσεις διουρητικών μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο όγκο υγρών και σε κίνδυνο για υπόταση, εάν αρχίσει η θεραπεία με εναλαπρίλη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Τα υποτασικά αποτελέσματα μπορεί να μειωθούν με τη διακοπή του διουρητικού ή με την αύξηση του όγκου υγρών ή την λήψη άλατος.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/Αντιψυχωσικά/Αναισθητικά Η ταυτόχρονη χορήγηση ορισμένων αναισθητικών φαρμακευτικών προϊόντων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συμπαθομιμητικά Τα συμπαθομιμητικά μπορεί να μειώνουν τις αντιυπερτασικές επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ.

Αντιδιαβητικά Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμακευτικών σκευασμάτων (ινσουλίνης, από το στόμα χορηγούμενων υπογλυκαιμικών σκευασμάτων), μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης του αίματος με κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Αυτό το γεγονός, φαίνεται ότι είναι πιθανότερο να συμβεί κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της συνδυασμένης θεραπείας και σε ασθενείς με νεφρική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.5 και 4.8).

Αλκοόλ Το αλκοόλ αυξάνει το υποτασικό αποτέλεσμα των αναστολέων ΜΕΑ.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, θρομβολυτικά και β-αναστολείς Η εναλαπρίλη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (σε καρδιολογική δοσολογία), θρομβολυτικά και β-αναστολείς.

Ενώσεις χρυσού Αντιδράσεις παρόμοιες με αυτές των νιτριτοειδών ενώσεων (συμπτώματα που περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ενώσεις χρυσού ενέσιμης μορφής (νάτριο θειομηλικού χρυσού) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της εναλαπρίλης.

Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν την ανταπόκριση στην τουβοκουραρίνη.

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά ή οπιοειδή αναλγητικά Μπορεί να εμφανισθεί ενίσχυση της ορθοστατικής υπότασης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (σκευάσματα χορηγούμενα από το στόμα και ινσουλίνη)

Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ρητίνες χολεστυραμίνης και κολεστιπόλης Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται με την παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων. Εφάπαξ δόσεις ρητινών είτε χολεστυραμίνης ή κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα κατά 85% και 43% αντίστοιχα.

Αύξηση του διαστήματος QT (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

Aυξημένος κίνδυνος για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).

Γλυκοζίδες της δακτυλίτιδας Η υποκαλιαιμία μπορεί να ευαισθητοποιήσει ή να επιτείνει την ανταπόκριση της καρδιάς στις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας (π.χ αυξημένη κοιλιακή ευερεθιστότητα).

Κορτικοστεροειδή, ACTH Έντονη μείωση των ηλεκτρολυτών, ειδικότερα υποκαλιαιμία.

Καλιουρητικά διουρητικά (π.χ Φουροσεμίδη), Καρβενοξολόνη ή κατάχρηση καθαρτικών Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την απώλεια καλίου και/ή μαγνησίου.

Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ Νοραδρεναλίνη)

Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αμινών μπορεί να μειωθεί.

Κυτταροστατικά (π.χ Κυκλοφωσφαμίδη, Μεθοτρεξάτη)

Oι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροστατικών φαρμάκων και να αυξήσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αναστολείς ΜΕΑ:

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχει οριστική απόδειξη μέσω επιδημιολογικής μελέτης σχετικά με τον κίνδυνο για τερατογένεση κατόπιν έκθεσης σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου.

Εάν η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάξουν θεραπεία και να λάβουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία που έχει ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη.

Εάν έχει διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να σταματήσει αμέσως και, εάν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει μία εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση στους αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης, προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (Βλέπε παράγραφο 5.3). Έχει εμφανισθεί ολιγοϋδράμνιο στη μητέρα, που πιθανώς αναπαριστά μειωμένη νεφρική λειτουργία του εμβρύου και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συσπάσεις των άκρων, κρανιοπροσωπικές παραμορφώσεις και υποπλαστική ανάπτυξη των πνευμόνων.

Εάν υπάρχει έκθεση στους αναστολείς ΜΕΑ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται να γίνει έλεγχος μέσω υπερηχογραφήματος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν αναστολείς ΜΕΑ, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Yδροχλωροθειαζίδη:

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν είναι επαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να επηρεάσει τη διήθηση μέσω του πλακούντα στο έμβρυο και να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, όπως ίκτερο, διαταραχές ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται επι οιδήματος της κυήσεως, υπέρτασης της κυήσεως ή προεκλαμψίας λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και πλακουντιακής υποδιήθησης, χωρίς ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά την πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις, όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη εναλλακτική θεραπεία.

Θηλασμός Εναλαπρίλη:

Περιορισμένος αριθμός στοιχείων φαρμακοκινητικής δείχνει πολύ μικρές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα (βλέπε παράγραφο 5.2). Παρόλο που αυτές οι συγκεντρώσεις δεν φαίνεται ότι είναι κλινικά σχετιζόμενες, η χρήση του CO-RENITEC κατά την γαλουχία δεν συνιστάται για τα πρόωρα νεογνά και για τις λίγες πρώτες εβδομάδες μετά την γέννησή τους, λόγω του υποθετικού κινδύνου για καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις και λόγω του ότι δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία. Στην περίπτωση ενός μεγαλύτερου βρέφους, η χρήση του CO-RENITEC από την μητέρα που θηλάζει μπορεί να εξετασθεί ως ενδεχόμενο, εάν αυτή η θεραπεία είναι αναγκαία για την μητέρα και το παιδί παρακολουθείται για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να εμποδίσουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του CO-RENITEC κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν συνιστάται. Εάν το CO-RENITEC χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις πρέπει να παραμείνουν όσο το δυνατόν χαμηλότερες.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά ζαλάδα ή κόπωση (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το CO-RENITEC είναι συνήθως καλά ανεκτό. Σε κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές, και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την διάρκεια κλινικής μελέτης με το CO-RENITEC ήταν κεφαλαλγία και βήχας.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για το CO-RENITEC, μόνο με την εναλαπρίλη ή μόνο με την υδροχλωροθειαζίδη, είτε κατά την διάρκεια κλινικών μελετών ή μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

 Στις κλινικές μελέτες οι συχνότητες επίπτωσης ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ομάδων του placebo και αυτών της ενεργού θεραπείας.

Παρατηρήθηκε μόνο με δόσεις υδροχλωροθειαζίδης 12.5mg και 25mg, όπως βρέθηκε στο CO- RENITEC.

Η συχνότητα των μυϊκών κραμπών ως συχνή προκύπτει από τις δόσεις υδροχλωροθειαζίδης 12.5 mg και 25 mg, όπως βρέθηκε στο CO-RENITEC, ενώ η συχνότητα του συμβάματος είναι όχι συχνή όπως προκύπτει από τη δόση των 6 mg υδροχλωροθειαζίδης που βρίσκεται στο CO-RENITEC 6.

Περιγραφή Επιλεγμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί αθροιστική δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και ΜΜΚΔ (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, , Ιστότοπος:

http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με CO-RENITEC. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με CO-RENITEC πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν την πρόκληση εμέτου, χορήγηση ενεργού άνθρακα και καθαρτικών εάν η λήψη είναι πρόσφατη και διόρθωση της αφυδάτωσης, της διαταραχής των ηλεκτρολυτών και της υπότασης με τις καθιερωμένες μεθόδους.

Τα πλέον προεξέχοντα χαρακτηριστικά υπερδοσολογίας που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα είναι εκσεσημασμένη υπόταση εμφανιζόμενη περίπου 6 ώρες μετά τη λήψη των δισκίων, ταυτόχρονα με τον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και λήθαργος. Συμπτώματα που σχετίζονται με υπερδοσολογία των α-ΜΕΑ μπορεί να περιλαμβάνουν κυκλοφορικό σοκ, διαταραχές ηλεκτρολυτών, νεφρική ανεπάρκεια, υπεραερισμό, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, ζάλη, ανησυχία και βήχα. Επίπεδα του άλατος της εναλαπρίλης στον ορό, 100 και 200 φορές μεγαλύτερα από τα συνήθη θεραπευτικά επίπεδα έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη 300 mg και 440 mg μηλεϊνικής εναλαπρίλης, αντίστοιχα.

Η συνιστώμενη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι η ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού. Αν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί στην κατάλληλη θέση για την αντιμετώπιση του σοκ.

Εάν είναι διαθέσιμη, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση αγγειοτασίνης ΙΙ με έγχυση και/ή η ενδοφλέβια χορήγηση κατεχολαμινών. Αν η λήψη είναι πρόσφατη ,θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την αποβολή της μηλεϊνικής εναλαπρίλης ( π.χ. έμετος, γαστρική πλύση, χορήγηση απορροφητικών σκευασμάτων, και θειικό νάτριο). Το άλας της εναλαπρίλης μπορεί να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοδιύλυση (βλέπε παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με βηματοδότη ενδείκνυται για ανθιστάμενη στη θεραπεία βραδυκαρδία. Θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά τα ζωτικά σημεία και οι συγκεντρώσεις των ηλεκτρολυτών και της κρεατινίνης στον ορό.

Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα που έχουν παρατηρηθεί είναι εκείνα που προκαλούνται από την απώλεια των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωριαιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση σαν αποτέλεσμα της υπερβολικής διούρησης. Εάν επίσης έχει δοθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιδεινώσει τις καρδιακές αρρυθμίες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εναλαπρίλη και διουρητικά, Κωδικός ATC: C09 BA02 Το CO-RENITEC (μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη) είναι ένας συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (μηλεϊνική εναλαπρίλη) και ενός διουρητικού (υδροχλωροθειαζίδη).

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης είναι μία πεπτιδιλική διπεπτιδάση που καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική ουσία αγγειοτασίνη ΙΙ. Μετά την απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται σε εναλαπριλάτη που αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης. Η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, που οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα (επειδή δεν υπάρχει πλέον η παλίνδρομος αναστολή της απελευθέρωσης της ρενίνης) και μειώνει την έκκριση αλδοστερόνης.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης είναι ταυτόσημο με την κινινάση ΙΙ. Έτσι η εναλαπρίλη μπορεί επίσης να εμποδίσει την αποδόμηση της βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο.

Εντούτοις, ο ρόλος που παίζει στη θεραπευτική δράση του εναλαπρίλη εξακολουθεί να είναι αδιευκρίνιστος. Ενώ ο μηχανισμός μέσω του οποίου το εναλαπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση πιστεύεται ότι οφείλεται κυρίως στην καταστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης, που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, το εναλαπρίλη είναι αποτελεσματικό ακόμη και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλή ρενίνη.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα διουρητικό και αντιυπερτασικό φάρμακο που αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα. Αν και η εναλαπρίλη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία είναι αντιυπερτασικό ακόμη και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλή ρενίνη, η ταυτόχρονη χορήγηση της υδροχλωροθειαζίδης σε αυτούς τους ασθενείς οδηγεί σε μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης των θεαζιδών είναι άγνωστος. Η υδροχλωροθειαζίδη συνήθως δεν επηρεάζει τη φυσιολογική πίεση του αίματος.

Χορήγηση μηλεϊνικής εναλαπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, χωρίς σημαντική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Η συμπτωματική ορθοστατική υπόταση δεν είναι συχνή. Σε μερικούς ασθενείς η επίτευξη της επιθυμητής μείωσης της αρτηριακής πίεσης μπορεί να απαιτεί μερικές εβδομάδες θεραπείας.

Απότομη διακοπή της μηλεϊνικής εναλαπρίλης δεν έχει συνδυαστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Αποτελεσματική αναστολή της δραστικότητας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης συνήθως συμβαίνει 2 έως 4 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα μιας μόνο δόσης εναλαπρίλης. Έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης συνήθως παρατηρείται σε μία ώρα με το μέγιστο της μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διάρκεια δράσης είναι δοσοεξαρτώμενη.

Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις η αντιυπερτασική και η αιμοδυναμική δράση έχει αποδειχθεί ότι διατηρείται τουλάχιστον 24 ώρες.

Σε αιμοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύτηκε με μείωση των περιφεριακών αγγειακών αντιστάσεων με ελαφρά αύξηση της καρδιακής παροχής και μικρή ή καμία μεταβολή της καρδιακής συχνότητας. Μετά τη χορήγηση της μηλεϊνικής εναλαπρίλης υπήρξε αύξηση στη νεφρική ροή του αίματος. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν αμετάβλητος. Δεν υπήρξε απόδειξη κατακράτησης νατρίου ή ύδατος. Όμως, σε ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης προ της θεραπείας συνήθως παρατηρήθηκε αύξηση του ρυθμού.

Σε κλινικές μελέτες το μέγεθος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης που παρατηρείται από το συνδυασμό μηλεϊνικής εναλαπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης ήταν μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε εάν χορηγούνται τα συστατικά μεμονωμένα. Επιπλέον, η αντιυπερτασική δράση του CO-RENITEC διατηρείται για 24 ώρες τουλάχιστον.

Διπλός αποκλεισμός Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (OΝgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί αθροιστική δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και ΜΜΚΔ. Μία μελέτη περιλάμβανε πληθυσμό που αποτελούνταν από 71.533 περιπτώσεις με BCC και 8.629 περιπτώσεις SCC που αντιστοιχήθηκαν με 1.430.833 και 172.462 άτομα πληθυσμού ελέγχου, αντίστοιχα. Η υψηλή χρήση υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστική δόση) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία

πιθανοτήτων (odds ratio, OR) 1,29 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI): 1,23-1,35] για το BCC και 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) για το SCC. Παρατηρήθηκε μια σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης τόσο για το BCC όσο και για το SCC. Μια άλλη μελέτη έδειξε μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλέων (SCC) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιπτώσεις καρκίνου των χειλέων (SCC) αντιστοιχήθηκαν με 63.067 άτομα πληθυσμού ελέγχου, χρησιμοποιώντας μια στρατηγική δειγματοληψίας βάσει του κινδύνου. Καταδείχθηκε μια σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6)

αυξάνοντας σε OR 3,9 (3,0-4,9) για υψηλή χρήση (~ 25.000 mg) και OR 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~ 100.000 mg) (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το CO-RENITEC έχει αντιυπερτασική και διουρητική δράση. Η μηλεϊνική εναλαπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν χρησιμοποιηθεί χωριστά και από κοινού για τη θεραπεία της υπερτασης.

Οι αντιυπερτασικές ενέργειες αυτών των δύο φαρμάκων είναι αθροιστικές και διαρκούν 24 ώρες τουλάχιστον. Η μηλεϊνική εναλαπρίλη συστατικό του CO-RENITEC έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με την υδροχλωροθειαζίδη.

Η μηλεϊνική εναλαπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν παρόμοια δοσολογικά σχήματα. Έτσι, το CO-RENITEC προσφέρεται σαν κατάλληλο σκεύασμα για την ταυτόχρονη χορήγηση του μηλεϊνική εναλαπρίλη και της υδροχλωροθειαζίδης.

Απορρόφηση Η μηλεϊνική εναλαπρίλη χορηγούμενη από το στόμα απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, εμφανίζονται μέσα σε μια ώρα. Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός της απορρόφησης της εναλαπρίλης χορηγούμενης ως μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα είναι περίπου 60%. Η απορρόφηση της από του στόματος χορηγούμενης εναλαπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής στον γαστρεντερικό σωλήνα.

Μετά την από του στόματος απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται γρήγορα και εκτεταμένα σε εναλαπριλάτη, ένα ισχυρό αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εναλαπριλάτης στον ορό εμφανίζονται 3 με 4 ώρες μετά τη χορήγηση της μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα. Η απέκκριση της εναλαπρίλης είναι κυρίως νεφρική.

Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι εναλαπριλάτη σε ποσοστό περίπου 40% της δόσης και αυτούσια εναλαπρίλη. Εκτός από την μετατροπή σε εναλαπριλάτη δεν υπάρχει ένδειξη για σημαντικό μεταβολισμό της εναλαπρίλης.

Το προφίλ της συγκέντρωσης του άλατος εναλαπρίλης στον ορό παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση, προφανώς σχετιζόμενη με τη σύνδεση με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης. Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σταθερές συγκεντρώσεις της εναλαπριλάτης στον ορό επιτεύχθηκαν την τέταρτη ημέρα της αγωγής. Η έκταση απορρόφησης και υδρόλυσης της εναλαπρίλης είναι παρόμοια για διαφορετικές δόσεις εντός του συνιστώμενου θεραπευτικού εύρους.

Ο αποτελεσματικός χρόνος για τη συσσώρευση των συγκεντρώσεων του άλατος εναλαπρίλης κατά το ήμισυ μετά χορήγησης πολλαπλών δόσεων μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα είναι 11 ώρες.

Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθούνται για 24 τουλάχιστον ώρες, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα έχει παρατηρηθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται γρήγορα από τα νεφρά. Τουλάχιστον 61% της δοσολογίας από το στόμα αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 24 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι το φραγμό αίματος - εγκεφάλου.

Μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη Η από κοινού χορήγηση πολλαπλών δόσεων μηλεϊνικής εναλαπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης έχουν μικρή ή καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα αυτών των φαρμάκων. Το συνδυασμένο δισκίο είναι βιολογικά ισοδύναμο με την ταυτόχρονη χορήγηση των ουσιών μεμονωμένα.

Κατανομή Για το εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων, το ποσοστό σύνδεσης της εναλαπριλάτης που συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν ξεπερνά το 60%.

Βιομετασχηματισμός Εκτός από την μετατροπή σε εναλαπριλάτη, δεν υπάρχουν ενδείξεις για σημαντικό μεταβολισμό της εναλαπρίλης.

Η υδροχλωροθειαζίδη, δεν μεταβολίζεται αλλά απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς.

Αποβολή Η απέκκριση της εναλαπριλάτης είναι πρωτίστως νεφρική. Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι εναλαπριλάτη που αντιστοιχεί στο 40% περίπου της δόσης, και άθικτη εναλαπρίλη (περίπου 20%). Η υδροχλωροθεαιζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς. Τουλάχιστον το 61% της από τους στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται άθικτο εντός 24 ωρών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στην εναλαπρίλη και την εναλαπριλάτη, είναι αυξημένη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με μέτρια έως ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 40- 60mL/min) η AUC της εναλαπριλάτης σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερη απ’ ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από χορήγηση 5mg ημερησίως. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤30mL/min) η AUC αυξήθηκε περίπου 8 φορές.

Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής της εναλαπριλάτης μετά από πολλαπλές δόσεις μηλεϊνικής εναλαπρίλης, παρατείνεται σε αυτό το επίπεδο νεφρικής ανεπάρκειας και ο χρόνος για τη κατάσταση ισορροπίας καθυστερεί (βλ. παράγραφο 4.2). Η εναλαπριλάτη μπορεί να απομακρυνθεί από τη γενική κυκλοφορία με αιμοδιύλιση. Η κάθαρση της αιμοδιύλισης είναι 62mL/min.

Γαλουχία Μετά από μια εφάπαξ δόση των 20mg χoρηγούμενη από το στόμα σε πέντε γυναίκες μετά τον τοκετό ο μέσος όρος του μέγιστου επιπέδου εναλαπρίλης στο γάλα ήταν 1.7μg/L (εύρος 0.54 έως 5.9 μg/L)

σε 4 έως 6 ώρες μετά την δόση. Ο μέσος όρος του μέγιστου επιπέδου του άλατος εναλαπρίλης ήταν 1.7μg/L (εύρος 1.2 έως 2.3 μg/L. Μέγιστα επίπεδα παρατηρήθηκαν σε διαφορετικούς χρόνους στο διάστημα των 24 ωρών. Μέσω των στοιχείων των μέγιστων επιπέδων του γάλακτος, η υπολογισθείσα μέγιστη λήψη ενός αποκλειστικά θηλάζοντος βρέφους ήταν περίπου 0.16 % της δοσολογίας που προσαρμόσθηκε με το βάρος της μητέρας.

Μια γυναίκα που έχει λάβει εναλαπρίλη 10mg χορηγούμενη από το στόμα ημερησίως για 11 μήνες είχε μέγιστα επίπεδα εναλαπρίλης στο γάλα 2 μg/l 4 ώρες μετά την δόση και μέγιστα επίπεδα άλατος εναλαπρίλης στο γάλα 0.75 μg/L περίπου 9 ώρες μετά την δόση. Η συνολική ποσότητα εναλαπρίλης και εναλαπριλάτης που μετρήθηκε στο γάλα στην περίοδο 24 ωρών ήταν 1.44 μg/L και 0.63 μg/L του γάλακτος αντίστοιχα.

Τα επίπεδα του άλατος εναλαπρίλης στο γάλα δεν ήταν ανιχνεύσιμα (0.2 μg/L) 4 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση εναλαπρίλης 5mg σε μία μητέρα και 10mg σε 2 δύο μητέρες. Τα επίπεδα εναλαπρίλης δεν προσδιορίσθηκαν.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους, με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, επαναλαμβανόμενης τοξικότητας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογένεσης. Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας υποδεινύουν ότι η εναλαπρίλη δεν επιδρά στην γονιμότητα και αναπαραγωγική ιδιότητα των αρουραίων και ότι δεν είναι τερατογόνος. Σε μία μελέτη, κατά την οποία θηλυκοί αρουραίοι έλαβαν το φάρμακο πριν το ζευγάρωμα και κατά την διάρκεια της κυοφορίας, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση θανάτων των νεογνών αρουραίων κατά τη γαλουχία. Η δραστική διαπερνά τον πλακούντα και εκκρίνεται στο γάλα.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ως κατηγορία, έχει δειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξικό (προκαλούν βλάβη και/ή θάνατο του εμβρύου) όταν χορηγούνται στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα, αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Μηλεϊνική εναλαπρίλη:

Η ασφάλεια της εναλαπρίλης διερευνήθηκε λεπτομερώς σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους ώστε να αξιολογηθεί η γενική τοξικότητα. Το σκεύασμα αυτό έχει μία χαμηλή συχνότητα οξείας τοξικότητας. Η από του στόματος LD της εναλαπρίλης σε ποντίκια και αρουραίους είναι περίπου 2000mg/kg. Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ποντίκια μετά από χορήγηση τροφής έναντι ποντικών σε νηστεία έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα για το φάρμακο εκτός του γεγονότος ότι οι θάνατοι γενικά παρατηρήθηκαν κάπως αργότερα στους ποντικούς που είχαν σιτισθεί. Εφάπαξ δόση 200mg/kg σε σκύλους επέφερε θανάτους μετά 3 έως 4 ημέρες ενώ εφάπαξ δόση 100mg/kg δεν έδειξε εμφανείς μεταβολές για μία περίοδο 2 εβδομάδων παρακολούθησης.

Εδόθησαν σε αρουραίους 10, 30 και 90mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη για ένα χρόνο. Ελαφρές μειώσεις στη μέση αύξηση του μέσου σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν με όλα τα δοσολογικά σχήματα. Σε αυτές τις μελέτες αξιολογήθηκαν σε αρουραίους οι τιμές αζώτου ουρίας του ορού μετά από χορήγηση 30 ή 90mg/kg/ημέρα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοεξαρτώμενες ιστολογικές μεταβολές στα νεφρά. Μικρές μεταβολές στους ηλεκτρολύτες παρατηρήθηκαν σε αρουραίους, που αφορούσαν πολύ μικρές αυξήσεις στο κάλιο του ορού σε χαμηλές δόσεις των 90mg/kg/ημέρα και πολύ μικρές μειώσεις στο νάτριο και χλώριο του ορού, σε χαμηλές δόσεις των10mg/kg/ημέρα.

Μικρές αυξήσεις του μέσου βάρους των νεφρών και μειώσεις του μέσου βάρους της καρδιάς παρατηρήθηκαν με όλα τα δοσολογικά σχήματα σε μία μελέτη 3 μηνών, αλλά αυτές οι μεταβολές δεν διατηρήθηκαν στον 1 χρόνο της μελέτης. Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοεξαρτώμενες ιστολογικές μεταβολές σε αρουραίους.

Οι διαφορές στο βάρος των οργάνων πιστεύεται ότι σχετίζονται με τις λειτουργικές μεταβολές. Σε αρουραίους στους οποίους δόθηκαν 90mg/kg/ημέρα μαζί με φυσιολογικό ορό αντί για πόσιμο νερό για 1 μήνα δεν παρουσιάστηκε μείωση στην αύξηση του σωματικού βάρους ή αυξημένες τιμές αζώτου ουρίας του ορού που παρατηρήθηκαν σε παρομοίως αντιμετωπιζόμενα πειραματόζωα που δόθηκε πόσιμο νερό.

Σημαντική αύξηση τοξικότητας παρατηρήθηκε σε αρουραίους που τους χορηγήθηκαν 90mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη μαζί με δίαιτα χωρίς νάτριο. Αυτή εκδηλώθηκε με θανάτους, απώλεια βάρους, μεγάλη αύξηση του αζώτου ουρίας του ορού, του καλίου, της κρεατινίνης, εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων και ελαφρές μειώσεις του χλωρίου του ορού.

Τα πρωταρχικά σημεία τοξικότητας σε σκύλους που τους χορηγήθηκαν 30mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη σχετίσθηκαν με νεφρικές λειτουργικές μεταβολές που συνοδεύτηκαν από θανάτους. Οι μεταβολές αυτές περιελάμβαναν εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων, αυξήσεις του αζώτου ουρίας του ορού και του σακχάρου και μείωση του χλωρίου του ορού. Στα 90mg/kg/ημέρα, μια ιδιαίτερα τοξική δόση για σκύλους παρατηρήθηκαν επίσης αυξήσεις στη δραστικότητα της SGOT, SGPT και/ή της αλκαλικής φωσφατάσης. Αυτές οι μεταβολές συνοδεύθηκαν με πολύ μικρές έως μικρές λιπώδεις μεταβολές στο ήπαρ και πολύ μικρή έως μικρή ηπατοκυτταρική νέκρωση. Σε σκύλους στούς οποίους χορηγήθηκαν 15mg/kg/ημέρα για ένα χρόνο δεν παρουσιάστηκαν φαρμακοεξαρτώμενες μεταβολές.

Σε σκύλους που έπαιρναν με καθετήρα φυσιολογικό ορό (25mL/kg δύο φορές την ημέρα) και τους χορηγήθηκαν από το στόμα εναλαπρίλη 60mg/kg/ημέρα, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της τοξικότητας συγκριτικά με σκύλους στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί φυσιολογικός όρος.

Σε πιθήκους στους οποίους χορηγήθηκαν μέχρι 30mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη για ένα μήνα δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοεξαρτώμενες μεταβολές.

Με βάση τις ανωτέρω μελέτες η τοξικότητα της εναλαπρίλης φαίνεται να σχετίζεται κατά κύριο λόγο με τις φαρμακολογικές επιδράσεις του σκευάσματος. Δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός για τις πρωταρχικές τοξικές μεταβολές και την εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων.

Ωστόσο αναμένεται λόγω της παρατεταμένης υπότασης μία υπερβολικά μεγάλη θεραπευτική επίδραση. Έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση φυσιολογικού ορού μπορεί να βελτιώσει τη τοξικότητα της εναλαπρίλης όπως επίσης να αμβλύνει την υποτασική επίδραση. Αυτό υποστηρίζει τη θεωρία ότι

η τοξικότητα μπορεί να σχετίζεται με την υπόταση. Ο πιθανός ρόλος της υπότασης σαν πρωταρχική αιτία τοξικότητας υποστηρίζεται επίσης από το γεγονός ότι η αύξηση της υποτασικής δράσης που παρατηρείται με το συνδυασμό εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει επίσης την τοξικότητα.

Νεφρικές βλάβες δεν παρατηρήθηκαν σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν 90mg/kg/ημέρα για 2 χρόνια και σε σκύλους, μια πιο ευαίσθητη κατηγορία, όπως επίσης δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοεξαρτώμενες μεταβολές μετά από χορήγηση 15mg/kg/ημέρα για ένα χρόνο. Αυτό αποδεικνύει ένα επαρκές όριο ασφαλείας.

Έχουν διεξαχθεί επίσης μελέτες σε αρουραίους και κουνέλια για να διερευνηθεί η πιθανότητα τερατογένεσης με εναλαπρίλη και η επίδραση στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη των αρουραίων μετά τη γέννηση.

Η εναλαπρίλη χορηγούμενη σε ποντίκια που εγκυμονούσαν, σε δόσεις μέχρι 1200mg/kg/ημέρα (2000 φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους), από την ημέρα 6 έως ημέρα 17 της κυήσεως δεν παρουσίασε καμμία ένδειξη θνησιμότητας των εμβρύων ή τερατογένεσης. Μείωση του μέσου βάρους του εμβρύου παρατηρήθηκε σε δόσεις 1200mg/kg/ημέρα αλλά αυτό δεν παρουσιάσθηκε με το ίδιο δοσολογικό επίπεδο εάν στα πειραματόζωα που εγκυμονούσαν είχε δοθεί φυσιολογικός ορός αντί πόσιμου ύδατος κατά τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου. Το μέσο βάρος του εμβρύου δεν επηρεάσθηκε στους αρουραίους που δεν είχε χορηγηθεί φυσιολογικός ορός, σε δόσεις μέχρι 120mg/kg/ημέρα.

Μειώσεις στην αύξηση του μέσου σωματικού βάρους της μητέρας κατά την περίοδο χορήγησης του φαρμάκου παρατηρήθηκε σε χαμηλές δόσεις των 12mg/kg/ημέρα αλλά δεν παρουσιάσθηκε το ίδιο σε αρουραίους που ελάμβαναν φυσιολογικό ορό στούς οποίους δόθηκαν 1200mg/kg/ημέρα. Η χορήγηση φυσιολογικού ορού σε αρουραίους που ελάμβαναν 1200mg/kg/ημέρα εμπόδισε επίσης την αύξηση του αζώτου ουρίας του ορού που παρουσιάσθηκε στις χαμηλές δόσεις των 100mg/kg/ημέρα σε αρουραίους που δεν ελάμβαναν φυσιολογικό ορό (χαμηλότερο δοσολογικό επίπεδο που αξιολογήθηκε σε αρουραίους που εγκυμονούσαν) αλλά ανέστειλε μερικώς την αύξηση του καλίου του ορού. Από τους αρουραίους που δεν ελάμβαναν φυσιολογικό ορό το κάλιο του ορού αυξήθηκε σε εκείνους που χορηγήθηκαν 200mg/kg/ημέρα αλλά όχι σε εκείνους τούς οποίους χορηγήθηκαν 100mg/kg/ημέρα.

Δεν υπήρξε τερατογένεση σε αρουραίους που έλαβαν έως 90mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη (150 φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους) σε συνδυασμό με 10mg/kg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη (2 ½ φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους / ή σε ποντίκια που έλαβαν μέχρι 30mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη (50 φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους) σε συνδυασμό με 10mg/kg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη (2 ½ φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους). Σε αυτές τις δόσεις η τοξικότητα στο έμβρυο παρουσιάστηκε υπό μορφή μείωσης της αύξησης του μέσου σωματικού βάρους του εμβρύου τόσο στούς αρουραίους όσο και στα ποντίκια. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα στο έμβρυο σε χαμηλότερες δόσεις :

30/10mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και 10/10mg/kg/ημέρα εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη σε ποντίκια.

Η εναλαπρίλη χορηγούμενη σε δόσεις έως 30mg/kg/ημέρα (50 φορές η μέγιστη δόση σε ανθρώπους)

από την ημέρα 6 έως ημέρα 18 της κυήσεως δεν παρουσίασε τερατογένεση, σε κουνέλια που ελάμβαναν φυσιολογικό ορό. Σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο (50 φορές τη μέγιστη δόση σε ανθρώπους) η εναλαπρίλη παρουσίασε τοξικότητα στη μητέρα και στο έμβρυο. Δόσεις 3 και 10mg/kg/ημέρα δεν παρουσίασαν τοξικότητα στη μητέρα και στο έμβρυο σε κουνέλια που ελάμβαναν φυσιολογικό ορό.

Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ικανότητα αναπαραγωγής τόσο των αρσενικών όσο και των θηλυκών αρουραίων που ελάμβαναν εναλαπρίλη 10 έως 90mg/kg/ημέρα.

Σε μία δοκιμασία Coombs in vitro η εναλαπρίλη και ο δραστικός της μεταβολίτης (εναλαπριλάτη) δεν έδειξαν θετικές αντιδράσεις Coombs μέσα στα όρια των συγκεντρώσεων που μελετήθηκαν (που δεν επέφεραν άμεση αιμόλυση).

Τόσο η εναλαπρίλη και η εναλαπριλάτη όσο και η εναλαπρίλη σε συνδυασμό με την υδροχλωροθειαζίδη δεν προκάλεσαν μεταλλαξιογένεση στη μικροβιακή δοκιμασία μεταλλαξιογένεσης Ames με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση.

Ο συνδυασμός εναλαπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης ήταν επίσης αρνητικός σε μία μέθοδο in vitro με αλκαλική έκλουση, χρησιμοποιώντας ηπατοκύτταρα αρουραίου και σε μία in vitro δοκιμασία παρέκκλισης χρωμοσωμάτων.

Τα δεδομένα για την εναλαπρίλη ήταν επίσης αρνητικά στις ακόλουθες μελέτες γενοτοξικότητας: Rec

- Assay, δοκιμασία μετάλλαξης με Ε.Coli, sister chromatic exchange with cultured mammalian cells και micro-nucleus test με ποντίκια καθώς και σε μία in vivo cytogenic μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκε μυελός οστών ποντικιού.

Δεν υπήρξαν ενδείξεις καρκινογένεσης όταν η εναλαπρίλη χορηγήθηκε για 106 εβδομάδες σε αρουραίους σε μια δοσολογία έως 90mg/kg/ημέρα (150 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση σε ανθρώπους). Η εναλαπρίλη χορηγήθηκε επίσης για 94 εβδομάδες σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια σε δοσολογία έως 90 και 180mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα (150 και 300 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση σε ανθρώπους) χωρίς να εμφανίσει ενδείξεις καρκινογένεσης.

Σε μελέτες οξείας και χρόνιας τοξικότητας έχει αποδειχθεί ότι η υδροχλωροθειαζίδη έχει σχετικά χαμηλή τοξικότητα. Η LD σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε ποντίκια ήταν μεγαλύτερη από 10.000mg/kg χορηγούμενα από το στόμα και 884mg/kg χορηγούμενα ενδοφλεβίως. Στούς αρουραίους η LD50 ήταν μεγαλύτερη από 10.000mg/kg χορηγούμενα από το στόμα και 3.130mg/kg χορηγούμενα ενδοπεριτοναϊκά. Στα κουνέλια η οξεία ενδοφλέβια LD ήταν 461%mg/kg και στους σκύλους περίπου 1000mg/kg. Στους σκύλους ήταν ανεκτά από του στόματος τουλάχιστον 2000mg/kg χωρίς σημεία επίδρασης.

Μελέτες υποοξείας τοξικότητας σε αρουραίους με χορήγηση 500, 1000 και 2000mg/kg/ημέρα, 5 φορές την εβδομάδα για 3 εβδομάδες δεν έδειξαν σημεία επίδρασης του φαρμάκου. Οι θάνατοι αποδόθηκαν σε πνευμονία. Δεν παρατηρήθηκαν σημεία επίδρασης του φαρμάκου στα άλλα πειραματόζωα.

Σε σκύλους η χορήγηση δόσεων 250, 500 και 1000mg/kg, 7 ημέρες την εβδομάδα για 8 εβδομάδες δεν έδειξαν σημαντικά σημεία επίδρασης του φαρμάκου εκτός εκείνων που αφορούσαν το ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών.

Χρόνιες μελέτες τοξικότητας με χορήγηση από το στόμα σε αρουραίους δόσεων μέχρι 2000mg/kg/ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για 26 εβδομάδες δεν έδειξε σημεία επίδρασης του φαρμάκου και φαρμακοεξαρτώμενες μεταβολές κατά τη νεκροψία. Σε σκύλους δόθηκαν από του στόματος δόσεις 0, 125, 250mg/kg/ημέρα 5 ημέρες την εβδομάδα για 26 εβδομάδες καθώς και 500mg/kg/ημέρα για 7 εβδομάδες, όπως και 11 εβδομάδες χωρίς φάρμακο και ακολούθως χορηγήθηκαν 500mg/kg/ημέρα 7 ημέρες την εβδομάδα για 8 εβδομάδες. Παρατηρήθηκαν ασήμαντες μειώσεις στο κάλιο του πλάσματος και μικρές ποσότητες ωχρών κρυστάλλων στην ουροδόχο κύστη σε δύο από τους 12 σκύλους, κατά την εξέταση. Ιστομορφολογικές μελέτες δεν έδειξαν φαρμακοεξαρτώμενες μεταβολές.

Η υδροχλωροθειαζίδη χορηγήθηκε σε αρουραίους σε μια two litter μελέτη, σε μία μελέτη 2 γενεών σε ποντίκια και σε κουνέλια κατά την καθιερωμένη δοκιμασία εγκυμοσύνης. Καμία από αυτές τις μελέτες δεν έδειξε ευρήματα τερατογένεσης που να οφείλονται στην υδροχλωροθειαζίδη. Οι απόγονοι κατά τη χρονική διάρκεια που έκοψαν το θηλασμό και κατά τη διάρκεια της ενηλικίωσης δεν παρουσίασαν ενδείξεις επίδρασης που να έχουν σχέση με τη θεραπεία.

Kαρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση, επίδραση στη γονιμότητα Μελέτες διάρκειας δύο χρόνων, βασιζόμενες στην τροφή ποντικιών και αρουραίων δεν έδειξαν κάποια πιθανότητα καρκινογόνου δράσης της υδροχλωροθειαζίδης σε θηλυκούς ποντικούς (περίπου σε δόσεις έως 600mg/kg/ημέρα) ή σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (περίπου σε δόσεις ως 100mg/kg/ημέρα).

Ωστόσο κατά την μελέτη, προέκυψαν αμφίβολα στοιχεία πιθανότητας για καρκίνο του ήπατος σε αρσενικούς ποντικούς.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro δοκιμασία Ames μεταλλαξιογένεσης με τα στελέχη της Salmonella typhimurium, TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 και ΤΑ 1538 και σε δοκιμασία χρωμοσωμικής εκτροπής σε ωοθήκη κινέζικών hamster (CHO) ή σε in vivo δοκιμασίες που χρησιμοποιούν βλαστικά χρωμοσωματικά κύτταρα ποντικού, χρωμοσώματα μυελού των οστών από κινέζικα hamster και φυλοσύνδετα υπολειπόμενα θνησιγόνα γονίδια Drosophila Θετικά αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν μόνο στην in vitro δοκιμασία CHO ανταλλαγής αδελφών χρωματιδίων (διαιρετικότητα) και σε δοκιμασία με κύτταρα λεμφώματος μυός (μεταλλαξιογένεση) όπου χρησιμοποιήθηκαν συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης από 43 έως 1300μg/mL και σε δοκιμασία μη- διασύνδεσης στον Aspergillus nidulans με μη εξειδικευμένη συγκέντρωση.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν έχει κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα των ποντικιών και αρουραίων και των δύο φύλων, σε μελέτες όπου τα είδη αυτά εκτέθηκαν μέσω της δίαιτας τους σε δόσεις έως και 100 και 4mg/kg πριν το ζευγάρωμα και κατά τη διάρκεια της κυοφορίας αντιστοίχως.

Εναλαπρίλη μηλεϊνική/ Υδροχλωροθειαζίδη:

H οξεία LD της υδροχλωροθειαζίδη χορηγούμενης ενδοπεριτοναϊκά σε ποντίκια μειώθηκε με την από του στόματος χορήγηση εναλαπρίλη μία ώρα πριν από τη θεραπεία. Ωστόσο, η μεταβολή ήταν μικρή και σε δόσεις που δεν έχουν κλινική σημασία. Δεν παρουσιάσθηκε επίδραση στην οξεία τοξικότητα του εναλαπρίλη χορηγούμενου από το στόμα εάν προηγουμένως είχε χορηγηθεί υδροχλωροθειαζίδη από το στόμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδόχων

Νάτριο ανθρακικό όξινο, μονοϋδρική λακτόζη, άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο, στεατικό μαγνήσιο, οξείδιο σιδήρου (κίτρινο) Ε172.

6.2 Aσυμβατότητες Δεν υπάρχουν

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (< 250) σε ξηρό και σκοτεινό μέρος.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά των 10 δισκίων. Το κάθε δισκίο είναι στρογγυλό διχοτομούμενο έχει χρώμα κίτρινο και περιέχει 2 0mg μηλεϊνική εναλαπρίλη και 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη.

6.6 Οδηγίες χρήσεως/χειρισμού

Δεν είναι απαραίτητες ειδικές οδηγίες

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

18ο χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας 14671 Νέα Ερυθραία Τηλ. 210-8009.111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42771/10/31-05-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία της πρώτης έγκρισης 17-05-1990 Ημερομηνία της τελευταίας ανανέωσης 31-5-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ