COVERAM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Coveram 5mg/5mg δισκία Coveram 5mg/10mg δισκία Coveram 10mg/5mg δισκία Coveram 10mg/10mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 3,395 mg περινδοπρίλης (perindopril) που αντιστοιχεί σε 5 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine) και 6,935 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 5 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)

Κάθε δισκίο περιέχει 3,395 mg περινδοπρίλης (perindopril) που αντιστοιχεί σε 5 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine) και 13,870 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 10 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)

Κάθε δισκίο περιέχει 6,790 mg περινδοπρίλης (perindopril) που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine) και 6,935 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 5 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)

Κάθε δισκίο περιέχει 6,790 mg περινδοπρίλης (perindopril) που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης (perindopril arginine) και 13,870 mg αμλοδιπίνης βεσυλικής (amlodipine besilate) που αντιστοιχεί σε 10 mg αμλοδιπίνης (amlodipine)

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκό, ραβδόμορφο δισκίο, 8.5 mm μήκος και 4.5 mm πλάτος, χαραγμένο με την ένδειξη 5/5 στη μία πλευρά και το σήμα στην άλλη πλευρά.

Λευκό, τετράγωνο δισκίο 8 mm μήκος και 8 mm πλάτος, χαραγμένο με την ένδειξη 5/10 στη μία πλευρά και το σήμα στην άλλη πλευρά.

Λευκό, τριγωνικό δισκίο, 9.5 mm x 8.8 mm x 8.8 mm, χαραγμένο με την ένδειξη 10/5 στη μία πλευρά και το σήμα στην άλλη πλευρά.

Λευκό, στρογγυλό δισκίο, διαμέτρου 8.5 mm, χαραγμένο με την ένδειξη 10/10 στη μία πλευρά και το σήμα στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Coveram ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για την αγωγή της ιδιοπαθούς υπέρτασης και/ή της σταθερής στεφανιαίας νόσου, σε ασθενείς που ρυθμίζονται ήδη με περινδοπρίλη και αμλοδιπίνη, οι οποίες χορηγούνται ταυτόχρονα στην ίδια δόση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Από το στόμα.

Ένα δισκίο την ημέρα σε μία δόση, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το φαγητό.

Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων δεν είναι κατάλληλος ως θεραπεία έναρξης.

Εάν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας, η δόση του Coveram μπορεί να μεταβληθεί ή να εξεταστεί το ενδεχόμενο εξατομικευμένης τιτλοποίησης με ελεύθερο συνδυασμό.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική διαταραχή και ηλικιωμένοι (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2)

Η απομάκρυνση της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους και στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Επομένως, η συνήθης ιατρική παρακολούθηση θα περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και του καλίου.

Το Coveram μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης  60ml/min και δεν είναι κατάλληλο για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 60ml/min. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με χορήγηση των παραγόντων ξεχωριστά.

Η αμλοδιπίνη όταν χρησιμοποιείται σε παρόμοιες δόσεις σε ηλικιωμένους ή νεότερους ασθενείς είναι εξίσου καλά ανεκτή. Για τους ηλικιωμένους, συνιστώνται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα, εντούτοις αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Οι μεταβολές των συγκεντρώσεων αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό νεφρικής διαταραχής. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Hπατική διαταραχή: βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2 Συστάσεις για το δοσολογικό σχήμα δεν έχουν καθοριστεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική διαταραχή, επομένως η επιλογή της δόσης θα πρέπει να είναι προσεκτική και θα πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Για την εύρεση της βέλτιστης δόσης έναρξης και δόσης συντήρησης των ασθενών με ηπατική διαταραχή, θα πρέπει να γίνεται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης των ασθενών, χρησιμοποιώντας τον ελεύθερο συνδυασμό αμλοδιπίνης και περινδοπρίλης. Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται αργά σε ασθενείς με βαριά ηπατική διαταραχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός To Coveram δε θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους, γιατί η αποτελεσματικότητα και η ανοχή της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης, σε συνδυασμό, δεν έχουν διαπιστωθεί σε παιδιά και εφήβους.

4.3 Αντενδείξεις

Σχετικές με την περινδοπρίλη:

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα του ΜΕΑ,

- Ιστορικό αγγειοοιδήματος που έχει σχέση με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ

- Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα,

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

- Ταυτόχρονη χρήση του Coveram με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1.73 m²)

(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1)

- Η ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης Το Coveram δεν πρέπει να ξεκινήσει νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)

- Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού (βλ. παράγραφο 4.4)

Σχετικές με την αμλοδιπίνη:

- Σοβαρή υπόταση,

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στα παράγωγα της διυδροπυριδίνης,

- Καταπληξία, συμπεριλαμβανομένης καρδιογενούς καταπληξίας,

- Απόφραξη της ροής εξώθησης της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού αορτική στένωση),

- Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Σχετικές με το Coveram:

Όλες οι αντενδείξεις που σχετίζονται με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά, όπως περιγράφονται παραπάνω, ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό Coveram.

- Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όλες οι προειδοποιήσεις που σχετίζονται με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά, όπως περιγράφονται παρακάτω, ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό Coveram.

Σχετικές με την περινδοπρίλη Ειδικές προειδοποιήσεις Υπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα:

Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, των βλεννογόνων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αυτό μπορεί να συμβεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της αγωγής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το Coveram πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να αρχίζει η κατάλληλη παρακολούθηση, η οποία θα συνεχίζεται μέχρι να επέλθει πλήρης αποκατάσταση των συμπτωμάτων. Στις περιπτώσεις εκείνες όπου το οίδημα περιοριζόταν στο πρόσωπο και τα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, μολονότι τα αντιισταμινικά έχουν φανεί χρήσιμα στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Αγγειοοίδημα που συνδέεται με οίδημα του λάρυγγα μπορεί να είναι θανατηφόρο. Όταν υπάρχει συμμετοχή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα, με πιθανότητα απόφραξης των αεροφόρων οδών, πρέπει να χορηγείται άμεσα θεραπεία επείγουσας αντιμετώπισης.

Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση αδρεναλίνης και/ή τη διατήρηση ανοιχτών αεροφόρων οδών. Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση, μέχρις ότου να επιτευχθεί πλήρης και σταθερή υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, που δε σχετίζεται με αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αγγειοοιδήματος, όταν λαμβάνουν αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εντερικό αγγειοοίδημα έχει σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ. Οι ασθενείς αυτοί παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο). Σε

κάποια περιστατικά, δεν υπήρχε προηγούμενο αγγειοοίδημα του προσώπου και τα επίπεδα C- 1 εστεράσης ήταν φυσιολογικά. Το αγγειοοίδημα διαγνώστηκε με διαδικασίες που περιλάμβαναν κοιλιακή αξονική τομογραφία ή υπέρηχο ή κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης και τα συμπτώματα εξαλείφθηκαν μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ. Το εντερικό αγγειοοίδημα θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενών υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, οι οποίοι εκδηλώνουν κοιλιακό άλγος (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη, μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Εάν η αγωγή με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διακοπεί, η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι 36 ώρες από την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). ). Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (NEP) (πχ.

ρασεκαντοτρίλη), αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (π.χ. πρήξιμο των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς επιδείνωση του αναπνευστικού) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά αγωγή με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) σε ασθενή που λαμβάνει ήδη αγωγή με έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL):

Σπάνια, ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αφαίρεσης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) με θειική δεξτράνη εμφάνισαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν με προσωρινή διακοπή της αγωγής με τον αναστολέα του ΜΕΑ, πριν από κάθε αφαίρεση.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση:

Ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αγωγής απευαισθητοποίησης (π.χ. δηλητήριο υμενοπτέρων) εμφάνισαν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Στους ίδιους ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν όταν οι αναστολείς του ΜΕΑ διακόπηκαν προσωρινά, αλλά επανεμφανίστηκαν όταν χορηγήθηκαν οι αναστολείς του ΜΕΑ ξανά εκ παραδρομής.

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιμία/Θρομβοπενία/Αναιμία:

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ. Η ουδετεροπενία εμφανίζεται σπάνια σε ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν έχουν άλλες επιπλοκές. Η περινδοπρίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, που ακολουθούν ανοσοκατασταλτική αγωγή, αγωγή με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή που έχουν συνδυασμό αυτών των παραγόντων επιπλοκής, ιδίως εάν προϋπάρχει βλάβη στη νεφρική λειτουργία. Κάποιοι από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν σοβαρές μολύνσεις, οι οποίες, σε λίγες περιπτώσεις, δεν ανταποκρίθηκαν σε εντατική αντιβιοτική θεραπεία. Εάν χρησιμοποιηθεί περινδοπρίλη σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του αριθμού των λευκοκυττάρων και θα πρέπει να δοθεί οδηγία στους ασθενείς να αναφέρουν οποιαδήποτε ένδειξη μόλυνσης (π.χ. πονόλαιμος, πυρετός).

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3). Η αγωγή με διουρητικά μπορεί να είναι ενισχυτικός παράγοντας. Η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας είναι πιθανόν να εμφανιστεί και με ελάχιστες μόνο μεταβολές στην κρεατινίνη ορού ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).

Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται. (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Γενικά, οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρούν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης. Επομένως δεν συνιστάται η χρήση αυτών των προϊόντων.

Κύηση:

Θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινάει κατά την κύηση. Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αντικαταστήσουν την αγωγή με εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες διαθέτουν εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας για χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η εξακολούθηση της θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ κρίνεται ουσιώδης. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, ανάλογα με την περίπτωση, να χορηγείται εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Υπόταση:

Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν πτώση της αρτηριακής πίεσης. Η συμπτωματική υπόταση είναι σπάνια σε ανεπίπλεκτους υπερτασικούς ασθενείς και είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς που έχουν μειωμένο όγκο αίματος, π.χ. λόγω διουρητικής αγωγής, διαιτητικού περιορισμού του άλατος, αιμοκάθαρσης, διάρροιας ή εμέτου, ή σε ασθενείς που έχουν σοβαρή υπέρταση εξαρτώμενη από τη ρενίνη (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8). Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για συμπτωματική υπόταση, η αρτηριακή πίεση, η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να ελέγχονται στενά, κατά τη διάρκεια της αγωγής με Coveram.

Παρόμοιες προφυλάξεις ισχύουν για ασθενείς με ισχαιμία του μυοκαρδίου ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, στους οποίους η υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Εάν εκδηλωθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να ξαπλώσει και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να λάβει διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) με ενδοφλέβια χορήγηση. Η παροδική υποτασική απόκριση δεν αποτελεί αντένδειξη για περαιτέρω δόσεις, οι οποίες χορηγούνται συνήθως χωρίς δυσκολία από τη στιγμή που έχει αυξηθεί η πίεση του αίματος μετά από αύξηση του όγκου.

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως ισχύει και για τους άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η περινδοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και απόφραξη της ροής εξώθησης της αριστερής κοιλίας, λόγω αορτικής στένωσης ή υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.

Νεφρική διαταραχή:

Σε περιπτώσεις νεφρικής διαταραχής (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min), συνιστάται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η τακτική παρακολούθηση του καλίου και της κρεατινίνης αποτελεί μέρος της τυπικής ιατρικής πράξης για ασθενείς με νεφρική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε ορισμένους ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση αρτηρίας μονήρους νεφρού, στους οποίους έχουν χορηγηθεί αναστολείς του ΜΕΑ, έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού, συνήθως αναστρέψιμες με τη διακοπή της αγωγής. Αυτό είναι ιδιαίτερα πιθανό σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Εάν συνυπάρχει και νεφραγγειακή υπέρταση, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Ορισμένοι υπερτασικοί ασθενείς χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική αγγειακή νόσο εμφάνισαν αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού, συνήθως μικρής κλίμακας και παροδικές, ιδιαίτερα όταν η περινδοπρίλη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με διουρητικό. Αυτό είναι ακόμα πιθανότερο να συμβεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική διαταραχή.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Σπάνια, οι αναστολείς του ΜΕΑ έχουν συσχετισθεί με ένα σύνδρομο που αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (μερικές φορές)

σε θάνατο. Ο μηχανισμός του συνδρόμου αυτού δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ και εμφανίζουν ίκτερο ή σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόπτουν την αγωγή με τον αναστολέα του ΜΕΑ και να έχουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Φυλή:

Οι αναστολείς του ΜΕΑ προκαλούν αγγειοοίδημα σε μαύρους ασθενείς σε υψηλότερο ποσοστό απ’ ό,τι σε ασθενείς που δεν είναι μαύροι.

Όπως συμβαίνει και με τους άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η περινδοπρίλη μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς σε σύγκριση με ασθενείς που δεν είναι μαύροι, πιθανά λόγω του υψηλότερου επιπολασμού χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών.

Βήχας:

Με τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ έχει αναφερθεί βήχας. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και εξαφανίζεται με τη διακοπή της αγωγής. Ο βήχας που προκαλείται από τους αναστολείς του ΜΕΑ θα πρέπει να θεωρείται μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Χειρουργική/Αναισθησία:

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε σοβαρή εγχείρηση ή κατά τη διάρκεια χορήγησης αναισθητικών που προκαλούν υπόταση, το Coveram μπορεί να παρεμποδίσει το σχηματισμό της αγγειοτασίνης ΙΙ δευτερογενώς ως προς την αντισταθμιστική απελευθέρωση ρενίνης. Η αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται μία ημέρα πριν την εγχείρηση. Εάν εμφανιστεί υπόταση και θεωρηθεί ότι οφείλεται σε αυτό το μηχανισμό, μπορεί να διορθωθεί με αύξηση του όγκου του αίματος.

Υπερκαλιαιμία:

Αυξήσεις του καλίου του ορού έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης, οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορoύν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η επίδραση συνήθως δεν είναι σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν νεφρική ανεπάρκεια, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ηλικία (> 70 ετών), σακχαρώδη διαβήτη και άλλα συμβάματα, ιδιαίτερα αφυδάτωση, οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση και ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή αφορούν τους ασθενείς που παίρνουν άλλα φάρμακα τα οποία σχετίζονται με αυξήσεις του καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη, κοτριμοξαζόλη γνωστή επίσης και ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) και ειδικά ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και, ορισμένες φορές, θανατηφόρες αρρυθμίες. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και θα πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία. Εάν η ταυτόχρονη χρήση περινδοπρίλης και κάποιου από τους προαναφερθέντες παράγοντες κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και τακτική παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαβητικοί ασθενείς:

Στους διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιδιαβητικούς παράγοντες από το στόμα ή ινσουλίνη, η γλυκαιμική ρύθμιση πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τον πρώτο μήνα της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σχετικές με την αμλοδιπίνη:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχει προσδιοριστεί.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Η αγωγή των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Σε μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σοβαρού βαθμού (κατηγορίας ΙΙΙ και IV κατά NYHA), η αναφερόμενη εμφάνιση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.1). Αναστολείς διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε

ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιακών συμβαμάτων και θνητότητας.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η ημιπερίοδος ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται και οι τιμές AUC είναι υψηλότερες σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίαςꞏσυστάσεις για το δοσολογικό σχήμα δεν έχουν καθοριστεί. Επομένως, η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους και συνιστάται προσοχή τόσο κατά την έναρξη της αγωγής όσο και κατά την αύξηση της δοσολογίας. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική διαταραχή μπορεί να απαιτείται αργή τιτλοποίηση της δόσης της αμλοδιπίνης και προσεκτική παρακολούθηση.

Ηλικιωμένοι Η αύξηση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική ανεπάρκεια Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς αυτούς στις συνήθεις δόσεις.

Μεταβολές των συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Σχετικές με το Coveram Όλες οι προειδοποιήσεις που σχετίζονται με το κάθε ένα συστατικό χωριστά, όπως αναφέρονται πιο πάνω, θα πρέπει να εφαρμόζονται και για το σταθερό συνδυασμό Coveram.

Έκδοχα:

Λόγω της ύπαρξης λακτόζης, ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ολικής ανεπάρκειας στη λακτάση δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις Η ταυτόχρονη χρήση Coveram με λίθιο, καλιοσυντηρητικά φάρμακα ή συμπληρώματα καλίου ή δαντρολένη δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Σχετικές με την περινδοπρίλη Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστoλέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται καθώς αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμία Αν και το κάλιο στον ορό συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων, μπορεί να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Coveram. Κάποια φάρμακα ή θεραπευτικές κατηγορίες μπορεί να αυξήσουν την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας:

αλισκιρένη, άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, ΜΣΑΦ, ηπαρίνες, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, τριμεθοπρίμη και κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως διουρητικό που προστατεύει το κάλιο, όπως η αμιλορίδη. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Επομένως, ο συνδυασμός του Coveram με τα προαναφερθέντα φάρμακα δε συνιστάται. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Συγχορήγηση που αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3):

Αλισκιρένη:

Σε ασθενείς με διαβήτη ή με νεφρική δυσλειτουργία, κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξημένη καρδιοαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Εξωσωματικές αγωγές:

Οι εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες, όπως αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειϊκή δεξτράνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου σοβαρών αντιδράσεων αναφυλαξίας (βλ.

παράγραφο 4.3). Εάν μια τέτοια θεραπεία απαιτείται θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση της χρησιμοποίησης μιας μεμβράνης αιμοκάθαρσης διαφορετικού τύπου ή ενός αντιϋπερτασικού παράγοντα διαφορετικής κατηγορίας.

Συγχορήγηση φαρμάκων που δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4):

Αλισκιρένη:

Σε άλλους ασθενείς εκτός των διαβητικών ή των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια, κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία και αυξημένης καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Συγχορήγηση θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ και αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης:

Έχει αναφερθεί, στη βιβλιογραφία, ότι, σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηρωματική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια ή διαβήτη με βλάβη του οργάνου σε τελικό στάδιο, η συγχορήγηση θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ και με αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης συνοδεύεται με υψηλότερη συχνότητα υπότασης, συγκοπής, υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), συγκριτικά με τη χρήση θεραπείας μόνοτου συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Ο διπλός αποκλεισμός

(συνδυάζοντας π.χ. αναστολέα του ΜΕΑ και ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ)

πρέπει να περιορίζεται σε περιπτώσεις που καθορίζονται ατομικά, κάτω από στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των επιπέδων καλίου και της αρτηριακής πίεσης.

Εστραμουστίνη:

Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αγγειονευρωτικό οίδημα (αγγειοοίδημα).

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, (π.χ. τριαμτερένη, αμιλορίδη…), άλατα καλίου:

Υπερκαλιαιμία (δυνητικά θανατηφόρα), ειδικά σε συνδυασμό με νεφρική διαταραχή (προσθετική υπερκαλιαιμική δράση).

Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.4). Εάν παρόλα αυτά η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και σε συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού. Για τη χρήση της σπιρονολακτόνης στην καρδιακή ανεπάρκεια, βλ. παρακάτω.

Λίθιο:

Αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και τοξικότητα (σοβαρή νευροτοξικότητα) έχουν αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ. Ο συνδυασμός περινδοπρίλης με λίθιο δε συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδεικνύεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων λιθίου στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συγχορήγηση που απαιτεί ειδική μέριμνα:

Αντιδιαβητικοί παράγοντες (ινσουλίνες, από το στόμα υπογλυκαιμικοί παράγοντες):

Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η συγχορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνη, από το στόμα υπογλυκαιμικοί παράγοντες) μπορεί να προκαλέσει μια αυξημένη επίδραση στη μείωση της γλυκαιμίας με κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

Το φαινόμενο αυτό φάνηκε πιο πιθανό να συμβεί κατά τις πρώτες εβδομάδες συγχορήγησης και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Μη καλιοσυντηρητικά διουρητικά:

Οι ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδιαίτερα εκείνοι με μείωση του όγκου αίματος και/ή άλατος, μπορεί να εκδηλώσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης, μετά την έναρξη θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ. Η πιθανότητα υποτασικής δράσης μπορεί να περιοριστεί με τη διακοπή του διουρητικού, αυξάνοντας τον όγκο αίματος ή με την πρόσληψη αλάτων πριν από την έναρξη θεραπείας με χαμηλές και προοδευτικές δόσεις περινδοπρίλης.

Κατά την αρτηριακή υπέρταση, όταν προηγούμενη διουρητική θεραπεία μπορεί να έχει προκαλέσει μείωση του όγκου αίματος/άλατος, είτε πρέπει να διακοπεί το διουρητικό πριν την έναρξη χορήγησης του αναστολέα του ΜΕΑ, περίπτωση κατά την οποία μπορεί στη συνέχεια να χορηγηθεί εκ νέου μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό, είτε πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ σε χαμηλή δόση και προοδευτικά να αυξηθεί.

Κατά τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια που αντιμετωπίζεται με διουρητικό, η χορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να ξεκικά με πολύ χαμηλή δόση, πιθανά μετά τη μείωση της δόσης του συνδυαζόμενου μη καλιοσυντηρητικού διουρητικού.

Σε όλες τις περιπτώσεις, η νεφρική λειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης) πρέπει να παρακολουθείται κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (επλερενόνη, σπιρονολακτόνη)

Με επλερενόνη ή σπιρονολακτόνη με δόσεις μεταξύ 12,5 mg έως 50 mg ανά ημέρα και με χαμηλές δόσεις των αναστολέων ΜΕΑ:

Στην αγωγή καρδιακής ανεπάρκειας σταδίων II έως IV (κατά NYHA) με κλάσμα εξώθησης <40%, και με προηγούμενη αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά της αγκύλης, υπάρχει ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας δυνητικά θανατηφόρος, κυρίως σε περίπτωση παράβλεψης των συνταγογραφικών συστάσεων για αυτό το συνδυασμό.

Πριν την έναρξη της αγωγής, ελέγξτε την απουσία υπερκαλιαιμίας και νεφρικής ανεπάρκειας.

Συστήνεται στενή παρακολούθηση κατά την έναρξη της αγωγής για καλιαιμία και κρεατιναιμία, μία φορά την εβδομάδα κατά τον πρώτο μήνα της αγωγής και στη συνέχεια μία φορά κάθε μήνα.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε δόση >3g/ημέρα:

Όταν οι αναστολείς του ΜΕΑ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδη δόση, αναστολείς του COX-2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να σημειωθεί περιορισμός της αντιυπερτασικής δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και αύξησης του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα προβληματική νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται δεόντως και θα πρέπει να δοθεί προσοχή στον έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια.

Συγχορήγηση που απαιτεί κάποια μέριμνα:

Συμπαθομιμητικά:

Τα συμπαθομιμητικά μπορεί να ελαττώσουν τις αντιυπερτασικές επιδράσεις των αναστολέων του ΜΕΑ.

Χρυσός:

Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (τα συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με ενέσιμο χρυσό (νάτριο aurothiomalate) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης.

Σχετικές με την αμλοδιπίνη Δε συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση:

Δαντρολένη (έγχυση): Μετά τη χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλεβίως δαντρολένης σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιογενής καταπληξία σχετιζόμενες με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή συγχορήγησης αποκλειστών διαύλων του ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή:

Επαγωγείς του CYP3A4:

Σε συγχορήγηση με γνωστούς επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλει. Επομένως, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να εξετάζεται η ρύθμιση των δόσεων τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, ιδιαίτερα με ισχυρούς επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, Yπερικόν το Διάτρητον).

.

Αναστολείς του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών (ΡΚ) διαφοροποιήσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Συνεπώς μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη με αμλοδιπίνη. Συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών όταν η αμλοδιπίνη συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη:

Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στη δράση άλλων φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.

Tακρόλιμους:

Υπάρχει κίνδυνος αύξησης των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα όταν συγχορηγείται με αμλοδιπίνη. Για να αποφευχθεί η τοξικότητα από το τακρόλιμους, η χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενή υπό αγωγή με τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους όταν χρειάζεται.

Μηχανιστικός στόχος των αναστολέων (mTOR) της Ραπαμυκίνης Οι αναστολείς mTOR, όπως οι σιρόλιμους, τεμσιρόλιμους και εβερόλιμους είναι υποστρώματα του ενζύμου CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Κυκλοσπορίνη:

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της κυκλοσπορίνης με την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς με εξαίρεση ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, όπου παρατηρήθηκαν ποικίλες αυξήσεις των ελάχιστων συγκεντρώσεων (κατά μέσον όρο 0-40%), της κυκλοσπορίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που παίρνουν αμλοδιπίνη και να γίνονται μειώσεις των δόσεων της κυκλοσπορίνης εάν είναι απαραίτητο.

Σιμβαστατίνη:

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε μια αύξηση 77% έκθεσης στη σιμβαστατίνη συγκρινόμενη με μόνη τη σιμβαστατίνη.

Περιορίστε τη δόση της σιμβαστατίνης στα 20 mg σε ασθενείς υπό αγωγή με αμλοδιπίνη.

Άλλοι συνδυασμοί:

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης, της βαρφαρίνης.

Η χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό από γκρέιπφρουτ δε συνιστάται καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης.

Σχετικές με το Coveram Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή:

Βακλοφένη.

Αυξημένο αντι-υπερτασικό αποτέλεσμα. Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και προσαρμογή της δόσης του αντιυπερτασικού, εάν απαιτείται.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη:

 Αντιυπερτασικοί παράγοντες (όπως β-αποκλειστές) και αγγειοδιασταλτικά:

Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης.

Η ταυτόχρονη χρήση με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη ή άλλα αγγειοδιασταλτικά μπορεί να μειώσει περαιτέρω την αρτηριακή πίεση και πρέπει, επομένως, να αντιμετωπίζεται με προσοχή.

 Κορτικοστεροειδή, τετρακοσακτίδη: μείωση της αντιυπερτασικής δράσης (κατακράτηση άλατος και ύδατος λόγω των κορτικοστεροειδών).

 α-αποκλειστές (πραζοσίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη):

αυξημένη αντιυπερτασική δράση και αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

 Αμιφοστίνη: μπορεί να ενισχύσει την αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης.

 Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωσικά/αναισθητικά: αυξημένη αντιυπερτασική δράση και αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Λόγω των επιδράσεων στην κύηση και τη γαλουχία των μεμονωμένων συστατικών αυτού του προϊόντος συνδυασμού:

Το Coveram δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Το Coveram αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης.

Το Coveram αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λαμβάνοντας υπ’ όψη το πόσο σημαντική είναι η συνέχιση της αγωγής από τη μητέρα πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακόπτεται η γαλουχία ή η θεραπεία με Coveram, Κύηση:

Σχετικά με την περινδοπρίλη

Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ δε συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν έχουν καταλήξει σε συμπεράσματα. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αντικαταστήσουν την αγωγή με εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες διαθέτουν εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας για χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η εξακολούθηση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται ουσιώδης. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, εάν χρειάζεται, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο προκαλεί ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο 5.3).

Εάν η έκθεση σε αναστολέα του ΜΕΑ έχει πραγματοποιηθεί από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Σχετικά με την αμλοδιπίνη Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί.

Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση της αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει άλλη ασφαλέστερη εναλλακτική, και όταν η ίδια η ασθένεια φέρει μεγαλύτερο κίνδυνο για την μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός:

Σχετικά με την περινδοπρίλη:

Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της περινδοπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η περινδοπρίλη δε συνιστάται και είναι προτιμότερο να εξετάζονται εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές που διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, κυρίως κατά τον θηλασμό νεογνών ή προώρων βρεφών.

Σχετικά με την αμλοδιπίνη:

Η αμλοδιπίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το ποσοστό που λαμβάνεται από το νήπιο σε σχέση με τη μητρική δόση, υπολογίζεται με ένα διατεταρτημοριακό διάστημα από 3-7%, με μέγιστο το 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα νήπια είναι άγνωστη.

Στην περίπτωση που θα πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη συνέχιση ή μη του θηλασμού και τη συνέχιση ή μη της θεραπείας με αμλοδιπίνη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα.

Γονιμότητα:

Σχετικά με την περινδοπρίλη Δεν υπήρξε επίδραση στην αναπαραγωγική επίδοση ή στη γονιμότητα.

Σχετικά με την αμλοδιπίνη Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν αναφερθεί σε κάποιους ασθενείς που ελάμβαναν ως αγωγή αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή σχετικά με τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα.

Σε μία μελέτη σε αρουραίους παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Coveram στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εάν οι ασθενείς υποφέρουν από ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση, εξάντληση ή ναυτία, μπορεί να έχει επηρεασθεί η ικανότητα αντίδρασης τους. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με περινδοπρίλη, και αμλοδιπίνη, όταν χορηγούνται ξεχωριστά, είναι: οίδημα, υπνηλία, ζάλη, πονοκέφαλος (ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής), δυσγευσία, παραισθησία, οπτική διαταραχή (περιλαμβανομένης της διπλωπίας), εμβοές, ίλιγγος, αίσθημα παλμών, έξαψη, υπόταση (και ενέργειες που σχετίζονται με την υπόταση), δύσπνοια, βήχας, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, μεταβολές των συνηθειών του εντέρου, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κνησμός, εξάνθημα, πρήξιμο των αρθρώσεων (οίδημα σφυρών), μυϊκοί σπασμοί, εξασθένηση και κόπωση.

β. Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά τη διεξαγωγή κλινικών μελετών ή/και κατά τη μετεγκριτική χρήση με περινδοπρίλη ή αμλοδιπίνη χορηγούμενων χωριστά και έχουν καταταχθεί με βάση την ταξινόμηση MedDRA ανά σύστημα σώματος και με βάση την ακόλουθη συχνότητα:

Πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1000 έως <1/100), σπάνιες (1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Συχνότητα που υπολογίστηκε από κλινικές μελέτες για ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μέσω αυτόματης αναφοράς Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η αναφορά των ύποπτων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση του ισοζυγίου οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ:+357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για υπερδοσολογία με Coveram σε ανθρώπους.

Για την αμλοδιπίνη, η εμπειρία με σκόπιμη υπερδοσολογία σε ανθρώπους είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα: τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η λήψη υπερβολικής δόσης μπορεί να προκαλέσει έντονη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανή αντανακλαστική ταχυκαρδία.

Σημαντική και προφανώς παρατεταμένη περιφερική υπόταση μέχρι και συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας (shock) με μοιραίο αποτέλεσμα έχει αναφερθεί.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Θεραπεία: η ύπαρξη κλινικά σημαντικής υπότασης, λόγω λήψης υπερβολικής δόσης της αμλοδιπίνης, απαιτεί τη δραστική υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, περιλαμβανόμενης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής

λειτουργίας, της ανύψωσης των κάτω άκρων και της ρύθμισης του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος και των αποβαλλόμενων ούρων.

Κάποιο αγγειοσυσπαστικό μπορεί να είναι χρήσιμο στην αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση του.

Το ενδοφλέβιο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να είναι ευεργετικό για την ανατροπή των επιδράσεων του αποκλεισμού του διαύλου ασβεστίου.

Η πλύση του στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμη σε ορισμένες περιπτώσεις. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές μέχρι και 2 ώρες μετά τη λήψη αμλοδιπίνης 10 mg έδειξε να μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.

Δεδομένου ότι η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι πιθανόν η αιμοδιύλιση να μην αποβεί χρήσιμη.

Για την περινδοπρίλη, τα στοιχεία για την υπερδοσολογία σε ανθρώπους είναι περιορισμένα.

Τα συμπτώματα που συνδέονται με την υπερδοσολογία με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να περιλαμβάνουν υπόταση, κυκλοφορική καταπληξία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια, υπεραερισμό, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, ζάλη, άγχος και βήχα.

Η συνιστώμενη αγωγή για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι η ενδοφλέβια χορήγηση διαλύματος φυσιολογικού ορού. Εάν εκδηλωθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε θέση προς αντιμετώπιση καταπληξίας. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αγωγής με έγχυση αγγειοτασίνης ΙΙ και/ή ενδοφλέβιων κατεχολαμινών, εφ’ όσον αυτά είναι διαθέσιμα. Η περινδοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί από τη γενική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.4). Για τη βραδυκαρδία που είναι ανθεκτική στη θεραπεία συνιστάται αντιμετώπιση με βηματοδότη. Θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς οι ζωτικές ενδείξεις, οι ηλεκτρολύτες του ορού και οι συγκεντρώσεις της κρεατινίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:Περινδοπρίλη και αμλοδιπίνη, κωδικός ATC C09BB04 Μηχανισμός δράσης Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης ΜΕΑ). Το μετατρεπτικό ένζυμο ή κινάση είναι εξοπεπτιδάση που επιτρέπει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική αγγειοτασίνη ΙΙ, ενώ ταυτόχρονα προκαλεί την αποικοδόμηση της αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης προς ένα αδρανές επταπεπτίδιο. Η αναστολή του ΜΕΑ προκαλεί τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα (μέσω αναστολής της αρνητικής ανατροφοδότησης της απελευθέρωσης της ρενίνης) και σε μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης. Αφού το ΜΕΑ απενεργοποιεί τη βραδυκινίνη, η αναστολή του ΜΕΑ προκαλεί, επίσης, αυξημένη δραστηριότητα των κυκλοφορούντων και τοπικών συστημάτων καλλικρεΐνης-κινίνης (και κατά συνέπεια ενεργοποίηση του συστήματος της προσταγλανδίνης). Είναι πιθανόν αυτός ο μηχανισμός να συνεισφέρει στην επίδραση που έχουν οι αναστολείς του ΜΕΑ στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και να ευθύνεται μερικώς για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (π.χ. βήχας).

Η περινδοπρίλη ενεργεί μέσω του δραστικού της μεταβολίτη, της περινδοπριλάτης. Οι υπόλοιποι μεταβολίτες δεν έδειξαν να αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ΜΕΑ in vitro.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υπέρταση:

Η περινδοπρίλη είναι αποτελεσματική σε όλες τις διαβαθμίσεις της υπέρτασης: ήπιας, μέτριας, σοβαρής, ενώ παρατηρείται μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση.

Η περινδοπρίλη μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση, οδηγώντας σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Κατά συνέπεια, αυξάνεται η περιφερειακή ροή του αίματος, χωρίς επίδραση στην καρδιακή συχνότητα.

Η νεφρική ροή αίματος αυξάνεται κατά κανόνα, ενώ ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) συνήθως είναι αμετάβλητος.

Η αντιυπερτασική δραστηριότητα είναι μέγιστη στο διάστημα μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης και διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες: η επίδραση στη φάση ύφεσης είναι περίπου το 87-100% της επίδρασης στη φάση αιχμής.

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης γίνεται γρήγορα. Στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην αγωγή, η ομαλοποίηση επιτυγχάνεται μέσα σε ένα μήνα και παραμένει χωρίς την εμφάνιση ταχείας ανοσοποίησης.

Η διακοπή της αγωγής δεν οδηγεί σε φαινόμενο υποτροπής (rebound effect).

Η περινδοπρίλη μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

Στον άνθρωπο, η περινδοπρίλη επιβεβαιωμένα επιδεικνύει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες.

Βελτιώνει την ελαστικότητα των μεγάλων αρτηριών και μειώνει το λόγο μέσου χιτώνα προς αυλό των μικρών αρτηριών.

Σταθερή στεφανιαία νόσος:

Η μελέτη EUROPA ήταν μια πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου κλινική μελέτη που διήρκεσε 4 χρόνια.

Τυχαιοποιήθηκαν δώδεκα χιλιάδες διακόσιοι δεκαοχτώ (12218) ασθενείς, ηλικίας άνω των 18 ετών, σε περινδοπρίλη tert-butylamine 8 mg (που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης) (n=6110) ή σε εικονικό φάρμακο (n=6108).

Ο πληθυσμός της μελέτης είχε στοιχεία στεφανιαίας νόσου, χωρίς κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας. Συνολικά, το 90% των ασθενών είχε προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και / ή προηγούμενη στεφανιαία επαναγγείωση. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης επιπρόσθετα στη συμβατική θεραπεία, που περιλάμβανε αναστολείς αιμοπεταλίων, υπολιπιδαιμικούς παράγοντες και β-αποκλειστές.

Το κύριο κριτήριο αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακής θνησιμότητας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και / ή καρδιακής ανακοπής με επιτυχή ανάνηψη. Η αγωγή με περινδοπρίλη tert-butylamine 8 mg (που αντιστοιχεί σε 10 mg περινδοπρίλης αργινίνης) μία φορά την ημέρα είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική απόλυτη μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου κατά 1,9% (μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 20%, 95%CI [9,4 - 28,6] – p<0,001).

Στους ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου και / ή επαναγγείωσης, παρατηρήθηκε απόλυτη μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου κατά 2,2%, που αντιστοιχεί σε μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 22,4% (95%CI [12,0 - 31,6] – p<0,001), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Δεδομένα κλινικής μελέτης για τον διπλό αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μηχανισμός δράσης Η αμλοδιπίνη είναι αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (βραδύς αποκλειστής διαύλου ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ).

Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται σε άμεση δράση χάλασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η αμλοδιπίνη ανακουφίζει από τη στηθάγχη δεν έχει πλήρως καθοριστεί, αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω των δύο ακόλουθων δράσεων:

- Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηριόλια κι έτσι μειώνει τη συνολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο) κατά της οποίας λειτουργεί η καρδιά. Αφού η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η αποφόρτιση της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο από το μυοκάρδιο.

- Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανά να περιλαμβάνει, επίσης, διάταση των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριολίων, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διάταση αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, σε ασθενείς με σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών (στηθάγχη τύπου Prinzmetal).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ασθενείς με υπέρταση, η μία ημερήσια δόση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, καθ’ όλο το 24ωρο. Λόγω της βραδείας έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης.

Σε ασθενείς με στηθάγχη, η μία ημερήσια χορήγηση αμλοδιπίνης αυξάνει το συνολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο έως την εκδήλωση στηθάγχης και το χρόνο έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm και μειώνει τόσο τη συχνότητα στηθαγχικών κρίσεων όσο και την κατανάλωση δισκίων τριγλυκερίνης.

Η αμλοδιπίνη δεν έχει συνδεθεί με ανεπιθύμητες μεταβολικές ενέργειες, ούτε μεταβολές στα λιπίδια του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χορήγηση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Στεφανιαία νόσος Η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης στην πρόληψη κλινικών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο αξιολογήθηκε σε μια ανεξάρτητη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή, ελεγχομένη με εικονικό φάρμακο μελέτη με 1997 ασθενείς (Σύγκριση της Αμλοδιπίνης έναντι της Εναλαπρίλης για τον Περιορισμό των Θρομβωτικών Συμβαμάτων- Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT).

Από αυτούς τους ασθενείς, οι 663 ήταν υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη 5-10 mg, 673 ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με εναλαπρίλη 10-20 mg, και οι 655 ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της καθιερωμένης θεραπείας με στατίνες, β-αποκλειστές, διουρητικά και ακετυλοσαλικυλικό οξύ, για 2 έτη. Τα κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αμλοδιπίνη σχετιζόταν με λιγότερες εισαγωγές σε νοσοκομείο για στηθάγχη και διαδικασίες επαναγγείωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο.

Καρδιακή ανεπάρκεια Αιμοδυναμικές μελέτες και βασιζόμενες στην άσκηση ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ - IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της ΝΥΗΑ (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης), έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε

κλινική επιδείνωση όπως μετρήθηκε από την αντοχή ως προς την άσκηση, το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας και την κλινική συμπτωματολογία.

Σε μακροχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE) με σχεδιασμό να εκτιμήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III και IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της ΝΥΗΑ, που ελάμβαναν διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, έδειξε ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε αύξηση του κινδύνου της θνησιμότητας ή του σύνθετου τελικού σημείου της θνησιμότητας και νοσηρότητας από καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μία επακόλουθη, μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE-2) με αμλοδιπίνη, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III και IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της ΝΥΗΑ χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που δήλωναν υποκείμενη ισχαιμική νόσο, σε σταθερές δόσεις αναστολέων του ΜΕΑ, δακτυλίτιδα, και διουρητικά, η αμλοδιπίνη δεν είχε επίδραση στην ολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Σε αυτό τον ίδιο πληθυσμό η αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένο αριθμό αναφορών πνευμονικού οιδήματος.

Treatment to prevent heart attack trial – Κλινική δοκιμή χορήγησης θεραπείας για την πρόληψη εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (ALLHAT)

Πραγματοποιήθηκε τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας, η ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

για τη σύγκριση νεότερων φαρμακευτικών θεραπειών: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλου ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας του ΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης επιλογής έναντι του θειαζιδικού διουρητικού χλωρθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα, στην ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς, ηλικίας 55 ετών και άνω και παρακολουθήθηκαν για 4,9 χρόνια κατά μέσο όρο. Οι ασθενείς είχαν έναν τουλάχιστον επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο, όπως: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο > 6 μήνες πριν την ένταξη ή τεκμηρίωση άλλης αθηρωματικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), HDL χοληστερόλη < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία αριστερής κοιλίας διαγνωσμένη με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηχοκαρδιογράφημα (20,9%), κάπνισμα (21,9%).

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν σύνθετο θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ αγωγής με αμλοδιπίνη και αγωγής με χλωρθαλιδόνη:

σχετικός κίνδυνος (RR) 0,98 (95% CI(0,90-1,07) p=0,65). Μεταξύ των δευτερευόντων τελικών σημείων, η συχνότητα καρδιακής ανεπάρκειας (συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού τελικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα αμλοδιπίνης, συγκριτικά με την ομάδα χλωρθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας μεταξύ της αγωγής με αμλοδιπίνη και της αγωγής με χλωρθαλιδόνη, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ο ρυθμός και η έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως Coveram δε διαφέρουν σημαντικά από τον αντίστοιχο ρυθμό και έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως ξεχωριστών δισκίων.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η περινδοπρίλη απορροφάται γρήγορα και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 1 ώρα. Η ημιπερίοδος ζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα ισούται με 1 ώρα.

Η περινδοπρίλη είναι ένα προφάρμακο. Το 27% της χορηγούμενης δόσης περινδοπρίλης φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος ως περινδοπριλάτη, που είναι ο δραστικός μεταβολίτης.

Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, που είναι όλοι ανενεργοί. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 3 έως 4 ώρες.

Δεδομένου ότι η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα, η περινδοπρίλη αργινίνη πρέπει να χορηγείται από το στόμα σε μία μεμονωμένη ημερήσια δόση το πρωί πριν το φαγητό.

Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της περινδοπρίλης και της έκθεσής της στο πλάσμα.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 l/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση της περινδοπριλάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 20% και αφορά κυρίως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Απομάκρυνση Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται από τα ούρα και η τελική ημιπερίοδος ζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 17 ώρες, με αποτέλεσμα σταθερά πλασματικά επίπεδα να επιτυγχάνονται μέσα σε 4 ημέρες.

Ηλικιωμένοι, Καρδιακή Ανεπάρκεια, Νεφρική Ανεπάρκεια Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2). Επομένως, η συνήθης ιατρική παρακολούθηση θα περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και του καλίου.

Ηπατική διαταραχή Η νεφρική κάθαρση της περινδοπριλάτης είναι ίση με 70 ml/min.

Η κινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται σε ασθενείς με κίρρωση: η ηπατική κάθαρση του μητρικού μορίου υποδιπλασιάζεται. Ωστόσο, δε μειώνεται η ποσότητα της περινδοπριλάτης που σχηματίζεται και άρα δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Απορρόφηση, κατανομή, δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται δεόντως με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η βιοδιαθεσιμότητά της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Βιομετατροπή /Απομάκρυνση

Η τελική ημιπερίοδος ζωής για την απομάκρυνση από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και είναι συναφής προς τη μία ημερήσια δόση. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό αναλλοίωτη μορφή και 60% υπό μορφή μεταβολιτών.

Ηλικιωμένοι Ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα της αμλοδιπίνης είναι ίδιος σε ηλικιωμένους και σε νεότερα άτομα. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται με επακόλουθες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της ημιπεριόδου απομάκρυνσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η αύξηση της AUC και της ημιπεριόδου ζωής της αποβολής του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενη για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.

Ηπατική διαταραχή Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και σε αύξηση της AUC κατά περίπου 40-60%.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας από του στόματος (αρουραίοι και πίθηκοι), το όργανο- στόχος είναι ο νεφρός, με αναστρέψιμη βλάβη.

Δεν έχει παρατηρηθεί μεταλλαξιογόνος δράση σε μελέτες in vitro ή in vivo.

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας (αρουραίοι, ποντικοί, κόνικλοι και πίθηκοι) δεν έδειξαν σημεία εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. Ωστόσο, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ως κατηγορία, έχουν δείξει ότι προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες στην όψιμη ανάπτυξη του εμβρύου, οι οποίες οδηγούν σε εμβρυικό θάνατο και συγγενείς επιδράσεις στα τρωκτικά και τους κονίκλους: έχουν παρατηρηθεί νεφρικές βλάβες και αύξηση της περιγεννητικής και μεταγεννητικής θνησιμότητας. Η γονιμότητα δεν διαταράχτηκε τόσο στους αρσενικούς όσο και στους θηλυκούς αρουραίους.

Δεν έχει παρατηρηθεί καρκινογόνος δράση σε μακροχρόνιες μελέτες σε αρουραίους και ποντικούς.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε μελέτες αναπαραγωγής με επίμυες και μύες, μετά από χορήγηση δόσεων περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία για τους ανθρώπους, βασιζόμενοι σε mg/kg, παρατηρήθηκαν καθυστέρηση τοκετού, αυξημένη διάρκεια τοκετού και μειωμένη επιβίωση του εμβρύου και του νεογνού.

Διαταραχή της γονιμότητας Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν αμλοδιπίνη (τα αρσενικά για 64 ημέρες και τα θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι και 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές*μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο των 10 mg, βάσει mg/m ). Σε μία άλλη μελέτη σε αρουραίους κατά την οποία στα αρσενικά χορηγήθηκε amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βάσει mg/kg, παρατηρήθηκε μείωση της θυλακο-διεγερτικής ορμόνης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό της ώριμης σπερματίδης και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση Δεν υπήρχαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια όπου δόθηκε στη δίαιτά τους αμλοδιπίνη για δύο χρόνια σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι αντιστοιχούν σε ημερήσια δόση 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg. Η υψηλότερη δόση (για τους ποντικούς, όμοια και για τους αρουραίους δύο φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης κλινικής δόσης των 10 mg βάσει mg/m ) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τους ποντικούς, αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν έδειξαν επιδράσεις του φαρμάκου στα γονίδια ή στο επίπεδο των χρωμοσωμάτων.

* Με βάση το βάρος ασθενούς ίσο με 50 Kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, άνυδρο (E551)

Στεατικό μαγνήσιο (E470B)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από την υγρασία. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ή 50 δισκία σε περιέκτη από πολυπροπυλένιο που διαθέτει επιβραδυντή ροής από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας και πώμα εισχώρησης από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας που περιέχει ξηραντική γέλη.

Κουτί 1 περιέκτη των 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ή 50 δισκίων.

Κουτί 2 περιεκτών των 28, 30 ή 50 δισκίων.

Κουτί 3 περιεκτών των 28 δισκίων.

Κουτί 3 περιεκτών των 30 δισκίων.

Κουτί 4 περιεκτών των 30 δισκίων.

Κουτί 10 περιεκτών των 50 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα Κύπρος ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Ε.Π.Ε. Les Laboratoires Servier Φραγκοκλησιάς 7 50, rue Carnot 151 25 Μαρούσι 92284 Suresnes cedex Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Coveram 5/5: 68636/12/08-10-2018 Coveram 5/10: 68646/12/08-10-2018 Coveram 10/5: 95996/13/08-10-2018 Coveram 10/10: 81271/14/08-10-2018 Κύπρος:

20465-20468

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

• για την Ελλάδα: 14 Ιανουαρίου 2009

• για την Κύπρο: 24 Απριλίου 2009 Ημερομηνία ανανέωσης:

• για την Ελλάδα: 8 Οκτωβρίου 2018

• για την Κύπρο: 15 Ιουνίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ