COMBIGAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml διαλύματος περιέχει:

2,0 mg τρυγικής βριμονιδίνης, που ισοδυναμούν με 1,3 mg βριμονιδίνης 5,0 mg τιμολόλης ως 6,8 mg μηλεϊνικής τιμολόλης Έκδοχο με γνωστή δράση:

Περιέχει βενζαλκόνιο χλωριούχο 0,05 mg/ml.

Περιέχει φωσφορικά άλατα 10,58 mg/ml Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (oφθαλμικές σταγόνες).

Διαυγές, υποπράσινο προς κίτρινο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μείωση της Ενδοφθάλμιας Πίεσης (ΕΟΠ) σε ασθενείς με χρόνιο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή οφθαλμική υπερτονία, με ανεπαρκή ανταπόκριση στη χορήγηση τοπικών βήτα-αναστολέων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων)

Η συνιστώμενη δόση είναι μια σταγόνα Combigan στον πάσχοντα οφθαλμό(ούς) δύο φορές την ημέρα, με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών.

Το Combigan αντενδείκνυται σε νεογνά και βρέφη ηλικίας μικρότερης των 2 ετών (βλ. παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις, παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, παράγραφο 4.9 Υπερδοσολογία).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Combigan σε παιδιά και σε εφήβους ηλικίας 2 έως 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί και συνεπώς, η χρήση του δεν συνιστάται σε παιδιά και σε εφήβους (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, παράγραφο 4.8 και παράγραφο 4.9).

Χρήση σε νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Το Combigan δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Συνεπώς, η αντιμετώπιση τέτοιων ασθενών πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή.

Τρόπος χορήγησης Όπως με κάθε διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων, για να μειωθεί η πιθανή συστηματική απορρόφηση, συνιστάται να πιέζεται ο δακρυϊκός σάκος στο μέσο κανθό (πλήρης απόφραξη) ή τα βλέφαρα να μένουν κλειστά για δύο λεπτά. Αυτό πρέπει να γίνεται αμέσως μετά από κάθε ενστάλαξη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και σε αύξηση της

τοπικής δράσης.

Για να αποφευχθεί μόλυνση των οφθαλμών ή των οφθαλμικών σταγόνων το ακροφύσιο του σταγονόμετρου δεν πρέπει να έρθει σε επαφή με καμία επιφάνεια.

Αν πρόκειται να χορηγηθούν περισσότερα από ένα τοπικά οφθαλμικά σκευάσματα, τα διαφορετικά αυτά σκευάσματα πρέπει να ενσταλάσσονται με μεσοδιάστημα 5 λεπτών.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Αντιδραστική νόσος των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος ή ιστορικού βρογχικού άσθματος, σοβαρής χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

 Κομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού μη ελεγχόμενος με βηματοδότη, επιβεβαιωμένη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία (σοκ).

 Χρήση σε νεογνά και βρέφη (ηλικίας μικρότερης των 2 ετών) (βλ. παράγραφο 4.8).

 Ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO).

 Ασθενείς που λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά τα οποία επηρεάζουν τη νοραδρενεργική μεταβίβαση (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και μιανσερίνη).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και μεγαλύτερα, ιδιαίτερα σε εκείνα ηλικίας μεταξύ 2 και 7 ετών και/ή βάρους ≤20 kg, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και με συνεχή παρακολούθηση λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης και σοβαρότητας υπνηλίας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Combigan σε παιδιά και σε εφήβους (ηλικίας 2 έως 17 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. επίσης παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.8).

Οφθαλμικές διαταραχές Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν οφθαλμικές αντιδράσεις αλλεργικού τύπου (αλλεργική επιπεφυκίτιδα και αλλεργική βλεφαρίτιδα) κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με Combigan.

Αλλεργική επιπεφυκίτιδα παρατηρήθηκε σε ποσοστό 5,2% των ασθενών. Τυπικά παρατηρήθηκε μεταξύ 3 και 9 μηνών, έχοντας ως αποτέλεσμα πλήρη διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό 3,1%.

Αλλεργική βλεφαρίτιδα δεν αναφέρθηκε συχνά (<1%). Εάν παρατηρηθούν αλλεργικές αντιδράσεις, η θεραπεία με Combigan πρέπει να διακοπεί.

Καθυστερημένες οφθαλμικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί με το οφθαλμικό διάλυμα τρυγικής βριμονιδίνης 0,2%, με κάποιες από αυτές να συσχετίζονται με μια αύξηση στην ΕΟΠ.

Το Combigan δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Συστηματικές επιδράσεις Όπως άλλοι τοπικά χορηγούμενοι οφθαλμικοί παράγοντες, το Combigan μπορεί να απορροφηθεί συστηματικά. Δεν έχει παρατηρηθεί αύξηση της συστηματικής απορρόφησης σε σχέση με την ανεξάρτητη χορήγηση των δραστικών ουσιών. Λόγω της παρουσίας της β-αδρενεργικής ουσίας τιμολόλης, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται στους συστηματικά χορηγούμενους βήτα-αδρενεργικούς αποκλειστές. Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται με τη συστηματική χορήγηση.

Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Καρδιακές διαταραχές Καρδιακές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σπάνια, συμπεριλαμβάνοντας θάνατο συσχετιζόμενο με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από χορήγηση τιμολόλης. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ.

στεφανιαία αρτηριακή νόσο, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) που λαμβάνουν θεραπεία για την υπόταση με βήτα-αποκλειστές πρέπει να υποβάλλονται σε κριτική αξιολόγηση και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με άλλες δραστικές ουσίες. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις επιδείνωσης αυτών των παθήσεων και για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Λόγω της αρνητικής τους επίδρασης στο χρόνο αγωγής, οι βήτα-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή μόνο σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.

Όπως και με τους συστηματικά χορηγούμενους βήτα-αποκλειστές, εάν καταστεί απαραίτητη η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, πρέπει να γίνει βαθμιαία για να αποφευχθούν διαταραχές του ρυθμού, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αιφνίδιος θάνατος.

Αγγειακές διαταραχές Το Combigan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή περιφερική κυκλοφορική διαταραχή (δηλ. όπως σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή του συνδρόμου Raynaud).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος Αναπνευστικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου σε ασθενείς με άσθμα, έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση ορισμένων οφθαλμικών βήτα-αποκλειστών.

Το Combigan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνο εφόσον το δυνητικό όφελος υπερέχει του δυνητικού κινδύνου.

Υπογλυκαιμία/διαβήτης Οι βήτα-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυθόρμητη υπογλυκαιμία ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη), καθώς οι βήτα- αποκλειστές μπορούν να καλύψουν τα σημεία και συμπτώματα της οξείας υπογλυκαιμίας.

Υπερθυρεοειδισμός Οι βήτα- αποκλειστές ενδέχεται επίσης να καλύψουν τα σημεία του υπερθυρεοειδισμού.

Το Combigan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μεταβολική οξέωση και μη θεραπευτικά υποστηριζόμενο φαιοχρωμοκύττωμα.

Παθήσεις του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί βήτα-αποκλειστές ενδέχεται να προκαλέσουν ξηροφθαλμία. Οι ασθενείς με παθήσεις του κερατοειδούς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Άλλοι βήτα-αποκλειστές Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού βήτα-αποκλεισμού ενδέχεται να ενισχυθούν όταν η τιμολόλη χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη έναν συστηματικά χορηγούμενο βήτα- αποκλειστή. Η ανταπόκριση αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η χρήση δύο τοπικών βήτα-αδρενεργικών αποκλειστών δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αναφυλακτικές αντιδράσεις Κατά τη λήψη των βήτα- αποκλειστών, οι ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε διάφορα αλλεργιογόνα ενδέχεται να εμφανίσουν μεγαλύτερη ανταπόκριση σε επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες πρόκλησης με αυτού του τύπου τα αλλεργιογόνα και να μην ανταποκριθούν στη συνήθη δόση αδρεναλίνης που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Αποκόλληση χοριοειδούς Αποκόλληση χοριοειδούς έχει αναφερθεί με χορήγηση αναστολέων της παραγωγής του υδατοειδούς

υγρού (π.χ τιμολόλη, ακεταζολαμίδη) μετά από διηθητικές επεμβάσεις.

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμολογικά παρασκευάσματα βήτα-αποκλειστών μπορούν να αποκλείσουν τις συστηματικές επιδράσεις βήτα-αγωνιστών, π.χ. της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει τιμολόλη.

Βενζαλκόνιο χλωριούχο Το συντηρητικό του Combigan, βενζαλκόνιο χλωριούχο, μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό των οφθαλμών, συμπτώματα ξηροφθαλμίας, και μπορεί να επηρεάσει τη δακρυϊκή μεμβράνη και την επιφάνεια του κερατοειδή με παρατεταμένη χρήση. Οι ασθενείς πρέπει να αφαιρούν τους φακούς επαφής πριν την ενστάλαξη και να περιμένουν τουλάχιστον 15 λεπτά πριν την επανατοποθέτηση. Το βενζαλκόνιο χλωριούχο είναι γνωστό ότι αποχρωματίζει τους μαλακούς φακούς επαφής. Να αποφεύγεται η επαφή με μαλακούς φακούς επαφής.

Το Combigan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ξηροφθαλμία και σε ασθενείς στους οποίους ο κερατοειδής μπορεί να έχει βλάβη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε περίπτωση παρατεταμένης χρήσης.

Ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών αλάτων Το Combigan περιέχει φωσφορικά άλατα, τα οποία σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσουν θολές κηλίδες στον κερατοειδή λόγω συσσώρευσης ασβεστίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το σταθερό συνδυασμό βριμονιδίνης - τιμολόλης. Παρότι δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων του Combigan με άλλα φάρμακα, η θεωρητική πιθανότητα μιας προσθετικής ή αυξητικής επίδρασης με τα κατασταλτικά του ΚΝΣ (αλκοόλ, βαρβιτουρικά, οπιούχα ηρεμιστικά ή αναισθητικά) πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη.

Υπάρχει το ενδεχόμενο αθροιστικών επιδράσεων που οδηγούν σε υπόταση, και/ή σημαντική βραδυκαρδία όταν οφθαλμικό διάλυμα βήτα-αποκλειστών συγχορηγείται με από στόματος χορηγούμενους αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, βήτα-αδρενεργικούς αποκλειστές, αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιοδαρόνης), γλυκοσίδες δακτυλίτιδας, παρασυμπαθητικομιμητικά ή γουανεθιδίνη. Επίσης μετά τη χορήγηση βριμονιδίνης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<1 στα 10.000) περιπτώσεις υπότασης. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του Combigan με συστηματικώς χορηγούμενα αντιϋπερτασικά.

Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί μυδρίαση οφειλόμενη σε ταυτόχρονη χρήση οφθαλμικών βήτα-αποκλειστών και αδρεναλίνης (επινεφρίνη). Οι βήτα-αποκλειστές μπορούν να αυξήσουν το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα των αντιδιαβητικών παραγόντων. Οι βήτα-αποκλειστές μπορούν να καλύψουν τα σημεία και συμπτώματα της υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Η υπερτασική αντίδραση στην ξαφνική διακοπή της κλονιδίνης μπορεί να ενεργοποιηθεί όταν λαμβάνονται βήτα-αποκλειστές.

Έχει αναφερθεί συστηματικός βήτα-αποκλεισμός (π.χ., μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη)

κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) και τιμολόλη.

Συγχορήγηση ενός βήτα-αποκλειστή με αναισθητικά φάρμακα, μπορεί να μειώσει την αντανακλαστική ταχυκαρδία και να αυξήσει τον κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4), και γι΄αυτό πρέπει να ενημερωθεί ο αναισθησιολόγος εάν ο ασθενής χρησιμοποιεί Combigan.

Συνιστάται προσοχή εάν το Combigan συγχορηγείται με ιωδιούχα σκιαγραφικά ή με ενδοφλέβια

χορηγούμενη λιδοκαΐνη.

Η σιμετιδίνη, η υδραλαζίνη και η αλκοόλη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της τιμολόλης στο πλάσμα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για το επίπεδο των κυκλοφορούντων κατεχολαμινών μετά τη χορήγηση Combigan. Προσοχή, εντούτοις, συστήνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία μπορεί να επηρεάσουν τον μεταβολισμό και την πρόσληψη των κυκλοφορουσών αμινών, π.χ.

χλωροπρομαζίνη, μεθυλοφενιδάτη, ρεσερπίνη.

Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη (ή τη μεταβολή της δόσης) συγχορηγούμενης αγωγής με συστηματικώς χορηγούμενο παράγοντα (ανεξαρτήτου φαρμακοτεχνικής μορφής) που ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με -αδρενεργικούς αγωνιστές ή να παρέμβει στη δραστηριότητά τους, π.χ.

αγωνιστές ή ανταγωνιστές των αδρενεργικών υποδοχέων, π.χ. (ισοπρεναλίνη, πραζοσίνη).

Αν και δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το Combigan, πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη η θεωρητική πιθανότητα ενός συνολικού αποτελέσματος μείωσης της ενδοφθάλμιας πίεσης σε συνδυασμό με προσταμίδες, προσταγλανδίνες, αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης και πιλοκαρπίνη.

Η βριμονιδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) και σε ασθενείς υπό αγωγή με αντικαταθλιπτικά τα οποία επηρεάζουν τη νοραδρενεργική διαβίβαση (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και μιανσερίνη), (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με αναστολείς ΜΑΟ, μετά το πέρας αυτής πρέπει να περιμένουν 14 ημέρες πριν την έναρξη θεραπευτικής αγωγής με Combigan.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του σταθερού συνδυασμού βριμονιδίνης τιμολόλης σε έγκυες γυναίκες. Το Combigan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ.

παράγραφο 4.2.

Τρυγική βριμονιδίνη Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά τη χρήση της τρυγικής βριμονιδίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές τοξικές για τη μητέρα δόσεις (βλ.

παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε δόσεις σημαντικά υψηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική (βλέπε 5.3).

Επιδημιολογικές μελέτες δεν κατέδειξαν αποτελέσματα διαμαρτιών, αλλά έδειξαν ενδεχόμενο κίνδυνο ενδομήτριας βραδύτητας ανάπτυξης (ΕΒΑ) μετά από στόματος χορήγηση βήτα-αποκλειστών.

Επιπλέον, σημεία και συμπτώματα βήτα-αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά, όταν χορηγούνται βήτα-αποκλειστές μέχρι τον τοκετό. Εάν το Combigan χορηγείται κατά την εγκυμοσύνη μέχρι την ώρα του τοκετού, το νεογνό πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά τις πρώτες ημέρες της ζωής του.

Θηλασμός Τρυγική βριμονιδίνη

Δεν είναι γνωστό εάν η βριμονιδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα αλλά απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων αρουραίων.

Οι βήτα-αποκλειστές απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, οι θεραπευτικές δόσεις τιμολόλης σε οφθαλμικές σταγόνες δεν είναι πιθανό να παρουσιαστούν στο ανθρώπινο γάλα σε ποσότητες επαρκείς να προκαλέσουν κλινικά συμπτώματα βήτα-αποκλεισμού στο βρέφος, Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Το Combigan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που θηλάζουν βρέφη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Combigan έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το Combigan μπορεί να προκαλέσει παροδική θόλωση της όρασης, οπτική διαταραχή, κόπωση και/ή υπνηλία που μπορεί να ελαττώσουν την ικανότητα για οδήγηση ή χρήση μηχανημάτων. Ο ασθενής πρέπει να περιμένει μέχρι να αποκατασταθεί η όρασή του πριν οδηγήσει ή χειριστεί μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Βάσει κλινικών δεδομένων 12 μηνών, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπεραιμία επιπεφυκότα (περίπου 15% των ασθενών) και αίσθημα καύσου στον οφθαλμό (περίπου 11% των ασθενών). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν ήπια και οδήγησε σε ποσοστά διακοπής της θεραπείας μόνο 3,4% και 0,5% αντίστοιχα.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το Combigan και από τότε που το Combigan κυκλοφόρησε στην αγορά:

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ακόλουθες ορολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί για να ταξινομηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισής τους:

Πολύ συχνές (1/10), Συχνές (1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το Combigan και από τότε που το Combigan κυκλοφόρησε στην αγορά

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με κάποιο εκ των συστατικών και που ενδέχεται να εμφανιστούν και με το Combigan:

Πίνακας 2: Κατάλογος επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν με την βριμονιδίνη και που ενδέχεται να εμφανιστούν και με το Combigan

Σε περιπτώσεις που χορηγήθηκε βριμονιδίνη ως μέρος της θεραπείας συγγενούς γλαυκώματος, συμπτώματα υπερδοσολογίας από βριμονιδίνη όπως, απώλεια συνείδησης, λήθαργος, υπνηλία, υπόταση, υποτονία, βραδυκαρδία, υποθερμία, κυάνωση, ωχρότητα, αναπνευστική καταστολή και άπνοια, αναφέρθηκαν σε νεογνά και βρέφη (ηλικίας μικρότερης των 2 ετών) που λάμβαναν βριμονιδίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Υψηλής συχνότητας εμφάνισης και σοβαρότητας υπνηλία έχει αναφερθεί σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και μεγαλύτερα, ιδιαίτερα σε εκείνα ηλικίας μεταξύ 2 και 7 ετών και/ή βάρους ≤ 20 kg (βλ.

παράγραφο 4.4).

Όπως άλλα τοπικά χορηγούμενα οφθαλμικά φάρμακα, το Combigan (τρυγική βριμονιδίνη/τιμολόλη)

απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Η απορρόφηση της τιμολόλης ενδέχεται να έχει παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτές που εμφανίζονται με τους συστηματικά χορηγούμενους βήτα-αποκλειστές.

Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται με τη συστηματική χορήγηση. Για μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Πίνακας 3: Κατάλογος επιπροσθέτων ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν παρατηρηθεί με τους οφθαλμικούς βήτα-αποκλειστές και ενδέχεται να εμφανιστούν και με το Combigan:

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε οφθαλμικές σταγόνες που περιέχουν φωσφορικά άλατα:

Περιπτώσεις ασβεστοποίησης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε συνδυασμό με τη χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν φωσφορικά άλατα σε μερικούς ασθενείς με σοβαρές βλάβες στον κερατοειδή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οι σπάνιες αναφορές υπερδοσολογίας του Combigan σε ανθρώπους δεν οδήγησαν σε δυσμενές αποτέλεσμα. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας περιλαμβάνει υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία: οι αεραγωγοί του ασθενή πρέπει να διατηρηθούν ανοικτοί.

Οφθαλμική υπερδοσολογία (ενήλικες)

Σε όσες περιπτώσεις ελήφθησαν, τα συμβάματα που αναφέρθηκαν είναι γενικά τα ίδια με εκείνα που παρατίθενται στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συστηματική υπερδοσολογία μετά από τυχαία κατάποση (ενήλικες)

Υπάρχουν πολύ περιορισμένες πληροφορίες από τυχαία κατάποση της βριμονιδίνης σε ενήλικες. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε μέχρι σήμερα ήταν υπόταση. Αναφέρθηκε ότι μετά το υποτασικό επεισόδιο ακολούθησε απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Έχει αναφερθεί ότι από του στόματος υπερδοσολογία άλλων α-2-αγωνιστών προκαλεί συμπτώματα όπως υπόταση, αδυναμία, έμετο, λήθαργο, καταστολή, βραδυκαρδία, αρρυθμίες, μύση, άπνοια, υποτονία, υποθερμία, αναπνευστική καταστολή και επιληπτική κρίση.

Αναφορές σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από ακούσια κατάποση οφθαλμικού διαλύματος βριμονιδίνης από παιδιατρικούς ασθενείς έχουν δημοσιευθεί ή αναφερθεί. Οι ασθενείς παρουσίασαν συμπτώματα κατάθλιψης ΚΝΣ, τυπικό προσωρινό κώμα ή χαμηλό επίπεδο συνείδησης, λήθαργο, υπνηλία, υποτονία, βραδυκαρδία, υποθερμία, ωχρότητα, αναπνευστική καταστολή και άπνοια, και χρειάστηκε εισαγωγή σε θάλαμο εντατικής φροντίδας και διασωλήνωση, όπου απαιτήθηκε.

Αναφέρθηκε ότι όλοι οι ασθενείς είχαν πλήρη ανάρρωση, συνήθως μέσα σε 6-24 ώρες.

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της συστηματικώς χορηγούμενης τιμολόλης περιλαμβάνουν:

βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμο, κεφαλαλγία, ζάλη και καρδιακή ανακοπή. Μια μελέτη σε ασθενείς έδειξε ότι η τιμολόλη δεν απομακρύνεται εύκολα μέσω αιμοκάθαρσης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά – φάρμακα κατά του γλαυκώματος και μυωτικά - βήτα-αποκλειστές – τιμολόλη, συνδυασμοί Κωδικός ATC: S01ED51 Μηχανισμός δράσης Το Combigan αποτελείται από δύο δραστικές ουσίες: τρυγική βριμονιδίνη και μηλεϊνική τιμολόλη. Τα δύο αυτά συστατικά μειώνουν την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης και το συνδυασμένο αποτέλεσμα οδηγεί σε πρόσθετη μείωση της ΕΟΠ σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση της κάθε ουσίας ξεχωριστά. Το Combigan έχει ταχεία έναρξη δράσης.

Η τρυγική βριμονιδίνη είναι ένας αγωνιστής των άλφα-2 αδρενεργικών υποδοχέων ο οποίος είναι 1000 φορές πιο εκλεκτικός για τον άλφα-2 αδρενεργικό υποδοχέα απ’ ότι για τον άλφα-1 αδρενεργικό υποδοχέα. Αυτή η εκλεκτικότητα έχει σαν αποτέλεσμα τη μη πρόκληση μυδρίασης και αγγειοσύσπασης των μικρών αγγείων που σχετίζεται με τα ανθρώπινα αμφιβληστροειδικά ξενομοσχεύματα.

Πιστεύεται ότι η τρυγική βριμονιδίνη μειώνει την ΕΟΠ αυξάνοντας την ραγοειδοσκληρική εκροή και μειώνοντας την παραγωγή του υδατοειδούς υγρού.

Η τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός αποκλειστής των βήτα και βήτα αδρενεργικών υποδοχέων που 1 2 δεν έχει σημαντική ενδογενή συμπαθητικομιμητική, άμεση μυοκαρδιακή κατασταλτική, ή τοπική

αναισθητική (μεμβρανο-σταθεροποιητική) δράση. Η τιμολόλη μειώνει την ΕΟΠ μειώνοντας το σχηματισμό υδατοειδούς υγρού. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι ακόμα σαφώς αποδεδειγμένος, αλλά είναι πιθανή η αναστολή της αυξημένης σύνθεσης κυκλικής Μονοφωσφορικής Αδενοσίνης (cyclic ΑΜΡ) που προκαλείται από ενδογενή βήτα-αδρενεργική διέγερση.

Κλινικές επιδράσεις Σε τρεις ελεγχόμενες διπλά τυφλές κλινικές μελέτες, το Combigan (δις ημερησίως) προκάλεσε μια κλινικά σημαντική πρόσθετη μείωση της μέσης ημερήσιας ΕΟΠ σε σύγκριση με την τιμολόλη (δις ημερησίως) και τη βριμονιδίνη (δις ημερησίως ή τρις ημερησίως) χορηγούμενες ως μονοθεραπεία.

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη ΕΟΠ μετά από ελάχιστη περίοδο εισαγωγής (run-in) τριών εβδομάδων σε οποιαδήποτε μονοθεραπεία, κατά τη διάρκεια των 3 μηνών θεραπευτικής αγωγής παρατηρήθηκαν πρόσθετες μειώσεις της μέσης ημερήσιας ΕΟΠ κατά 4,5, 3,3 και 3,5 mmHg για το Combigan (δις ημερησίως), την τιμολόλη (δις ημερησίως) και τη βριμονιδίνη (δις ημερησίως), αντίστοιχα. Σ’ αυτή τη μελέτη, πριν από τα σημείο μέτρησης της πρωινής δόσης, μια σημαντική πρόσθετη μείωση στην ΕΟΠ θα μπορούσε να καταδειχθεί σε σύγκριση μόνο με την βριμονιδίνη αλλά όχι με την τιμολόλη, εντούτοις παρατηρήθηκε μια θετική τάση με ανωτερότητα σε όλα τα άλλα σημεία μέτρησης. Στα συγκεντρωμένα στοιχεία των άλλων δύο δοκιμών, παρατηρήθηκε στατιστικά ανωτερότητα σε σύγκριση με την τιμολόλη.

Επιπλέον, η μείωση της ΕΟΠ που προκλήθηκε από το Combigan ήταν σταθερά μη κατώτερη από αυτήν που επετεύχθη από την συμπληρωματική αγωγή με βριμονιδίνη και τιμολόλη (όλα δις ημερησίως).

Σε διπλά τυφλές μελέτες διάρκειας έως και 12 μηνών, η μειωτική επίδραση του Combigan στην ΕΟΠ εμφανίστηκε να διατηρείται.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Combigan Οι συγκεντρώσεις βριμονιδίνης και τιμολόλης στο πλάσμα προσδιορίστηκαν σε μια διασταυρούμενη μελέτη συγκρίνοντας θεραπευτικές αγωγές μονοθεραπείας με θεραπευτική αγωγή με Combigan σε υγιείς συμμετέχοντες. Δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές της συγκέντρωσης κάτω από την καμπύλη (AUC) της βριμονιδίνης ή της τιμολόλης μεταξύ του Combigan και των αντίστοιχων μονοθεραπειών. Οι μέσες τιμές συγκέντρωσης πλάσματος C για τη βριμονιδίνη και την τιμολόλη max μετά από χορήγηση Combigan ήταν 0,0327 και 0,406 ng/ml αντίστοιχα.

Μετά από οφθαλμική χορήγηση οφθαλμικών σταγόνων 0,2% σε ανθρώπους, οι συγκεντρώσεις βριμονιδίνης στο πλάσμα είναι χαμηλές. Η βριμονιδίνη δεν μεταβολίζεται εκτεταμένα στον ανθρώπινο οφθαλμό και η δέσμευση από την ανθρώπινη πρωτεΐνη πλάσματος είναι περίπου 29%. Ο μέσος εμφανής χρόνος ημίσειας ζωής στη συστηματική κυκλοφορία ήταν περίπου 3 ώρες μετά την τοπική χορήγηση στον άνθρωπο.

Μετά την από στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η βριμονιδίνη απορροφάται καλά και αποβάλλεται ταχέως. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου το 74% της δόσης) απεκκρίθηκε ως μεταβολίτης στα ούρα εντός πέντε ημερών. Δεν ανιχνεύθηκε αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα. Μελέτες in vitro, χρησιμοποιώντας ζωικό και ανθρώπινο ήπαρ, έδειξαν ότι ο μεταβολισμός επιτυγχάνεται σε μεγάλο βαθμό με τη μεσολάβηση της αλδεϋδικής οξειδάσης και του κυτοχρώματος P450. Ως εκ τούτου, η συστηματική αποβολή φαίνεται να γίνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού.

Η βριμονιδίνη δεσμεύεται εκτεταμένα και αναστρέψιμα από τη μελανίνη σε οφθαλμικούς ιστούς χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν παρουσιάζεται συσσώρευση υπό συνθήκες απουσίας μελανίνης.

Η βριμονιδίνη δεν μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στους ανθρώπινους οφθαλμούς.

Μετά από ενστάλαξη οφθαλμικών σταγόνων 0,5% σε ανθρώπους που υποβλήθηκαν σε χειρουργείο καταρράκτη, η μέγιστη συγκέντρωση τιμολόλης ήταν 898 ng/ml στο υδατοειδές σώμα εντός 1 ώρας μετά τη χορήγηση. Μέρος τη δόσης απορροφάται συστηματικά οπότε και μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τιμολόλης στο πλάσμα είναι περίπου 7 ώρες. Η τιμολόλη μεταβολίζεται εν μέρει στο ήπαρ και απεκκρίνεται ως τιμολόλη και μεταβολίτες της από τους νεφρούς. Η τιμολόλη δεν δεσμεύεται εκτεταμένα από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προφίλ οφθαλμικής και συστηματικής ασφάλειας των μεμονωμένων συστατικών είναι καλά αποδεδειγμένο. Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες των μεμονωμένων συστατικών για φαρμακολογική ασφάλεια, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα, και καρκινογεννετικές μελέτες. Επίσης, πρόσθετες μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με το Combigan δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Η τρυγική βριμονιδίνη δεν προκάλεσε τερατογένεση σε ζώα, αλλά έδειξε ότι προκαλεί αποβολή σε κουνέλια και μείωση της μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους κατόπιν συστηματικής έκθεσης σε δόσεις 37 φορές και 134 φορές υψηλότερες αντίστοιχα, αυτών που λαμβάνονται κατά τη θεραπευτική αγωγή σε ανθρώπους.

Μελέτες σε ζώα, έδειξαν ότι οι βήτα-αποκλειστές προκαλούν μειωμένη ροή αίματος στον ομφάλιο λώρο, μειωμένη ανάπτυξη του εμβρύου, καθυστέρηση οστεοποίησης και αυξανόμενο κίνδυνο εμβρυικού και μεταγεννητικού θανάτου, αλλά δεν προκαλούν τερατογένεση. Σε υψηλές για τη μητέρα δόσεις τιμολόλης, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα (επαναρρόφηση) σε κουνέλι και εμβρυοτοξικότητα (καθυστέρηση οστεοποίηση) σε αρουραίους. Μελέτες τερατογένεσης σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια σε χορηγούμενες από στόματος δόσεις τιμολόλης μέχρι και 4200 φορές υψηλότερες από την ημερήσια δόση Combigan σε ανθρώπους, δεν εμφάνισαν στοιχεία εμβρυϊκών διαμαρτιών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βενζαλκόνιο χλωριούχο Νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό Νάτριο φωσφορικό μονόξινο επταϋδρικό Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ κεκαθαρμένο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

21 μήνες.

Μετά το πρώτο άνοιγμα: Να χρησιμοποιείται εντός 28 ημερών.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκά φιαλίδια από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο, με βιδωτό πώμα από πολυστυρένιο . Κάθε φιαλίδιο περιέχει 5 ml.

Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: κουτιά που περιέχουν 1 ή 3 φιαλίδια των 5 ml.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ A.E.

Μαρίνου Αντύπα 41-45 141 21 Νέο Ηράκλειο Τηλ.: +30 214 4165 555

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01 Μαρτίου 2006 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Αυγούστου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ